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Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen
der Glycyrrhetinsäure Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur
Herstellung neuartiger pharmakologisch wirksamer Derivate der Glycyrrhetinsäure.
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Die Glycyrrhetinsäure wird aus der Wurzel des Süßholzes erhalten.
Es ist bekannt, daß Glycyrrhetinsäure enthaltende Zusammensetzungen eine ausgesprochen
entzündungswidrige Wirkung haben. Diese Zusammensetzungen sind für örtliche Anwendung
geeignet, da Glycyrrhetinsäure nur wenig in Wasser löslich ist.
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Es wurde nunmehr gefunden, daß bestimmte Derivate der Glycyrrhetinsäure,
die gleichfalls eine gute Wirkung zur Unterdrückung von Entzündungen haben und die
besonders in Körperflüssigkeiten im allgemeinen -löslicher sind als Glycyrrhetinsäure,
für systematische Verwendung geeigneter sind als die Glycyrrhetinsäure. Es handelt
sich hierbei um die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren organischen
Salze der Glycyrrhetinsäure, Acylderivate der Glycyrrhetinsäure, saure Ester der
Glycyrrhetinsäure und deren Salze. Die neuartigen Verbindungen werden aus nichttoxischen
Materialien, die von Säugetieren vertragen werden, hergestellt.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Derivate der Glycyrrhetinsäure werden
nach an sich bekannten Methoden hergestellt. So können die Salze mit den organischen
Basen durch Umsetzung der organischen Base mit der Glycyrrhetinsäure, vorzugsweise
in einem wäßrigen oder einem organischen Medium, hergestellt werden; in einigen
Fällen ist es dabei zweckmäßig, bei erhöhten Temperaturen zu arbeiten, um die Salzbildung
zu beschleunigen. Die Acylderivate können durch Verwendung wasserfreier Säuren oder
von Säureanhydriden, vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels
und bei einer erhöhten Temperatur, hergestellt werden. Glycyrrhetinsäurederivate
mit mehrwertigen organischen Säuren, bei welchen zumindest eine Carboxylgruppe der
organischen Säure frei bleibt, werden vorzugsweise durch Erhitzen der orgä.nischen-Säuremit
Glycyrrhetinsäure in einem organischen Lösungsmittel -unter Rückfluß oder durch
die Einwirkung eines Säurean= hydrids in Pyridinlösung hergestellt. Die Alkalisalze
dieser Derivate können durch Neutralisation mit z. B. wäßrigem Alkalihydroxyd, -karbonat
oder -bikarbonat hergestellt werden.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben eine ausgezeichnete
entzündungswidrige Wirkung und können in Zusammensetzungen, die an sich bekannte
Zusätze, wie z. B. inerte Trägermassen, um z. B. eine Salbe, ein Puder oder eine
Emulsion zu bilden, angewandt werden und können gleichfalls mit den die Ursachen
bekämpfenden Mitteln, sogar mit Glycyrrhetinsäure selbst zusammen verarbeitet werden.
Des weiteren können die neuartigen Verbindungen in geeigneten Lösungsmitteln, wie
Wasser normaler Kochsalzlösung oder Ölen, gelöst werden, und aus diesem Grunde können
beispielsweise Zusammensetzungen für orale, subcutane, intramammare, intramusculäre,
intraarticuläre, intraperitonale und intravenöse Zwecke geschaffen werden.
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Mit diesen neuartigen Verbindungen wurden am lebenden Menschen, an
großen und kleinen Tieren, z. B. an Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Kaninchen und
Katzen, pharmakologische Untersuchungen durchgeführt.
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Hierbei zeigte sich z. B., daß künstlich auf die Haut von Kaninchen
gesetzte Wunden, die entweder äußerlich oder durch intracutane Injektion durch eine
Entzündung verursachende Substanzen erzeugt worden waren, geheilt wurden. Ferner
wurde bei örtlicher Anwendung ein rasches Abklingen irgendeiner durch Einführung
von reizenden Substanzen in das Auge von Kaninchen erzeugten Entzündung beobachtet.
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Bei systemischer Injektion oder bei oraler Verabreichung unterdrücken
die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen die Bildung von Granulomen, die bei
subcutaner Implantation von Baumwollstückchen bei Ratten erzeugt worden waren. (Vgl.
hierzu die von R.Meier, W.Schuler und P.Desaulles in Experientia, Bd. 6, 1950, S.
469, beschriebene Testmethode.) Weiter-. hin wurde die Bildung von Entzündungsexudaten
und. von granulomatösen Membranen bei dem Granulom= Taschen-Test nach H. Selye (Brit.
med. J., Bd. 2,19491' S. 1129) unterdrückt.
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Die neuen Verbindungen unterdrücken ferner bei systemischer Injektion
in B. C. G.-infizierte Meerschweinchen die Reaktion auf intracutane Injektionen
von
Tuberculin (beschrieben in dem Test von D. A. Long und A. A. Miles, Lancet, Bd.
1, 1950, S. 492).
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Darüber hinaus haben die neuen Verbindungen bei parenteraler Injektion
oder oraler Verabreichung eine schwach depressive Wirkung bei Mäusen und verstärken
die Wirkungen depressiver Drogen, wie Hexobarbiton, auf das Zentralnervensystem.
Sie entfalten eine milde analgetische und antipyretische Wirkung, sind bei der Bekämpfung
entzündlicher Erscheinungen aller Art, wie z. B. entzündlicher Erscheinungen auf
der Haut, im Auge, in der Nase, im Mund bei Zahnhöhlen, an den Genitalien, bei rheumatischen
Erscheinungen, bei rektalen Beschwerden, Entzündungen und ulcerativen Erscheinungen
des Verdauungssystems, bei ulcerativer Colitis, allergischen Erscheinungen, Vaginitis,
Vulvitis, Dysmenorrhoeen, Metritis, Leukorrhoeen, Mastitisund anderen entzündlichen
Prozessen, sehr wertvoll.
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Die neuartigen Verbindungen sind gleichfalls sehr wertvoll bei der
Behandlung schwerer Notfälle, bei welchen schockähnliche Zustände auftreten, und
zwar durch die hohe Löslichkeit in Wasser. Sie bewirken, wenn sie in Entzündungsherde
eingespritzt werden, eine symptomatische Erleichterung und helfen bei zahlreichen
Krankheiten, bei welchen mild wirkende Sedativa, Analgetica oder Antipyretica angezeigt
sind.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Glycyrrhetinsäurederivate verhindern
die Steroidbildung und deren Stoffwechsel, wie z. B. die üblichen Sekretionen hormonaler
Art der Drüsen, durch Verminderung der Aktivität der Drüsen. Sie sind nützlich bei
der Behandlung anogenitaler Leiden, wie Vulvitis, Vaginitis, Ulcerationen im vaginalen
Becken und Cervix des Uterus, für sich allein oder in Verbindung mit Leucorrhoe,
menstrueller Unterfunktionen, anogenitalem Pruritus und bei der Behandlung von Leiden,
wie Carzinomen, bei welchen die Unterdrückung der Steroidbildung oder die Verminderung
der hormonalen Drüsensekretion von therapeutischem Interesse ist, als auch bei entzündlichen
und ulcerativen Prozessen im Verdauungssystem.
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Sie zeigen eine verstärkende Wirkung in synergistischer Weise mit
antibiotischen Drogen (wie Neomycin), keratoplastischen Drogen (wie Kohlenteer),
keratolytischen Drogen (wie Salicylsäure), mit Analgetica, Antiseptica, Bacteriociden,
Chemotherapeutica, Bacteristatica, Antihystaminen, Sedativa, fungiciden, insekticiden
Substanzen, mit Corticosteroiden und Xanthoglabrol.
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Ein Synergismus konnte gleichfalls in Verbindung mit Corticosteroiden,
wie Hydrocortison, Prednison und Prednisolon, als therapeutischer Ersatz bei nebennierenectomerten
Patienten als auch bei der Addisonschen Krankheit, aussäendem Lupus erythematosus
und bei akutem Bronchialasthma, gezeigt werden.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 Piperazinsalz der Glycyrrhetinsäure 2,0g Piperazinhexahydrat
werden in 200 ccm siedendem Wasser gelöst. Dazu werden 9,0 g Glycyrrhetinsäure als
wäßrige Paste zu- und anschließend 200 ccm rektifizierter Weingeist gegeben. Das
Gemisch wird auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt; hierbei wird praktisch alle Säure
gelöst. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat auf dem siedenden Wasserbad
eingedampft. Die Entfernung.des Wassers wurde durch Vakuumtrocknung über festem
Kaliumhydroxyd vervollständigt und das erhaltene feste Piperazinsalz der Glycyrrhetinsäure
anschließend zu einem feinen Puder vermahlen. Dieses Salz ist in Wasser leichter
als die Glycyrrhetinsäure löslich. Beispiel 2 N-Methylglutaminsalz der Glycyrrhetinsäure
Eine Lösung von 8 g Methylglutamin in 50 ccm Wasser wurde zu 19 g Glycyrrhetinsäure,
die vorher mit 100 ccm Wasser zu einer Paste verrührt worden waren, gegeben. Die
Suspension wurde nach Erwärmen auf 50° C und kurzem Schütteln filtriert und das
Filtrat auf einem Wasserbad eingedampft. Der Rückstand, welcher das N-Methylglutaminsalz
der Glycyrrhetinsäure darstellt, wird durch Trocknen im Vakuum über konzentrierter
Schwefelsäure weiter von Wasser befreit. Das Salz ist in Wasser sehr leicht löslich
und stellt ein weißes Pulver dar. Das Triäthanolaminsalz und Salze anderer organischer
Basen können in ähnlicher Weise hergestellt werden.
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Beispiel 3 Glycyrrhetinsäurepropionat Zu einer Lösung von 14,1 g Glycyrrhetinsäure
in 24 ccm Pyridin wurden 4,7 g Propionsäureanhydrid gegeben. Die Lösung wurde 2
Stunden auf einem siedenden Wasserbad erhitzt und über Nacht abkühlen gelassen.
Es wurde eine Paste von Kristallen erhalten. Diese wurde mit Chloroform und viel
Wasser geschüttelt und die wäßrige Schicht verworfen. Die Chloroformlösung wurde
wiederholt mit überschüssiger sehr verdünnter Salzsäure und später mit kaltem Wasser
gewaschen. Beim Verdampfen erhält man das gesuchte Propionat als feste Substanz,
welche aus Äthylenglycolmonoäthyläther in durchscheinenden Blättchen kristallisiert;
F. = 293 bis 295° C nach vorangehendem Erweichen; [a] 2D0 + 139° (in Chloroform).
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Beispiel 4 Glycyrrhetinsäure-henüsuccinat Es wurden 23,5 g Glycyrrhetinsäure
in 50 ccm trockenem Pyridin gelöst. Hierzu wurde eine Lösung von 6,0 g Bernsteinsäureanhydrid
in 30 ccm trockenem Pyridin, anschließend 30 ccm trockenes Triäthylamin und dann
zum Nachwaschen 5 ccm trockenes Pyridin hinzugefügt. Die Lösung wurde 10 Stunden
auf einem siedenden Wasserbad erhitzt und anschließend in überschüssige verdünnte
Salzsäure und Eis gegossen. Der sich bildende graue Niederschlag wurde abfiltriert,
mit Wasser gewaschen, in Chloroform gelöst und die Lösung wiederholt mit verdünnter
Salzsäure und später mit Wasser extrahiert. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockene verdampft. Durch Umkristallisation aus Methanol unter Verwendung
von Tierkohle als Entfärbungsmittel erhält man das Hemisuccinat als cremefarbige---Kristalle,-
F. = 315° C, nach vorangehenrri Ei=weichen; [a] D" -f- 128° (in Chloroform).
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Beispiel 5 Dinatriumsalz von Glycyrrhetinsäure-hernisuccinat 1 Mol
Glycyrrhetinsäure-hemisuccinat wurde mit einer verdünnten (5°/oigen) wäßrigen Lösung,
die 2 Mol Natriumhydroxyd enthielt, verrieben. Die Lösung wurde filtriert und im
Vakuum über konz. Schwefelsäure eingedampft. Das Natriumsalz wurde anschließend
als eine gelblichweiße, wasserlösliche, feste Substanz erhalten.
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Beispiel 6 Isonicotinsäurehydrazidsalz der Glycyrrhetinsäure 4,7 g
Glycyrrhetinsäure werden in möglichst wenig Äthylalkohol gelöst und mit 1,37 g Isonicotinsäurehydrazid
versetzt.
Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene verdampft und das erhaltene Salz aus wäßrigem
Äthylalkohol umkristallisiert. Das Isonicotinsäurehydrazidsalz wurde in der Form
farbloser feiner Nadeln erhalten; F. 292 bis 294° C; [a]D = + 162° @°/° in Chloroform).
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Beispiel 7 2-Cholinsalz der Glycyrrhetinsäure 4,7 g Glycyrrhetinsäure
werden in möglichst wenig Chloroform gelöst, 20 ccm Äthylalkohol und anschließend
5,5 ccm einer 60°/°igen Lösung von Cholinbicarbonat in Wasser hinzugegeben. Die
Mischung wurde zur Trockene verdampft, wobei das Cholinsalz in Form eines farblosen
Pulvers zurückblieb.
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Beispiel 8 Glycyrrhetinsäurebutyrat 4,7 g Glycyrrhetinsäure wurden
in 40 ccm Buttersäureanhydrid gelöst und 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Die Mischung wurde dann in Wasser ausgegossen, der Niederschlag abfiltriert und
anschließend aus einer Mischung von Chloroform und Methanol umkristallisiert. Das
erhaltene Butyrat hat einen Schmelzpunkt von annähernd 325° C; [a]D = etwa + 140°
(in Chloroform).
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Beispiel 9 Glycyrrhetinsäuresalicylat 4,7 g Glycyrrhetinsäure wurden
in 20 ccm Pyridin gelöst und mit 2 ccm o-Hydroxybenzoylchlorid, gelöst in 10 ccm
Pyridin, versetzt. Die Mischung wurde anschließend 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden
erhitzt, dann auf Eis ausgegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag
wurde abfiltriert und aus wäßrigem Äthylalkohol umkristallisiert. Das erhaltene
Salicylat schmolz bei etwa 200° C unter Zersetzung.
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Beispiel 10 Glycyrrhetinsäuredihydrogenphosphat 4,7 g Glycyrrhetinsäure
wurden in 20 ccm Pyridin gelöst und die Lösung auf 10°C abgekühlt. Dazu wurde dann
langsam eine gekühlte Lösung von 22 ccm Phosphoroxychlorid in 10 ccm Pyridin gegeben.
Nach 3stündigem Stehen wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und die Mischung
mit wäßriger Salzsäure bis zur kongorotsauren Reaktion versetzt. Der Niederschlag
wurde -abfiltriert,-_getrocknet und aus wäßrigem Äthylalkohol umkristallisiert.
Däs`erhaltene]?ihydrogenphosphat schmolz bei etwa 205° C unter Zersetzung. Beispiel
11 Glycyrrhetinsäurehydrogensulfat 4,7 g Glycyrrhetinsäure wurden in 20 ccm Pyridin
gelöst und die Lösung auf -10°C abgekühlt. Anschließend wurde eine gekühlte Lösung
von 2 ccm Chlorsulfonsäure in 10 ccm Pyridin langsam hinzugefügt. Nach 3stündigem
Stehen wurde die Mischung auf Eis gegossen und wäßrige Salzsäure bis zur kongorotsauren
Reaktion hinzugefügt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus wäßrigem
Äthylalkohol umkristallisiert. Das erhaltene Hydrogensulfat schmolz bei etwa 245°
C unter Zersetzung.
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Beispiel 12 Dinatriumsalz des Glycyrrhetinsäuredihydrogenphosphats
5,5 g Glycyrrhetinsäuredihydrogenphosphat, erhalten nach Beispiel 10, wurden
in Äthylalkohol suspendiert und ein genaues Äquivalent einer normalen wäßrigen Natriumhydroxydlösung
(30 ccm) hinzugefügt. Die Lösung wurde zur Trockene verdampft, wobei das Dinatriumsalz
zurückbleibt.
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Beispiel 13 Kaliumsalz des Glycyrrhetinsäurehydrogensulfates 5,5g
Glycyrrhetinsäurehydrogensulfat, erhalten nach Beispiel 11, wurden in Äthylalkohol
suspendiert und ein genaues Äquivalent einer normalen wäßrigen Kaliumhydroxydlösung
(26 ccm) hinzugefügt. Nach Verdampfen der Lösung zur Trockene erhält man das Kaliumsalz.
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