DE1095271B

DE1095271B - Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wirksamen Glykolen

Info

Publication number: DE1095271B
Application number: DEG27441A
Authority: DE
Inventors: Dr Bruno Hofer; Dr Willy Stoll
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1958-07-04
Filing date: 1959-07-03
Publication date: 1960-12-22

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Glykolen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Diese Glykole der allgemeinen Formel

OH OH

R₁-C C-CH₂-

I !
R2 R3

worin R₁ einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, R₂ und R₃ niedermolekulare Alkylreste, R₄ einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei R₁ und R₂ zusammen auch einen Alkylenrest darstellen können, sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen sedative, hypnotische bis narkotische Wirksamkeit. Sie wirken auch antikonvulsiv und sind insbesondere als »Tranquilizer« therapeutisch verwendbar. Ferner potenzieren sie die Wirkung von anderen Narcotica und kommen auch als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer pharmakologisch wertvoller Stoffe in Betracht.

Man erhält diese oben definierten Glykole erfindungsgemäß, indem man ein a-Hydroxy-keton der allgemeinen Formel

OH

Verfahren zur Herstellung

von neuen, therapeutisch wirksamen

Glykolen

Anmelder:
J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 4. Juli 1958

Dr. Bruno Hofer, Neue Welt,

und Dr. Willy Stoll, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

R₁-C CO

R2 R3

II

worin R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, mit der metallorganischen Verbindung aus Magnesium oder Zink und einem Halogenid der allgemeinen Formel

HaI-CH₂-R₄ III

worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R₄ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die Verbindungen, in denen der Rest R₄ eine Dreifachbindung enthält, zu solchen mit einer Doppelbindung in diesem Rest partiell hydriert. Allgemein mit guter Ausbeute durchführbar ist die Umsetzung von 1 Mol eines a-Hydroxy-ketons der allgemeinen Formel II mit im wesentlichen 2 Mol der Verbindung aus Magnesium und einem Halogenid der allgemeinen Formel III, wobei als Reaktionsmedium ein organisches Lösungsmittel dient, welches ein oder mehrere Sauerstoffatome zwischen Kohlenwasserstoffresten gebunden enthält, z.B. ein Äther oder ätherartiges Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder ein Acetal, wie Dimethylformal.

Zu den als Ausgangsstoffe benötigten a-Hydroxyketonen der allgemeinen Formel II, worin R₂ und R₃ durch die Methylgruppe verkörpert sind, gelangt man bekanntermaßen durch Kondensation von Methylketonen der Formel

R₁-CO-CH₃

mit Alkalimetallacetyliden und anschließende Wasseranlagerung, z.B. in Gegenwart von Quecksilberoxyd und

Schwefelsäure, an die so erhaltenen Äthinyl-methylcarbinole. Ferner sei die von Billimoria et al. (J. Chem. Soc, 1951, S. 3067) beschriebene Umsetzung von a-Hydroxy-carbonsäuren mit Methyllithium erwähnt; a-Hydroxy-ketone der allgemeinen Formel II sind ferner aus Ketonen der allgemeinen Formel

R₁-CO-R₂

erhältlich. Als Beispiele geeigneter a-Hydroxy-ketone seien das 3-Methyl-3-hydroxy-butanon-(2), 3-Methyl-3-hydroxy-pentanon-(2), 4-Methyl-4-hydroxy-pentanon-(3), 3-Methyl-3-hydroxy-hexanon-(2), 4-Methyl-4-hydroxy-hexanon- (3), 4-Äthyl-4-hydroxy-hexanon-(3), 3-Methyl-3-hydroxy-heptanon-(2), 4-Methyl-4-hydroxy-

009 679/525

Claims

3 4

heptanon-(3), 3,5-Dimethyl-3-hydroxy-hexanon-(2), 4,5-Diäthyl-4,5-dihydroxy-hepten-(l), Kp.₅ 103 bis

4,5-Dimethyl-4-hydroxy-hexanon-(3), 4-Methyl-4-hy- 105⁰C.

droxy-octanon-(3), 4,5,5-Trimethyl-4-hydroxy-hexan- Beispiel 2

on-(3), 3-Cyclopropyl-3-hydroxy-butanon-(2), 3-Cyclo-

propyl-3-hydroxy-pentanon-(2) genannt. 5 12,2 Teile amalgamiertes Magnesium und 200 Volum-

α-Hydroxy-ketone der allgemeinen Formel II, worin teile abs. Äther werden in einem trockenen Dreihals-

R₁ und R₂ zusammen einen Alkylenrest bedeuten und kolben vorgelegt und unter Rühren innerhalb V₂ Stunde

worin R₃ durch die Methylgruppe verkörpert ist, sind 65 Teile Propargylbromid in 50 Volumteilen abs. Äther

ebenfalls verwendbar. Als Beispiele solcher Verbindungen zugetropft, wobei der Äther gelinde unter Rückfluß

seien das 1-Acetyl-, 1-Propionyl-, 1-Butyryl- und 1-Iso- io siedet. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktions-

butyryl-cyclopentanon 1- Acetyl- methyl -cyclopentanon gemisch 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann

l-Acetyl-dimethyl-cyclopentanol, 1-Acetyl-, 1-Propionyl-, werden innerhalb 1 Stunde32,5 Teile 3-Methyl-3-hydroxy-

1-ButyryI-, 1-Isobutyryl-, 1-Valeryl- und 1-Isovaleryl- hexanon-(2), Kp.₅₀ 95°C, gelöst in 50 Volumteilen abs.

cyclohexanol, l-Acetyl-2-methyl-cyclohexanol, 1-Acetyl- Äther, bei einer Innentemperatur von etwa 30 bis 35° C

4-methyl-cyclohexanol, die Γ-Acetyl-dimethyl-cyclohex- 15 zugegeben. Nach weiterem 4stündigem Rühren bei

anole, 1-Acetyl- und 1-Propionyl-cycloheptanol sowie Raumtemperatur werden zur Reaktionsmischung unter

1-Acetyl-cyclooctanol genannt. Eiskühlung zunächst 50 Volumteile Wasser zugegeben,

Als Beispiele ungesättigter aliphatischer Halogenide worauf sie mit 50%iger Schwefelsäure kongosauer

der allgemeinen Formel III seien schließlich Allyl- gestellt wird.

chlorid, Allylbromid, Allyljodid, Crotylchlorid, Crotyl- 20 Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man

bromid, 4-Brom-buten-(l), Methallylchlorid, Methallyl- 4,5-Dimethyl-4,5-dihydroxy-octin-(l) vom Kp._e 104 bis

bromid, Propargylbromid und 4-Brom-butin-(l) genannt. 106⁰C; «0° = 1,471. In analoger Weise erhält man unter

In den nachfolgenden Beispielen bedeuten die Teile Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe: 4,5,6-

Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie Trimethyl-4,5-dihydroxy - heptin - (1), Kp.₈ 99 bis

Gramm zu Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in 25 103⁰C; n'g = 1,478.
Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 ^{Partidle H}y^drierun&

Zu einer nach Organic Synthese, 36, S. 61 (1956), 8,5 Teile 4,5-Dimethyl-4,5-dihydroxy-octin-(l) werden bereiteten Allylmagnesiumbromidlösung (aus 24,3 Teilen 30 in 50 Volumteilen Äthanol gelöst, mit 1 Teil Lindlar-Magnesium, 1 Kristallenen Jod und 60,5 Teilen Allyl- Katalysator (Lindlar, HeIv., 35, S. 446 ff. [1952]) und bromid, unter Verwendung von 350 Volumteilen abs. 0,35 Teilen synthetischem Chinolin (Cram et al., J. Am. Äther) werden innerhalb 1,5 Stunden 28,8 Teile 3,5-Di- Chem. Soc, 78, S. 2518 ff. [1956]) versetzt und bei Raummethyl-3-hydroxyhexanon-(2), Kp. ₈ 65° C, gelöst in temperatur und bei Niederdruck hydriert. Die Hydrie-50 Volumteilen abs. Äther, bei einer Reaktionstemperatur 35 rung kommt vor der Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff unter 20⁰C zugetropft. Nach 4stündigem Rühren bei (pro Mol Acetylenglykol) zum Stillstand. Nach Absaugen Raumtemperatur werden zur Reaktionsmischung unter vom Katalysator und Entfernen des Lösungsmittels Eiskühlung zunächst 100 Teile Wasser zugetropft, worauf wird der Rückstand mit Hilfe einer Büchi-Drehbandsie durch vorsichtige Zugabe von 5O°/oiger Schwefelsäure kolonne fraktioniert und gibt in guter Ausbeute 4,5-Dikongosauer gestellt wird. Dann werden nochmals 100 Teile 40 methyl-4,5-dihydroxyocten-(l) vom Kp._lo 108 bis 109⁰C. Wasser zugegeben, worauf rasch wie folgt aufgearbeitet Die Substanz kristallisiert und läßt sich aus Äther— wird: Pentan Umkristallisieren; Schmp. 41 bis 44°C; Misch-Der Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser schmelzpunkt mit der im Beispiel 1 genannten Verbinausgewaschen, die organische Schicht des Filtrates dung: 41 bis 44°C. Die beiden Verbindungen sind somit abgetrennt und die wäßrige' Schicht mit dreimal 100 45 identisch.

Volumteilen Äther ausgeschüttelt. Die vereinigte or- Beispiel 3
ganische Lösung wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und nach dem Entfernen des Lösungs- Aus 49,0 Teilen Magnesium, 100,0 Teilen frisch mittels wird der Rückstand durch wiederholte Destil- destilliertem Methallylchlorid und insgesamt 700 Volumlation unter vermindertem Druck gereinigt. Das 4,5,7-Tri- 50 teilen abs. Äther wird das Grignardreagens analog methyl-4,5-dihydroxy-octen-(l) siedet unter 11 mm Druck Beispiel 1 hergestellt. Die weitere Umsetzung mit 57,6 bei 109 bis 111°C. Teilen 3,5-Dimethyl-3-hydroxy-hexanon-(2) in 100 Vo-In analoger Weise erhält man unter Verwendung der lumteilen abs. Äther sowie die Hydrolyse erfolgen analog entsprechenden Ausgangsstoffe: Beispiel 1, wobei man 2,4,5,7-Tetramethyl-4,5-dihydroxy-2-(l'-Hydroxy-cyclopentyl)-2-hydroxy-penten-(4), 55 octen-(l) vom Kp.₁₂ 119,5°C; n²g = 1,464 erhält.

Kp._n 119,5 bis 121,5°C, Schmp. 35,5 bis 37°C;
2-(l-Hydroxy-cyclohexyl)-2-hydroxy-penten-(4), Kp._lo

130 bis 134°C, Schmp. 67 bis 7O⁰C; Patentanspruch-4,5-DimethyI-4,5-dihydroxy-hexen-(l), Kp.₂₀ 97 bis

100⁰C; 60 Verfahren zur Herstellung von neuen, thera-

4,5-Dimethyl-4,5-dihydroxy-octen-(l), Kp._u 111°C, peutisch wirksamen Glykolen, dadurch gekenn-

Schmp. 41 bis 44°C (aus Äther—Pentan); zeichnet, daß man ein a-Hydroxy-keton der all-

4,5,6,6-Tetramethyl-4,5-dihydroxy-hepten-(l), Kp._u gemeinen Formel

111 bis 112,5°C; OH

4,5-Dimethyl-4,5-dihydroxy-hepten-(l), Kp.₁₉ 104 bis 65

105⁰C, Schmp. 42 bis 44°C (aus Äther—Pentan); R — C-CO II

4-Methyl-5-cyclohexyl-4,5-dihydroxy-hexen-(l), Kp._lo *

132°C, Schmp. 77 bis 79⁰C (aus Pentan); _ '

4-Methyl-5-cyclopropyl-4,5-dihydroxy-hexen-(l), Kp._lo ^2 ^s

108 bis 110⁰C; 70 worin R₁ einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, R₂ und

R₃ niedermolekulare Alkylreste bedeuten, wobei R₁ und R₂ zusammen auch einen Alkylenrest darstellen können, mit der metallorganischen Verbindung aus Magnesium oder Zink und einem Halogenid der allgemeinen Formel

Hal —CH,

R₄

III

worin R₄ einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeuten, zu den Glykolen der allgemeinen Formel

OH OH

R₁-C C-CH₂-R₄

worin R₁, R₂, R₃ und R₄ die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die Verbindungen, in denen der Rest R₄ eine Dreifachbindung enthält, zu solchen mit einer Doppelbindung in diesem Rest hydriert.

009 679/525 12.60