DE1076135B

DE1076135B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten

Info

Publication number: DE1076135B
Application number: DES55690A
Authority: DE
Inventors: Dr Jany Renz; Dr Jean-Pierre Bourquin; Leo Ruesch; Gustav Schwarb
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1956-11-23
Filing date: 1957-10-28
Publication date: 1960-02-25
Also published as: NL105303C; CH356129A; CH351605A; BE562461A; GB863548A; CH354784A; FR1195234A

Description

DEUTSCHES

Es wurde gefunden, daß man zu neuen, in 3-Steilung durch einen Alkyl- bzw. Aralkylmercaptorest substituierten Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel I

L..

N'
H

worin R₁ die obige Bedeutung besitzt, mit einem tf-Halogenmethylpiperidylderivat der allgemeinen Formel III

H₂

Halogen —CH₂-CH CH₈
CH₂ CH₂

III

35

wobei R₂ die obige Bedeutung besitzt und Halogen ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, kondensiert. Die Ausführung des Verfahrens erfolgt, beispielsweise so, daß ein in 3-Stellung mit einer Alkyl- bzw. Aralkylmercaptogruppe substituiertes Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel II in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol und Nitrobenzol, gelöst und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Alkalimetalle oder Verbindungen derselben, wie Hydroxyde, Amide, Hydride oder Alkanolate, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natriumamid, Natriummetall, Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Verfahren zur Herstellung
von Phenthiazinderivaten

worin R₁ eine Alkyl- oder Aralkylgruppe und R₂ eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, gelangen kann, indem man Phenthiazine der allgemeinen Formel II

Anmelder:
Sandoz A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 23. November, 20. Dezember 1956
und 22. Februar 1957

Dr. Jany Renz, Dr. Jean-Pierre Bourquin,

Leo Ruesch und Gustav Schwarb, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

mit einem /5-Halogenmethylpiperidylderivat der allgemeinen Formel III bei Zimmertemperatur, oder bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.

Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel durch Zusammenschmelzen der Reaktionspartner durchgeführt werden, wobei, allerdings unter Herabsetzung der Ausbeute, auch auf die Anwesenheit eines Kondensationsmittels verzichtet werden kann.

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ausgeschüttelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft; die neuen Substanzen können aber auch aus dem Reaktionsgemisch durch verdünnte Mineral- oder organische Säuren extrahiert und aus der wässrigen Phase durch Versetzen mit Laugen bzw. Ammoniak ausgeschieden werden. Die Basen werden in Benzol oder einem anderen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenommen und dann vom Lösungsmittel durch Eindampfen wieder befreit. Die Basen können durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und in ein geeignetes Salz mit organischen oder anorganischen Säuren übergeführt werden.

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten neuen Verbindungen besitzen die für die schon bekannten Phenthiazinderivate ähnlicher Konstitution charakteristischen pharmakodynamischen Eigenschaften, sind aber besser verträglich und wirksamer als

909 757/483

Verbindungen ähnlicher Konstitution. Dies geht z. B. aus Vergleichsversuchen hervor, bei denen folgende Verbindungen gegenübergestellt wurden:

I. 10-(N-Methyl-/?-pipecolyl)-phenthiazin (bekannt

aus der Anmeldung C 7333 IVb/12p),
II. 3-Methylmercapto-10-(N-methyl-/?-pipecolyl)-phenthiazin (gemäß der Erfindung),

III. 3-Äthylmercapto-10-(N-methyl-/S-pipecolyl)-phenthiazin (gemäß der Erfindung),

IV. 3-n-Propylmereapto-10-(N-methyl-/?-pipecolyl)-phenthiazin (gemäß der Erfindung).

Bestimmt wurde die Adrenalinhemmung an der isolierten Samenblase des Meerschweinchens, die Narkosepotenzierung bei der Maus, d. h. die effektive Dosis in mg/kg intravenös, die bei der Verabreichung unterschwelliger Dosen von 5-Ath.yl-5-isoamyl-l-m.ethyl-thiobarbitursäure-Natrium bei mindestens 50% ■der Versuchstiere zur Narkose führt (ED₅₀).

Die Ergebnisse sind aus der folgenden Tabelle zu ersehen:

II
III
IV

Relativer Wert

der Hemmung

von Adrenalin

11 = 100

100
330
185

Narkosepotenzierung
ED₅₀ mg/kg
intravenös

18
3,8
11,5
14

LD50 Maus

mg/kg
intravenös

41
63

Sie eignen sich aber auch bei psychiatrischen Indikationen in leichten Fällen besonders gut zur ambulanten Behandlung. Die neuen Phenthiazinderivate dienen aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln.

Die Substitutionsstellen im Phenthiazinring sind folgendermaßen numeriert:

Für die Herstellung der heterocyclischen Verbindung obiger allgemeinen Formel III geht man vom l-Methylpiperidyl-(3)-carbinol vom Kp.₇ 110 bis 112°C aus. Die Halogenierung der primären Hydroxylgruppe erfolgt nach bekannten Verfahren.

Die als Ausgangsmaterial benötigten, in 3-S teilung mit einer Alkylmercapto- bzw. Aralkylmercaptogruppe substituierten Phenthiazine werden durch Behandlung von N-(m-Alkylmercapto- bzw. -Aralkylmercapto-phenyl)-anilinen mit elementarem Schwefel in Gegenwart kleiner Mengen Jod als Katalysator oder mit Schwefeldihalogeniden hergestellt. Die genannten Anilinderivate sind ihrerseits zugänglich durch Kondensation von m-Alkylmercapto- bzw. Aralkylmercapto-anilinen mit o-Chlorbenzolsäure und Decarboxylierung der so erhaltenen N-(m-Alkylmercapto- bzw. -Aralkylmercapto-phenyl)-anthranilsäure.

In den als Ausgangsverbindungen verwendeten Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel II kann R₁ eine Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Amylgruppe, oder eine Ar alkylgruppe, wie eine Benzylgruppe, sein. In den Piperidylderivaten der allgemeinen Formel III ist R₂ eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.

Beispiel 1

Man erhitzt 50 g 3-Methylmercaptophenthiazin (F. 138 bis 140⁰C) mit 9,55 g feinpulverisiertem Natriumami d in 200 ecm wasserfreiem Xylol bei einer

Badtemperatur von 180° C 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb IV2 Stunden eine Lösung von 33,8 g l-Methyl-3-chlormethylpiperidin (Kp._n 69° C) in 35 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 75 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung einmal mit 275 ecm, dann zweimal mit je 50 ecm 15°/oiger Weinsäure, wäscht den Weinsäureauszug mit 150 ecm Benzol und macht ihn mit 90 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisch (Phenolphthalein). Die ausgeschiedene ölige Base wird in 400 ecm Benzol aufgenommen. Die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert, nach Abtrennen eines bei einem Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule bis 206° C übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck bei 206 bis 208° C destillierendeHauptfraktion, 3-Methylmercapto-10-(N-methyl-/?-pipecolyl)-phenthiazin, auf. Die analysenreine Base hat den Kp._0>01207° C.

Beim Versetzen einer auf 0° C abgekühlten Lösung von 10,95 Weinsäure in 1600 ecm Essigsäureäthylester mit der Lösung von 26 g der freien Base in 250 ecm Essigsäureäthylester fällt das Tartrat des 3-Methylmercapto-10-(N-methyl-^-pipecolyty-phenthiazins aus. Das V2 Mol Kristallwasser enthaltende Salz zersetzt sich oberhalb 140° C unter Schaumbildung nach Sintern ab 75° C.

Die gleiche Substanz kann auch erhalten werden, indem man an Stelle von Natriumamid feinpulverisiertes Natriumhydroxyd verwendet. Als Lösungsmittel wird in diesem Fall z. B. o-Dichlorbenzol (Kp._76O 179° C) verwendet. Mit Xylol ist die Ausbeute etwas niedriger. Die Umsetzung wird vorteilhaft so vorgenommen, daß man das Reaktionsgemisch stark rührt, damit eine feine Natriumhydroxydsuspension entsteht, und dafür sorgt, daß das entstandene Wasser durch Verwendung eines Rückflußkühlers mit Wasserabscheider kontinuierlich entfernt wird.

Beispiel 2

Die Kondensation von 50 g 3-Äthylmercaptophenthiazin (F. 95 bis 97° C) und 32 g l-Methyl-3-chlormethylpiperidin in' Gegenwart von 9,1 g feinpulverisiertem Natriumamid nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren liefert 3-Äthylmercapto-10-(N-methyl-/J-pipecolyl) - phenthiazin, das bei Kp._ool 222° C siedet. Das Tartrat schmilzt bei 140° C unter Blasenbildung nach Sintern oberhalb 75°C.

Beispiel 3

Die Kondensation von 50 g 3-Isopropylmercaptophenthiazin (F. 118 bis 120⁰C) und 30,4 g 1-Methyl-3-chlormethylpiperidm in Gegenwart von 8,56 g feinpulverisiertem Natriumamid nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren liefert 3-Isopropylmercapto-

Ci^in, das bei Kp._0>01 216° C siedet. Das Tartrat enthält Va Mol Kristallwasser. Es zersetzt sich oberhalb 140° C unter Schaumbildung nach Sintern oberhalb 75° C.

Beispiel 4

Die Kondensation von 50 g 3-n-Propylmercaptophenthiazin (F. 107 bis 109⁰C) und 30,4 g 1-Methyl-3-chlormethylpiperidin in Gegenwart von 8,56 g feinpulverisiertem Natriumamid nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren liefert 3-n-Propylmercapto-10-(N-methyl-/?-pipecolyl)-phenthiazin, das bei Kp.₀₎₀₁ 225° C siedet. Das Tartrat schmilzt bei 145° C unter Blasenbildung nach Sintern oberhalb 85° C.

Beispiel 5

Die Kondensation von 30 g 3-n-Butylmercaptophenthiazin (F. 104 bis 106° C) und 17,4 g 1-Methyl-3-chlormethylpiperidin in Gegenwart von 4,9 g feinpulverisiertem Natriumamid nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren liefert 3-n-Butylmercapto-10-(N-methyl-/?-pipecolyl)-phenthiazin, das bei Kp._OiO1 223° C siedet. Das Tartrat zersetzt sich bei 100°'C unter Schaumbildung nach Sintern oberhalb 80° C.

Beispiel 6

Man erhitzt 30 g 3-Isobutylmercaptophenthiazin (F. 94 bis 96° C) mit 4,9 g feinpulverisiertem Natriumamid in 130 ecm wasserfreiem Xylol bei einer Badtemperatur von 18O⁰C 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb IV2 Stunden eine Lösung von 17,4 g l-Methyl-3-chlormethylpiperidin (Kp._ljL 69° C) in 18 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 100 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung einmal mit 175 ecm, dann dreimal mit je 30 ecm wäßriger 15°/oiger Weinsäure, wäscht den Weinsäureauszug mit 100 ecm Benzol und macht ihn mit 60 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisch (Phenolphthalein). Die ausgeschiedene ölige Base wird in 200 ecm Benzol aufgenommen. Die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert; nach Abtrennen eines bei einem Druck von 0,005 mm Quecksilbersäule bis 206° C übergehenden Vorlaufs fängt man die unter dem gleichen Druck bei 206 bis 208⁰C übergehende Hauptfraktion, 3-Isobutylmercapto-10-(N-methyl-/S-pipecolyl)-phenthiazin, auf. Die analysenreine Base hat den Kp._0>005 207° C. Beim Versetzen einer auf 0° C abgekühlten Lösung von 7,3 g Weinsäure in 1100 ecm Essigsäureäthylester mit der Lösung von 19,4 g der freien Base in 175 ecm Essigsäureäthylester fällt das Tartrat des 3-Isobutylmercapto-10-(N-methyl-/?-pipecolyl)-phenthiazins aus. Das V2 Mol Kristall wasser enthaltende Salz schmilzt bei 120⁰C nach Sintern ab 85⁰C.

Beispiel 7

Die Kondensation von 30 g S-sek.-Butylmercaptophenthiazin (F. 88 bis 90° C) und 17,4 g 1-Methyl-3-chlormethylpiperidin (Kp₁₁₁ 69° C) in Gegenwart von 4,9 g feinpulverisiertem Natriumamid nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren liefert 3-sek.-Butylmercapto-10-(N-methyl-ye-pipecolyl)-phenthiazin, das bei Kp._0>005 206° C siedet. Das Tartrat schmilzt bei 110° C unter Blasenbildung nach Sintern oberhalb 80° C.

Beispiel 8

Man erhitzt 30 g 3-Benzylmercaptophenthiazin (F. 155 bis 157° C) mit 4,37 g feinpulverisiertem Natriumamid in 130 ecm wasserfreiem Xylol bei einer Badtemperatur von 180° C 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb 1 Vs Stunden eine Lösung von 15,5 g l-Methyl-3-chlormethylpiperidin (Kp._n 69° C) in 15 ecm wasserfreiem Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 100 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung einmal mit 175 ecm, dann dreimal mit je 30 ecm wäßriger 15°/oiger Wein-

ao säure, wäscht den Weinsäureauszug mit 100 ecm Benzol und macht ihn mit 60 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisch (Phenolphthalein). Die ausgeschiedene ölige Base wird in 200 ecm Benzol aufgenommen. Die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert; nach Abtrennen eines bei einem Druck von 0,007 mm Quecksilbersäule bis 235° C übergehenden Vorlaufs fängt man die unter dem gleichen Druck bei 235 bis 237° C übergehende Hauptfraktion, 3-Benzylmercapto-10-(N-methyl-/?-pipecolyl) -phenthiazin, auf. Die analysenreine Base hat den Kp.₀₀₀₇ 236° C.

Beim Versetzen einer auf 0 C abgekühlten Lösung von 3,93 g Weinsäure in 600 ecm Essigsäureäthylester mit der Lösung von 11,35 g der freien Base in 100 ecm Essigsäureäthylester fällt das Tartrat des 3-Benzylmercapto-10-(N-methyl-yff-pipecolyl) -phenthiazine aus. Das 1 Mol Kristallwasser enthaltende Salz schmilzt bei 120° C (Zersetzung) nach Sintern oberhalb 90° C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel I

C H₂ C H₂

worin R₁ eine Alkyl- oder Aralkylgruppe und R₂ eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenthiazine der allgemeinen Formel II

-S-R₁

worin R₁ die obige Bedeutung besitzt, mit einem /J-Halogenmethylpiperidylderivat der allgemeinen

8

Formel III wobei R₂ die obige Bedeutung besitzt und Halogen

■■72 ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, konden-

/^C\ siert.
Halogen—CH₂-CH CH₂

C H₂

/
N In Betracht gezogene Druckschriften:

¹ Deutsche Patentanmeldung C7333IVb/12p (be-

R₂ 10 kanntgemacht am 9. 9. 1954).

© 909 757/483 2.60