DE1084267B

DE1084267B - Verfahren zur Herstellung von 1-Aza-[2, 3:5, 6]-dibenzocycloheptadien-derivaten, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: DE1084267B
Application number: DEC14059A
Authority: DE
Inventors: Dr Henry Martin; Dr Ernst Habicht
Original assignee: Cilag Chemie Ltd
Current assignee: Cilag Chemie Ltd
Priority date: 1955-12-28
Filing date: 1956-12-04
Publication date: 1960-06-30

Description

DEUTSCHES

Es wurde gefunden, daß l-Aza-[2,3:5,6]-dibenzocycloheptadienderivate der allgemeinen Formel

CH₂.

in der R eine niedere, verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Am eine niedere Dialkylärhino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder 4'-Alkylpiperazinogruppe oder R —Am zusammen eine l-Alkylpyrrolidyl-^-methylgruppe bedeuten, sowie deren Sake und quaternären Ammoniumverbindungen sehr wirksame Antihistaminica darstellen, die daneben psychotrope Eigenschaften aufweisen.

Es sind schon Aminoalkylderivate des Iminodib/enzyls (10,1 l-Dihydro-5-dibenzo-[b,,f]-azepins) hergesteUtworden (W, Schindler und F. Häfligeiy HeIv. Chim. Acta, Bd. 37 [1954], S. 472 bis 483). Diese sind nach den Untersuchungen der genannten Autoren dem bekannten N-Dimethylaminoäthyl-N-benzylanüin bezüglich- Antihistäminwirkung im besten Falle ebenbürtig, "in der Regel aber um das 10- bis 50fache unterlegen.

Durch W. Wenner sind auch 6-sübstituiette 6,7-Dl·- hydro - 5 - H - dibenz - [c,e] - azepine beschrieben worden (J. Org. Chem., Bd. 16 [1951], S. 1475 bis 1480). Diese Verbindungen zeigen neben einer ausgeprägten adrenalinantagonistischen Wirkung nach den Untersuchungen von L. O. Randall und T. H. Smith (J. Pharm. and JExptl. Therap., Bd. 103 [1951], S. 10 bis 23) praktisch keine-oder nur sehr geringe Antihistaminwirksamkeit.

Um so überraschender war es zu finden, daß die erfindungsgemäßen 1-Aminoalkyl-l-aza-dibenz.ocycloheptadiene sehr wirksame, das N-Dimethylaminoätjiyl-N-ben-'zylänilin um eine bis drei Zehnerpotenzen übertreffende Antihistaminica sind. Sie zeigen im übrigen neben einer guten Verträglichkeit noch eine- .ausgeprägte narkosepotenzierende Wirkung.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von l-Aza-[2,3:5,6]-dibenzocycloheptadienderivaten der allgemeinen Formel I, deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, welches dädurch'gekennzeichnet ist, daß man entweder ein l-Aza-[2,3:5,6]-dibenzocycloheptadien der allgemeinen Formel

CH₉

II Verfahren zur Herstellung

von l-Aza-[2,3:5,6]-dibenzocycloheptadienderivaten, deren Salzen und quaternären

Ammoniumverbindungen

Anmelder:

Cilag-Chemie Aktiengesellschaft, Schaffhausen (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Chem. Dr. A. Ullrich, Patentanwalt, Heidelberg, Bismarckstr. 17

¹S Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 28. Dezember 1955

Dr. Henry Martin, Zürich, und Dr.Ernst Habicht, Schaffhausen (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

in welcher X ein Wasserstoff- oder ein "Metallätom darstellt, in an sich bekannter Weise mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel

Am-^R-OH

umsetzt oder ein !entsprechendes 1-Aminoacyl-l-aza-[2,3: S.oJ-dibenzocycloheptadien mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und die erhaltene Base gegebenenfalls mit einer Säure, einer sauer reagierenden Verbindung oder einem Quaterhisierungsmittel behandelt.

Als Ester von Aminoalkoholen der Formel III verwendet man vorzugsweise Halogenwasserstoffsäureester, beispielsweise die Chloride oder Bromide, wie Dirnethylaminoäthylchlorid,.. Diäthylaminoäthylchlorid, 2-Dime-. thylaminopropylchlorid, 3-Dimethylanimopropylchlorid, Piperidinoäthylchlorid, PyrroUdinoäthylchlorid, Morpholinoäthykhloridj^Methyl-piperazino-äthylchlorid, 1-Methyl-3-brommethyl-pyrrolidin.

, Man kann so vorgehen, daß man entweder das Azadibenzocycloheptadien der Formel II (X = Wasserstoffatom) mit einem Halogenwasserstoffsäureester eines Aminoalkohols der Formel III in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels umsetzt oder aber zunächst ein Metallsalz des Azadibenzocycloheptadiens. der Formel II vorbildet (X = Metallatom) und dieses mit einem Halogenwasserstoffester eines Aminoalkohols der Formel III umsetzt.

Als Säuren bzw. sauer reagierende Verbindungen, die zur Salzbildung geeignet sind, seien genannt: Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phos-

009 548/429

1 UÖ4 ZO /

phorsäure, Citronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthan-disulfosäure, Oxyäthansulfosäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Aminosalicylsäure oder Halogenxanthine, wie 8-Chlor-theophyllin.

Beispiel 1

100 g l-Aza-[2,3: S.oJ-dibenzocycloheptadien werden in 600 cm³ absolutem Xylol gelöst. In diese Lösung trägt man unter Rühren 31 g Nätriumamid in Schnitzeln ein. Nach 4 Stunden wird eine Lösung von 122 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 400 cm³ absolutem Xylol innerhalb einer Stunde unter Rühren eingetropft. Nach weiteren 3 Stunden wird abgekühlt und mit 400 cm³ 2 n-Natronlauge verrührt. Die Xylolschicht wird abgetrennt und verdampft. Der Rückstand wird in 800 cm³ 1 n-Essigsäure aufgenommen, von wenig Ungelöstem abfiltriert, das Filtrat alkalisch gemacht und ausgeäthert. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 49 g eines farblosen, unter 0,01 mm bei 141 bis 143° C siedenden Öls. Das erhaltene 1 - (3' - Dimethylaminopropyl) -1 - aza - [2,3:5,6] - dibenzocycloheptadien kann mit ätherischer Salzsäure in das bei 176 bis 178° C schmelzende Hydrochlorid übergeführt werden. Das Methojodid der Verbindung schmilzt bei 189 bis 190° C.

Beispiel 2

In gleicher Weise wie im Beispiel 1 wird das 1-(2'-Diäthylaminoäthyl) -1 -aza- [2,3:5,6] - dibenzocycloheptadien erhalten, wenn man das Azadibenzocycloheptadien mit Diäthylaminoäthylchlorid in Gegenwart von Nätriumamid in Xylol umsetzt. Die Base siedet unter 0,01 mm bei 140 bis 145⁰C. Das Dihydrochlorid der Base schmilzt bei 162 bis 164°C, das Monomethojodid bei 209 bis 210°C.

Beispiel 3

Aus l-Aza-[2,3: S.oj-dibenzocycloheptadien und 3-Pyr-

rohdinopropylchlorid in Gegenwart von Nätriumamid erhält man das l-(3'-Pyrrolidinopropyl)-l-aza-[2,3:5,6]-dibenzocycloheptadien, das unter 0,01 mm bei 151 bis 153°C siedet.

Beispiel 4

10 g Diäthylaminoacetyl-l-aza-[2,3:5,6]-dibenzocycloheptadien (Kp.₀,_{03 mra} 180 bis 181°C) werden in Tetrahydrofuran mit 3,1 g LitMumaluminiumhydrid reduziert. Nach dem Aufarbeiten erhält man 7,5 g l-(Diäthylaminoäthyl)-aza-[2,3:5,6]-dibenzocycloheptadien, das unter 0,01 mm bei 140 bis 145° C siedet.

In gleicher Weise, wie in den vorstehenden Beispielen angegeben, kann man die folgenden l-Aza-[2,3:5,6]-dibenzocycloheptadienderivate herstellen:

	Am	>N	: R	Eigenschaften	195 bis 198⁰C 171 bis 172° C 221 bis 222° C
H₃C, H₃C ^y	)N —	^VN —	— CH₂ — CH₂ —	Sdp. 0,01/147 bis 153°C Schmp. des Hydrochlorides Schmp. des Pikrates Schmp. des Methojodides	208 bis 210⁰C 200 bis 201° C
\ ^H	^N-	-N H N —		Sdp. 0,01/145 bis 148⁰C Schmp. des Dihydrochlorides Schmp. des Methojodides	225°C
	N--		— CH₂ — CH₂ —	Sdp. 0,03/161 bis 164⁰C Schmp des Methojodides
	H N —		-CH-CH₂-	Sdp. 0,01/152 bis 153°C
		CH₃
H₅C_{2 N} H₅C₂		PfT PfT PfT	Sdp. 0,015/161 bis 162°C	199 bis 201⁰C
\H	— CH₂ — CH₂ — CH₂ —	Sdp. 0,02/165 bis 166° C Schmp. des Dihydrochlorides
CH₃-	— CH₂ — CH₂ —	Sdp. 0,01/160 bis 163°C
	-CH₂-	Sdp. 0,02/152 bis 154⁰C
Hj I
CH₃	-CH₂-	Sdp. 0,01/165 bis 168° C


C₂H₅

Claims

ί \J UT

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von l-Aza-[2,3:5,6]-dibenzocycloheptadienderivaten der allgemeinen Formel

Am

in welcher R eine niedere, verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Am eine niedere Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder 4'-Alkylpiperazinogruppe oder R — Am zusammen eine 1-Alkylpyrrolidyl-(3)-methylgruppe bedeuten, sowie deren Salzen und quarternären Ammoniumverbindungen, dadurch ge kennzeichnet, daß man entweder ein l-Aza-[2,3:5,6]-

dibenzocycloheptadien der allgemeinen Formel
CH₂

N-CH.

in welcher X ein Wasserstoff- oder Metallatom darstellt, in an sich bekannter Weise mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel

Am — R — OH

umsetzt oder ein entsprechendes 1-Aminoacyl-l-aza-[2,3:5,6]-dibenzocycloheptadien mit LitMumaluminiumhydrid reduziert und die erhaltene Base gegebenenfalls mit einer Säure, einer sauer reagierenden Verbindung oder einem Quaternisierungsmittel behandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 829 167;
Helvetica Chimica Acta, Bd. 37 (1954), S. 472 bis 483.