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Verfahren zur Herstellung substituierter Harnstoffverbindungen Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Harnstoffverbindungen.
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Es wurde gefunden, daß gewisse substituierte Harnstoffverbindungen
eine ausgesprochene Wirksamkeit bei der Bekämpfung und Behandlung der Coccidiose,
einer ansteckenden Geflügelkrankheit, aufweisen.
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Die substituierten Harnstoffverbindungen lassen sich herstellen,
indem man eine Verbindung der Strukturformel
in welcher R' Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, mit einem Methylhalogenid, Dimethylsulfat
oder einem Allylhalogenid in Gegenwart einer starken Base zu einer Verbindung der
Strukturformel
umsetzt, in welcher R' die obige Bedeutung hat und R Methyl oder Allyl ist.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren suspendiert man 4,4'-Dinitrocarbanilid
in Aceton, trägt bei Zimmertemperatur Kaliumhydroxyd ein und setzt das Gemisch mit
einem Methylierungsmittel, wie Methyljodid oder Dimethylsulfat, zu N,N'-Dimethyl-4,4'-dinitrocarbaniiid
um.
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In der gleichen Weise läßt sich N,N'-Diallyl-4,4'-dinitrocarbanilid
durch Umsetzung von 4,4'-Dinitrocarbanilid mit Kaliumhydroxyd und Allylbromid oder
Allyl jodid herstellen.
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Für die folgenden Vergleichsversuche wurden verschiedene Dinitrocarbanilide,
unter anderem Nicarbazin, verwendet. Nicarbazin ist die Handelsbezeichnung für die
Komple>:verbindung von 4,4'-Dinitrocarbanilid und 2-Hydroxy-4,6-dimethylpyrimidin.
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Die Versuche wurden folgendermaßen ausgefuhrt: Gruppen von je zehn
2 Wochen alten Hühnchen wurden mit einem Maischefutter gefüttert, welches 0,01°/o
des Wirkstoffes in gleichmäßiger Verteilung enthielt. 24 Stunden nach Beginn der
Fütterung wurde jedes Hühuchen mit 50000 Cocysten von Eimeria tenella geimpft.
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Der Versuch wurde abgeschlossen, nachdem die entsprechenden Futtersorten
7 Tage lang nach der Impfung verfüttert worden waren Es wurden die im der Tabelle
aufgeführten
Ergebnisse erhalten. Die Zählung der Cocysten (d. h. der verbliebenen Anzahl von
Parasiten der Sorte Eimeria tenella) erfolgte, indem die Tiere getötet und die infizierten
Organe mikroskopisch untersucht wurden.
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Verwendete Wirkstoffe: 1. N-Methyl-4,4'-dinitrocarbanilid.
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2. N,N'-Dimethyl4,4'-dinitrocarbanilid.
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3. N-Äthyl-4,4'-dinitrocarbanilid.
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4. Nicarbazin.
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Versuchsergebnisse
| %der %Ge- |
| Ver- Verbin- % Sterb- Cocysten- |
| bindung dung im lichkeit zahl.106 |
| Futter zunahme zahl. 10 |
| 1 01 10 62 22 |
| 2 0,01 0 85 10 |
| 3 0,01 20 50 18 |
| 4 0,01 I 0 79 0,1 |
Das Dimethylderivat ist ein stärkerer Wirkstoff gegen Coccidiose als das Monomethyl-
und das Monoäthylderivat. Die Sterblichkeit beträgt 0:10:20
Die
Cocystenzahl ist für das Dimethylderivat erheblich niedriger als für die beiden
anderen Derivate.
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Die Gewichtszunahme, welche gleichzeitig angestrebt wird, um unter
anderem ein besseres Überdauern der Versuchstiere zu erwirken, zeigt eine eindeutige
Üb erlegenheit für das Dimethylderivat.
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Die Sterblichkeit der Versuchstiere, welche mit dem Dimethylderivat
als Wirkstoff behandelt waren, ist dem von Nicarbazin gleichwertig.
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Die Werte für die Cocystenzahl sind zwar für Nicarbazin niedriger.
Der Vergleich mit den Sterblichkeits-
werten macht aber deutlich, daß eine Verminderung
der Cocystenzahl unter den durch das Dimethylderivat erreichten Wert praktisch nicht
erforderlich ist. Ein wesentlicher Gewinn der Verabreichung von das Dimethylderivat
gegenüber Nicarbazin enthaltendem Futter liegt in der höheren Gewichtszunahme. Einer
Gewichtszunahme von 7901, für Nicarbazin steht eine Gewichtszunahme von 8501, für
das Dimethylderivat gegenüber.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
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Beispiel 1 Herstellung von N,N'-Dimeth-yl-4,4'-dinitrocarbanilid
| H H CH3 CH3 |
| 02N O,N- N-C-N- 2K0H$2CHaJAceton |
| 0 -NQ ON 1¼) 0 |
96,6 g (0,32 Mol) 4,4'-Dinitrocarbanilid wurden in 900 ccm Aceton suspendiert. Dann
wurden 112 g (2 Mol) Kaliumhydroxyd (von 8501,iger Reinheit) rasch zu der Aufschlämmung
unter Rühren bei Zimmertemperatur zugesetzt. Die Aufschlämmung wurde rotbraun und
nach einigen Minuten dunkelgrün. Etwa 5 Minuten nach dem Zusatz des Kaliumhydroxyds
wurden 10,5 ccm (1,28 Mol) Methyljodid zugesetzt.
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Die Aufschlämmung wurde unter starkem Rückfluß 1 Stunde und 15 Minuten
gerührt. Während des Erhitzens am Rückflußkühler wurde die überstehende Phase fortschreitend
klarer und nahm eine tiefere Färbung an, bis gegen Ende eine bernsteinfarbene Flüssigkeit
und ein schwerer, stahlgrauer unlöslicher Rückstand (vorwiegend aus überschüssigem
Kaliumhydroxyd bestehend) hinterblieb. Das heiße schlammartige Reaktionsgemisch
wurde abgesaugt und der Filterkuchen dreimal mit je 400 ccm Aceton gewaschen. Die
vereinigten Acetonfiltrate ließ man ungefähr 16 Stunden bei Zimmertemperatur verdunsten.
Die hinterbleibende Kristallmasse von N,N'-Dimethyl-4,4'-dinitrocarbanilid wurde
gut mit Wasser, 6 n-Salzsäure (zur Entfernung von p-Nitranilin und seinen N-methylierten
Derivaten) Wasser, Äthanol und schließlich mit Äther verrührt Die Raumanteile derWaschflüssigkeiten
sind in Anbetracht der schwachen Löslichkeit des Produktes in Wasser, Äthanol und
Äther bei Zimmertemperatur nicht ausschlaggebend. Die so erhaltenen Kristalle von
N,N'-Dimethyl-4,4'-dinitrocarbanilid schmolzen bei 156,5 bis 157,5° C zu einer klaren
gelben Flüssigkeit. N,N'-Dimethyl-4,4'-dinitrocarbanilid läßt sich aus verschiedenen
Lösungsmitteln
gut umkristallisieren. Zum Beispiel wurden 12,1 g N,N'-Dimethyl4,4'-dinitrocarbanilid
in 175 ccm siedenden Äthylacetats gelöst, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Das so erhaltene N,N~Dimethyl-4,4'-dinitrocarbanilid zeigte einen
Schmelzpunkt von 156,5 bis 157,5° C.
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Das Infrarotspektrum von N,N'-Dimethyl-4,4'-dinitrocarbanilid wurde
durch eine »anormale Harnstoff-Carbonylbande« bei 6,02 Ca gekennzeichnet. Die C=O-Bindung
des Dinitrocarbanilids erscheint bei 5,75 Il. Absorption des N,N'-Dimethyl-4,4'-dinitrocarbanilids,
gelöst in Äthanol, im Ultraviolett: Maximum 3400 Â; EOI, = 1250.
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Ausbeute: 84°/o.
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Beispiel 2 Herstellung von N,N'-Dimethyl-4,4'-dinitrocarbanilid Eine
Aufschlämmung von 30,2 g (0,1 Mol) 4,4'-Dinitrocarbanilid und 13,4g (0,22 Mol) gepulvertem
Kaliumhydroxyd wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren im Verlaufe von 30 Minuten
mit 37,8 g (0,3 Mol) Dimethylsulfat versetzt. Die Aufschlämmung wurde unter Rühren
2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und dann heiß Eltriert. Die beim Eindampfen
des Acetonfiltrats erhaltenen Kristalle wurden auf einem Trichter mit Wasser, Äthanol
und schließlich mit Äther gewaschen. Das so erhaltene trockene N,N'-Dimethyl-4,4'-dinitrocarbanilid
wog 18,35 g; F. = 149 bis 151" C. Beim Vermischen mit einer nach Beispiel 1 hergestellten
Probe zeigte es keine Schmelzpunktserniedrigung.
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Beispiel 3 Herstellung von N,N'-Diallyl-4,4'-dinitrocarbanilid
Es wurde ein Gemisch von 400ccm Aceton, 15,8 g (0,24Mol) gepulvertem Kaliumhydroxyd
(von 850l0iger Reinheit) und 18,12 g (0,02 Mol) trockenem, gepulvertem 4,4'-Dinitrocarbanilid
hergestellt. Die leuchtend gefärbte
Aufschlämmung wurde unter Rühren in einem Schuß
mit 24,2 g (0,2 Mol) Allylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
11/2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und dann unter Anwendung von Vakuum
filtriert.
Aus dem unlöslichen Filterkuchen wurden 2,6 g (14,40/,) Dinitrocarbanilid zurückgewonnen.
Nach dem Entfernen des Acetons aus dem Filtrat hinterblieb ein mit einem gelben
Ö1 verunreinigter kristalliner Niederschlag. Nach dem Verrühren der Masse mit Äther,
Filtrieren und Umkristallisieren des kristallinen Kuchens aus Methanol wurden blaßgelbe
Kristalle von N,N'-Diallyl-4,4'-dinitrocarbanilid erhalten; F. = 109 bis 109,5°
C.
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Ausbeute: 85,6 ÜIo.