DE1095822B

DE1095822B - Verfahren zur Herstellung von ª‡,ª‰-ungesaettigten Saeuren der Vitamin A-Reihe

Info

Publication number: DE1095822B
Application number: DEF29147A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Eiter; Dr Hermann Oediger
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1959-08-08
Filing date: 1959-08-08
Publication date: 1960-12-29
Also published as: GB916084A

Description

DEUTSCHES

Gegenstand des Patentes 1 080 550 ist ein Verfahren zur Herstellung von α,/5-ungesättigten Säuren der Vitamin Α-Reihe, bei dem α,/3-ungesättigte Aldehyde oder Ketone der Vitamin Α-Reihe in Gegenwart von Alkalioder Erdalkalialkoholaten mit a-Halogenfettsäurenitrilen umgesetzt, die so erhaltenen Oxidoimidester mit sauren Reagenzien behandelt werden und aus den auf diese Weise erhaltenen α-Hydroxycarbonsäureestern entweder nach der Verseifung Wasser abgespalten wird oder zuerst Wasser abgespalten und dann verseift wird.

Bei der weiteren Bearbeitung des Erfindungsgedankens, der dem Patent 1 080 550 zugrunde liegt, wurde gefunden, daß man überraschenderweise dieses Verfahren wesentlich vorteilhafter gestalten kann, wenn man zur Abspaltung von Wasser aus den a-Hydroxycarbonsäureestern Verbindungen der allgemeinen Formel

R-O

R'— O

worin R einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, R' einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, X Phosphor oder Arsen und Y Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart von tertiären organischen Basen bei erhöhter Temperatur verwendet.

Im übrigen verfährt man nach den Angaben des Patentes 1 080 550. Der Vorteil gegenüber diesem Verfahren liegt darin, daß bei der erfindungsgemäßen Verwendung der bisher noch nicht bekannten Wasserabspaltungsmittel Nebenreaktionen, z. B. der teilweise stattfindende Austausch der Hydroxylgruppe in den a-Hydroxycarbonsäureestern gegen Halogen, vermieden werden und die Verfahrensprodukte so einheitlich anfallen, daß eine umständliche Reinigung durch Chromatographie nicht mehr erforderlich ist.

Die Phosphorigsäurediesterhalogenide und Arsenigsäurediesterhalogenide für die erfindungsgemäße Wasserabspaltung sind bisher noch nicht zur Wasserabspaltung aus Hydroxyl verbindungen verwendet worden. Es war lediglich bekannt, daß sie sich mit Hydroxylverbindungen zu Triestern der phosphorigen bzw. arsenigen Säure umsetzen. Daher war nicht vorauszusehen, daß man mit diesen Mitteln eine Wasserabspaltung durchführen kann, und insbesondere, daß diese Reaktion in einheitlicherer Weise verlaufen würde als mit den bislang bekannten Wasserabspaltungsmitteln.

Als wasserabspaltende Mittel kommen z. B. in Frage: Diäthoxychlorphosphit, Propoxycyclohexoxychlorphosphit, Dicyclohexoxychlorphosphit, Äthoxyphenoxychlorphosphit, Cyclohexoxyphenoxychlorphosphit, wobei jeweils Phosphor durch Arsen und auch Chlor sowohl in den Phosphor- als auch in den Arsenverbindungen durch Brom ersetzt werden können.

Verfahren zur Herstellung

von α,/3-ungesättigten Säuren

der Vitamin A-Reihe

Zusatz zum Patent 1 080 550

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk

Dr. Karl Eiter, Köln-Stammheim,

und Dr. Hermann Oediger, Köln-Flittard,

sind als Erfinder genannt worden

Als tertiäre Basen eignen sich z. B. N,N-Dimethylanilin oder Chinolin. Man kann auch die Reaktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführen, wie Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Mesitylen.

Zweckmäßig setzt man unter Feuchtigkeitsausschluß 1 Mol des a-Hydroxycarbonsäureesters in Gegenwart von etwa 1,3 Mol einer geeigneten Base in einem Lösungsmittel bei niedriger Temperatur mit etwa 1,1 Mol des Wasserabspaltungsmittels um und erhitzt dann das eine Gemisch eine Zeitlang auf Temperaturen zwischen 80 und 200⁰C, vorzugsweise zwischen 120 und 150⁰C. Man kann auch zum Ansatz Antioxydantien zusetzen und unter Luftausschluß arbeiten.

Die verwendete Base kann auch in einem großen molaren Überschuß, bezogen auf den a-Hydroxycarbonsäureester, eingesetzt werden. Ebenso schadet ein größerer molarer Überschuß des Wasserabspaltungsmittels nicht, jedoch sollen a-Hydroxycarbonsäureester, Wasserabspaltungsmittel und Base in einem solchen molaren Verhältnis zueinander stehen, daß die Base im Vergleich zum Wasserabspaltungsmittel, beide bezogen auf den a-Hydroxycarbonsäureester, im größeren molaren Überschuß als das Wasserabspaltungsmittel vorhanden ist.

Die Aufarbeitung kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden und wird vorzugsweise unter Eingießen des Ansatzes in kalte, verdünnte Mineralsäure und Aufnahme der organischen Phase in Äther vorgenommen. Nach Reinigung der ätherischen Phase zur Entfernung der überschüssigen Base erhält man das Reaktionsprodukt als Rückstand nach dem Abdampfen des Lösungsmittels. Er kann gegebenenfalls einer Hochvakuumdestillation unterworfen werden.

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Die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von biologisch wirksamen Stoffen der Vitamin Α-Reihe dar, z. B. kann aus der Vitamin A₂-Säure durch Reduktion mit bekannten Mitteln (N. L. Wendler und Mitarbeiter, Journal of the American Chemical Society, Bd. 73, 1951, S. 719) das Vitamin A₂ hergestellt werden.

Beispiel 1

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105,6 Gewichtsteile 5-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden) -S-methyl^-hydroxypenten- (3) - säuremethylester-(l) werden zusammen mit 63 Gewichtsteilen N,N-Dimethylanilin in 300 Volumteilen wasserfreiem Xylol gelöst. In die Mischung tropft man unter Luft- und Feuchtigkeitsausschluß und unter Rühren bei 5° C eine Lösung von 68,8 Gewichtsteilen Diäthoxychlorphosphit in 100 Volumteilen wasserfreiem Xylol und erhitzt dann das Gemisch 1 Stunde am Rückflußkühler. Die erhaltene abgekühlte Reaktionslösung wird in ein Gemisch von 3 n-Schwefeisäure und Eis gegossen. Die organische Phase trennt man unter Zusatz von Äther ab, extrahiert sie zur Entfernung von überschüssigem Ν,Ν-Dimethylanilin mit verdünnter Schwefelsäure, wäscht sie dann mit Wasser neutral und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt der rohe 5-(2'₎6',6'-Trimethylcyclohexadien-(r,3',)-yl)-3-methylpentadien-(2,4)-säuremethylester-(l), der durch Dünnschichtverdampfung bei 0,002 Torr gereinigt wird. Man erhält 67 Gewichtsteile (68% der Theorie) eines gelben Öls.

X_max = 345 ΐημ, 260 πιμ (ε = 16000 bzw. 11000).
Berechnet ... C 78,01 %, H 9,00 %;
gefunden ... C 78,00%, H 8,90%.

35

Beispiel 2

In ein Gemisch von 7,9 Gewichtsteilen 5-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden) -S-methyl^-hydroxypenten-(3)-säuremethylester-(l), 7,25 Gewichtsteilen Ν,Ν-Dimethylanilin und 30 Volumteilen wasserfreiem Xylol läßt man bei 5° C unter Rühren und unter Sauerstoffausschluß eine Mischung von 6,64 Gewichtsteilen Dipropoxychlorphosphit und 20 Volumteilen wasserfreiem Xylol innerhalb von 10 Minuten einfließen und erhitzt die Mischung 30 Minuten zum Sieden. Die abgekühlte Reaktionslösung wird in ein Gemisch von 3 n-Schwefelsäure und Eis gegossen. Man trennt die organische Phase unter Zusatz von Äther ab, extrahiert sie mit verdünnter Schwefelsäure zur Entfernung des überschüssigenN.N-Dimethylanilins, wäscht sie mit Wasser neutral und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man den 5-(2',6',6'-Trimethylcyclohexadien-(l',3')-yl)-3-methylpentadien-(2,4)- säuremethylester-(l) als ein orangefarbenes Öl, das durch fraktionierte Hochvakuumdestillation gereinigt wird.

Kp.₀,₀₀₁ = 100 bis 110⁰C (Luftbadtemperatur).
Ausbeute = 5,5 Gewichtsteile (74% der Theorie).

Die übrigen physikalischen Eigenschaften stimmen mit den im Beispiel 1 angegebenen völlig überein.

Beispiel 3

Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 7,9 Gewichtsteilen 5-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen- (2') -yliden) -3-methyl-2-hydroxypenten- (3)-säuremethylester-(l), 7,25 Gewichtsteilen Ν,Ν-Dimethylanilin und 7,65 Gewichtsteilen Dibutoxychlorphosphit 5,2 Gewichtsteile (70 % der Theorie) 5-(2',6',6'-Trimethylcyclohexadien- (l',3') -yl-3-methylpentadien-(2,4) -säuremethylester-(l) mit den im Beispiel 1 beschriebenen physikalischen Eigenschaften.

Beispiel 4

Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 7,9 Gewichtsteilen 5-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen- (2') -yliden) -S-methyl^-hydroxypenten- (3)-säuremethylester-(l), 7,25 Gewichtsteilen Ν,Ν-Dimethylanilin und 8,7 Gewichtsteilen Dicyclohexoxy-chlorphosphit 4,77 Gewichtsteile (65% der Theorie) 5-(2',6',6'-Trimethylcyclohexadien-(l',3')-yl)-3-methylpentadien-(2,4)- säuremethylester-(l) mit den im Beispiel 1 beschriebenen physikalischen Eigenschaften.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von α,/3-ungesättigten Säuren der Vitamin Α-Reihe nach Patent 1 080 550 durch Kondensation von α,/3-ungesättigten Aldehyden oder Ketonen der Vitamin Α-Reihe in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalialkoholaten mit a-Halogenfettsäurenitrilen zu Oxidoifnidoestern, Umsetzung derselben mit sauren Reagenzien zu a-Hydroxycarbonsäureestern und Behandlung derselben mit wasserabspaltenden und verseifenden Reagenzien, wobei die Reihenfolge der letzten beiden Verfahrensschritte vertauscht werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß man aus den α-Hydroxycarbonsäureestern Wasser mit Hilfe von Verbindungen der allgemeinen Formel

R-O

R'—O'

;x —γ

worin R einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, R' einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, X Phosphor oder Arsen und Y Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart von tertiären organischen Basen bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, abspaltet.

© 009 680/518 12.60