DE1048915B - Process for the preparation of 6-methyl-9ª ‡, 21-difluoro-11ª ‰, 17ª ‡ -dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione and its 11-keto analogues - Google Patents
Process for the preparation of 6-methyl-9ª ‡, 21-difluoro-11ª ‰, 17ª ‡ -dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione and its 11-keto analoguesInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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Description
Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-9a,21-difluor-11 P, 17 a-dioxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion und dessen 11-Ketoanalogen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-9a,21-difluor-lIß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion und dessen 11-Ketoanalogen.Process for the preparation of 6-methyl-9a, 21-difluoro-11 P, 17a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione and its 11-keto analogs The subject matter of the invention is a process for the preparation of 6-methyl -9a, 21-difluoro-lIß, 17a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione and its 11-keto analogues.
Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfokt nach foleendem Schema: wobei die Reaktionsfolge der an sich bekannten Verfahrensstufen auch in der nachfolgend angegebenen Weise abeeändert werden kann: In den obigen Formelbildern bedeutet X ein Halogen vom Atomgewicht 33 bis 80, P, den Methylrest oder einen anderen Kohlenwasserstoffrest und Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. An Stelle der Methylgruppe kann sich in 6-Stellung auch eine andere Kohlenwasserstoffgruppe befinden.The method according to the invention is carried out according to the following scheme: where the reaction sequence of the process steps known per se can also be changed in the following manner: In the above formulas, X denotes a halogen with an atomic weight of 33 to 80, P denotes the methyl radical or another hydrocarbon radical and Ac denotes the acyl radical of an organic carboxylic acid with preferably 1 to 8 carbon atoms. Instead of the methyl group, there can also be another hydrocarbon group in the 6-position.
Das erfindungsgemäß herstellbare 6-Methyl-9a,21-difluor-liß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
und seine 11 -Ketoanalogen stellen neue Verbindungen dar, die wertvolle therapeutische
Eigenschaften besitzen. Insbesondere ist ihre glucocorticoide Wirkung um ein Vielfaches
stärker als die des Hydrocortisons und Cortisolls, wie aus den nachfolgend angegebenen
Ergebnissen von Vergleichsversuchen hervorgeht, in denen die ermittelten Werte auf
die mit 1 angenommene Wirksamkeit des Hydrocortisons bezogen sind.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird 1-De-'hydro-6-methyl-hydrocortison- (6-Methyl-Ilß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion) mit einem Halogenid einer Sulfonsäure, wie Methan-, Äthan-, Propan-, Benzol-, p-Toluol-, a- oder ß-Naphthalinsulfonsäure, umgesetzt. Vorzugsweise arbeitet man dabei in Lösung, z. B. in Pyridin, Benzol oder Toluol, bei einer Temperatur zwischen, -10 und +30'C. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 6 oder 8 Stunden. Das erhaltene 6-Methyl-11fl,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-sulfonat kann nach bekannten Verfahren ausgefällt oder extrahiert und anschließend sofort mit Natrium-oder Kaliumjodid in einer Dialkylketonlösung, z. B. in Ac#tonlösung, behandelt werden, wobei man zweck-mäßig einen Überschuß an Jodid (3 bis 20 Mol Jodid je Mol Steroid) verwendet. Nach kurzem Erhitzen unter Rückfluß wird das gebildete Reaktionsgemisch durch Ab- dampfen vom Lösungsmittel befreit. Das gewonnene 6-Methyl-Ilß,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion wird ohne vorherige Reinigung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Hexan, Heptan, Benzol oder tert.-Butylalkohol, gelöst und vorteilhaft unter Ausschluß von Licht und unter Rühren mit Silberfluorid umgesetzt. Zweckmäßig verwendet man bierfür eine 500/jge wäßrige Silberfluoridlösung. Die Umsetzung kann zwischen 10 und etwa 75' C durchgeführt werden. Da hierbei eine Molekülverbindung mit Silberfluorid entsteht, sind für die Reaktion mindestens 2 lUol Silberfluorid je Mol Steorid erforderlich. Zur Erzielung höherer Ausbeuten ist ein Überschuß von 10 bis 15 0/, über diese Menge vorteilhaft.According to the process according to the invention, 1-De-'hydro-6-methyl-hydrocortisone- (6-methyl-ILß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione) is treated with a halide of a sulfonic acid, such as Methane, ethane, propane, benzene, p-toluene, α- or ß-naphthalenesulfonic acid, implemented. It is preferable to work in solution, e.g. B. in pyridine, benzene or toluene, at a temperature between -10 and + 30'C. The reaction time is generally from 30 minutes to 6 or 8 hours. The 6-methyl-11fl, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-sulfonate obtained can be precipitated or extracted by known methods and then immediately treated with sodium or potassium iodide in a dialkyl ketone solution, e.g. B. in Ac # clay solution, be treated, using an excess of iodide (3 to 20 moles of iodide per mole of steroid) expediently. After brief heating under reflux, the reaction mixture formed is steamed by switching off the solvent removed. The obtained 6-methyl-ILß, 17a-dioxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione is without prior purification in a suitable solvent such as acetonitrile, hexane, heptane, benzene or tert-butyl alcohol, dissolved and advantageously reacted with the exclusion of light and with stirring with silver fluoride. It is expedient to use beer for a 500 μg aqueous silver fluoride solution. The reaction can be carried out between 10 and about 75 ° C. Since this creates a molecular compound with silver fluoride, at least 2 lUol silver fluoride per mole steroid are required for the reaction. To achieve higher yields, an excess of 10 to 15% over this amount is advantageous.
Das durch Abdampfen des Lösungsmittels und Extraktion des rohen 6-Metbyl-llß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dions mit einem geeigneten Lösungsmittel erhaltene Produkt kann nach üblichen Verfahren, z. B. durch nochmalige Extraktion, Umkristallisieren oder chromatographisch, weiter gereinigt werden.This is done by evaporating the solvent and extracting the crude 6-methyl-11ß, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione product obtained with a suitable solvent can be according to conventional methods, z. B. by repeated extraction, recrystallization or chromatographically, further getting cleaned.
Das 21-Fluorid kann auch, wie später gezeigt ist, durch direkte Umsetzung des 21-Sulfonats mit Kaliumfluorid erhalten werden. Die Dehydratisierung des erhaltenen 6-M#ethyl-Ilß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dions mit bekannten Mitteln, wie Phosphoroxychlorid, Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, Thionylchlorid oder auf pyrolytischemWege, ergibt 6-Methyl-21-fluor-1 7a-oxy-1,4,9(I1)-pregnatrien-3,20-dion.The 21-fluoride can also, as will be shown later, by direct reaction of the 21-sulfonate with potassium fluoride. The dehydration of the obtained 6-M # ethyl-Ilß, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione with known agents, such as phosphorus oxychloride, hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid, thionyl chloride or by the pyrolytic route, gives 6-methyl-21-fluoro-1 7a-oxy-1,4,9 (I1) -pregnatriene-3,20-dione.
Die Dehydratisierung kann in vorteilhafterWeise auch durch Umsetzung der llß-Oxyverbindung mit einem N-Halogenid oder N-Halogenimid in Gegenwart einer organischen Base und Behandlung des als Zwischenprodukt entstandenen 11-Hypohalogenits mit trockenem Schwefeldioxyd in einer organischen Base durchgeführt werder, wobei zur Erhöhung der Ausbeute unter Ausschluß von Wasser gearbeitet wird. Die Reaktionszeit beträgt in Abhängigkeit von der angewandten Temperatur gewöhnlich 5 Minuten bis 3 Stunden. Das für die Umsetzung verwendete Schwefeldioxyd kann als solches in gasföriffiger oder flüssiger Form oder in situ verwendet werden. Das entstandene 6-Methyl-17a-oxy-21-fluor-1,4,9(I1)-pregnatrieii-3,20-dion wird aus d##m Reaktionsgemisch nach üblichen Verfahren, z. D. durch Eintragen des Gemisches in überschüssiges Wasser, Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Abdampfen des Lösungsmittels, gewonnen und kann dann gegebenenfalls noch weiter gereinigt werden.The dehydration can also be carried out in an advantageous manner by reacting the 11β-oxy compound with an N-halide or N-haloimide in the presence of an organic base and treating the 11-hypohalite formed as an intermediate with dry sulfur dioxide in an organic base, whereby to increase the yield is worked with the exclusion of water. The reaction time is usually 5 minutes to 3 hours, depending on the temperature used. The sulfur dioxide used for the reaction can be used as such in gaseous or liquid form or in situ. The 6-methyl-17a-oxy-21-fluoro-1,4,9 (I1) -pregnatrieii-3,20-dione formed is converted from the reaction mixture by conventional methods, e.g. D. by introducing the mixture into excess water, extraction with a water-immiscible solvent and evaporation of the solvent, and can then be further purified if necessary.
Das erhaltene 6-Methyl-17a-oxy-21-fluor-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion wird dann mit einer unterhalegenigen Säure, wie unterchloriger oder unterbromiger Säure, zum 6-Methyl-9a-halogen-Ilß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion umgewandelt. Die unterhalogenige Säure kann dabei aus einem N-Halogenamid oder -imid in situ gebildet werden. Die vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel erfolgende Umsetzung wird gewöhnlich zwischen 15 und 50'C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt zwischen 4 bis 5 Minuten und 1 Stunde. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird die überschüssige unterbalogenige Säure durch Zusatz von Natriumsulfit oder anderen Sulfiten oder Hydrosulliten zerstört.The 6-methyl-17a-oxy-21-fluoro-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione obtained is then converted to 6-methyl-9a- halogen-ILß, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione converted. The hypohalous acid can be formed in situ from an N-halo amide or imide. The reaction, which is advantageously carried out in an organic solvent, is usually carried out between 15 and 50 ° C. The reaction time is between 4 to 5 minutes and 1 hour. After the reaction time has elapsed, the excess subbalanced acid is destroyed by adding sodium sulphite or other sulphites or hydrosulites.
Das entstandene 6-Methyl-9a-halogen-Ilß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion wird aus dem Reaktionsgemisch durch Zusatz eines Überschusses an Wasser und Extraktion mit organisch-en Lösungsmitteln oder Abfiltrieren der ausgefällten Verbindungen isoliert. Es kann aus organischen Lösungsmitteln umkristallisiert werden.The resulting 6-methyl-9a-halogen-ILß, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione is made from the reaction mixture by adding an excess of water and extraction with organic solvents or filtering off the precipitated compounds isolated. It can be recrystallized from organic solvents.
Die Oxydation des 6-Methyl-9a-halogen-Ilß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dions mit Chromsäure ergibt das pharmazeutisch wirksame 6-Methyl-9a-halogen-17a-oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion.The oxidation of 6-methyl-9a-halogen-ILß, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione with chromic acid gives the pharmaceutically active 6-methyl-9a-halogen-17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione.
Zur Herstellung der 9a-Fluorverbindung wird das 6-Methyl-9a-halogen-llß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion in Lösung mit einer schwachen Base erhitzt. Das entstandene 6-Methyl-9ß,llp-oxido-17a-oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion wird durch Verdünnen mit Überschüssigem Wasser und Abfiltrieren oder Extrahieren des ausgefällten kristallinen Produktes mit mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln aus dem Reaktionsgemisch gewonnen.To produce the 9a-fluoro compound, 6-methyl-9a-halogen-11ß, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione is used heated in solution with a weak base. The 6-methyl-9β, llp-oxido-17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione formed is made by diluting with excess water and filtering or extracting of the precipitated crystalline product with water-immiscible solvents obtained from the reaction mixture.
Das erhaltene 6-Methyl-9p,llß-oxido-17a-oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion wird dann mit Flußsäure umgesetzt. Als Lösungsmittel hierfür eignen sich z. B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylendicblorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Die Umsetzung wird zweckmäßig unter Rühren bei Temperaturen zwischen 20 und 30' C durchgeführt, wenn Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet wird, und bei niediigeren Temperaturen (0 bis 80' C), wenn Tetrahydrofuran verwendet wird. Bei Verwendung von Methylenchlorid -nimmt man im aUgemeinen wäßrige (480/,ige) Flußsäure, bei Tetrahydrofuran flüssigen Fluorwasserstoff. Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 24 Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch in Wasser eingetragen und mit einer verdünnten Base, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, neutralisiert. Es kann auch ein Überschuß an starken Laugen verwendet werden. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, worauf man rohes 6-Methyl-9a,21-difluor-llß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion erhält, das durch Umkristallisieren oder cbroma-tographisch gereinigt werden kann.The 6-methyl-9p, llß-oxido-17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione obtained is then reacted with hydrofluoric acid. Suitable solvents for this are, for. B. methylene chloride, tetrahydrofuran, ethylene dicloride, chloroform or carbon tetrachloride. The reaction is expediently carried out with stirring at temperatures between 20 and 30 ° C. if methylene chloride is used as the solvent, and at lower temperatures (0 to 80 ° C.) if tetrahydrofuran is used. If methylene chloride is used, aqueous (480%) hydrofluoric acid is generally used, and liquid hydrogen fluoride for tetrahydrofuran. The reaction time is 1 to 24 hours. After the reaction has ended, the mixture is poured into water and neutralized with a dilute base such as sodium bicarbonate or potassium bicarbonate. An excess of strong alkalis can also be used. The reaction mixture is then extracted with a water-immiscible solvent such as methylene chloride, the organic layer separated, washed with water, dried and evaporated, whereupon crude 6-methyl-9a, 21-difluoro-11ß, 17a-dioxy-1 , 4-pregnadiene-3,20-dione, which can be purified by recrystallization or cbroma-tographically.
Die Behandlung des 6-Methyl-9a,21-difl-uor-llß,17a-dioxy-1,4-pregnadier)-3,20-dions mit z. B. ChromsäurcaDhydrid oder einem A-H<:alicb-romat in Lösung, z. B. Essigsäure, bei einer Temperatur zwischen 0 und 40' C ergibt das entsprechende 6-Methyl-9a,21-difluor-17a-oxy-1,4-pregnadien-3,11,20-ti-ioi).The treatment of 6-methyl-9a, 21-difl-uor-llß, 17a-dioxy-1,4-pregnadier) -3,20-dione with z. B. Chromic acid hydride or an AH <: alicb-romat in solution, e.g. B. acetic acid, at a temperature between 0 and 40 ' C gives the corresponding 6-methyl-9a, 21-difluoro-17a-oxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-ti-ioi).
Die abgeänderte Reaktionsfolge umfaßt die gleichen Verfahrensstufen, nur erfolgt hier die Einführung des 9a-Fluoratoms vor der des 21-Fluoratoms. Ausgangsstoff bei dieser Reaktionsfolge ist ein 21-Ester des 1-Dehydro-6-methylhydrocortisons, z. B. das Acetat, Propionat, Butyrat, Pentanoat, Hexanoat, Benzoat, Phenylacetat od. dgl., der leicht durch Umsetzung von 1-Dehydro-6-methylhydrocortison mit einem Säurechlorid, einem Säurebromid oder einem Säureanhydrid einer Carbonsäure in P#ridin hergestellt werden kann.The modified reaction sequence includes the same process steps, only here is the introduction of the 9a fluorine atom before that of the 21 fluorine atom. The starting material for this reaction sequence is a 21-ester of 1-dehydro-6-methylhydrocortisone, z. B. the acetate, propionate, butyrate, pentanoate, hexanoate, benzoate, phenyl acetate Od. The like. That easily by reacting 1-dehydro-6-methylhydrocortisone with a Acid chloride, an acid bromide or an acid anhydride of a carboxylic acid in P # ridin can be produced.
Er wird nach dem auf Sp. 3 gezeigten Formelschema zu 6-Methyl-17a- oxy-21- acyl- oxy-1,4,9,(11)-pregnatrien-3,20-dion dehydratisiert. Dieses wird in analoger Weise, wie oben beschrieben, über die 9a-Halogenverbindung und das entsprechende 9ß,llß-Epoxyd in das Methyl-9a-fluor-llß,17a,21 -trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat (XIV) umgewandelt, das mit einer Base, vorzugsweise unter Stickstoff, zum freien Triol hydrolysiert wird.It is dehydrated to 6-methyl-17-oxy-21-acyl-oxy-1,4,9, (11) -pregnatriene-3,20-dione according to the formula shown in column 3. In a manner analogous to that described above, this is converted into methyl-9a-fluoro-11ß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione via the 9α-halogen compound and the corresponding 9β, 11β-epoxide -21-acylate (XIV) converted, which is hydrolyzed with a base, preferably under nitrogen, to the free triol.
Das erhaltene 6-Mc,#thyl-9a-fluor-llß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion wird dann über das 21-Sulfonat und die entsprechende 21-Jodverbindung in das gewünschte 6-Methyl-9a,21-difluor-llß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion übergeführt. Die Einführung des 21-ständigen Fluoratoms kann auch durch direkte Umsetzung des 21-Sulfonats mit Kaliumfluorid erfolgen.The 6-Mc, # thyl-9a-fluoro-11ß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione obtained is then converted into the desired via the 21-sulfonate and the corresponding 21-iodine compound 6-methyl-9a, 21-difluoro-11ß, 17a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione converted. The introduction of the 21-position fluorine atom can also by direct reaction of the 21-sulfonate with Potassium fluoride.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren, dessen einzelne Stufen an sich bekannte Maßnahmen darstellen. Beispiel 1 a) 6a-Methyl-Ilfl,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-m-,thansulfonat (1-Dehydro-6a-methylhydrocortison-21-methansulfonat) Von 164mg (0,437.MLillimol) 1-Dehydro-6a-methylhydrocortison (G. B. Spero und Mitarbeiter, j. Am. Chem. Soc., Bd. 78, 1956, S. 6213) und 1 ccm Pyridin stellte man eine Lösung her. Sie wurde auf 0' C gekühlt und dann mit einer gekühlten Lösung von 75 mg Methansulfonyl&lorid in 0,5 cem Pyridin behandelt. Darauf ließ man bei 0 bis 5'C 2 Stunden stehen. Danach wurde Eis und zur Neutralisation des Pyridins ausreichend verdünnte Salzsäure zugefügt und das erhaltene Gemisch dreimal mit je 25 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit kalter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu kristallinem 6a-Methyl-Ilfl,17a, 21 -trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21 -methansulfonat eingedampft.The following examples explain the process according to the invention, the individual stages of which represent measures known per se. Example 1 a) 6a-methyl-Ilfl, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-m-, thanesulfonate (1-dehydro-6a-methylhydrocortisone-21-methanesulfonate) of 164mg ( 0.437 mlillimol) 1-dehydro-6a-methylhydrocortisone (G. B. Spero and coworkers, J. Am. Chem. Soc., Vol. 78, 1956, p. 6213) and 1 cc of pyridine were prepared. It was cooled to 0 ° C and then treated with a cooled solution of 75 mg methanesulfonyloride in 0.5 cem pyridine. It was then left to stand at 0 to 5 ° C. for 2 hours. Then ice and hydrochloric acid which was sufficiently diluted to neutralize the pyridine were added and the mixture obtained was extracted three times with 25 cc of methylene chloride each time. The extracts were combined, washed with cold sodium bicarbonate solution and then with water, then dried over anhydrous sodium sulfate and under reduced pressure to give crystalline 6a-methyl-Ilfl, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21 evaporated methanesulfonate.
b) 6a-Methyl-Ilfl,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion Das erhaltene kristalline 21-Methansulfonat wurde in 15ccm Aceton gelöst, mit einer Lösung von 20Omg Natriumjodid in 5 ccm, Aceton versetzt und 15 Minuten unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf bei verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhielt 6a-.%iethyl-1 1fl,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion. b) 6a-Methyl-Ilfl, 17a-dioxy-21-iodo-1,4-pregnadien-3,20-dione The crystalline 21-methanesulfonate was dissolved in 15 cc of acetone, with a solution of sodium iodide in 5 cc 20Omg, acetone added and heated under reflux and stirring for 15 minutes. The reaction mixture was then evaporated to dryness under reduced pressure. 6a -.% Iethyl-1 1fl, 17a-dioxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione were obtained.
c) 6a-Methyl-llß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion Durch
Erhitzen auf den Siedepunkt wurde eine Lösung von 1 g 6a-Methyl-Ilß,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadieD-3,20-dion
in 150 ccm Acetonitril (Handelsgrad) hergestellt. Nach dem Abkühlen auf 40'C
schützte man die Lösung vor Licht und fügte unter Rühren 0,8 cem einer 500/jgen
wäßrigen Silberfluoridlösung zu. Die Lösung wurde trüb und färbte sich braun. Unter
fortgesetztem Rühren wurden dann nochmals 40 bis 45'C in Abstand von
1 Stunde zwehnal 0,7 ccm Silberfluoridlösung zugefügt. Dann wurde
noch 2 Stunden erhitzt und gerührt. Das braune Reaktionsgemisch wurde durch eine
Schicht aus Diatomeenerde filtriert und das Filtrat bei verringertem Druck aus einem
Bad bei einer Temperatur von 50' C
eingeengt. Der braune Rückstand wurde zweimal
gründlich mit je 100 ccm warmem Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridextrakte
auf etwa 100 ccm eingeengt und über 50 g synthetischem Magnesiumsilicat
chromatographiert. Es wurden die folgenden Fraktionen von je
200 ccin aufgefangen:
An Stelle des 1-Dehydro-6a-methylhydrocortisons in Beispiel 1, a kann auch das entsprechende 6ß-Epilnere verwendet werden. Hält man in den nachfolgenden Reaktionsstufen etwa neutrale Bedingungen ein, so kann aus dem Reaktionsgenüsch des Beispiels 1, cl 6fl-Methyl-Ilß,17a-dioxy#21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion isoliert werden. Bei Behandlung mit einer Säure oder Base in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol bei Zimmertemperatur, geht dieses in das entsprechende 6a-Epimere über.Instead of the 1-dehydro-6α-methylhydrocortisone in Example 1, a, the corresponding 6β-epilnere can also be used. If approximately neutral conditions are maintained in the subsequent reaction stages, 6fl-methyl-ILß, 17a-dioxy # 21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione can be isolated from the reaction mixture of Example 1. When treated with an acid or base in an organic solvent such as ethanol at room temperature, this converts into the corresponding 6a-epimer.
e) 6a-Methyl-17a-oxy-21-fluor-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion Ein Gemisch aus 1 g 6a-Methyl-Ilß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion, 650 mg N-Bromacetamid und 6 ccm Pyridin wurde 30 Minuten unter Lichtausschluß gerührt, dann in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und Schwefeldioxyd unter Rühren so lange auf die Oberfläche des Gemisches geleitet, bis die Kaliumjodid-Stärkepapier-Probe negativ war. Dann wurden 50 ccm Wasser zugefügt und das Gemisch 30 Minuten auf etwa 5' C gehalten. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhielt man etwa 0,7 g 6a-Methyl-17a-oxy-21-fluor-1,4,9(I1)-pregnatrien-3,20-dion.e) 6a-methyl-17a-oxy-21-fluoro-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione A mixture of 1 g of 6a-methyl-ILß, 17a-dioxy-21-fluoro-1 , 4-pregnadiene-3,20-dione, 650 mg of N-bromoacetamide and 6 cc of pyridine were stirred for 30 minutes with exclusion of light, then cooled in an ice-water bath and sulfur dioxide was passed onto the surface of the mixture with stirring until the potassium iodide starch paper sample was negative. Then 50 cc of water were added and the mixture was kept at about 5 ° C. for 30 minutes. The precipitated white solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo. After recrystallization from acetone, about 0.7 g of 6a-methyl-17a-oxy-21-fluoro-1,4,9 (I1) -pregnatriene-3,20-dione was obtained.
f) 6a-Methyl-9a-brom-Ilß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion Einer Lösung aus 0,5g 6a-Methyl-17a-oxy-21-Iluor-1,4,9(I1)-pregnatrien-3,20-dion in 20 ccm Methylenchlorid mrde eine Lösung aus 1 ccm 71 0/,iger Perchlorsäure in 0 cem Wasser und 200 mg N-Bromacetamid in 50 cem ert.-Butylalkohol zugefügt. Dieses Gemisch wurde 5 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten und dann nit einer Lösung vor) 0,3 g Natriumsulfit in 12 ccin Vasser gemischt. Das entstandene Gemisch wurde bei ,erringertem Druck so lange destilliert, bis die zurück-)leibende Lösung trüb wurde. Aus dieser wurde das ?rodukt durch Zusatz von 100 ccm eines Eis-Wasseriemisches ausgefällt. Der weiße kristalline Niederschlag vurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und Lus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwassertoffen umkristallisiert. g) 6a-Methyl-9p,llp-oxido-17a-o.xy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion Ein Gemisch aus 0,45 g 6a-Methyl-9a-brom-llß,17a-di-)xy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion, 0,45g wasser-'reiem Kaliumacetat und 20 ccm Aceton wurde 5 Stunden tuf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wurde gekühlt, las Reaktionsgemisch in Wasser eingetragen und mit Uethylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt ,vurde getrocknet und auf eine Säule aus 25 g synthe-.ischem Magnesiumsilicat gegossen. Die Säule wurde mit Flexankohlenwasserstoffen, die zunehmende Mengen an A.ceton enthielten, entwickelt. Das Hexankohlenwasser-3toffe 100/, Aceton enthaltende Eluat enthielt das 5a-Methyl-9ß,llß-oxido-17a-o-xy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion. f) 6a-Methyl-9a-bromo-ILß, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione A solution of 0.5 g 6a-methyl-17a-oxy-21-Iluor-1 , 4.9 (I1) -pregnatriene-3,20-dione in 20 cc of methylene chloride, a solution of 1 cc mrde 71 0 /, perchloric acid in 0 cc of water and 200 mg of N-bromoacetamide was added in 50 cc ert.-butyl alcohol. This mixture was kept at room temperature for 5 minutes and then mixed with a solution of 0.3 g sodium sulfite in 12 cc water. The resulting mixture was distilled at reduced pressure until the remaining solution became cloudy. The product was precipitated from this by adding 100 cc of an ice-water mixture. The white crystalline precipitate was filtered off, washed with water, dried and recrystallized from a mixture of acetone and hexane hydrocarbons. g) 6a-methyl-9p, llp-oxido-17a-o.xy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione A mixture of 0.45 g of 6a-methyl-9a-bromo-llß, 17a-di-) xy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 0.45 g of anhydrous potassium acetate and 20 cc of acetone were refluxed for 5 hours. It was then cooled, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethylene chloride. The methylene chloride extract was dried and poured onto a column of 25 g synthetic magnesium silicate. The column was developed with flexan hydrocarbons containing increasing amounts of A. acetone. The eluate containing hexane hydrocarbons 100 /, acetone contained 5α-methyl-9β, 11β-oxido-17a-o-xy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione.
,i) 6a-Methyl-9a,21-difluor-llß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion 1 g 6a-Methyl-9ß,llß-oxido-17a-oxy-21-fluor-1,4-pre-,crnadieD-3,20-dion wurde in 50 ccm Methylenchlorid gelöst. Dann wurden 5 ccra 480/jge Flußsäure und 0,5 ccm 710/#ge Perchlorsäure zugefügt. Das Gemisch wurde 6Stunden bei Zimmertemperatur kräftig gerührt und dann in überschüssige kalte, wäßrige 50/,ige Natriumbicarbonatlösung eingetragen. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann auf eine Säule aus 100g synthetischem Magnesiumsilicat gegossen. Die Säule #vurde mit Hexankohlenwasserstoffen und Aceton entwickelt. Die 100/, Aceton enthalt--nden Fraktionen enthielten das gewünschte Produkt. Es wurde aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert, wobei man reines 6a-Methyl-9a,21-difluor-Ilß,17a-dioxy-1, 4-pregnadie-n-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 262 bis 274' C (unter Zersetzung) und einer optischen Drehung in Aceton von [a]D = +71' erhielt., i) 6a-methyl-9a, 21-difluoro-11ß, 17a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 1 g 6a-methyl-9ß, llß-oxido-17a-oxy-21-fluoro- 1,4-pre-, crnadieD-3,20-dione was dissolved in 50 cc of methylene chloride. Then 5 ccra 480 / jge hydrofluoric acid and 0.5 cc 710 / # ge perchloric acid were added. The mixture was stirred vigorously for 6 hours at room temperature and then poured into excess cold, aqueous 50% sodium bicarbonate solution. The methylene chloride layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and then poured onto a column of 100 g of synthetic magnesium silicate. The column #v was developed with hexane hydrocarbons and acetone. The fractions containing 100 % acetone contained the desired product. It was recrystallized from acetone and hexane hydrocarbons, whereby pure 6a-methyl-9a, 21-difluoro-ILß, 17a-dioxy-1,4-pregnadie-n-3,20-dione with a melting point of 262 to 274 ° C ( with decomposition) and an optical rotation in acetone of [a] D = +71 '.
Analyse: Für C"H"0,F, berechnet ..... F 9,63; gefunden ..... F 9,80. Analysis: For C "H" 0, F, calculated ..... F 9.63; found ..... F 9.80.
Es kann nach bekannten Verfahren z. B. mit Chromsäureanhydxid in Essigsäure in die entsprechende 11-KetoverbindUDg übergeführtwerden. In der obenbeschriebenen Reaktionsfolge können als Ausgangsstoffe natürlich auch 11p,17a,21-Trioxy-1,4-pregnaclien-3,20-dione verwendet werden, die in 6-Stellung einen anderen Kohlenwasserstoffrest als die Methylgruppe enthalten.It can according to known methods, for. B. with chromic anhydride in acetic acid can be converted into the corresponding 11-keto compound. In the above-described The reaction sequence can of course also be 11p, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnaclien-3,20-diones as starting materials are used which have a different hydrocarbon radical than the 6-position Contain methyl group.
Beispiel 2 a) 6a-Miethyl-17a,21-dioxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat Einer Lösung von 530 mg 6a-Methyl-llß,17a,21-trio-xy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (1-Dehydro-6a-methylhydrocortison-21-acetat) in 5 ccm Pyridin wurden uni-er Stickstoff 225 mg N-Bromacetamid zugefügt. Dann wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur unter Stickstoff stehengelassen und anschließend auf 10 bis 15' C gekühlt. Darauf leitete man unter Schütteln so lange Schwefeldioxyd auf die Oberfläche der Lösung, bis diese bei angesäuertem Jod-Stärkepapier keine Färbung hervorrief. Während der Schwefeldioxydbehandlung entwickelte sich Wärme. Die Temperatur wurde deshalb durch Kühlung von außen und Änderung der Geschwindigkeit der Schwefeldioxydzuleitung unter 30' C gehalten. Das Reaktionsgemiscli wurde dann 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschließend in 30 ccm Eiswasser gegossen. Die entstandene kautschukartige Fällung wurde mit 50 ccm Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 50/,iger Salzsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf man 371 mg Rückstand erhielt. Dieser ergab nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen 318 mg 6a-Methyl-17a,21-ffioxy-1,4,9(I1)-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 191,5' C. b) 6a-Methyl-9a-brom-Ilß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (1-Dehydro-6a-methyl-9a-bromhydrocortison-21-acetat) Einer Lösung von 332 mg 6a-Methyl-17a,21 -dioxy-1,4,9(I1)-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat in 5 ccm Methylenchloridund9,9ccmtert.-Butylalkoholwurdeeine Lösung von 0,83 ccm 720/,iger Perchlorsäure in 5,8 ccm Wasser und anschließend eine Lösung von 14-9 mg N-Bromacetan-iid in 2,5 ccm tert.-Butylalkohol zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann eine Lösung von 142 mg Natriumsulfit in 7 ccm Wasser zugesetzt und unter verringertem Druck bei etwa 60' C auf etwa 25 ccm eingeengt. Bei diesem Punkt setzte die Kristallisation ein. Das Konzentrat wurde urter Rühren in einem Eisbad gekühlt und 35 ccm Wasser zugefügt. Nach 20 Minuten langem Rühren wurde das kristalline Produkt abfiltriert, die Kristalle mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, worauf man 406 mg 6a-Methyl-9a-brora-Ilfl, 17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (1-Dehydro-6a-methyl-9a-bromhydrocortison-21-acetat) mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 177' C (unter Zersetzung) erhielt. c) 6a-Methyl-9p,llß-oxido-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-clion-21-acetat Einer Lösung von 406 mg 6a-Metlivl-9a-brora-Ilp,17a, 21-trio,xy-1,4-pregnadieii-3,20-dion-21-acetat in 15 ccm Aceton wurden 406 mg Kaliumacetat zugefügt. Die entstandene Suspension wurde unter Rückfluß 18 Stunden erhitzt. Dann wurde auf einem Wasserbad auf 5 ccm eingeengt, worauf 10 ccm Wasser zugefügt wurden. Dadurch ging das gebildete Kaliumacetat in Lösung, und das Steroidprodukt kristallisierte aus. Es wurde abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, worauf zwei Chargen von insgesamt 232 mg 6a-Methyl-9a,llß-oxido-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat mit eiiiern Schmelzpunkt von 255 bis 263' C erhalten w-urden.Example 2 a) 6a-Miethyl-17a, 21-dioxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione-21-acetate A solution of 530 mg 6a-methyl-11ß, 17a, 21-trio -xy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate (1-dehydro-6a-methylhydrocortisone-21-acetate) in 5 cc of pyridine, 225 mg of N-bromoacetamide were added to nitrogen. The mixture was then left to stand under nitrogen at room temperature for 30 minutes and then cooled to 10 to 15 ° C. Sulfur dioxide was then passed onto the surface of the solution, while shaking, until it did not produce any coloration when the iodine starch paper was acidified. Heat developed during the sulfur dioxide treatment. The temperature was therefore kept below 30 ° C. by external cooling and changing the speed of the sulfur dioxide feed line. The reaction mixture was then left to stand for 15 minutes at room temperature and then poured into 30 cc of ice water. The resulting rubbery precipitate was extracted with 50 cc of ether. The ether extract was washed with 50% hydrochloric acid and water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness, whereupon 371 mg of residue were obtained. After recrystallization from acetone-hexane hydrocarbons, this gave 318 mg of 6a-methyl-17a, 21-ffioxy-1,4,9 (I1) -pregnatriene-3,20-dione-21-acetate with a melting point of 188 to 191.5 C. b) 6a-methyl-9a-bromo-ILß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate (1-dehydro-6a-methyl-9a-bromohydrocortisone-21 acetate) A solution of 332 mg of 6a-methyl-17a, 21-dioxy-1,4,9 (I1) -pregnatriene-3,20-dione-21-acetate in 5 cc of methylene chloride and 9.9 cc of tert-butyl alcohol resulted in a solution of 0 83 ccm of 720% perchloric acid in 5.8 cc of water and then a solution of 14-9 mg of N-bromoacetan-iide in 2.5 cc of tert-butyl alcohol was added. The reaction mixture was stirred for 15 minutes, then added to a solution of 142 mg of sodium sulfite in 7 cc of water and cc concentrated under reduced pressure at about 60 'C to about 25th At this point crystallization started. The concentrate was cooled in an ice bath while stirring, and 35 cc of water was added. After stirring for 20 minutes, the crystalline product was filtered off, the crystals were washed with water and air-dried, whereupon 406 mg of 6a-methyl-9a-brora-Ilfl, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3, 20-dione-21-acetate (1-dehydro-6a-methyl-9a-bromohydrocortisone-21-acetate) with a melting point of 173 to 177 ° C. (with decomposition) was obtained. c) 6a-methyl-9p, llß-oxido-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-clione-21-acetate A solution of 406 mg 6a-Metlivl-9a-brora-Ilp, 17a, 21-trio, xy-1,4-pregnadieii-3,20-dione-21-acetate in 15 cc of acetone were added 406 mg of potassium acetate. The resulting suspension was refluxed for 18 hours. It was then concentrated to 5 cc on a water bath, after which 10 cc of water were added. As a result, the potassium acetate formed went into solution and the steroid product crystallized out. It was filtered off and recrystallized from acetone, whereupon two batches totaling 232 mg of 6a-methyl-9a, 11ß-oxido-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate with a melting point of 255 to 263 'C would be obtained.
d) 6a-Methyl-9a-fluor-Ilß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
(1-Dehydro-6a-methyl-9a-fluorhydsocortison-21-acetat) Einer Lösung von
230 mg 6a-Methyl-9fl,lIß-oxido-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
in 5 cem Methylenchlorid wurden 1,2 ccm einer 480/,igen Fluorwasserstofflösung
zugefügt. DasZweiphasengemischwurde 20 Stunden gerührt, dann mit 15 ccm Methylenchlorid
verdünnt und sorgfältig in 40 ccm Wasser, das 4 g Natriumbicarbonat enthielt,
eingetragen. Zur Neutralisation des überschüssigen Fluorwasserstoffs wurde geschüttelt,
worauf
das Methylenchlorid abgetrennt und die wäßrige Phase mit weiterem MethylenchJorid
extrahiert wurde. Die vereinigten Methylenchloridextrakte (etwa 75 ccm) wurden
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 25 ccm Äther verdünnt
und über 20 g synthetischem M'agnesiumsilicat chromatographiert. Die Säule
wurde in folzender Weise eluiert:
Die Oxydation der erhaltenen Verbindung mit Chromsäureanhydrid in Essigsäure ergibt 6a-.Uethyl-9a-fluor-17a,21 - dioxy- 1,4 - pregnadien - 3,11,20 - trion -21 - acetat (1-Dehvdro-6a-rnethyl-9a-fluorcortison-21-acetat).The oxidation of the compound obtained with chromic anhydride in acetic acid gives 6a-.Uethyl-9a-fluoro-17a, 21 - dioxy 1,4 - pregnadiene - 3,11,20 - trione -21 - acetate (1 Dehvdro-6a-rnethyl -9a-fluorocortisone-21-acetate).
Verwendet man an Stelle des irn Beispiel 2, a angegebenen 1-Dehydro-6a-rnethyl-hydrocor-tison-21-acetats das entsprechende 6ß-Epimere, so erhält man am Ende der Reaktionsfolge6P-Methyl-9a-fluor-llß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-2l-acetat und dessen 11-Ketoanaloges. e) 6a-Methyl-9a-fluor-llß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion Einer Lösung von 1,028 g 6a-Methyl-9a-fluor-llß,17a, 21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 100 ccm Methanol, durch die 10 Minuten lang Stickstoff geleitet worden war, wurde eine Lösung von 1,028 g Kaliumbicarbonat in 5 ccm Wasser, die ebenfalls mit Stickstoff behandelt worden war, zugefügt. Die entstandene trübe Lösung wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur (etwa 25'C) gerührt und dann mit 0,6 ccm Essigsäure in 30 ccm Wasser angesäuert. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck bei 60'C auf 20 ccm eingeengt. Es bildete sich eine geleeartige Masse, die dreimal mit je 100 ccm Äthylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf man 0,898 g 6a-Methyl-9a-fluor-Ilß,17a,21 -trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion erhielt, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton einen Schmelzpunkt von 248 bis 255'C (unter Zersetzung) und eine optische Drehung in Dioxan von Ea]D = + 93' hatte.If the corresponding 6β-epimer is used instead of the 1-dehydro-6a-methyl-hydrocortisone-21-acetate given in Example 2, a, then at the end of the reaction sequence 6P-methyl-9a-fluoro-11, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-2l-acetate and its 11-keto analogs. e) 6a-methyl-9a-fluoro-llß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione A solution of 1.028 g 6a-methyl-9a-fluoro-llß, 17a, 21-trioxy- 1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate in 100 cc of methanol, through which nitrogen had been bubbled for 10 minutes, was a solution of 1.028 g of potassium bicarbonate in 5 cc of water, which had also been treated with nitrogen, added. The resulting cloudy solution was stirred for 16 hours at room temperature (about 25 ° C.) and then acidified with 0.6 cc of acetic acid in 30 cc of water. The reaction mixture was then concentrated to 20 cc under reduced pressure at 60.degree. A jelly-like mass formed, which was extracted three times with 100 cc of ethyl acetate each time. The combined extracts were washed with dilute sodium bicarbonate solution and water, then dried and evaporated to dryness, whereupon 0.898 g of 6a-methyl-9a-fluoro-ILß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione were obtained , which after recrystallization from acetone had a melting point of 248 to 255'C (with decomposition) and an optical rotation in dioxane of Ea] D = + 93 ' .
Analyse: Für C"H"0,F Berechnet -. C67,33, H7,55, F4,84; gefunden ...... C67,48, 117,61, FS,02.Analysis: Calculated for C "H" 0, F -. C67.33, H7.55, F4.84; found ...... C67.48, 117.61, FS, 02.
f) 6a-Methyl-9a-fluor-lIP,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-methansulfonat Einer auf 0 bis 5'C gekühlten Lösung von 2lOmg 6a-Methyl-9a-fluor-Ilß,17a,21-trio-xy-1,4-pregnadien-320-dion in lOccm Pyridin wurden 0,2ccm Methans;äionylchlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden auf 6'C gekühlt und dann in 40 ccni kalte, 5()/,ige, wäßrige Salzsäure eingetragen. Das ausgefällte Methansulfonat wurde abfiltrieit, mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf man 0,195 g rohes 6a-Methyl-9a-fluor-Ilfl,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-methansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 220'C (unter Zersetzung) erhielt. f) 6a-methyl-9a-fluoro-IIP, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-methanesulfonate A solution of 20 mg 6a-methyl-9a cooled to 0 to 5'C fluoro-ILß, 17a, 21-trio-xy-1,4-pregnadiene-320-dione in 10ccm pyridine, 0.2ccm methane; aionyl chloride was added. The reaction mixture was cooled to 6 ° C. for 17 hours and then introduced into 40 ccni of cold, 5% strength aqueous hydrochloric acid. The precipitated methanesulfonate was filtered off, washed with water and dried, whereupon 0.195 g of crude 6a-methyl-9a-fluoro-Ilfl, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-methanesulfonate with a Melting point of 205 to 220'C (with decomposition) obtained.
g# 6a-Methyl-9a-fluor-llß,17a,21-trioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion 15Omg rohes 6a-Methyl-9a-fluor-liß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-methausulfonat wurden in 15 ccm Aceton gelöst und mit einer Lösung von 0,5 g Natriumjodid in 5 ccm Aceton behandelt. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Dann wurde die Temperatur verringert und das Gemisch unter vermindertem Druck auf ein Drittel seines Volumens eingeengt. Darauf wurden Eis und Wasser zugefügt, das ausgefällte Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf man rohes 6a-Methyl-9a-fl-aor-liß,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion erhielt. h) 6a-.Methyl-9a,21-difluor-llß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion Durch Erhitzen auf den Siedepunkt wurde eine Lösung von 0,1 g 6a-Methyl-9a-fluor-Ilß,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion in 15 ccm Acetonitril hergestellt. Nach dem Abkühlen auf 40'C wurde die Lösung vor Licht geschützt und unter Rühren 0,1 ccm einer 500/,igen wäßrigen Silberfluoridlösung zugefügt. 1 Stunde wurde bei etwa 40'C weitergerührt, dann wurden nochmals 0,1 ccm Silberfluoridlösung zugefügt, 1 Stunde gerührt und noch einmal 0,1 ccm Silberfluoridlösung zugesetzt. Anschließend wurde unter Rühren noch 2 Stunden erhitzt.g # 6a-methyl-9a-fluoro-11ß, 17a, 21-trioxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione 150 mg crude 6a-methyl-9a-fluoro-liß, 17a, 21-trioxy- 1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-methausulfonate was dissolved in 15 cc of acetone and treated with a solution of 0.5 g of sodium iodide in 5 cc of acetone. The mixture was refluxed with stirring for 15 minutes. The temperature was then reduced and the mixture was concentrated to one third of its volume under reduced pressure. Ice and water were then added, the precipitated product was filtered off and washed with water and dried, whereupon crude 6a-methyl-9a-fl-aor-left, 17a-dioxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3.20 -dion received. h) 6a-.Methyl-9a, 21-difluoro-11ß, 17a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. A solution of 0.1 g of 6a-methyl-9a-fluoro was obtained by heating to the boiling point -Ilß, 17a-dioxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione made in 15 cc acetonitrile. After cooling to 40 ° C., the solution was protected from light and 0.1 ccm of a 500% aqueous silver fluoride solution was added with stirring. Stirring was continued for 1 hour at about 40.degree. C., then a further 0.1 ccm of silver fluoride solution was added, the mixture was stirred for 1 hour and another 0.1 ccm of silver fluoride solution was added. The mixture was then heated for a further 2 hours while stirring.
Das erhaltene bräunliche Gemisch wurde durch eine Schicht aus Diatomeenerde filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck auf einem Bad bei 50'C eingedampft. Der braune Rückstand wurde dreimal mit je 10 ccm warmem Methylenchlorid gründlich extrabiert, die Extrakte vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 8 ccm eingeengt. Diese wurden filtriert, eingedampft und dreimal aus Methanol und Wasser umkristallisiert, worauf man 6a-Methyl-9a,21 -difl-uor-11 ß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 26-9 bis 270'C (unter Zersetzung) erhielt.The brownish mixture obtained was filtered through a pad of diatomaceous earth and the filtrate was evaporated under reduced pressure on a bath at 50 ° C. The brown residue was extracted three times with 10 cc of warm methylene chloride each time, the extracts were combined, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to about 8 cc. These were filtered, evaporated and recrystallized three times from methanol and water, whereupon 6a-methyl-9a, 21-difl-uor-11 ß, 17a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione with a melting point of 26 -9 to 270'C (with decomposition) received.
i) 6a-Methyl-9a,21-difluor-Ilß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
aus 6a-Methyl-9a-fluor-llß,17a-21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-methansulfonat
Einer Lösung von 145 mg 6 a-Methyl-9 a-fluor-i 1 ß, 17 a, 21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-methansulfonat
in 4ccm Dimethylsulfoxyd wurden 120rng Kahumfluorid zugefügt. Die entstandene Suspension
wurde 16 Stunden auf einem Wasserbad gerührt und erhitzt. Das Gemisch wurde
gekühlt, 30 ccm Wasser zugefügt, der rohe Feststoff
abgetrennt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid
extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde
in 1 ccm Aceton gelöst und der Methyleuchloridlösung zugefügt. Die vereinigten
Lösungen wurden über 10 g wasserfreiem synthetischem Magnesiumsilicat cbromatographiert,
wobei folgende Fraktionen von je 20 ccm aufgefangen wurden:
Selbstverständlich können bei dieser Reaktionsfolge auch 17a,21 - Dioxy - 1,4,9(11) - pregnatrien - 3,20 - dion-21-acylate verwendet werden, die in 6-Stellung einen anderen Kohlenwasserstoffrest als die Meth:ylgruppe enthalten.Of course, in this reaction sequence also 17a 21 - dioxy - 1,4,9 (11) - pregnatrien - be used dione 21-acylates, which in the 6-position a different hydrocarbon radical as the Meth - 3.20: yl included.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1048915XA | 1956-09-10 | 1956-09-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1048915B true DE1048915B (en) | 1959-01-22 |
Family
ID=22302972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEU4770A Pending DE1048915B (en) | 1956-09-10 | 1957-09-03 | Process for the preparation of 6-methyl-9ª ‡, 21-difluoro-11ª ‰, 17ª ‡ -dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione and its 11-keto analogues |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1048915B (en) |
-
1957
- 1957-09-03 DE DEU4770A patent/DE1048915B/en active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| None * |
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