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DE1212960B - Verfahren zur Herstellung sekundaer-tertiaerer Alkendiole - Google Patents

Verfahren zur Herstellung sekundaer-tertiaerer Alkendiole

Info

Publication number
DE1212960B
DE1212960B DEB67489A DEB0067489A DE1212960B DE 1212960 B DE1212960 B DE 1212960B DE B67489 A DEB67489 A DE B67489A DE B0067489 A DEB0067489 A DE B0067489A DE 1212960 B DE1212960 B DE 1212960B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
formula
preparation
hal
radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEB67489A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Herbert Koeppe
Dr Karl Zeile
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CH Boehringer Sohn AG and Co KG filed Critical CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority to DEB67489A priority Critical patent/DE1212960B/de
Priority to CH1454166A priority patent/CH430690A/de
Priority to FR936142A priority patent/FR2638M/fr
Priority to GB21694/63A priority patent/GB986720A/en
Publication of DE1212960B publication Critical patent/DE1212960B/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/42—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing triple carbon-to-carbon bonds, e.g. with metal-alkynes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/02—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
    • C07C33/025—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds with only one double bond

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C 07c
Deutsche Kl.: 12 ο-19/03
1212 960
B67489IVb/12o
30. Mai 1962
24. März 1966
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung sekundär-tertiärer Alkendiole der allgemeinen Formel
Ri
R2-CH-C —R3 OH OH
worin Ri einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Ar- ίο alkyl- oder einen Arylrest, R2 einen Alkyl-, Aralkyl- oder einen Arylrest und R3 einen Alkenylrest mit endständiger Doppelbindung mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise
a) a-Hydroxyketone der allgemeinen Formel
Ri R2-CH-C
II
OH O
mit metallorganischen Verbindungen der Formel
Hai — Me — R3 III
oder a-Hydroxyketone der allgemeinen Formel
R2-CH-C-R3 OH O
IV
mit metallorganischen Verbindungen der Formel Hal — Me-Ri V
worin den Resten Ri bis R3 die oben angegebene Bedeutung zukommt, Hai ein Halogenatom und Me ein Metallatom bedeutet, umgesetzt werden oder daß
b) Alkindiole der allgemeinen Formel
Ri
R2 CH C R4 OH OH
VI
worin den Resten Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung zukommt und R4 einen Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen mit endständiger Dreifachbindung bedeutet, partiell hydriert werden.
Diese Reaktionen nach a) werden vorteilhaft unter den für Umsetzungen nach Grignard üblichen Verfahren zur Herstellung sekundärtertiärer Alkendiole
Anmelder:
C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim/Rhein
Als Erfinder benannt:
Dr. Herbert Koppe,
Dr. Karl Zeile, Ingelheim/Rhein
Bedingungen durchgeführt, d. h. unter Verwendung von wasserfreien organischen Lösungsmitteln, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Zur Herstellung der metallorganischen Verbindungen III bzw. V wird vorzugsweise Magnesium verwendet. Auch Zink und Aluminium sind brauchbar.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten a-Hydroxyketone II bzw. IV werden gleichfalls nach an sich bekannten Verfahren in hier nicht beanspruchter Weise hergestellt.
Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ri und R3 identisch sind, ist es nicht notwendig, die a-Hydroxyketone zu isolieren. Es können vielmehr a-Hydroxycarbonsäurederivate in einem Einstufenverfahren einer doppelten Umsetzung nach Grignard mit der metallorganischen Verbindung unterworfen werden. Besonders geeignet sind hierfür a-Hydroxycarbonsäureester oder Estolide.
Diese partielle Hydrierung nach b) wird vorteilhaft katalytisch unter Verwendung von desaktivierten Katalysatoren (vgl. H. L i η d 1 a r , HeIv., 35, S. 446ff. [1952], und D. J. C r a m et al., J. Am. Chem. Soc, 78, S. 2518 ff. [1956]) durchgeführt. Als Reaktionsmedium sind organische Lösungsmittel, beispielsweise niedrigmolekulare Alkanole, geeignet. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur unter Normaldruck. Jedoch ist es auch möglich, bei höheren Temperaturen unter Druck zu arbeiten.
Alkindiole der Formel VI sind gleichfalls neu und können beispielsweise nach den in der, deutschen Patentschrift 1 178 839 und der Patentanmeldung B 67488 IVb/12o des gleichen Erfinders mit dem Titel »Verfahren zur Herstellung neuer Propargyldiole« beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika mit sedativer Wirkung. Gegenüber bekannten, ähnlich gebauten Verbindungen zeichnen sie sich
609 539/427
insbesondere durch bessere Wirksamkeit bei ausgezeichneter Verträglichkeit aus-.
Vergleichsversuche
Die folgenden Substanzen wurden bezüglich ihrer narkotischen Wirksamkeit und Toxizität vergleichend untersucht:
CH3
C-CH2-CH = CH2
OHOH
Beispiel 1 a der deutschen Auslegeschrift 1095 271
H3C CH3
C —
OH
C-
OH
CH2 — CH = CH2
C. CH3-CH
CH = CH2
OH OH
Beispiel 2 der vorliegenden Erfindung.
Die Substanzen wurden mit Olivenöl und Gummiarabikum in Wasser emulgiert und an Mäusen per os geprüft. Eine narkotische Wirkung wurde angenommen, wenn die Tiere die Rückenlage beibehielten. Die Berechnung der mittleren narkotischen (ND50) und letalen Dosis (LDso) erfolgte nach der Methode von L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η . Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt :
Untersuchte Substanz ND00
mg/kg		 LD50
mg/kg
A
B
C		 860
1050
640		 860
1050
1800
Beispiel 1 der deutschen Auslegeschrift 1 073 477
Der Tabelle ist zu entnehmen, daß die nach den Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellte Verbindung C den bekannten, zum Vergleich herangezogenen Verbindungen A und B sowohl hinsichtlich der narkotischen Wirkung als auch hinsichtlich der Toxizität deutlich überlegen ist. Die Substanzen A und B weisen erst im Bereich der letalen Dosis eine narkotische Wirkung auf.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
4-Methyl-4,5-dihydroxy-5-phenyl-penten-(l)
Zu einer Grignard-Mischung aus 24,3 g (1 Mol) Magnesium, 400 ml absolutem Äther, 121 g (1 Mol) Allylbromid und einigen Jodkristallen wird eine Lösung von 60 g (0,4 Mol) Phenylacetylcarbinol in 100 ml absolutem Äther so langsam zugegeben, daß die Reaktionsmischung unter Rückfluß siedet. Nach beendeter Zugabe des Hydroxyketone wird noch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, in Eis eingerührt, mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert, die wäßrige Phase abgetrennt, mit Äther nochmals extrahiert, die vereinigten Ätherlösungen mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird das Glykol im Vakuum fraktioniert. Kp.0,01118 bis 12O0C, Ausbeute 52% der Theorie.
Beispiel 2
3-Phenyl-3,4-dihydroxy-penten-(l)
37,4g(0,213 Mol) 3-Phenyl-3,4-dihydroxy-pentin-(l) werden in 100 ml. Äthanol gelöst, 5 g Lindlar-Katalysator und 1,5 g Chinolin zugegeben und bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Schütteln hydriert. Nach etwa 100 Minuten ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Äthanol abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Kp.o,o2 83 bis 85°C, Ausbeute 87% der Theorie.
Beispiel 3
4-Phenyl-4,5-dihydroxy-hexen-(l)
Zu einer Grignard-Lösung aus 39 g (1,6 Mol) Magnesium, 700 ml absolutem Äther, 193,5 g (1,6 Mol) Allylbromid und einem Jodkristall werden 100 g (0,66 Mol) a-Hydroxypropiophenon, in 150 ml absolutem Äther gelöst, bei 20 bis 30° C langsam zugegeben und 12 Stunden bei etwa 20°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eis eingerührt, mit verdünnter Salzsäure leicht angesäuert und die wäßrige Schicht abgetrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Äther ausgeschüttelt, die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert. Kp.0,01 88 bis 92°C, Ausbeute 57,5% der Theorie.
Beispiel 4
2-Methyl-4-(2'-methylallyl)-4,5-dihydroxyhexen-(l)
Zu der Grignard-Verbindung aus 12,15 g (0,5 Mol) Magnesium, 200 ml absolutem Äther, einigen Jodkristallen und 45 g (0,5MoI) 2-Methyl-allylchlorid werden 14,4 g (0,1 Mol) Laktid, in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, so langsam zugegeben, daß das Reaktionsgemisch unter Rückfluß siedet. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 Stunden im Wasserbad erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit verdünnter Salzsäure leicht angesäuert und etwas Benzol zugegeben. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum fraktioniert. Kp.0,1 73 bis 74°C, Ausbeute 40% der Theorie.
Beispiel 5
3-Methyl-3,4-dihydroxy-4-phenyl-buten-(l)
, 35,2 g (0,2 Mol) S-MethyM^-dihydroxy^-phenylbutin-(l) werden in 150 ml Äthanol gelöst, 4,1 g Lindlar-Katalysator zugegeben und bei Normaldruck
ι ziz you
und Raumtemperatur hydriert. Nach 65 Minuten ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Nach Abtrennen des Katalysators wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Die geruch- und farblose viskose Flüssigkeit hat Kp.o,i 93 bis 93,5°G, Ausbeute 59% der Theorie.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung sekundär-tertiärer Alkendiole der allgemeinen Formel
Ri
R2-CH-C-R3 I
OH OH
worin Ri einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder einen Arylrest, R2 einen Alkyl-, Aralkyl- oder einen Arylrest und R3 einen Alkenylrest mit endständiger Doppelbindung mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß in an- sich bekannter Weise
a) a-Hydroxyketone der allgemeinen Formel
Ri
II
30
OH O
mit metallorganischen Verbindungen der Formel
HaI-Me-R3 III
oder a-Hydroxyketone der allgemeinen Formel R2 — CH — C — R3
I Il iv
OH O
mit metallorganischen Verbindungen der Formel Hal —Me-Ri V
worin den Resten Ri bis R3 die oben angegebene Bedeutung zukommt, Hai ein Halogenatom und Me ein Metallatom bedeutet, umgesetzt werden oder daß
b) Alkindiole der allgemeinen Formel Ri
R2-CH-C-R4
OH OH
worin den Resten Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung zukommt und R4 einen Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen mit endständiger Dreifachbindung bedeutet, partiell hydriert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, a), dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ri und R3 identisch sind, a-Hydroxycarbonsäurederivate in einem Einstufenverfahren einer doppelten Umsetzung mit der metallorganischen Verbindung unterworfen werden.
In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschriften Nr. 1 073 477, 1 095 271.
DEB67489A 1962-05-30 1962-05-30 Verfahren zur Herstellung sekundaer-tertiaerer Alkendiole Pending DE1212960B (de)

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DEB67489A DE1212960B (de) 1962-05-30 1962-05-30 Verfahren zur Herstellung sekundaer-tertiaerer Alkendiole
CH1454166A CH430690A (de) 1962-05-30 1963-05-21 Verfahren zur Herstellung neuer sekundär-tertiärer Alkendiole
FR936142A FR2638M (fr) 1962-05-30 1963-05-27 Nouveaux alkenediols.
GB21694/63A GB986720A (en) 1962-05-30 1963-05-30 Substituted alkene diols

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DE (1) DE1212960B (de)
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GB (1) GB986720A (de)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1073477B (de) * 1960-01-21 Lovens kemiske Fabrik ved A. Kongsted, Kopenhagen Verfahren zur Herstellung von als Beruhigungsmittel wirksamen 2-Phenyl- und 2-p-Chlorphenyl- 3- methyl- 2,3- dihydroxy- hexenen-(5)
DE1095271B (de) * 1958-07-04 1960-12-22 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wirksamen Glykolen

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1073477B (de) * 1960-01-21 Lovens kemiske Fabrik ved A. Kongsted, Kopenhagen Verfahren zur Herstellung von als Beruhigungsmittel wirksamen 2-Phenyl- und 2-p-Chlorphenyl- 3- methyl- 2,3- dihydroxy- hexenen-(5)
DE1095271B (de) * 1958-07-04 1960-12-22 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wirksamen Glykolen

Also Published As

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FR2638M (fr) 1964-07-06
CH430690A (de) 1967-02-28
GB986720A (en) 1965-03-24

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