DE1079043B

DE1079043B - Process for the preparation of 6-alkyl- (or aryl) -11-oxy- (or keto) -17 ª ‡, 21-dioxy-4-pregnen-3, 20-diones and their 21-acylates

Info

Publication number: DE1079043B
Application number: DEU4438A
Authority: DE
Inventors: George Basil Spero
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1956-04-23
Filing date: 1957-03-21
Publication date: 1960-04-07

Description

Verfahren zur Herstellung von 6-Alkyl-(oder Aryl)-11-oxy-(oder keto)-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dionen und deren 21-Acylaten Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-Alkyl-(oder Aryl)-11-oxy-(oder keto)-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dionen, insbesondere von 6-Alkyl-(oder Aryl)-cortison sowie 6-Alkyl-(oder Aryl)-hydrocortison und deren 21-Acylaten.Process for the preparation of 6-alkyl- (or aryl) -11-oxy- (or keto) -17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione and their 21-acylates. The present invention relates to a process for Production of 6-alkyl- (or aryl) -11-oxy- (or keto) -17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-diones, in particular of 6-alkyl- (or aryl) -cortisone and 6-alkyl- (or aryl) -hydrocortisone and their 21-acylates.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema dargestellt werden in dem R einen Alkylenrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die an die Alkylengruppe gebundenen Sauerstoffatome durch eine Kette von mindestens 2 und nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen voneinander getrennt sind, R' eine a- oder ß-ständige Oxy-oder Ketogruppe, R" eine Oxy- oder Acyloxygruppe ist, wobei die Acylgruppe von einer organischen Säure mit vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, und R"' eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet.The process according to the invention can be represented by the following equation in which R represents an alkylene radical with not more than 8 carbon atoms, the oxygen atoms bonded to the alkylene group being separated from one another by a chain of at least 2 and not more than 3 carbon atoms, R 'an a- or ß-oxy or keto group, R "is an oxy or acyloxy group, the acyl group being derived from an organic acid having preferably 1 to 12 carbon atoms, and R"'being an alkyl or aryl group.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein bis-(Alkylenketal). (I) eines in 11-Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisenden 5a,6a-Oxido-17a,21-dioxy-allopregnan-3,20-dions mit einer Alkyl- oder Arylmetallverbindung, vorzugsweise einem Methyl-metallhalogenid und insbesondere einem Methyl-Grignardreagenz in bekannter Weise z. B. in ein entsprechendes, eine llständige Sauerstoffunktion enthaltendes 6 ß - Methyl - 5 a,17 a, 21- trioxy - allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) (II) überführt, dieses durch Säurehydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel in bekannter Weise in das eine llständige Sauerstofffunktion aufweisende 6ß-Methyl-5a,17a,21-trioxy-pregnan-3,20-dion (III) umwandelt und aus diesem durch übliche Wasserabspaltung mit einer Base oder Säure das in 11-Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisende 6-Methyl-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (IV) herstellt. Große Mengen an Base oder Säure bilden das 6a-Epimere, das 6a-Methyl-11-oxy-(oder keto)-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion, kleinere Mengen an Säure oder Base, so daß das Reaktionsgemisch annähernd neutral ist, das 6ß-Epimere, das 6ß-Methyl-11-oxy-(oder keto)-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion, das mit Säure oder Base in einer zusätzlichen Stufe in das a-Epimere umgewandelt werden kann. Verwendet man in der ersten Verfahrensstufe andere Metallhalogenide, Dialkyl-cadmiumverbindungen, Alkyl- und Phenyl-cadmiumhalogenide, Aryl- und Alkylcalciumhalogenide, wie Phenyl-calcium-jodid und insbesondere Alkyl- und Phenyl-Grignardreagenzien, wie Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Phenyl-magnesium-bromid oder -jodid, so erhält man andere 6-Alkyl-(oder Aryl)-11-oxy-(oder keto)-5a,17a,21-trioxy-allopregnan-3,20-dione, welche durch die nachfolgend beschriebenen Umsetzungen in die entsprechenden, eine llständige Sauerstoffunktion aufweisenden 6-Alkyl-(oder Aryl)-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione übergehen.The inventive method is characterized in that one a bis (alkylene ketal). (I) one having an oxygen function in the 11-position 5a, 6a-oxido-17a, 21-dioxy-allopregnan-3,20-dione with an alkyl or aryl metal compound, preferably a methyl metal halide and especially one Methyl Grignard reagent in a known manner, for. B. in a corresponding, a full-time 6 ß - methyl - 5 a, 17 a, 21-trioxy - allopregnan-3,20-dione-3,20-bis (alkylene ketal) containing oxygen function (II) transferred, this by acid hydrolysis in a suitable solvent in as is known, into 6ß-methyl-5a, 17a, 21-trioxy-pregnane-3,20-dione, which has a permanent oxygen function (III) converts and from this by customary dehydration with a base or Acid 6-methyl-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione, which has an oxygen function in the 11-position (IV) manufactures. Large amounts of base or acid form the 6a-epimer, the 6a-methyl-11-oxy- (or keto) -17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione, smaller amounts of acid or base, so that the reaction mixture is approximately neutral, the 6ß-epimer, the 6ß-methyl-11-oxy- (or keto) -17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione, which with acid or base in an additional Stage can be converted into the a-epimer. Is used in the first stage of the process other metal halides, dialkyl cadmium compounds, alkyl and phenyl cadmium halides, Aryl and alkyl calcium halides, such as phenyl calcium iodide and especially alkyl and phenyl Grignard reagents such as ethyl, propyl, butyl and phenyl magnesium bromide or iodide, other 6-alkyl- (or aryl) -11-oxy- (or keto) -5a, 17a, 21-trioxy-allopregnan-3,20-diones are obtained, which by the conversions described below in the corresponding, a 6-alkyl- (or aryl) -17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-diones with a full oxygen function pass over.

Die Bezeichnung llständige Sauerstoffunktion bedeutet vorliegend eine in 11-Stellung befindliche Oxy-oder Ketogruppe.The term permanent oxygen function means in the present case a oxy or keto group in the 11-position.

Die Erfindung gestattet es, außer den 6-Methylanalogen des Cortisons und Hydrocortisons und deren Estern auch andere 6-Alkyl- und 6-Arylanaloge dieser Verbindungen herzustellen; ferner die als Zwischenprodukte anfallenden 6ß-Alkyl-(oder Aryl)-11-oxy-(oder keto)-5a,17a,21-trioxy-allopregnan-3,20-dione und deren 3,20-Diketale, insbesondere 6ß-Methyl-5a,11ß,17a,21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) und dessen Ester. Besonders wertvoll ist das stark wirksame 6a-Methylhydrocortison und das 6a-Methylcortison.The invention makes it possible, in addition to the 6-methyl analogues of cortisone and hydrocortisone and its esters as well as other 6-alkyl and 6-aryl analogs thereof Make connections; also the 6β-alkyl- (or Aryl) -11-oxy- (or keto) -5a, 17a, 21-trioxy-allopregnan-3,20-diones and their 3,20-diketals, in particular 6ß-methyl-5a, 11ß, 17a, 21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dione-3,20-bis (ethylene ketal) and its ester. The highly effective 6a-methylhydrocortisone is particularly valuable and the 6a-methylcortisone.

Das neue 6-Methylcortison sowie das 6-Methylhydrocortison und deren Ester stellen aktive Nebennierenrindenhormone mit glucocorticoider Wirkung dar. Sie haben den Vorteil, daß ihre Salzretention gering ist und sie zusätzlich antiphlogistische Wirkung besitzen, die sie für die orale, parenterale wie auch äußerliche Anwendung wertvoll machen. Insbesondere sind die 6a-Methylepimeren, das 6a-Methylhydrocortison und 6a-Methylcortison und deren 21-Ester wirksamer als Hydrocortison. Die 6ß-Methylepimeren lassen sich leicht mit Säuren oder Basen in die 6a-Epimeren umwandeln. In der Tabelle ist die Aktivität dieser Verbindungen mit derjenigen des Hydrocortisons verglichen. Nebennierenrindenhormonwirksamkeit (Hydrocortison =1) Nebennieren- Verbindung rindenhormon- wirksamkeit (subkutan) Hydrocortison .................. 1,0 6a-Methylhydrocortison . . . . . . . . . . 4,0 6a-Methylhydrocortison-21-acetat 8,0 Cortison ....................... 0,6 6a-Methylcortison ............... 3,3 6a-Methylcortison ist als Mineralcorticoid praktisch unwirksam und hat eine systematische antiphlogistische Wirkung, die mit dem Granulombeutel-Test bestimmt, etwa dreimal so groß ist wie diejenige des Hydrocortisons.The new 6-methylcortisone and 6-methylhydrocortisone and their esters are active adrenal cortical hormones with a glucocorticoid effect. They have the advantage that their salt retention is low and they also have an anti-inflammatory effect, which makes them valuable for oral, parenteral and external use do. In particular, the 6a-methyl epimers, 6a-methylhydrocortisone and 6a-methylcortisone and their 21-esters are more effective than hydrocortisone. The 6β-methylepimers can easily be converted into the 6α-epimers with acids or bases. The table compares the activity of these compounds with that of hydrocortisone. Adrenal cortex hormone effectiveness (Hydrocortisone = 1) Adrenal Connection bark hormone effectiveness (subcutaneous) Hydrocortisone .................. 1.0 6a-methylhydrocortisone. . . . . . . . . . 4.0 6a-methylhydrocortisone-21-acetate 8.0 Cortisone ....................... 0.6 6a-methylcortisone ............... 3.3 6a-methylcortisone is practically ineffective as a mineral corticoid and has a systematic anti-inflammatory effect which, as determined by the granuloma bag test, is about three times that of hydrocortisone.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können für die human- oder veterinärmedizinische Anwendung zubereitet werden, indem man sie mit für die gewünschte Verabreichung geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen verarbeitet. Zur oralen Verabreichung eignen sich beispielsweise Tabletten, Kapseln, flüssige Suspensionen oder Lösungen. Parenteral verabreichbare Präparate benötigen natürlich ein steriles Verdünnungsmittel. Bei äußerlicher, lokaler Applikation kann man Salben, Lotionen oder Gallerten verwenden. Für die Behandlung der Augen oder Ohren kann man Tropfen oder Salben benutzen. Ferner kann man sie in Aerosolträgern als Sprühmittel für Inhalationen benutzen.The compounds obtainable according to the invention can be used for human or prepared by using them for the veterinary use Processed desired administration suitable solid or liquid carriers. For oral administration, for example, tablets, capsules, liquid are suitable Suspensions or solutions. Parenterally administrable preparations need of course a sterile diluent. With external, local application you can use ointments, Use lotions or jellies. Can be used for treating the eyes or ears you can use drops or ointments. They can also be used in aerosol carriers as a spray use for inhalations.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich außer dem 6a-Methylhydrocortison dessen 21-Ester, wie das Acetat, Propionat, Butyrat, Benzoat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Dineopentylacetat, tert.-Butylacetat, Trimethylacetat und andere Ester. Das 6a-Methylhydrocortison kann außerdem durch 6 a-Methylcortison, 6ß-Methylhydrocortison, 6ß-Methylcortison oder deren 21-Ester ersetzt werden. Desgleichen lassen sich andere 6a-Alkyl- bzw. 6a-Arylhydrocortisone sowie -cortisone oder deren ß-Analoge, wie 6a- oder 6ß-Äthyl-, Propyl,-Butyl-, Isobutyl- und Phenylcortison sowie -hydrocortison, verwenden. Die wasserlöslichen Ester mit mehrbasischen Säuren und deren Salze eignen sich besonders für die parenterale Verabreichung, z. B. in gepufferten Lösungen die Natrium-, Phenylephrin- und N-Methylglucaminsalze des 6a-Methylhydrocortison-21-hemisuccinats, -dimethylglutarats, -tartrats und -glykolats.6α-methylhydrocortisone is also suitable for parenteral administration its 21-ester, such as acetate, propionate, butyrate, benzoate, phenyl acetate, phenylpropionate, Dineopentyl acetate, tert-butyl acetate, trimethyl acetate and other esters. The 6a-methylhydrocortisone can also by 6 a-methylcortisone, 6ß-methylhydrocortisone, 6ß-methylcortisone or their 21-esters are replaced. Likewise, other 6a-alkyl resp. 6a-Arylhydrocortisone and -cortisone or their ß-analogs, such as 6a- or 6ß-ethyl, Use propyl, butyl, isobutyl and phenylcortisone and hydrocortisone. the Water-soluble esters with polybasic acids and their salts are particularly suitable for parenteral administration, e.g. B. in buffered solutions the sodium, phenylephrine and N-methylglucamine salts of 6a-methylhydrocortisone-21-hemisuccinate, dimethylglutarate, tartrate and glycolate.

Die in 11-Stellung eine Hydroxylgruppe tragenden 6a-Alkyl-(oder Aryl)-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione können durch Oxydation mit Chromsäure in die entsprechenden 11-Ketoverbindungen übergeführt werden.The 6a-alkyl- (or aryl) -17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-diones bearing a hydroxyl group in the 11-position can be converted into the corresponding 11-keto compounds by oxidation with chromic acid be transferred.

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren, die 5a,6a-Oxido-ll-oxy-(oder keto)-17a,21-dioxy-allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(ketale) sind durch Ketalisierung von Cortison, Hydrocortison und Verbindung Epi-F und anschließende Behandlung mit einer organischen Persäure erhältlich.The starting materials for the process according to the invention, the 5a, 6a-oxido-ll-oxy- (or keto) -17a, 21-dioxy-allopregnan-3,20-dione-3,20-bis- (ketals) are through ketalization of cortisone, hydrocortisone and compound Epi-F and subsequent treatment with an organic peracid available.

Die Umsetzung von 5,6-Epoxyden mit Grignardreagenzien zu den entsprechenden 6-Alkyl-5-hydroxylverbindungen sowie die saure Ketalhydrolyse, die Dehydratisierung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und6, die Epimerisierung eines 6ständigen Substituenten und die Oxydation einer llständigen Hydroxylgruppe sowie die Acylierung einer 21ständigen Hydroxylgruppe stellen an sich bekannte Maßnahmen dar. Ihre Kombination und Anwendung auf die verfahrensgemäß verwendeten Ausgangsstoffe, wodurch neue Verbindungen mit außerordentlicher pharmakologischer Wirksamkeit erhalten werden, ist jedoch neu.The conversion of 5,6-epoxides with Grignard reagents to the corresponding 6-alkyl-5-hydroxyl compounds and acid ketal hydrolysis, dehydration between carbon atoms 5 and 6, the epimerization of a 6-position substituent and the oxidation of a terminal hydroxyl group and the acylation of a 21 terminal Hydroxyl groups represent known measures. Their combination and application on the starting materials used according to the process, creating new compounds with extraordinary pharmacological effectiveness can be obtained, however, is new.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.The following example explains the method according to the invention.

Beispiel a) 3,20-bis-(Äthylenketal) des 6ß-Methyl-5a,11 ß,17 a,21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dions Eine Lösung von 1,115 g 5a,6a-Oxido-11ß,17a,21-trioxy-allopregnan-3,20-dion3,20-bis-(äthylenketal) in 165 ccm durch Destillation über Lithiumali,miniumhydrid gereinigtem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Lösung von 95 ccm Methylmagnesiumbromid (4molar in bezug auf Methylmagnesiumbromid) gegeben. Zu dieser Mischung gibt man 575 ccm Benzol und erhitzt 26 Stunden unter Rühren am Rückfiußkühler. Nach dem Abkühlen gießt man in 700 ccm eisgekühlte, gesättigte Ammoniumchloridlösung, rührt 30 Minuten und trennt die Benzolphase von der wäßrigen Phase. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 200 ccm Athylacetat extrahiert, und die Extrakte werden zur Benzolphase gegeben Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,314 g festes Rohprodukt. Nach dem Verreiben mit Äthyläther verbleiben 1,064 g,kristallines Produkt vom Schmp. 221 bis 230° C. Durch Umkristallisieren erhält man eine Analysenprobe des 6 ß- Methyl- 5a,11 ß,17 a, 21-tetraoxy- allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketals) vom Schmp. 228 bis 233° C; KD = - 11° (in Chloroform). Analyse für C"H"0,: Berechnet ... C 64,70, H 8,77; gefunden .... C 64,29, H 8,69. Die oben beschriebene Umsetzung kann in gleicher Weise mit anderen Alkylenketalen des 5a,6a-Oxidollß,17a,21-trioxy-allopregnan-3,20-dions sowie mit anderen Alkyl- und Arylmagnesiumhalogeniden durchgeführt werden. Ferner kann die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung an Stelle der 11 ß-ständigen Oxygruppe auch eine 11 a-ständige Oxygruppe oder eine Ketogruppe enthalten.Example a) 3,20-bis (ethylene ketal) of 6ß-methyl-5a, 11ß, 17a, 21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dione A solution of 1.115 g of 5a, 6a-oxido-11ß, 17a , 21-trioxy-allopregnan-3,20-dione3,20-bis (ethylene ketal) in 165 cc of tetrahydrofuran purified by distillation over lithium aluminum hydride is added dropwise to a solution of 95 cc of methylmagnesium bromide (4 molar in relation to methylmagnesium bromide). 575 cc of benzene are added to this mixture and the mixture is heated under a reflux condenser with stirring for 26 hours. After cooling, it is poured into 700 cc of ice-cold, saturated ammonium chloride solution, stirred for 30 minutes and the benzene phase is separated from the aqueous phase. The aqueous phase is extracted three times with 200 cc of ethyl acetate each time, and the extracts are added to the benzene phase. The organic phase is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. 1.314 g of solid crude product are obtained. After trituration with ethyl ether, remaining 1.064 g of crystalline product mp. 221 to 230 ° C. Recrystallization gives an analytical sample of methyl 6 .beta. 5a, SS 11, 17 a, 21-tetraoxy- allopregnan-3,20 dione-3,20-bis (ethylene ketal) from m.p. 228 to 233 ° C; KD = - 11 ° (in chloroform). Analysis for C "H" 0 ,: Calculated ... C 64.70, H 8.77; found .... C 64.29, H 8.69. The reaction described above can be carried out in the same way with other alkylene ketals of 5a, 6a-oxidollß, 17a, 21-trioxy-allopregnan-3,20-dione and with other alkyl and aryl magnesium halides. Furthermore, the compound used as the starting material can also contain an 11 a-position oxy group or a keto group instead of the 11 ß-position oxy group.

b) 6ß-Methyl-5a,l1ß,17a,21-tetraoxyallopregnan-3,20-dion Man stellt eine Lösung her, die 468 mg 6ß-Methyl-5a, l lß,17a,21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal), 38 ccm Methanol und 7,7 ccm 2 n-Schwefelsäure enthält. Diese Lösung wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung (etwa 100 ccm 5°/oiger Lösung) neutralisiert und unter vermindertem Druck bei 55° C auf etwa 35 ccm eingeengt. Beim Abkühlen kristallisiert ein Produkt aus, das auf dem Filter gesammelt wird. Es wird aus Hexankohlenwasserstoffen, bekannt unter der Bezeichnung »Skellysolve B«, umkristallisiert, worauf man eine analysenreine Probe von 6ß-Methyl-5a,l1ß,17a,21-tetraoxyallopregnan-3,20-dion vom Schmp. 240 bis 244° C (unter Zersetzung) erhält. [a]D = + 40° (in Dioxan). Analyse für C"H"0,: Berechnet ... C 66,98, H 8,69; gefunden .... C 66,84, H 8,86. Die beschriebene Mineralsäurehydrolyse läßt sich auch auf andere Ketale anderer 6-Alliyl-(oder Aryl)-5a,llß, 17a,21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dione anwenden. Dabei kann das Ausgangsmaterial an Stelle einer 11 ß-ständigen auch eine 11 a-ständige Hydroxylgruppe oder eine Ketogruppe enthalten.b) 6β-Methyl-5a, l1β, 17a, 21-tetraoxyallopregnan-3,20-dione A solution is prepared which contains 468 mg of 6β-methyl-5a, 1,13,17a, 21-tetraoxy-allopregnan-3.20 -dione-3,20-bis- (ethylene ketal), 38 ccm of methanol and 7.7 ccm of 2 n-sulfuric acid. This solution is refluxed for 30 minutes, neutralized with dilute sodium bicarbonate solution (about 100 ccm 5% solution) and concentrated to about 35 ccm under reduced pressure at 55 ° C. A product crystallizes out on cooling and is collected on the filter. It is recrystallized from hexane hydrocarbons, known as "Skellysolve B", whereupon an analytically pure sample of 6ß-methyl-5a, l1ß, 17a, 21-tetraoxyallopregnan-3,20-dione with a melting point of 240 to 244 ° C ( with decomposition). [a] D = + 40 ° (in dioxane). Analysis for C "H" 0 ,: Calculated ... C 66.98, H 8.69; found .... C 66.84, H 8.86. The mineral acid hydrolysis described can also be applied to other ketals of other 6-alliyl- (or aryl) -5a, 11ß, 17a, 21-tetraoxy-allopregnan-3,20-diones. The starting material can also contain an 11 a hydroxyl group or a keto group instead of an 11 ß-position.

c) 6a-Methyl-hydrocortison Durch eine Lösung von 429 mg 6ß-Methyl-5a,llß,17a, 21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dion in 100 ccm denaturiertem absolutem Alkohol leitet man 10 Minuten Stickstoff. Zu dieser Lösung gibt man 4,3 ccm 0,1 n-Natronlauge, die ebenfalls mit Stickstoff behandelt wurde. Die Mischung läßt man 18 Stunden unter Stickstoff stehen, säuert dann mit Essigsäure an und verdampft bei 55° C unter vermindertem Druck zur Trockne. Der 417 mg wiegende Rückstand wird aus Aceton-»Skellysolve B« umkristallisiert, wobei man in zwei Fraktionen 249 mg eines bei 184 bis 194° C schmelzenden Produktes erhält. Eine daraus hergestellte analysenreine Probe schmilzt bei 203 bis 208° C und besteht aus reinem 6a-14lethylhYdrocortison. Drehung: [a]D = -[- 110° (in Aceton). Analyse für C"H"0,: Berechnet ... C 70,18, H 8,57; gefunden .... C 70,32, H 8,50. 2,Ä.-'-.'242 bis 243; a = 15 600 Infrarotabsorptionsspektrum in Chloroform: 20-Ketogruppe .................. 1700 cm-'- konjugierte 3-Ketogruppe . . . . . . . . 1655 cm-'- A 4-Doppelbindung . . . . . . . . . . . . . . . 1600 cm-' d) 6ß-Methylhydrocortison Man stellt eine Lösung von 27,5g 6ß-Methyl-Sa,llß, 17a,21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dion in 6500 ccm mit Methanol denaturiertem Äthanol her. Durch 15 Minuten langes Hindurchleiten von Stickstoff wird die Lösung vom Luftsauerstoff befreit. Zu dieser Lösung gibt man eine in gleicher Weise sauerstofffrei gemachte Lösung einer n/10-1 atronlauge (150 ccm) und läßt bei Zimmertemperatur (etwa 22 bis 24°C) 20 Stunden unter Stickstoff stehen, worauf man mit 14 ccm Essigsäure ansäuert. Die so erhaltene saure Lösung wird bei 50 bis 60°C im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 200 ccm Äthylacetat gelöst und mit 200 ccm Wasser behandelt. Die von der organischen Schicht abgetrennte wäßrige Schicht wird verworfen; die organische Schicht wird mit 350 ccm 5°/oiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, dann dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf 180 ccm eingeengt. Nach Kühlung des Konzentrats im Kühlschrank (etwa 5°) wird filtriert. Man erhält 11,9 g Material. Dieses wird wieder in 500 ccm Äthylacetat gelöst, die Lösung auf 150 ccm eingeengt und wie vorher gekühlt. Ausbeute 6,15 g rohes 6ß-Methylhydrocortison vom Schmp. 220 bis 223°C.c) 6α-methyl-hydrocortisone Through a solution of 429 mg 6β-methyl-5a, 11β, 17a, 21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dione in 100 cc of denatured absolute alcohol, nitrogen is passed for 10 minutes. 4.3 cc of 0.1 N sodium hydroxide solution, which has also been treated with nitrogen, is added to this solution. The mixture is left to stand under nitrogen for 18 hours, then acidified with acetic acid and evaporated to dryness at 55 ° C. under reduced pressure. The residue, weighing 417 mg, is recrystallized from acetone “Skellysolve B”, 249 mg of a product melting at 184 to 194 ° C. being obtained in two fractions. An analytically pure sample produced from it melts at 203 to 208 ° C and consists of pure 6a-14lethylhydrocortisone. Rotation: [a] D = - [- 110 ° (in acetone). Analysis for C "H" 0 ,: Calculated ... C 70.18, H 8.57; found .... C 70.32, H 8.50. 2, Ä.-'-. '242 to 243; a = 15,600 Infrared absorption spectrum in chloroform: 20-keto group .................. 1700 cm -'- conjugated 3-keto group. . . . . . . . 1655 cm -'- A 4 double bond. . . . . . . . . . . . . . . 1600 cm- ' d) 6ß-Methylhydrocortisone A solution of 27.5 g of 6ß-methyl-Sa, 11ß, 17a, 21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dione in 6500 ccm of ethanol denatured with methanol is prepared. The solution is freed from atmospheric oxygen by passing nitrogen through it for 15 minutes. A solution of 1 / 10-1 atron lye (150 cc), which has been deoxygenated in the same way, is added to this solution and left to stand under nitrogen at room temperature (about 22 to 24 ° C.) for 20 hours, after which it is acidified with 14 cc of acetic acid. The acidic solution obtained in this way is evaporated at 50 to 60 ° C. in vacuo, the residue is dissolved in 200 cc of ethyl acetate and treated with 200 cc of water. The aqueous layer separated from the organic layer is discarded; the organic layer is washed with 350 cc of 5% aqueous sodium bicarbonate solution, then three times with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to 180 cc. After cooling the concentrate in the refrigerator (approx. 5 °), it is filtered. 11.9 g of material are obtained. This is redissolved in 500 cc of ethyl acetate, the solution is concentrated to 150 cc and cooled as before. Yield 6.15 g of crude 6β-methylhydrocortisone with a melting point of 220 to 223 ° C.

Nach dreimaligem weiterem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man eine analysenreine Probe des 6ß-Methylhydrocortisons vom Schmp. 223 bis 227°C; Drehung [a]D = +105' (in Aceton) ; Ultraviolettabsorption .1m`-."' 243 m#t; am= 14,500 Analyse für C"H"0,: Berechnet ... C 70,17, H 8,57; gefunden .... - C 70,54, H 8,91. e) 6a-Methylhydrocortison aus 6ß-Methylhydrocortison Man stellt eine Lösung von 9,12g rohem 6ß-Methylhydrocortison (Verunreinigung 6a-Methylhydrocortison) in 325 ccm Methanol her. Dazu gibt man bei Zimmertemperatur 15 ccm 2 n wäßrige Schwefelsäure. Man läßt über Nacht (18 Stunden) bei Zimmertemperatur stehen, neutralisiert mit 225 ccm wäßriger 5°/»iger Natriumbicarbonatlösung und konzentriert dann auf dem Wasserbad bei etwa 50 bis 55° auf ein Volumen von etwa 175 ccm. Dann wird filtriert und der Niederschlag mit 250 ccm Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 65°C getrocknet. Man erhält 7,72 g festes Produkt vom Schmp. 195 bis 205°C. Die wä.ßrige Lösung wird dreimal mit 150 ccm Äthylacetat extrahiert; die Extrakte werden vereinigt, dreimal mit je 150 ccm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 55°C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit den vorher erhaltenen 7,72 g vereinigt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält in zwei Fraktionen 6,44 g 6a-Methylhydrocortison von 95°/jger Reinheit. Kristallisiert man 1 g dieses Produktes zweimal aus Athylacetat um, so erhält man 6a-Methylhydrocortison vom Schmp. 200 bis 207°C; [ab = -(--114° (in Aceton).After three more recrystallizations from ethyl acetate, an analytically pure sample of 6ß-methylhydrocortisone with a melting point of 223 to 227 ° C .; Rotation [a] D = +105 ' (in acetone); Ultraviolet absorption .1m`-. " '243 m # t; am = 14,500 Analysis for C "H" 0 ,: Calculated ... C 70.17, H 8.57; found .... - C 70.54, H 8.91. e) 6α-methylhydrocortisone from 6β-methylhydrocortisone A solution of 9.12 g of crude 6β-methylhydrocortisone (impurity 6α-methylhydrocortisone) in 325 cc of methanol is prepared. 15 ccm of 2N aqueous sulfuric acid are added at room temperature. The mixture is left to stand overnight (18 hours) at room temperature, neutralized with 225 cc of aqueous 5% sodium bicarbonate solution and then concentrated on a water bath at about 50 to 55 ° to a volume of about 175 ccm. It is then filtered and the precipitate is washed with 250 ccm of water and dried at 65 ° C. in a vacuum drying cabinet. 7.72 g of solid product with a melting point of 195 ° to 205 ° C. are obtained. The aqueous solution is extracted three times with 150 cc of ethyl acetate; the extracts are combined, washed three times with 150 cc of water each time, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness at 55 ° C. under reduced pressure. The residue is combined with the 7.72 g previously obtained and recrystallized from ethyl acetate. 6.44 g of 6α-methylhydrocortisone of 95% purity are obtained in two fractions. If 1 g of this product is recrystallized twice from ethyl acetate, 6α-methylhydrocortisone with a melting point of 200 ° to 207 ° C. is obtained; [ab = - (- 114 ° (in acetone).

Ultraviolettabsorption 242 m#L, E = 15025.Ultraviolet absorption 242 m # L, E = 15025.

An Stelle einer Mineralsäure, wie Schwefel-, Salz-, Chlor-, verdünnte Salpeter-, Perchlorsäure od. dgl., kann man eine Base, vorzugsweise ein Alkalimetallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat oder andere saure oder basische enolisierende Mittel, die befähigt sind, die 3-Ketogruppe in die 3-Enolgruppe umzuwandeln, verwenden, um das 6ß-Methylhydrocortison zum stabileren 6a-Methylhydrocortison zu epimerisieren. Die Umwandlung mit einer Base kann wie folgt durchgeführt werden.Instead of a mineral acid, such as sulfur, hydrochloric, chlorine, dilute Nitric, perchloric acid or the like, you can use a base, preferably an alkali metal hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide or carbonate or other acidic or basic enolizing agents capable of converting the 3-keto group into the 3-enol group, use to convert the 6ß-methylhydrocortisone to the more stable 6a-methylhydrocortisone epimerize. The conversion with a base can be carried out as follows.

1 g 6-Methylhydrocortison, gelöst in 40 ccm Methanol, wird bei Zimmertemperatur mit 0,5 g NaOH, gelöst in 3 ccm Wasser, behandelt. Man läßt über Nacht 16 Stunden stehen, verdünnt dann mit 200 ccm Wasser, neutralisiert mit 5°/«iger wäßriger Salzsäure und extrahiert dreimal mit je 75 ccm Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der so erhaltene Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 6a-Methylhydrocortison.1 g of 6-methylhydrocortisone, dissolved in 40 ccm of methanol, is at room temperature treated with 0.5 g of NaOH dissolved in 3 cc of water. Leave overnight for 16 hours stand, then diluted with 200 cc of water, neutralized with 5% aqueous hydrochloric acid and extracted three times with 75 cc of methylene chloride each time. The methylene chloride extracts are washed several times with water, dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated and the residue thus obtained recrystallized from acetone. You get 6a-methylhydrocortisone.

Die Epimerisierung von 6ß-Äthyl-5a,11ß,17a,21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dion mit methanolischer Kaliumhydroxydlösung bei Zimmertemperatur ergibt 6a-Athylhydrocortison vom Schmp. 223 bis 226°C.The epimerization of 6ß-ethyl-5a, 11ß, 17a, 21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dione with methanolic potassium hydroxide solution at room temperature gives 6a-ethylhydrocortisone from m.p. 223 to 226 ° C.

244; s = 15 800. Infrarotabsorptionsspektrum in Nujol: O H . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3490 3420 cm-' 20-Ketogruppe . . .. . . . . . . ... . . . . . 1701 cm-'- konjugierte 3-Ketogruppe . . . . . . . . 1636 cm-' d4-Doppelbindung . . . . . . . . . . . . . . . 1594 cm-' In gleicher Weise ergibt die Epimerisierung von 6ß-Methyl-5a,11a,17a,21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dion das 6a-Methyl-5a,lla,17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion (6-Methylverbindung Epi-F) und die Epimerisierung des 6ß-Methyl-5a,17a,21-trioxy-allopregnan-3,11,20-trions das 6a-Methylcortison vom Schmp. 205 bis 208°C.244; s = 15 800. Infrared absorption spectrum in Nujol: Oh . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3490 3420 cm- ' 20-keto group. . ... . . . . . ... . . . . 1701 cm -'- conjugated 3-keto group. . . . . . . . 1636 cm- ' d4 double bond. . . . . . . . . . . . . . . 1594 cm- ' In the same way, the epimerization of 6β-methyl-5a, 11a, 17a, 21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dione gives 6a-methyl-5a, 11a, 17a, 21-tetraoxy-4-pregnen-3,20 -dione (6-methyl compound Epi-F) and the epimerization of 6β-methyl-5a, 17a, 21-trioxy-allopregnan-3,11,20-trione 6a-methylcortisone with a melting point of 205 to 208 ° C.

f) 6a-Methylhydrocortisonacetat Man stellt eine Mischung aus 164 mg 6a-Methylhydrocortison in 1 ccm Pyridin und 1 ccm Essigsäureanhydrid her. Diese Mischung läßt man bei Zimmertemperatur (22 bis 24°C) 16 Stunden stehen und gießt sie dann in 10 ccm Eiswasser. Die so erhaltene wäßrige Mischung wird dreimal mit je 25 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und über 15 g synthetischem Magnesiumsilikat, bekannt unter der Bezeichnung »Florisil«, chromatographiert. Die mit »Skellysolve B« + 20 und 30°/o Aceton eluierten Fraktionen (92 mg) werden eingedampft und das erhaltene Produkt dreimal aus Aceton-»Skellysolve B« umkristallisiert, um das reine 6a-Methylhydrocortisonacetat vom Schmp. 213 bis 214°C zu erhalten. Analyse für C"H"06: Berechnet ... C 68,87, H 8,19; gefunden .... C 68,60, H 8,41. Infrarotabsorptionsspektrum in Nujolmineralöl: 0 H . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3440 cm-' Acetatcarbonyl . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1743 cm-' 20-Ketogruppe . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1720 cm-' konjugierte 3-Ketogruppe . . . . . . . . 1654 Cm-'- 44-Doppelbindung . . . . . . . . . . . . . . . 1616 cm-' Acetat C-O-Bindung . . . . . . . . . . . . . 1234 cm-'- In ähnlicher Weise lassen sich aus 6a- bzw. 6ß-MethyI-hydrocortison unter Verwendung von Bernsteinsäure-bzw. ß,ß-Dimethylglutarsäureanhydriddie entsprechenden 21-Hemisuccinate bzw. 21-Hemi-ß,ß-dimethylglutarate des 6a- und 6ß-Methylhydrocortisons herstellen, die vorzugsweise mit Natriumhydroxyd in wasserlösliche Salze übergeführt werden können. Geht man von einer entsprechenden 11a-Oxyverbindung aus, z. B. von 6a-Methyl-11a,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion, so erfolgt die Acylierung nicht nur in 21-, sondern auch in 11-Stellung. g) 6a-Methylcortison Zu 760 mg (2,02 Millimol) 6-Methylhydrocortison (6-Methyl-11ß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion) in 32 ccm Methanol gibt man 0,67 ccm Pyridin, 1,34 ccm Wasser und 560 mg (4,04 Millimol) N-Bromacetamid. Man hält das Gemisch über Nacht auf 12°C. Die Titration eines aliquoten Teiles zeigt, daß während dieser Zeit etwa 1,1 Moläquivalente des Oxydationsmittels verbraucht wurden. Nun setzt man 60 ccm einer verdünnten Natriumsulfitlösung, die 400 mg Natriumsulfit enthalten, zu, um das überschüssige Bromacetamid zu zerstören und konzentriert unter vermindertem Druck auf etwa 55 ccm, bis starke Kristallbildung eintritt. Man kühlt auf 0° C, hält 3 Stunden auf dieser Temperatur und filtriert. Man erhält 610 mg 6a-Methylcortison.f) 6a-methylhydrocortisone acetate A mixture of 164 mg of 6a-methylhydrocortisone in 1 cc of pyridine and 1 cc of acetic anhydride is prepared. This mixture is left to stand at room temperature (22 to 24 ° C.) for 16 hours and then poured into 10 cc of ice water. The aqueous mixture obtained in this way is extracted three times with 25 cc of methylene chloride each time. The combined methylene chloride extracts are washed, dried over anhydrous sodium sulfate and chromatographed over 15 g of synthetic magnesium silicate, known under the name "Florisil". The fractions (92 mg) eluted with “Skellysolve B” + 20 and 30% acetone are evaporated and the product obtained is recrystallized three times from acetone “Skellysolve B” to obtain the pure 6a-methylhydrocortisone acetate with a melting point of 213 to 214 ° C to obtain. Analysis for C "H" 06: Calculated ... C 68.87, H 8.19; found .... C 68.60, H 8.41. Infrared absorption spectrum in nujol mineral oil: 0 H. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3440 cm- ' Acetate carbonyl. . . . . . . . . . . . . . . . . . 1743 cm- ' 20-keto group. . . . . . . . . . . . . . . . . . 1720 cm- ' conjugated 3-keto group. . . . . . . . 1654 cm -'- 44 double bond. . . . . . . . . . . . . . . 1616 cm- ' Acetate CO bond. . . . . . . . . . . . . 1234 cm -'- In a similar way, from 6a- or 6ß-MethyI-hydrocortisone using succinic or. ß, ß-Dimethylglutaric anhydride produce the corresponding 21-hemisuccinates or 21-hemi-ß, ß-dimethylglutarates of 6a- and 6ß-methylhydrocortisone, which can preferably be converted into water-soluble salts with sodium hydroxide. Assuming a corresponding 11a-oxy compound, z. B. of 6a-methyl-11a, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione, the acylation takes place not only in the 21-, but also in the 11-position. g) 6a-methylcortisone To 760 mg (2.02 millimoles) of 6-methylhydrocortisone (6-methyl-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnene-3,20-dione) in 32 cc of methanol are added 0.67 cc Pyridine, 1.34 cc water and 560 mg (4.04 millimoles) N-bromoacetamide. The mixture is kept at 12 ° C. overnight. Titration of an aliquot shows that about 1.1 molar equivalents of the oxidant was consumed during this time. 60 cc of a dilute sodium sulphite solution containing 400 mg of sodium sulphite is now added in order to destroy the excess bromoacetamide and concentrated under reduced pressure to about 55 cc until strong crystal formation occurs. It is cooled to 0 ° C., held at this temperature for 3 hours and filtered. 610 mg of 6α-methylcortisone are obtained.

Da das Produkt eine positive Beilsteinprobe zeigt, wird es in 36 ccm Essigsäure gelöst und mit 1,2 g Zinkpulver 2 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Man filtriert und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck auf 10 ccm. Ein Zusatz von 50 ccm Wasser bewirkt Kristallisation. Man filtriert und wäscht die Kristalle mit Wasser. Nach dem Trocknen erhält man 360 mg 6-Methylcortison vom Schmp. 207 bis 207,5°C. Die Umkristallisation aus Aceton liefert 230 mg eines bei 212,5 bis 215°C schmelzenden Produktes. Das Infrarotspektrum des 6a-Methylcortisons in Nujol Mineralöl ergab folgende Werte: O H . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3400 3305 cm-' 11- und 20-Keto . . . . . . . . . 1717 1700 cm-' konjugierte Keto . . . . . . . . . . . . . . . . 1652 cm-' A 4-Doppelbindung . . . . . . . . . . . . . . . 1604 cm-'- Die Behandlung der zuvor in 21-Stellung, z. B. mit Trimethylessigsäure veresterten Verbindung mit Chromtrioxyd in Essigsäure führt ebenfalls zur Umwandlung der llständigen Hydroxylgruppe in eine Ketogruppe.Since the product shows a positive Beilstein test, it is dissolved in 36 cc of acetic acid and treated with 1.2 g of zinc powder for 2 hours at room temperature. It is filtered and the filtrate is concentrated to 10 cc under reduced pressure. Adding 50 cc of water causes crystallization. It is filtered and the crystals are washed with water. After drying, 360 mg of 6-methylcortisone with a melting point of 207 to 207.5 ° C. are obtained. Recrystallization from acetone gives 230 mg of a product melting at 212.5 to 215 ° C. The infrared spectrum of 6a-methylcortisone in Nujol mineral oil gave the following values: Oh . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3400 3305 cm- ' 11 and 20 keto. . . . . . . . . 1717 1700 cm- ' conjugated keto. . . . . . . . . . . . . . . . 1652 cm- ' A 4 double bond. . . . . . . . . . . . . . . 1604 cm -'- The treatment of the previously in the 21-position, e.g. B. compound esterified with trimethyl acetic acid with chromium trioxide in acetic acid also leads to the conversion of the terminal hydroxyl group into a keto group.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of 6-alkyl- (or aryl) -11-oxy- (or keto) -17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-diones and their 21-acylates, characterized in that that you have a 5a, 6a - oxido - allopregnan-3,20-dione-3,20-diketal of the formula in which R is an alkylene radical with not more than 8 carbon atoms and the oxygen atoms bonded to the alkylene radical are separated from one another by 2 or 3 carbon atoms, R 'H, (α- or β-) OH or a keto group and R "is hydrogen or the acyl radical an organic carboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms, reacted in a known manner with an alkyl (or aryl) magnesium halide, the metal complex compound thus obtained in a practically neutral medium in a known manner to give the corresponding 6β-alkyl (or aryl) -5a, 17a , 21-trioxyallopregnan-3,20-dione-3,20-bis (alkylene ketal) hydrolyzed, the 3- and 20-position ketal group is removed in a known manner by acid hydrolysis, from the 6β-alkyl (or aryl) -5a obtained, 17a, 21-trioxyallopregnan-3,20-dione by customary elimination of water with an alkali metal base produces the corresponding 6-alkyl- (or aryl) -17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione, the 6β- Alkyl (or aryl) epimers with an enolizing Acid or base is converted into the corresponding 6a compound in a known manner, if appropriate the compound formed is acylated in a known manner and, if appropriate, before or after the acylation, the 11-position hydroxyl group is converted into a keto group in a manner known per se.

2. The method according to claim 1, characterized in that a 5a, 6a-Oxido-11ß, 17a, 21-trioxyallopregnan-3,20-dione-3,20-bis (alkylene ketal) or a 5a, 6a-oxido-17a, 21-dioxy-allopregnane-3,11,20-trione-3,20-bis (alkylene ketal), in particular the 3,20-bis (ethylene ketal), used as a starting material.