DE1076663B

DE1076663B - Process for the preparation of analgesic, N-substituted O ‰ -oxybutyric acid amides

Info

Publication number: DE1076663B
Application number: DEF23537A
Authority: DE
Inventors: Dr Gustav Ehrhart; Dr Ingeborg Hennig; Dr Ernst Lindner; Heinrich Ott
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1957-07-20
Filing date: 1957-07-20
Publication date: 1960-03-03

Description

Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen, N-substituierten ß-Oxybuttersäureamiden Gegenstand des Patents 1064 049 ist ein Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen, N-substituierten ß-Oxybuttersäureamiden der allgemeinen Formel worin R einen 4 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisenden, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem an das Stickstoffatom gebundenen, tertiären Kohlenstoffatom bedeutet, indem man entsprechende N-substituierte Amide der Acetessigsäure in an sich bekannter Weise reduziert oder indem man ß-Oxybuttersäure bzw. ihre funktionellen Derivate oder Salze in an sich bekannter Weise mit entsprechend substituierten Aminen umsetzt.Process for the preparation of analgesically effective, N-substituted β-oxybutyric acid amides The subject of patent 1064 049 is a process for the preparation of analgesic effective, N-substituted β-oxybutyric acid amides of the general formula where R denotes an aliphatic hydrocarbon radical having 4 to 8 carbon atoms with a tertiary carbon atom bonded to the nitrogen atom, by reducing corresponding N-substituted amides of acetoacetic acid in a manner known per se or by using β-oxybutyric acid or its functional derivatives or salts reacts in a manner known per se with appropriately substituted amines.

In Abänderung des Verfahrens gemäß Patent 1064 049 wurde gefunden, daß man analgetisch wirksame, N-substituierte ß-Oxybuttersäureamide der allgemeinen Formel worin R einen 4 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisenden, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem an das Stickstoffatom gebundenen, tertiären Kohlenstoffatom bedeutet, mit guten Ausbeuten erhält, wenn man entsprechende ß-Aminobuttersäurealkylamide in üblicher Weise mit der berechneten Menge salpetriger Säure behandelt.In a modification of the method according to patent 1064 049 it was found that analgesic, N-substituted β-oxybutyric acid amides of the general formula can be obtained where R is an aliphatic hydrocarbon radical having 4 to 8 carbon atoms and a tertiary carbon atom bonded to the nitrogen atom, is obtained in good yields if corresponding β-aminobutyric acid alkylamides are treated in the usual way with the calculated amount of nitrous acid.

Man arbeitet nach dem Verfahren gemäß der Erfindung zweckmäßig in der Weise, daß man ein entsprechendes ß-Aminobuttersäureamid mit den gewünschten Substituenten am Amidstickstoffatom in Gegenwart einer verdünnten Mineralsäure, vorzugsweise Salz- oder Schwefelsäure, unter Rühren und gegebenenfalls unter Kühlung tropfenweise mit einer konzentrierten, wäßrigen Lösung eines Alkalinitrits, vorzugsweise Natriumnitrit, versetzt. Die die Überführung der Amino- in die Hydroxylgruppe anzeigende Stickstoffentwicklung beginnt im allgemeinen beim Erwärmen auf Zimmertemperatur. Man rührt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur, gegebenenfalls bei mäßig erhöhten Temperaturen (z. B. Dampfbad), noch einige Zeit nach, bis die Gasentwicklung beendet und damit die Überführung der Aminoin die Hydroxylgruppe abgeschlossen ist.The process according to the invention is expediently carried out in the way that you can use a corresponding ß-aminobutyric acid amide with the desired Substituents on the amide nitrogen atom in the presence of a dilute mineral acid, preferably hydrochloric or sulfuric acid, with stirring and optionally with cooling dropwise with a concentrated aqueous solution of an alkali nitrite, preferably Sodium nitrite, added. The one indicating the conversion of the amino group into the hydroxyl group The evolution of nitrogen generally begins on warming to room temperature. The reaction mixture is stirred at room temperature, if necessary at a moderately increased temperature Temperatures (e.g. steam bath) for some time until the evolution of gas ceases and thus the conversion of the aminoin to the hydroxyl group is complete.

Die Ausgangsverbindungen lassen sich nach den für die Herstellung derartiger ß-Aminosäureamide üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln entsprechender ß-Halogenverbindungen mit Ammoniak, herstellen.The starting compounds can be used for the production such ß-amino acid amides customary methods, for example by treating appropriate Prepare ß-halogen compounds with ammonia.

Die Verfahrensprodukte weisen sehr günstige, therapeutische Eigenschaften auf, und zwar zeichnen sie sich durch überraschend gute analgetische Eigenschaften aus. Die analgetische Wirksamkeit wurde nach der Brennstrahlmethode von W o 1 f f -Hard y und Go o d e11 geprüft, indem Mäuse dem Hitzereiz ausgesetzt wurden, bis sie eine Abwehrreaktion zeigten. Zunächst wurde die normale Reaktionszeit ermittelt, wobei eine Gruppe von 60 Mäusen im Kontrollversuch nach durchschnittlich 7,2 Sekunden auf den Schmerzreiz reagierte. In der nachstehenden Tabelle ist für zwei Verfahrenserzeugnisse die zur Erzielung der Analgesie erforderliche Dosierung angegeben, wobei als Durchschnittswert bei den behandelten 20 Mäusen eine Reaktionszeitverlängerung von 25,3 Sekunden ermittelt wurde. Von besonderer Bedeutung für die Verwendung als Heilmittel ist die geringe Toxizität der Verfahrenserzeugnisse. In der nachstehenden Tabelle ist auch die Dos. let. min. für die beiden angegebenen Verbindungen nach intravenöser Applikation angegeben. Für die Analgesie Dos.let. min: Nr. Verbindung erforderliche Dosis 1. V. 1 ß-Oxy buttersäure- tert.butylamid .. 75Omg/hgs.c. 1,5 g/kg 2 ß-Oxybuttersäure- [1,1-diäthyl-pro- pyl-(1) ] -amid ... 250 mg/kg s. c. 350 mg/kg Das in der deutschen Patentschrift 918 926 erwähnte N,N-Diäthylhydracrylsäureamid hat sich nach der gleichen Methode und in der gleichen Dosis, die bei Anwendung von ß-Oxybuttersäure-tert. butylamid zur Analgesie führt, als analgetisch völlig unwirksam erwiesen.The products of the process have very favorable therapeutic properties, namely they are distinguished by surprisingly good analgesic properties. The analgesic efficacy was tested by W o 1 f f -Hard y and Go od e11 using the focal beam method by exposing mice to the heat stimulus until they showed a defensive reaction. First, the normal reaction time was determined, with a group of 60 mice in the control experiment responding to the pain stimulus after an average of 7.2 seconds. In the table below, the dosage required to achieve analgesia is given for two products of the process, with a reaction time extension of 25.3 seconds being determined as the average value in the treated 20 mice. The low toxicity of the products of the process is of particular importance for use as medicinal products. In the table below is also the Dos. let. min. given for the two specified compounds after intravenous administration. For analgesia Dos.let. min: No connection required Dose 1st V. 1 ß-oxy butyric acid tert-butylamide .. 75Omg / hgs.c. 1.5 g / kg 2 ß-oxybutyric acid [1,1-diethyl-pro- pyl- (1)] -amide ... 250 mg / kg sc 350 mg / kg The N, N-diethylhydracrylic acid amide mentioned in German patent specification 918 926 has been obtained by the same method and in the same dose that is obtained when using ß-oxybutyric acid-tert. butylamide leads to analgesia, has been shown to be completely ineffective as an analgesic.

Die Verfahrenserzeugnisse können sowohl per os als auch parenteral verabreicht werden.The products of the procedure can be used both per os and parenterally administered.

Beispiel ß-Oxybuttersäure-tert. butylamid Eine Lösung von 6 g ß-Aminobuttersäure-tert. butylamid in 40 ccm 2n-Salzsäure wird unter Eiskühlung und unter Rühren mit einer konzentrierten, wäßrigen Lösung von 2,8 g Natriumnitrit versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Kühlung entfernt und das Reaktionsgemisch bis zur Beendigung der Gasentwicklung zunächst bei Zimmertemperatur und anschließend auf dem Dampfbad gerührt. Nach Einengen der klaren Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Einengen des Lösungsmittels kristallisiert der zunächst ölige Rückstand. Es werden 4 g ß-Oxybuttersäure-tert. butylamid vom Schmelzpunkt 88' C (nach Umkristallisieren aus Essigester) erhalten.Example ß-oxybutyric acid tert. butylamide A solution of 6 g of ß-aminobutyric acid-tert. butylamide in 40 cc of 2N hydrochloric acid is mixed with a concentrated, aqueous solution of 2.8 g of sodium nitrite while cooling with ice and while stirring. After the addition has ended, the cooling is removed and the reaction mixture is stirred, initially at room temperature and then on the steam bath, until the evolution of gas has ceased. After the clear solution has been concentrated, it is extracted with chloroform. After the solvent has been dried and concentrated, the initially oily residue crystallizes. There are 4 g of ß-oxybutyric acid tert. butylamide with a melting point of 88 ° C (after recrystallization from ethyl acetate).

Claims

PATENT CLAIM: Modification of the process for the preparation of analgesic, N-substituted ß-oxybutyric acid amides of the general formula wherein R is an aliphatic hydrocarbon radical having 4 to 8 carbon atoms with a tertiary carbon atom bonded to the nitrogen atom, according to Patent 1064 049, characterized in that corresponding ß-aminobutyric acid alkylamides are treated in the usual way with the calculated amount of nitrous acid.