DE1076663B - Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen, N-substituierten ª‰-Oxybuttersaeureamiden - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen, N-substituierten ß-Oxybuttersäureamiden Gegenstand des Patents 1064 049 ist ein Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen, N-substituierten ß-Oxybuttersäureamiden der allgemeinen Formel worin R einen 4 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisenden, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem an das Stickstoffatom gebundenen, tertiären Kohlenstoffatom bedeutet, indem man entsprechende N-substituierte Amide der Acetessigsäure in an sich bekannter Weise reduziert oder indem man ß-Oxybuttersäure bzw. ihre funktionellen Derivate oder Salze in an sich bekannter Weise mit entsprechend substituierten Aminen umsetzt.
• In Abänderung des Verfahrens gemäß Patent 1064 049 wurde gefunden, daß man analgetisch wirksame, N-substituierte ß-Oxybuttersäureamide der allgemeinen Formel worin R einen 4 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisenden, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem an das Stickstoffatom gebundenen, tertiären Kohlenstoffatom bedeutet, mit guten Ausbeuten erhält, wenn man entsprechende ß-Aminobuttersäurealkylamide in üblicher Weise mit der berechneten Menge salpetriger Säure behandelt.
• Man arbeitet nach dem Verfahren gemäß der Erfindung zweckmäßig in der Weise, daß man ein entsprechendes ß-Aminobuttersäureamid mit den gewünschten Substituenten am Amidstickstoffatom in Gegenwart einer verdünnten Mineralsäure, vorzugsweise Salz- oder Schwefelsäure, unter Rühren und gegebenenfalls unter Kühlung tropfenweise mit einer konzentrierten, wäßrigen Lösung eines Alkalinitrits, vorzugsweise Natriumnitrit, versetzt. Die die Überführung der Amino- in die Hydroxylgruppe anzeigende Stickstoffentwicklung beginnt im allgemeinen beim Erwärmen auf Zimmertemperatur. Man rührt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur, gegebenenfalls bei mäßig erhöhten Temperaturen (z. B. Dampfbad), noch einige Zeit nach, bis die Gasentwicklung beendet und damit die Überführung der Aminoin die Hydroxylgruppe abgeschlossen ist.
• Die Ausgangsverbindungen lassen sich nach den für die Herstellung derartiger ß-Aminosäureamide üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln entsprechender ß-Halogenverbindungen mit Ammoniak, herstellen.
• Die Verfahrensprodukte weisen sehr günstige, therapeutische Eigenschaften auf, und zwar zeichnen sie sich durch überraschend gute analgetische Eigenschaften aus. Die analgetische Wirksamkeit wurde nach der Brennstrahlmethode von W o 1 f f -Hard y und Go o d e11 geprüft, indem Mäuse dem Hitzereiz ausgesetzt wurden, bis sie eine Abwehrreaktion zeigten. Zunächst wurde die normale Reaktionszeit ermittelt, wobei eine Gruppe von 60 Mäusen im Kontrollversuch nach durchschnittlich 7,2 Sekunden auf den Schmerzreiz reagierte. In der nachstehenden Tabelle ist für zwei Verfahrenserzeugnisse die zur Erzielung der Analgesie erforderliche Dosierung angegeben, wobei als Durchschnittswert bei den behandelten 20 Mäusen eine Reaktionszeitverlängerung von 25,3 Sekunden ermittelt wurde. Von besonderer Bedeutung für die Verwendung als Heilmittel ist die geringe Toxizität der Verfahrenserzeugnisse. In der nachstehenden Tabelle ist auch die Dos. let. min. für die beiden angegebenen Verbindungen nach intravenöser Applikation angegeben.

  Für die Analgesie Dos.let. min:

  Nr. Verbindung erforderliche

  Dosis 1. V.

  1 ß-Oxy buttersäure-

  tert.butylamid .. 75Omg/hgs.c. 1,5 g/kg

  2 ß-Oxybuttersäure-

  [1,1-diäthyl-pro-

  pyl-(1) ] -amid ... 250 mg/kg s. c. 350 mg/kg

  Das in der deutschen Patentschrift 918 926 erwähnte N,N-Diäthylhydracrylsäureamid hat sich nach der gleichen Methode und in der gleichen Dosis, die bei Anwendung von ß-Oxybuttersäure-tert. butylamid zur Analgesie führt, als analgetisch völlig unwirksam erwiesen.
• Die Verfahrenserzeugnisse können sowohl per os als auch parenteral verabreicht werden.
• Beispiel ß-Oxybuttersäure-tert. butylamid Eine Lösung von 6 g ß-Aminobuttersäure-tert. butylamid in 40 ccm 2n-Salzsäure wird unter Eiskühlung und unter Rühren mit einer konzentrierten, wäßrigen Lösung von 2,8 g Natriumnitrit versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Kühlung entfernt und das Reaktionsgemisch bis zur Beendigung der Gasentwicklung zunächst bei Zimmertemperatur und anschließend auf dem Dampfbad gerührt. Nach Einengen der klaren Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Einengen des Lösungsmittels kristallisiert der zunächst ölige Rückstand. Es werden 4 g ß-Oxybuttersäure-tert. butylamid vom Schmelzpunkt 88' C (nach Umkristallisieren aus Essigester) erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von analgetisch wirksamen, N-substituierten ß-Oxybuttersäureamiden der allgemeinen Formel worin R einen 4 bis 8 Köhlenstoffatome aufweisenden, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem an das Stickstoffatom gebundenen, tertiären Kohlenstoffatom bedeutet, gemäß Patent 1064 049, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende ß-Aminobuttersäurealkylamide in üblicher Weise mit der berechneten Menge salpetriger Säure behandelt.