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DE1073495B - Verfahren zur Herstellung neuer biologisch wirk « amcr Oestranverbmdungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer biologisch wirk « amcr Oestranverbmdungen

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Publication number
DE1073495B
DE1073495B DENDAT1073495D DE1073495DA DE1073495B DE 1073495 B DE1073495 B DE 1073495B DE NDAT1073495 D DENDAT1073495 D DE NDAT1073495D DE 1073495D A DE1073495D A DE 1073495DA DE 1073495 B DE1073495 B DE 1073495B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
solution
hydroxy
ether
compound
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DENDAT1073495D
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Antoni Szpil fogel Oss Dr (Niederlande)
Original Assignee
N V Organon Oss (Niederlan de)
Publication date
Publication of DE1073495B publication Critical patent/DE1073495B/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer, biologisch wirksamer 19-Norsteroidverbindungen, die im folgenden als Oestranverbindungen bezeichnet werden, die in der 3-Stellung keinen sauerstoffhaltigen Substituenten tragen und die in 17-Stellung eine ungesättigte, niedrige aliphatisch^ Kohlenwasserstoffgruppe neben einer freien oder funktionell umgewandelten Hydroxylgruppe enthalten.
Insbesondere bezieht sie sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen aus der Gruppe des Oestrans, £/4-Oestrens, zl5<10)-Oestrens und ^3,5_Oestradiens. Diese Verbindungen sind in 17-Stellung durch die Gruppen α (R) und/5(OR1) substituiert, wobei R eine ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis 1O Kohlenstoffatomen darstellt. Diese neuen Verbindungen besitzen anabolische, androgenische und progestative Eigenschaften.
Diese neuen Verbindungen besitzen auch sehr kräftige Hemm Wirkungen gegen Geschlechtshormone (gonad-inhibiting effects).
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch charakterisiert, daß man ein 17-Oxosteroid, das- zur Gruppe des z)3'5-Oestradiens, /i4-Oestrens, /i5(10)-Oestrens und des Oestrans gehört, welches in 3-Stellung keinen sauerstoffhaltigen Substituenten trägt, durch eine Additionsreaktion in die entsprechende 17-Hydroxyverbindung umwandelt, die in 17-Stellung auch durch eine Alkinyl- oder Alkenylgruppe substituiert ist. Gegebenenfalls kann die 17-Alkenyl verbindung durch partielle Reduktion der entsprechenden 17-Alkiny!verbindung hergestellt werden, worauf gegebenenfalls die so hergestellte 17-Hydroxyverbindung, die in 17-Stellung durch eine Alkinyl- oder Alkenylgruppe substituiert ist, an der 17-Hydroxygruppe verestert wird.
Die Verbindungen, die bei dem vorliegenden Verfahren als Ausgangsprodukte angewandt werden, können durch Umsetzung von Δ1'3·5-Z - Alhaxy-17-hydroxy-oestratrien mit einem Alkalimetall in Gegenwart von flüssigem Ammoniak oder in Gegenwart eines aliphatischen primären Amins und anschließender Oxydation des entstandenen _44-17-Hydroxyoestrens, zl3(10)-17-Hydroxy-oestrens und Δ3·5-ί7-Ή.γ-droxy-oestradiens zu den entsprechenden 17-Oxoverbindungen hergestellt werden.
Das 17-Oxo-oestran kann durch Reduktion der obenerwähnten ungesättigten 17-Hydroxy-oestranverbindungen mit Wasserstoff und anschließender Oxydation der entstandenen gesättigten 17-Hydroxyoestranverbindung zu der entsprechenden 17-Oxoverbindung hergestellt werden.
Die Herstellung der 17-Alkinyl- oder -Alkenylverbindungen erfolgt durch Zugabe eines Metallderivats Verfahren zur Herstellung neuer,
biologisch wirksamer
Oestranverbindungen
Anmelder:
N. V. Organon, Oss (Niederlande)
Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls
und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2
Beanspruchte Priorität:
Niederlande vom 10. April 1957
Dr. Stefan Antoni Szpüfogel, Oss (Niederlande),
ist als Erfinder genannt worden
eines ungesättigten Kohlenwasserstoffs mit einer Dreifach- oder Doppelbindung zu der 17-Oxoausgangsverbindung. Das Metallderivat kann ein Magnesiumhalogenid der ungesättigten Kohlenwasserstoffe sein.
Die Herstellung der 17-Alkinyl verbindungen kann auch als Additionsreaktion zwischen der 17-Oxosteroidverbindung und einem dreifach ungesättigten Kohlenwasserstoff in Gegenwart eines Alkalimetalls oder einer Alkaliverbindung, wie einem Alkaliamid, Alkalialkoholat u. (dgl., oder durch Zugabe einer Metallverbindung eines dreifach ungesättigten Kohlenwasserstoffs zu der 17-Oxoausgangsverbindung erfolgen. Die Metallverbindung kann eine Alkali- oder Erdalkaliverbindung, wie eine Lithium-, Natrium- oder CaI-ciumverbindung, sein.
Als ungesättigter Kohlenwasserstoff mit einer Dreifach- oder Doppelbindung dient ein Alkin oder Alken mit 2 bis 6 C-Atomen, z. B. Acetylen, Propin, Butin, Äthylen, Propen, Buten, Hexen oder Hexin.
Die gewünschte 17-Hydroxy-17-alkinyl- oder -alkenylverbindung kann aus dem Reaktionsgemisch nach der Hydrolyse durch an sich bekannte Verfahren, wie durch Kristallisation oder auf chromatographischem Wege, erhalten werden.
So Es ist auch möglich, die 17-Hydroxy-17-alkenylverbindung durch Reduktion der entsprechenden 17-Alkinyl verbindung herzustellen. Die Reduktion wird gewöhnlich mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Nickel, Palladium-Calciumsulfat,
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Palladium-Bariumsulfat u. dgl., durchgeführt. Nachdem 1 Mol Wasserstoff je 1 Mol der Ausgangssubstanz aufgenommen worden ist, kann die entstandene 17-Hydroxy-17-alkenylverbindung aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise isoliert werden.
Die entstandenen 17-Hydroxyverbindungen, die in 17-Stellung durch eine Alkinyl- oder Alkenylgruppe substituiert sind, können gegebenenfalls an der 17-Hydroxygruppe mit einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure. Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Isocapronsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Cyclopentylessigsäure, /J-Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexy !buttersäure, Phenylessigsäure, /5-Phenylpropionsäure, Benzoesäure, Glycin oder Phenylanalin verestert werden.
Beispiel 1
Zu 145 ml trockenem Methylamin, das auf —20° C gekühlt ist, werden 1,5 g in kleine Stücke geschnittenes Lithium gegeben. Zu dieser Lösung, die nach 10 bis 20 Minuten blau ist, wird eine Lösung von 3 g Oestradiol-3-methyläther in 145 ml absolutem Äther tropfenweise gegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch 40 Stunden bei —10° C gerührt, worauf 50 ml absolutes Äthanol zugefügt werden. Danach wird das Methylamin bei niedrigem Druck abdestilliert. Zu der verbleibenden Lösung werden 50 ml Äther und 50 ml Wasser gegeben. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit einer 2 n-Salzsäurelösung, anschließend mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das entstandene rohe Reaktionsprodukt wird in einer Mischung von Benzol- und Petroläther (1: 5) gelöst und über Aluminiumoxyd chromatographiert. Das nach der chromatographischen Reinigung erhaltene ^I4-17 /?-Hydroxy-oestren hat einen Schmelzpunkt von 80 bis 90° C und von 95 bis 100° C nach wiederholtem Umkristallisieren aus Petroläther.
Eine Lösung von 13,2 g Chromtrioxyd in einer Mischung von 20 ml Wasser und 20 ml Essigsäure wird unter Rühren zu einer Lösung von 20 g #-17/J-Hydroxy-oestren in 400 ml Benzol gegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch kräftig bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt und anschließend die Benzolschicht abgetrennt. Die verbleibende wäßrige Schicht wird einige Male mit Benzol ausgezogen; die gesammelten Benzolauszüge werden dann mit der abgetrennten Benzolschicht vereinigt. Die gesammelten Benzolextrakte werden nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure und mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert und dabei das #-17-Oxooestren mit dem Schmelzpunkt 114 bis 116° C erhalten.
Das Infrarotspektrum dieser Verbindung zeigt Absorptionsbande bei 5,75, 5,99, 12,38 und 14,82 μ (gelöst in Schwefelkohlenstoff).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von Kalium-tert.-butylat, hergestellt durch Zugabe von 8,3 g Kalium zu 125 ml absolutem tert. Butanol, werden 50 ml Dioxan gegeben. Diese Lösung wird auf 0° C gekühlt, worauf unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren eine Lösung von 5 g <dM7-Oxo-oestren in 125 ml Dioxan zugegeben wird. Der Stickstoffstrom wird anschließend durch einen Acetylenstrom ersetzt. Nachdem das Acetylen 2 Stunden bei 0° C durch die Lösung geleitet wurde, wird das Reaktionsgemisch in 1750 ml Wasser, das S 10 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, gegossen. Die entstandene Lösung wird mit Äther extrahiert. Die abgetrennte Ätherschicht wird dann nacheinander mit einer Natriumcarbonatlösung, verdünnter Schwefelsäure und mit Wasser gewaschen. Die ätherische
ίο Schicht wird anschließend über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man das ^4-17/?-Hydroxy-17a~äthinyl-oestren vom Schmelzpunkt 157 bis 161° C erhält. Das Infrarotspektrum dieser Verbindung zeigt Absorptionsbande bei 2,82, 3,07, 6,02, 12,39 und 14,87 μ (gelöst in Schwefelkohlenstoff) .
Das ^*-17/3-Hydroxy-17a-äthinyl-oestren wird auch erhalten durch Umsetzung von Acetylen-magnesiumbromid (hergestellt durch Durchleiten von Acetylen durch eine Lösung von Methylmagnesiumbrornid) mit Δ1-17-Oxo-oestren.
In analoger Weise wird das #-17/?-HydrQxy-17a-hexinyl-oestren hergestellt, indem man das
as Acetylenmagnesiumbromid durch Hexinyl-magnesiumbromid ersetzt.
Beispiel 3
100 g eines Pd-BaSO4 Katalysators (5 %■) werden zu einer Lösung von 0,8 g 44-17/?-Hydroxy-17a-äthinyl-oestren in 60 ml Äthanol gegeben. Diese Lösung wird unter einer WasserstofEatmosphäre geschüttelt, bis 0,003 Mol Wasserstoff aufgenommen sind. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei das ,44-17/?-Hydroxy-17a-vinyl-oestren vom Schmelzpunkt 78 bis 79° C erhalten wird. Das Infrarotspektrum dieser Verbindung zeigt Absorptionsbande bei 2,82 μ (OH-Gruppe), 6,12 μ, 10,9 μ (Vinylgruppe) und 6,02, 12,38 und 14,82 μ (^-Bindung).
Beispiel 4
Eine Lösung von 1 g zl*-17/MIydroxy-17a-äthinyloestren (hergestellt nach Beispiel 2), 5 ml Pyridin und 4 ml Essigsäureanhydrid werden 1 Stunde auf 100° C erhitzt. Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand in einer Mischung aus Aceton und Petroläther aufgenommen wird. Durch Auskristallisieren wird das /d4-17/?-Acetoxy-17a-äthinyl-oestren vom Schmelzpunkt 158 bis 161° C (aus Aceton) erhalten.
Die analog dem im Beispiel 3 angegebenen Verfahren durchgeführte Reduktion führt zum /l4-17/?-Acetoxy-17a-vinyl-oestren.
Wenn man das Essigsäureanhydrid durch Bernsteinsäureanhydrid oder /J-Phenylpropionsäureanhydrid ersetzt, werden die entsprechenden Ester dieser Verbindungen erhalten.
Beispiel 5
Eine Lösung von 28 g Pentenylbromid in 85 ml Äther wird zu einer Mischung von 3,5 g Magnesium und 200 ml Äther gegeben. Dieses Gemisch wird 30 Minuten gerührt, worauf eine Lösung von 4 g /i4-l 7-Oxo oestren in 150 ml Äther zugegeben wird.
Danach wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter
Rückfluß erhitzt Anschließend werden 50 ml Wasser, das 20 ml konzentrierte Salzsäure enthält, dem Gemisch zugefügt und kräftig gerührt. Dann wird die ätherische Schicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstands aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther wird das <d4-17/?-Hydroxy-17crpentenyl-oestren erhalten. Das Infrarotspektrum dieser Verbindung zeigt Absorptionsbande bei 2,82, 6,02, 12,39 und 14,80 μ. ίο
Eine Lösung von 1 g dieser Verbindung in 4 g Propionsäureanhydrid und 4 g Pyridin wird unter Stickstoffatmosphäre auf 100° C 1 Stunde erhitzt und dann in Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus Petroläther umkristallisiert, wobei man das zf4-17/?-Fropionoxy-17orpentenyloestren erhält.
Wenn man das Propionsäureanhydrid durch Capronsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid, Cyclopentylpropionsäureanhydrid oder yS-Phenylpropionsäureanhydrid ersetzt, erhält man die entsprechenden J4-17^-acycloxy-17a-pentenyl-oestren-Ester.
Aus dem ^4-17/3-Hydroxy-17a-hexinyl-19-oestren können in analoger Weise die 17-Ester hergestellt werden, die sich von der Essigsäure, Trimethylessigsäure und Phenylessigsäure ableiten.
Beispiel 6
Zu einer Mischung von 22,4 ml absolutem Äther und 1,84 g Magnesium wird eine Mischung von 2,72 ml Allylbromid und 2,72 ml absolutem Äther unter Stickstoffatmosphäre gegeben.
Anschließend wird eine Lösung von 2 g ,/f4-17-Oxooestren in 30 ml absolutem Äther zu dem Reaktionsgemisch gegeben, worauf das Ganze 4 Stunden gerührt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch in angesäuertes Eiswasser geschüttet. Das wäßrige Gemisch wird mit Äther extrahiert, die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert und führt zum /l4-17/?-Hydroxy-17a-allyloestren vom Schmelzpunkt 79,5bis80° C; [a,]? = +39° (in Chloroform). Das Infrarotspektrum zeigt Bande bei 2,82, 6,02, 6,11, 10,89, 12,38 und 14,80 μ.
Bei der Veresterung dieser Verbindung nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren erhält man die entsprechenden 17-Ester, die sich von der Essigsäure, Buttersäure, y-Cyclohexylbuttersäure und ^-Phenylpropionsäure ableiten.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 1,85 g Oestradiol-3-methyläther in 85 ml Äther werden 50 ml flüssiger Ammoniak und 1,3 g in kleine Stücke geschnittenes Lithium zugegeben. Die Mischung wird am Siedepunkt des Ammoniaks 15 Minuten gerührt, worauf tropfenweise absolutes Äthanol zugegeben wird, bis die blaue Farbe des Reaktionsgemisches gerade verschwunden ist. Danach werden erneut 1,3 g Lithium zugegeben und anschließend, nach 15minutigem Rühren, 25 ml absolutes Äthanol. Nach dem Verdampfen des Ammoniaks wird die verbleibende ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird anschließend in Benzol—Petroläther (1 : 1) gelöst und über eine mit 100 g Aluminiumoxyd gefüllte Säule chromatographiert.
Aus den Benzol-Petroläther-Eluaten wird das zis'5-17/5-Hydroxy-oestradien vom Schmelzpunkt 112 bis 113° C erhalten. Das Infrarotspektrum dieser Verbindung zeigt charakteristische Bande bei 11,88, 12,38 und 16,69 μ. Das UV-Spektrum hat ein Maximum bei 228 und 235 ηιμ.
1 g zf3'5-17/?-Hydroxy-oestradien wird in 22 ml Eisessig gelöst. Bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 800 mg Chromtrioxyd in 2 ml Wasser und 8 ml Eisessig zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf es mit 400 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformextrakte werden nacheinander mit einer verdünnten Schwefelsäurelösung, einer Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Bei der Kristallisation aus Aceton—Petroläther erhält man das /f*>5-17-Oxo-oestradien, das im Infrarotspektrum Bande bei 5,75, 11,88, 13,38 und 12,69 μ aufweist. Das UV-Spektrum zeigt Maxima bei 221 und 235 πιμ.
Beispiel 8
Durch eine Mischung von 6 g J3'5-17-Oxo-oestradien, 300 g flüssigem Ammoniak und 2 g Natriumamid wird ein Acetylenstrom 4 Stunden unter Rühren geleitet. Danach wird die Mischung mit 5 g Ammoniumchlorid behandelt, worauf man sie 2 Stunden bei 25° C stehenläßt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, die wäßrige Mischung mit Äther extrahiert, die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet.
Die ätherische Lösung wird dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Petroläther umkristallisiert, wobei man das zJs'5-17/?-Hydroxy-*17a-äthinyl-oestradien erhält. Das Infrarotspektrum zeigt Bande bei 2,82, 3,06, 11,86, 12,39 und 12,69 μ. Das UV-Spektrum hat Maxima bei 228 und 235 πιμ.
Nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung durch Reduktion in das zfs'5-17/?-Hydroxy-17a-phenyl-oestradien übergeführt.
Beim Ersetzen des Acetylens durch Propin gelangt man gemäß dem in diesem Beispiel beschriebenen Verfahren zum As'5-17 jS-Hydroxy-17 a-methyläthinyloestradien.
Beispiel 9
Analog der im Beispiel 5 beschriebenen Weise wird 6-Chlorhexen-l in das Hexenyl-magnesiumbromid übergeführt. Zu einer Lösung von 4,0 g dieser Verbindung in 200 ml Äther wird eine Lösung von 4,5 g /fs'5-17-Oxo-oestradien in 150 ml absolutem Äther gegeben. Diese Mischung wird, wie im Beispiel 5 beschrieben, weiterbehandelt, so daß man das z(3'5-17/5-Hydroxy-17a-hexenyl-oestradien erhält.
Diese Verbindung wird nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren in ihre 17-Ester übergeführt, die sich von der Valeriansäure, Isocapronsäure, Cyclohexylessigsäure und Benzoesäure ableiten.
Beispiel 10
120 mg zf4-17/?-I€ydroxy-oestren, hergestellt nach Beispiel 1, werden in 10 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 10 mg eines Platinkatalysators in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach 45 Minuten nimmt das Reaktionsgemisch keinen weiteren Wasserstoff auf. Der Katalysator wird dann abfiltriert und
das Filtrat zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand wird durch'Umkristallisation aus Aceton—Äther das 17/i-Hydroxy-oestran mit einem Schmelzpunkt ΛΌη 110 bis 113° C erhalten.
Die Oxydation dieser Verbindung gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ergibt das 17-Oxooestran mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 122° C. Das Infrarotspektrum zeigt Bande bei 5,76 μ.
Beispiel 11
50 ml Dioxan werden zu einer Lösung von Kaliumtert.-butylat, hergestellt durch Zugabe von 8,3 g Kalium zu 125 ml absolutem tert. Butanol, gegeben. Bei 0° C und Stickstoffatmosphäre wird zu dieser Lösung eine Lösung von 5 g 17-Oxo-oestran in 150 ml Dioxan gegeben. Anschließend wird ein Acetylenstrom durch die Lösung 2 Stunden bei 0° C geleitet, worauf die Mischung in 21 Wasser gegossen wird, die 10 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält. Das wäßrige Gemisch wird anschließend, wie im Beispiel 2 beschrieben, behandelt, wobei das 17/?-Hydroxy-17cräthinyloestran erhalten wird. Im Infrarotspektrum konnten Banden bei 2,81 und 3,07 μ nachgewiesen werden.
Beispiel 12
Zu 145 ml trockenem Methylamin, das auf —20° C gekühlt ist, werden 1,5 g zu kleinen Stücken geschnittenes Lithium gegeben. Zu dieser Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 3,0 g Oestradiol-3-methyläther in 145 ml absolutem Äther gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei —10° C 40 Stunden gerührt, worauf 50 ml absolutes Äthanol zugegeben werden. Dann wird das Methylamin bei niedrigem Druck abdestilliert. Die verbleibende Lösung wird mit 50 ml Äther und 50 ml Wasser versetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und einige Male mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden der Ätherschicht zugefügt, worauf diese ätherische Lösung mit einer 2 n-Salzsäurelösung, anschließend mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser ausgewaschen wird. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und schließlich zur Trockne eingedampft. Das resultierende rohe Reaktionsprodukt wird in einer Mischung von Benzol und Petroläther (1: 5) gelöst und über eine mit 70 g Aluminiumoxyd gefüllte Säule chromatographiert. Aus den ersten Fraktionen der Benzol-Petroläther-Eluate wird das /l5t10>-17/3-Hydroxy-oestren mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 95° C erhalten.
1,0 g ^ls(10)-17^-Hydroxy-oestren wird in 100 ml Aceton gelöst, worauf 1,15 ml einer 8 n-Chromtrioxydlösung zu dieser Lösung bei 10° C unter kräftigem Rühren zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten geschüttelt und dann in Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht abgetrennt, mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung, anschließend mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und schließlich zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über der 5fachen Menge Aluminiumoxyd filtriert. Durch Auskristallisation aus Petroläther werden 0,7 g z!5'10)-17-Oxo-oestren vom Schmelzpunkt 115 bis 122° C erhalten.
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 5,5 ml absolutem Isopropanol und 12 ml absolutem Benzol werden 12,5 g Kalium unter Stickstoff atmosphäre gegeben. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 12° C gekühlt, worauf ein Strom von gereinigtem Acetylen 3 Stunden durch
ίο die Lösung geschickt wird.
Danach wird eine Lösung von 1,9 g zf5(10)-17-Oxooestren in 8 ml Benzol sowie 5 ml Äther zugegeben. Durch diese Lösung wird 4 Stunden Acetylen geleitet, worauf das Ganze 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Danach wird eine Mischung von 12 ml Wasser und 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure der Lösung zugefügt und das Ganze 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Kaliumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert, wobei man zJ5(10)-17/?-Hydroxy-17a-äthinyl-oestren vom Schmelz-
punkt 112 bis 113° C und [a]D= +116° (in Chloroform) erhält. Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 2,81 und 3,07 μ.
Die Reduktion dieser Verbindung nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zum ^J5I10I- ^/J-Hydroxy-^a-vinyl-oestren.
Die obigen Verbindungen werden durch Veresterung nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren in deren 17-Ester übergeführt, die sich von Essigsäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Bernsteinsäure, Cyclopentylpropionsäure und /?-Phenylpropionsäure ableiten.
Beispiel 14
Eine Lösung von 1 g ^l5(10)-17-Oxo-oestren in 50 ml absolutem Äther wird langsam einer Lösung von 6 g Allylmagnesiumbromid in 50 ml Äther zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, danach gekühlt und anschließend mit einer lO°/oigen Lösung von Weinsäure in Wasser behandelt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Petroläther umkristallisiert, wobei man das zl5(10>-17/9-Hydroxy-17cc-allyl-oestren erhält. Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 2,80, 6,11 und 10,87 μ.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung neuer, biologisch wirksamer Oestranverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17-Oxo-zi3'5-oestradien, -zl4-oestren, -zf5(10)-oestren oder -oestran, das in der 3-Stellung keinen sauerstoffhaltigen Substituenten trägt, nach bekannten Methoden in die entsprechende 17-Hydroxy-17-alkinyl-(oder -alkenyl)-Verbindung überführt, wobei die 17-Alkenyl-Verbindung durch partielle Reduktion der entsprechenden 17-Alkinylverbindung hergestellt sein kann, und gegebenenfalls die 17ständige Hydroxygruppe in bekannter Weise verestert.
    © 909 710/552 T. 60
DENDAT1073495D Verfahren zur Herstellung neuer biologisch wirk « amcr Oestranverbmdungen Pending DE1073495B (de)

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