DE1090219B

DE1090219B - Process for the preparation of nitric acid esters of dimethylxanthine derivatives

Info

Publication number: DE1090219B
Application number: DEA26467A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Ernst Stieglitz; Dipl-Chem Dr Manfred Matz
Original assignee: ARZNEIMITTELFABRIK KREWEL LEUF
Current assignee: ARZNEIMITTELFABRIK KREWEL LEUF
Priority date: 1957-01-28
Filing date: 1957-01-28
Publication date: 1960-10-06

Description

Verfahren zur Herstellung von Salpetersäureestern von Dimethylxanthinderivaten Die Coronarwirksamkeit von Salpetersäureestern mehrwertiger Alkohole ist in zahlreichen Publikationen diskutiert und hat auch ihre Anwendung in der therapeutischen Praxis in Form des Nitroglycerins, des Nitropentaerythrits usw. gefunden. Salpetersäureester verschiedener Oxyalkylxanthine sind in der Literatur zwarbeschrieben (vgl. die deutsche Patentschrift 924 085), doch wird die therapeutische Breite der Verbindungen durch ihre Toxizität wesentlich begrenzt. Process for the preparation of nitric acid esters of dimethylxanthine derivatives The coronary effectiveness of nitric acid esters of polyhydric alcohols is numerous Publications are discussed and also has their application in therapeutic practice found in the form of nitroglycerin, nitropentaerythritol, etc. Nitric acid ester various oxyalkylxanthines are described in the literature (cf. Patent specification 924 085), but the therapeutic breadth of the compounds by their toxicity is significantly limited.

Es ist auch bekannt, solche Salpetersäureester durch Einwirkung wasserfreier Salpetersäure auf die entsprechenden Oxyalkylxanthine herzustellen. It is also known to make such nitric acid esters anhydrous by exposure to them Nitric acid to produce the corresponding oxyalkylxanthines.

Es war femer bekannt, daß eine substituierte Säureamidgruppe bei der Behandlung derartige Gruppen enthaltender Stoffe mit konzentrierter Salpetersäure in der Kälte nicht angegriffen wird. It was also known to have a substituted acid amide group the treatment of substances containing such groups with concentrated nitric acid is not attacked in the cold.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Salpetersäureester verschiedener Dimethylxanthin-alkylcarbonsäure-N-polyoxyalkylamide. Diese Salpetersäureester besitzen bei äußerst geringer Toxizität ausgezeichnete therapeutische Eigenschaften und bewirken insbesondere einen erhöhten Coronardurchfluß. The invention relates to a method for producing new Nitric acid esters of various dimethylxanthine-alkylcarboxylic acid-N-polyoxyalkylamides. These nitric acid esters are excellent with extremely low toxicity therapeutic properties and in particular cause an increased coronary flow.

Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel in der R einen in 1, 3- oder 3, 7-Stellung mit je einer Methylgruppe substituierten Xanthinrest, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R2 einen geradlinig oder kettenverzweigten, mit Salpetersäure veresterten Polyoxyalkylrest und X eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader Kette bedeutet. Diese Salpetersäureester werden durch Umsetzung eines Dimethylxanthin-alkylcarbonsäure-N- (polyoxyalkyl)-amids der allgemeinen Formel R-X-CO-Y (2) in der R und X die oben angegebene Bedeutung haben und Y den Rest eines primären oder sekundären Polyoxyalkylamins bedeutet, mit wasserfreier Salpetersäure im Überschuß bei vorzugsweise niedriger Temperatur oder einem Gemisch von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure erhalten. Gut geeignet ist als Ausgangsstoff Theophyllin-oder Theobrominessigsäure-N-trimethylolmethylamid oder das entsprechende Glukamid bzw. dessen N-Monoalkylderivat.The new compounds have the general formula in which R is a xanthine radical substituted in the 1, 3- or 3, 7-position by a methyl group each, R1 is a hydrogen atom or an alkyl group, R2 is a straight or chain-branched polyoxyalkyl radical esterified with nitric acid and X is an unbranched or branched alkylene group with at most 8, in particular denotes 1 to 4 carbon atoms in a straight chain. These nitric acid esters are obtained by reacting a dimethylxanthine-alkylcarboxylic acid-N- (polyoxyalkyl) -amide of the general formula RX-CO-Y (2) in which R and X have the meaning given above and Y is the radical of a primary or secondary polyoxyalkylamine obtained anhydrous nitric acid in excess at preferably low temperature or a mixture of concentrated nitric acid and concentrated sulfuric acid. Theophylline or theobromine acetic acid N-trimethylolmethylamide or the corresponding glucamide or its N-monoalkyl derivative are very suitable as the starting material.

Die erhaltenen Verbindungen stellen kristalline Substanzen dar, die in sprengstofftechnischer Hinsicht keineswegs die brisanten Eigenschaften des Nitroglycerins oder Nitropentaerythrits besitzen und daher bequem zu handhaben sind. Als Ausgangsmaterial kommen insbesondere Polyoxyalkylamide in Frage, wie sie beispielsweise nach einem Verfahren, welches Gegenstand der Patentanmeldung A 26466 IVb/12p ist, erhalten werden können. The compounds obtained are crystalline substances that in terms of explosives by no means the explosive properties of nitroglycerin or nitropentaerythritol and are therefore easy to handle. As a starting material are in particular polyoxyalkylamides in question, as they are, for example, after a Process, which is the subject of patent application A 26466 IVb / 12p, obtained can be.

Die gemäß den nachstehenden Ausführungsbeispielen 1 und 2 hergestellten Salpetersäureester wurden mit dem aus der deutschen Patentschrift 924 085 bekannten Disalpetersäureester des 7-Dioxypropyl-theophyllins in pharmakologischen Vergleichsversuchen geprüft. Those produced in accordance with working examples 1 and 2 below Nitric acid esters were made with that known from German patent specification 924 085 Disnitric acid ester of 7-dioxypropyl-theophylline in pharmacological comparative experiments checked.

Das Ergebnis der Versuche ist in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt. The results of the tests are compiled in the table below.

Die wesentlichen Unterschiede in der pharmakologischen Wirkung bedingen wesentliche Unterschiede in der Anwendbarkeit, indem das Verfahrensprodukt nach Beispiel 1 unter Vermeidung der vielfach nicht zweckmäßigen plötzlichen Blutdrucksenkung eine gegenüber dem Vergleichsprodukt langfristige blutdrucksenkende Wirkung hat, während das Verfahrensprodukt nach Beispiel 2 bei wesentlich geringerer Beeinflussung des Blutdruckes weitgehend selektiv coronargefäßerweiternd wirkt. Durch die Wahl der Salpetersäureester-Komponente im Carbonsäureamidrest kann somit das Wirkungsspektrum solcher Verbindungen variiert werden. The main differences in the pharmacological effect cause significant differences in applicability by adding the process product according to Example 1 while avoiding the sudden lowering of blood pressure, which is often not expedient has a long-term antihypertensive effect compared to the comparable product, while the process product according to Example 2 with significantly less influence of the blood pressure has a largely selective coronary vasodilator effect. By choice the nitric acid ester component in the carboxamide residue can thus increase the spectrum of activity such compounds can be varied.

Die optimale Wirkung des Verfahrensproduktes nach Beispiel 1, charakterisiert durch eine langfristige und sehr gleichmäßige Blutdrucksenkung, wird im Tierversuch bei einer Dosierung von 10 mg/kg erreicht. Ein Toxizität Blutdruck Kaninchen Coronarwirkung Drucli-Zei. Langendorff-Herz weiße Maus Zeit @ afball s. c. Dosis Wirkung 24 Stundon mg/kg % Minuten mg/kg % Disalpetersäureester des 7-Dioxypropyl-theophyllins (Vergleichsprodukt).............................. 000 0, 1-50 5 1, 6 50 Disalpetersäureester des Theophyllin-7-essigsäure- N-äthyl-N-(ß, y-dioxypropyl)-amids (Verfahrensprodukt nach Beispiel 4 000 10-45 25-- Trisalpetersäureester des Theophyllin-7-essigsäure- N- (trimethylol-methyl)-amids (Verfahrensprodukt nach Beispiel 10000 2-47 8 0, 38 50 Vergleich der Blutdruckwirkung bei 10 mg/kg konnte wegen der Schwerlöslichkeit des Vergleichsproduktes nicht durchgeführt werden. Indessen ist auch bei annähernd gleicher Dosierung die Überlegenheit des Verfahrensproduktes nach Beispiel 1 gegenüber dem Vergleichsprodukt in Form eines sehr allmählichen und sehr gleichmäßigen Wiederanstiegs des Blutdruckes nachweisbar.The optimal effect of the process product according to Example 1, characterized by a long-term and very uniform lowering of blood pressure, is achieved in animal experiments at a dosage of 10 mg / kg. A Toxicity blood pressure rabbit coronary effects Drucli-Zei. Langendorff heart white mouse time @ afball sc dose effect 24 hours mg / kg% minutes mg / kg% Disnitric acid ester of 7-dioxypropyl-theophylline (Comparative product) .............................. 000 0, 1-50 5 1, 6 50 Theophylline 7-acetic acid disnitric acid ester N-ethyl-N- (ß, y-dioxypropyl) amides (product of the process according to example 4 000 10-45 25-- Theophylline 7-acetic acid tris-nitric acid ester N- (trimethylol-methyl) -amides (process product according to Example 10000 2-47 8 0, 38 50 A comparison of the blood pressure effect at 10 mg / kg could not be carried out because of the poor solubility of the comparison product. However, even with approximately the same dosage, the superiority of the process product according to Example 1 over the comparative product can be demonstrated in the form of a very gradual and very uniform rise in blood pressure.

Beispiel 1 24 g Theophyllin-7-essigsäure-N-äthyl-N-(ß,γ-dioxypropyl)-amid werden in 80 g kalte, rauchende Salpetersaure (D 1, 52) bei-10°C portionsweise eingetragen und das Reaktionsgemisch 1 Stunde der Veresterung überlassen. Zur Abscheidung des gebildeten Salpetersäureesters gießt man die rotbraune Lösung nach und nach in iiberschiissigen, tiefgekühlten Äther. Der ausfallende ölige Niederschlag kristallisiert beim Behandeln mit Wasser. Der Disalpetersäureester des Theophyllin-7-essigsäure-N-äthyI-N-(ß, y-dioxypropyl)-amids schmilzt bei 114 bis 116°C. Die Ausbeute beträgt etwa 30°/0 der Theorie. Example 1 24 g of theophylline-7-acetic acid-N-ethyl-N- (ß, γ-dioxypropyl) -amide are added in portions to 80 g of cold, fuming nitric acid (D 1, 52) at -10 ° C and the reaction mixture is left to esterify for 1 hour. For the separation of the nitric acid ester formed, the red-brown solution is gradually poured into excess, frozen ether. The oily precipitate which separates out crystallizes on treatment with water. The disnitric acid ester of theophylline-7-acetic acid-N-ethyI-N- (ß, y-dioxypropyl) amides melts at 114 to 116 ° C. The yield is about 30% the theory.

Beispiel 2 12 g Theophyllin-7-essigsäure-N- (trimethylolmethyl)-amid werden in 10 g kalte rauchende Salpetersäure (D 1, 52) bei-10°C nach und nach so eingetragen, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 0°C nicht übersteigt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch in überschüssiges Eiswasser gegossen, wobei sich der Salpetersäureester als weißes, schmieriges Produkt abscheidet, das man in absolutem Alkohol umkristallisiert. Example 2 12 g of theophylline-7-acetic acid-N- (trimethylolmethyl) -amide are in 10 g of cold fuming nitric acid (D 1, 52) at -10 ° C gradually so entered that the temperature of the reaction mixture does not exceed 0 ° C. To The reaction mixture is poured into excess ice water for 1 hour, whereby the nitric acid ester separates out as a white, greasy product that can be found in absolute Recrystallized alcohol.

Der Trisalpetersäureester des Theophyllin-7-essigsäure-N- (trimethylolmethyl)-amids schmilzt bei 153 bis 154°C. The trisnitric acid ester of theophylline-7-acetic acid-N- (trimethylolmethyl) -amide melts at 153 to 154 ° C.

Die Ausbeute beträgt etwa 50 bis 60°/o der Theorie.The yield is about 50 to 60% of theory.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of nitric acid esters of dimethylxanthine derivatives of the general formula where R is a xanthine radical substituted in the 1, 3- or 3,7-position by a methyl group, Ri is a hydrogen atom or an alkyl group, Rz is a straight-chain or branched polyoxyalkyl radical esterified with nitric acid and X is an unbranched or branched alkylene group with at most 8, in particular 1 to 4 carbon atoms in a straight chain, characterized in that a dimethylxanthine-alkylcarboxylic acid-N- (polyoxyalkyl) -amide of the general formula RX-CO-Y (2) in which R and X have the above meaning and Y denotes Represents a radical of a primary or secondary polyoxyalkylamine, nitric acid, optionally in the presence of concentrated sulfuric acid, preferably at low temperature, and the resulting nitric acid ester precipitates and isolated.

2. The method according to claim 1, characterized in that theophylline-7-acetic acid-N- (tri-. methylolmethyl) amide nitrated.

Publications considered: German Patent No. 924 085; »Recueil des travaux des Pays-Bas ((, Vol. 16 [1897], pp. 38 and 39.