DE1085529B - Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-4-carbalkoxy-N-alkyl-azacycloalkanen und deren Salzen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-4-carbalkoxy-N-alkylazacycloalkanen und deren Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von SArylXcarbalkoxy-N-alkyl-azacycloalkanen.
• Es wurde gefunden, daß man 4-Aryl-4-carbalkoxy-N-alkyl-azacycloalkane und deren Salze erhält, wenn man 1 Dialkyiamino-3-aryl-3-cyan-w-halogenalkane der allgemeinen Formel in der R1 und R2 niedere Alkylreste, R3 und R4 Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylreste darstellen, R5 einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, n eine ganze Zahl von 1 bis 6 und Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegen-- wart eines hochpolaren organischen Lösungsmittels mit einem Dipolmoment von 2,5 bis 4,5 Debye bei 70 bis 120"C erhitzt, die erhaltenen quaternären Salze der 4-Aryl-4-cyan-N-alkyI-azacycloalkane zur Alkylhalogenidabspaltung erhitzt, in den gebildeten 4-Aryl-4-cyan-N-alkyl-azacycloalkanen die Cyangruppe in an sich bekannter Weise unter sauren oder alkalischen Bedingungen hydrolysiert und die erhaltenen Azacycloalkan-carbonsäuren durch Umsetzung mit niederen aliphatischen Alkoholen verestert sowie gegebenenfalls die freien Basen mit Säuren behandelt.
• Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert:

  CN R4 R3

  I I R1

  R5CCHCHNy (1)

  R2

  CH2-(CH2)n-CH2-Hal

  Cyclisierung

  CN R4 R3 +

  R5-C CH CH R1

  N7 HaI (2)

  CH2-(CH2)n-CH2

  R2Hal

  CN R4 R3

  R5-C CH CH (3)

  \NR1

  CH2- (CH2)- CH

  Hydrolyse und Veresterung

  *

  OR

  I

  O=C R4 R3

  (4)

  R5-G CH CH

  7N

  CH2- (CH2)n-CH2

  In den angegebenen Formeln bedeutet R5 insbesondere einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Naphthyl-oder Benzhydrylrest. Bevorzugte Substituenten am Ring, die in jeder beliebigen Stellung stehen können und deren Zahl 1 bis 3 sein kann, sind niedere Alkyl- und niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Nitro-, Oxy-, aliphatische Acyl-, Acyloxy-, Amino- und mit niederen Alkylresten mono- und disubstituierte Aminogruppen.
• Die Reste Rl und R2, die entweder gleich oder verschieden sein können, stellen vorzugsweise Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar.
• Der Rest R bedeutet einen niederen Alkylrest mit vorzugsweise höchstens 3 Kohlenstoffatomen.
• Bekannte Cyclisierungsverfahren, wie sie beispielsweise in den USA.-Patentschriften 2486792 bis 2486 794 und 2486 796 beschrieben werden, können zur Synthese der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen nicht angewendet werden, da die 7- bis 12gliedrigen, quaternären Ringverbindungen (2) nicht erhalten werden. Es ist weiterhin aus dem J. Am. Chem. Soc., Bd. 52 (1930), S. 293, bekannt, 6-Bromhexyl-dimethylamin in Alkohol durch Verdampfenlassen des Alkohols zu N-Dimethylhexamethylen-iminiumbromid zu cyclisieren. Unter den in dieser Literaturstelle genannten Bedingungen erhält man jedoch bei Verwendung der erfindungsgemäß benutzten Ausgangsstoffe lineare, polymere quaternäre Salze in intermolekularer Reaktion.
• Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren (1) werden in an sich bekannter Weise beispielsweise durch Umsetzung eines 2-Aryl4-dialkylaminobutyronitrils mit einem Polymethylenhalogenid, das drei bis acht Methylengruppen besitzt, in Gegenwart eines Alkaliamids oder Phenyllithium in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von -10 bis +50°C erhalten.
• Bei der in der ersten Stufe des Verfahrens durchzuführenden Cyclisierung des Aminonitrils (1) wird vorzugsweise eine Temperatur von 100"C eingehalten.
• Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden 0,1 bis 5,0 Mol des Aminonitrils (1) pro Liter Lösungsmittel gelöst, und die Lösung wird erhitzt, bis kein Salz mehr ausfällt. Gegebenenfalls wird neben dem hochpolaren Lösungsmittel noch ein anderes Lösungsmittel, wie Heptan, Benzol, Toluol oder Xylol, das die Löslichkeit des Reaktionsproduktes herabsetzt, verwendet. Ein besonders günstiges Lösungsverhältnis beträgt annähernd 1,0 Mol des Aminonitrils (1) pro Liter Lösungsmittel; man kann aber auch bei Verdünnungen von beispielsweise 0,01molar befriedigende Ergebnisse erzielen.
• Man kann die Umsetzung auch so durchführen, daß man das Lösungsmittel erhitzt und das Aminonitril in kleinen Anteilen zusetzt. Bei hohen Konzentrationen, z. B. 5,0 Mol pro Liter, sind die Ausbeuten an dem Reaktionsprodukt gut, jedoch ist die Reinheit des Produktes unbefriedigend, während bei sehr niedrigen Konzentrationen, z. B. 0,001 Mol pro Liter, die Reinheit des Reaktionsproduktes zwar gut ist, die Ausbeuten jedoch niedrig sind.
• Die Dielektrizitätskonstante des hochpolaren organischen Lösungsmittels soll einen e-Wert über 10, vorzugsweise von 15 bis 40, unter Standardbedingungen gemessen, besitzen.
• Zur Herstellung der 4-Aryl-4-cyan-N-alkyl-azacycloalkane (3) werden die quaternären Salze zur Abspaltung von Alkylhalogenid auf Temperaturen von etwa 200 bis 2500 C erhitzt. Gegebenenfalls wird ein inertes, organisches Lösungsmittel, das einen Siedepunkt innerhalb der angegebenen Reaktionstemperatur unter Rückflußbedingungen besitzt, z. B. Tetrahydronaphthalin, Nitrobenzol oder ein höherer Alkohol, verwendet. Bei Verwendung von Tetrahydronaphthalin geht das darin unlösliche quaternäre Salz (2) als N-Alkyl-azacycloalkan (3) bei fortschreitender Reaktion in Lösung. Höhere Alkohole dagegen sind Lösungsmittel sowohl für das quaternäre Salz als auch für das N-Alkyl-azacycloalkan.
• Das im Lösungsmittel gelöste N-Alkyl-azacycloalkan kann durch ein Lösungsmittelextraktionsverfahren gewonnen werden. Hierzu wird die Reaktionsmischung mit einer konzentrierten Mineralsäure in wäßriger Lösung extrahiert, die abgetrennt und gewaschen wird. Der gewaschene Extrakt wird alkalisch gemacht und mit einem Lösungsmittel, in dem die freie Base löslich ist, wie Äther, extrahiert. Die freie Base kann dann durch Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert werden.
• Die Hydrolyse der 4-Aryl-4-cyan-N-alkyl-azacycloalkane wird unter sauren oder alkalischen Bedingungen vorgenommen. Zur sauren Hydrolyse kann man jede starke Säure, wie sirupartige Phosphorsäure oder konzentrierte Bromwasserstoffsäure, verwenden, vorzugsweise jedoch 80- bis 950/,ige Schwefelsäure. Die alkalische Hydrolyse wird beispielsweise mit Kaliumhydroxyd in einem Alkylenglykol durchgeführt. Bei der Hydrolyse werden Temperaturen von etwa 100 bis 1500C, vorzugsweise 110 bis 120"C, eingehalten.
• Die durch die Hydrolyse erhaltene cyclische Säure oder das entsprechende Salz wird dann mit einem im wesentlichen wasserfreien, niederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit Äthylalkohol, verestert. Der cyclische Ester (4) kann dann durch Konzentrieren der Veresterungsreaktionsmischung, Neutralisation mit einer wäßrigen alkalischen Lösung, Extraktion der freien Base mit einem selektiven Lösungsmittel und Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden.
• Wenn der Arylrest R5 eine oder mehrere Oxysubstituenten am Ring enthalten soll, verwendet man als Ausgangsverbindung eine entsprechende alkoxysubstituierte Verbindung und wandelt nach Bildung des alkoxysubstituierten Aryl-cyan-azacycloalkans bei der Verseifung in 480/0Der Bromwasserstoffsäure die Alkoxygruppe in eine Oxygruppe um.
• Durch Behandlung der freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren kann man die Säureadditionssalze erhalten.
• Die erfindungsgemäß erhaltenen 4-Aryl-4-carbalkoxy-N-alkyl-azacycloalkane sind asymmetrisch aufgebaut und stellen racemische Gemische optisch aktiver Verbindungen dar.
• Die Verfahrensprodukte, insbesondere die Azacycloheptane, sowie ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine unerwartet gute analgetische Wirkung.
• Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
• Beispiel a) 4-Phenyl-4-cyan-N-methyl-azacycloheptanmethobromid Eine 0,1molare Nitrobenzollösung von l-Dimethylamino-3-cyan-3-phenyl-6-bromhexan wird 1 Stunde auf 100"C gehalten, wodurch das quaternäre Salz ausfällt.
• F. 246 bis 247"C; Ausbeute 2601, der Theorie; Molekulargewicht: berechnet 309; gefunden 305.
• Analyse: Cl6HSlNSBr.
• Berechnet ... Br 25,83, C 58,30, H 6,84, N 9,06; gefunden ... Br 25,36, C 58,36, H 7,04, N 8,86.
• An Stelle von Nitrobenzol können andere hochpolare Lösungsmittel, wie o-Nitrotoluol, Benzonitril, 2-Nitropropan, oder Ketone, wie Methylisobutylketon, Diisopropylketon oder Acetophenon, verwendet werden.
• 4-Phenyl-4-cyan-N-methyl-azacycloheptan-methochlorid Eine 1,0molare Lösung von l-Dimethylamino-3-cyan-3-phenyl-6-chlorhexan in o-Nitrotoluol wird 15 Stunden auf 100"C gehalten. Das ausgefallene quaternäre Salz wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
• Die Ausbeute beträgt 80 °/0 der Theorie. Das reine Methochlorid schmilzt bei 265 bis 2660 C unter Zersetzung. b) 4-Phenyl-4-cyan-N-methyl-azacycloheptan 0,02 Mol (6,2 g) des Methobromids werden in 150 ccm Tetrahydronaphthalin suspendiert. Die Mischung wird unter kräftigem Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei das Methobromid in Lösung geht. Das Rühren und Erwärmen unter Rückfluß werden 1 Stunde lang fortgesetzt; dann wird die Mischung gekühlt, Wasser zugesetzt, und die Schichten werden getrennt. Die Tetrahydronaphthalinlösung wird mit 3molarer, wäßriger Salzsäure extrahiert, der Säureextrakt mit Äther gewaschen, danach mit wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Die Vakuumdestillation des flüssigen Rückstandes ergibt das tertiäre Amin. Ausbeute 39,5 0/o der Theorie; Kp.0,25 119 bis 121"C; n2D20C = 1,5341; d220C = 1,030; MD (berechnet) = 64,76, MD (gefunden = 64,66).
• Analyse: Cl4Hl8N2.
• Berechnet ... C 78,42, H 8,46, N 13,07; gefunden .. C 78,35, H 8,98, N 12,74.
• Das Erhitzen des Methobromids kann auch in Gegenwart von Alkoholen, die zwischen etwa 200 und 250"C sieden, z. B. n-Decylalkohol, Trimethylnonylalkohol und 5-Äthyl-2-nonylalkohol, an Stelle von Tetrahydronaphthalin durchgeführt werden.
• 0,02 Mol (6,2 g) 4-Phenyl-4-cyan-N-methyl-azacycloheptan-methobromid werden in 100 ccm 5-Äthyl-nonanol-(2) suspendiert. Unter kräftigem Rühren wird die Mischung auf Rückflußtemperatur (225° C) gebracht, worauf das Methobromid sich unter Entwicklung von Methylbromidgas aufzulösen beginnt. Das Kochen unter Rückfluß und das Rühren werden 3 Stunden fortgesetzt; danach wird die Mischung gekühlt, mit wäßriger 3 n-Salzsäure extrahiert, der Säureextrakt mit Äther gewaschen, dann mit 2501,iger wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und destilliert. Das tertiäre Amin geht bei 132 bis 136"C und 0,35 mm über. Ausbeute 84°/o der Theorie.
• Aus dem 4-Phenyl-4-cyan-N-methyl-azacycloheptanmethochlorid wird in gleicher Weise Methylchlorid abgespalten.
• Bei der Verwendung von Undekanol wird eine 860l0ige Ausbeute des N-Methyl-azacycloheptans erhalten. c) 4-Phenyl-4-carbäthoxy-N-methyl-azacycloheptan Eine Lösung von 8,4 g (0,04 Mol) 4-Phenyl-4-cyan-N-methyl-azacycloheptan in 10,6 g konzentrierter Schwefelsäure und 2,6 g Wasser wird auf 110 bis 1200C (Badtemperatur) 3 Stunden lang gehalten. Dann wird unter wiederholter Zugabe von absolutem Äthylalkohol während 16 Stunden 9501,iger wäßriger Äthylalkohol langsam abdestilliert. Die Reaktionsmischung wird auf 50 ccm konzentriert, gekühlt, in 200 ccm einer kalten, gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt ergibt nach dem Trocknen und Filtrieren durch Destillation das 4-Phenyl-4-carbäthoxy-N-methyl-azacycloheptan. Kp.oJ3 122 bis 124"C; nD"C = 1,5210; d260G =1,038, MD (berechnet) 76,1, MD (gefunden) 76,9; Ausbeute 75,4°/0 der Theorie.
• Analyse: C1ßH22O2N.
• Berechnet ... C73,51, H8,86, N5,36; gefunden ... C 73,66, H 8,89, N 5,67. d) 4-Phenyl-4-carbäthoxy-N-methyl-azacycloheptan-hydrochlorid 0,1 Mol der Base werden in 10 ccm absolutem Äthylalkohol gelöst, und 0,15 Mol äthylalkoholische Salzsäure werden tropfenweise unter Kühlen zugegeben. Die überschüssige Salzsäure und das Äthanol werden unter vermindertem Druck bei 35 bis 45"C entfernt. Der Rückstand wird in 75 ccm einer 1: Mischung von Diisopropylketon und wasserfreiem Äther aufgenommen, angeimpft und dann 24 Stunden bei +5"C stehengelassen. Das kristallisierte Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und über konzentrierter Schwefelsäure bei 25"C und 0,2 mm 5 Stunden getrocknet. F. 139 bis 141"C.
• In der gleichen Weise können z. B. das Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, saure Sulfat, Phosphat, maleinsaure Salz, Malat, Tartrat, Citrat, Succinat, Acetat, Propionat und Acetylsalicylat hergestellt werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von SArylXcarbalkoxy-N-alkyl-azacycloalkanen und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man l-Dialkylamino-3-ary1-3-cyan-w-halogenalkane der allgemeinen Formel in der R1 und R2 niedere Alkylreste, R3 und R4 Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylreste darstellen, R5 einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, n eine ganze Zahl von 1 bis 6 und Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines hochpolaren organischen Lösungsmittels mit einem Dipolmoment von 2,5 bis 4,5 Debye bei 70 bis 1200C erhitzt, die erhaltenen quaternären Salze der 4-Aryl-4-cyan-N-alkyl-azacycloalkane zur Alkylhalogenidabspaltung erhitzt, in den gebildeten 4-Aryl-4-cyan-N-alkyl-azacycloalkanen die Cyangruppe in an sich bekannter Weise unter sauren oder alkalischen Bedingungen hydrolysiert und die erhaltenen Azacycloalkancarbonsäuren durch Umsetzung mit niederen aliphatischen Alkoholen verestert sowie gegebenenfalls die freien Basen mit Säuren behandelt. ~~~~~~~ In Betracht gezogene Druckschriften: Journal of the American Chemical Society, Bd. 52 (1930), 5. 293.