DE1069618B - Process for the production of streptomycylidenisoniicotinic acid hydrazone or its salts - Google Patents
Process for the production of streptomycylidenisoniicotinic acid hydrazone or its saltsInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
Die Erfindung betrifft die Herstellung von biologisch aktivem Streptomycylidenisonikotinsäurehydrazon bzw. dessen Salzen.The invention relates to the production of biologically active streptomycylidenisonicotinic acid hydrazone or its salts.
Streptomycin hat sich als wirksamer Antagonist von Mycobakterien erwiesen. Isonikotinsäurehydrazid (Handelsname »Isoniazid«) und gewisse chemisch verwandte Verbindungen, wie sein Isopropylderivat, besitzen gleichfalls dieselbe Wirksamkeit. Jedoch neigen diese Stoffe dazu, bei längerer Anwendung oder bei Verabfolgung von besonders großen Dosen gewisse toxische Wirkungen hervorzurufen. Bei Anwendung von Streptomycin allein kann bei längerer Behandlungszeit das Nervensystem geschädigt werden. Werden andererseits große Dosen Isonikotinsäurehydrazid angewandt, so treten z. B. Krämpfe und gesteigerte Reflexe auf. Ein besonderer Nachteil ist die Tatsache, daß die Behandlung mit einer dieser Verbindungsarten das Auftreten resistenter Mikroorganismen zur Folge haben kann.Streptomycin has been shown to be an effective antagonist of mycobacteria. Isonicotinic hydrazide (Trade name »Isoniazid«) and certain chemically related compounds, such as its isopropyl derivative, also have the same effectiveness. However, these substances tend to with prolonged use or cause certain toxic effects when administered in particularly large doses. When applied Streptomycin alone can damage the nervous system over long periods of treatment. If, on the other hand, large doses of isonicotinic acid hydrazide are used, z. B. convulsions and increased reflexes. A particular disadvantage is the fact that the treatment with a These types of compounds can result in the appearance of resistant microorganisms.
Es wurde nun gefunden, daß man durch Reaktion von Streptomycin bzw. dessen Salzen und Isonikotinsäurehydrazid das Streptomycylidenisonikotinsäurehydrazon bzw. dessen Salze herstellen kann, das besonders wirksam gegenüber Micobakterien ist und bei richtiger Anwendung bestimmte überraschende Vorteile gegenüber der Anwendung von Streptomycin oder dessen Salzen bzw. Isonikotinsäurehydrazid oder deren Gemischen aufweist. Als Streptomycinsalze können z. B. das Sulfat, Hydrochlorid oder Calciumchloriddoppelsalz verwendet werden. Auch Isonikotinsäurehydrazid kann in Form seiner Salze, z. B. als Acetat, Sulfat oder Hydrochlorid, verwendet werden.It has now been found that by reacting streptomycin or its salts and isonicotinic acid hydrazide which can produce streptomycylidenisonicotinic acid hydrazone or its salts, especially is effective against micobacteria and, when used correctly, has certain surprising effects Advantages over the use of streptomycin or its salts or isonicotinic acid hydrazide or their mixtures. As streptomycin salts such. B. the sulfate, hydrochloride or calcium chloride double salt be used. Isonicotinic hydrazide can also be used in the form of its salts, e.g. B. as Acetate, sulfate or hydrochloride can be used.
Es wurde gefunden, daß die neue chemische Verbindung durch Umsetzung von Isonikotinsäurehydrazid bzw. dessen Salzen mit Streptomycin bzw. dessen Salzen in wasserfreien Alkanolen in guter Ausbeute erhalten werden kann. Streptomycylidenisonikotinsäurehydrazon kann in Form seiner Salze mit einer oder mehreren verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren oder als freie Base erhalten und die freie Base kann dann anschließend wieder in ein Salz umgewandelt werden; die ursprünglich erhaltenen Salze können ihrerseits gewünschtenfalls in die freie Base umgewandelt werden. Es können z. B. das Sulfat, Hydrochlorid oder Phosphat hergestellt werden. Außerdem kann man gemischte Salze, die unterschiedliche Mengen einer oder mehrerer Säuren enthalten, herstellen. Zum Beispiel können Verbindungen, die 1 Molekül der freien Base und 3 Äquivalente Schwefelsäure enthalten, hergestellt werden. Es kann auch ein Trihydrochlorid oder ein Salz mit einem geringeren Anteil an Salzsäure hergestellt werden.It has been found that the new chemical compound by reaction of isonicotinic acid hydrazide or its salts with streptomycin or its salts in anhydrous alkanols in good yield can be obtained. Streptomycylidenisonicotinic acid hydrazone can be in the form of its salts with obtained one or more different inorganic or organic acids or as a free base and the free base can then subsequently be converted back into a salt; the originally preserved Salts can in turn, if desired converted into the free base. It can e.g. B. the sulfate, hydrochloride or phosphate produced will. You can also get mixed salts that contain different amounts of one or more Contain acids. For example, compounds that contain 1 molecule of free base and Contain 3 equivalents of sulfuric acid. It can also be a trihydrochloride or a Salt can be produced with a lower proportion of hydrochloric acid.
Das hergestellte Streptomycylidenisonikotinsäure-Verfahren zur HerstellungThe Streptomycylidenisonicotinic Acid Process Manufactured for the production
von Streptomycylidenisonikotinsäure-of streptomycylidenisonicotinic acid
hydrazon bzw. dessen Salzenhydrazone or its salts
Anmelder:Applicant:
Cas. Pfizer & Co., Inc.,
Brooklyn, N. Y. (V. St. A.)Cas. Pfizer & Co., Inc.,
Brooklyn, NY (V. St. A.)
Vertreter Dr. W. Beil, Rechtsanwalt,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36Representative Dr. W. Beil, lawyer,
Frankfurt / M.-Höchst, Antoniterstr. 36
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
V. St v. Amerika vom 1. Juli 1952, 27. Mai und 28. Mai 1953V. St v. America July 1, 1952, May 27, and May 28, 1953
Frank Cook Pennington, Mineola, N. Y.,
und Isaiha Abraham Solomons, Garden City, N. Y.Frank Cook Pennington, Mineola, NY,
and Isaiha Abraham Solomons, Garden City, NY
(V. St. A.),
sind als Erfinder genannt worden(V. St. A.),
have been named as inventors
hydrazon bzw. dessen Salze haben gegenüber anderen Antituberkulosemitteln bedeutende Vorteile.hydrazone and its salts have significant advantages over other anti-tuberculosis drugs.
Diese Stoffe sind beständig. Sie haben eine wohldefinierte Zusammensetzung. Sie sind leichter wasserlöslich, was bei der parenteralen Verabfolgung von großem Vorteil ist. Wenn z. B. ein Gemisch aus Streptomycinsulfat und Isonikotinsäurehydrazid in molekularen Verhältnissen hergestellt wird, wird gefunden, daß ein solches Gemisch nur langsam löslich ist. Wird jedoch keine klare Lösung erhalten, bevor das Material in einer Spritze aufgezogen wird, besteht ständig die Gefahr, daß die Nadel verstopft oder daß große nicht gelöste Teilchen in den Muskel eingespritzt werden, wo sie eine Entzündung hervorrufen können. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte, wie Streptomycylidenisonikotinsäurehydrazonsulfat, in Wasser viel leichter löslich. Bei Zugabe des Verdünnungsmittels zu der kristallinen Verbindung wird in sehr kurzer Zeit unter geringfügigem Rühren eine klare, leicht zu verabfolgende Lösung erhalten. Dies ist für Ärzte und anderes Personal, das, z. B. in Krankenhäusern, bei Tuberkulosekranken eine große Zahl dieser Einspritzungen vornehmen muß, von großem Vorteil. Außerdem scheinen die festen Verbindungen besonders in kristalliner Form besser beständig zu sein als die Gemische der Ausgangsverbindungen. Die nach demThese fabrics are permanent. They have a well-defined composition. They are more easily soluble in water, which is of great advantage for parenteral administration. If z. B. a mixture of Streptomycin sulfate and isonicotinic hydrazide in molecular proportions is found that such a mixture is only slowly soluble. However, no clear solution will be obtained before If the material is drawn up in a syringe, there is always a risk of the needle clogging or large undissolved particles are injected into the muscle where they cause inflammation can. In contrast, the products obtainable according to the invention, such as streptomycylidenisonicotinic acid hydrazone sulfate, Much more soluble in water. When adding the diluent to the crystalline compound becomes clear, easy to administer in a very short time with slight stirring Get solution. This is for doctors and other personnel who, e.g. B. in hospitals Tuberculosis sufferers have to make a large number of these injections, a great advantage. aside from that the solid compounds seem to be more stable than the mixtures, especially in crystalline form of the output connections. The after
909 650/540909 650/540
3 . 43. 4th
vorliegenden Verfahren hergestellten kristallinen eine Resistenz entwickelt haben, den erfindungsgemäß Produkte sind sehr rein. Sie können auch aus Strep- hergestellten \Aerbindungen gegenüber nicht die tomycin geringerer Reinheit hergestellt werden. Sie gleiche Resistenz aufweisen. Die neuen Verbindungen dienen daher auch zur Reinigung von Streptomycin. können per oral entweder als Tabletten, Kapseln oder Rohe Streptomycynlösungen, die z. B. durch Adsorp- 5 Lösungen verabreicht werden, oder sie können intration an Kohle und Auswaschung, und Ionenaus- muskulär oder subcutan injiziert werden. Besonders tauscheradsorption und Auswaschung erhalten wer- wertvoll ist das Streptomycylidenisonikotinsäureden, können z. B. im Vakuum eingeengt und anschlie- hydrazonsulfat, das in trockener, steriler Form abßend erfindungsgemäß umgesetzt werden. Zum gefüllt werden kann. Der Zusatz von sterilem Was-Beispiel kann das Calciumchloriddoppelsalz des io ser ergibt eine Lösung, die zur Behandlung von Streptomycinhydrochlorids, das technisch als Zwi- Tuberkulose leicht injiziert werden kann. Die Verschenprodukt bei der Reinigung des Antibiotikums wendung eines Präparats, welches das Äquivalent verwendet wird, auf diese Weise in sehr reines eines Gramms Streptomycin für einen Erwachsenen Streptomycylidenisonikotinsäurehydrazon umgewan- pro Tag enthält, ist, wie gefunden wurde, zufriedendelt werden. Dadurch werden verschiedene Reini- 15 stellend. Geeignete Dosierungen können im übrigen gungsstufen, die bei anderen Verfahren erforderlich durch Versuche von Fall zu Fall festgestellt werden, sind, überflüssig. Die gereinigte feste Verbindung Im allgemeinen sollen Dosierungen von etwa 5 kann, falls gewünscht, in einfache Streptomycinsalze, bis 30 mg der Verbindmag je kg Körpergewicht tägz. B. das Sulfat, übergeführt werden. lieh verabreicht werden.Crystallines produced in the present process have developed a resistance, the products according to the invention are very pure. You can also manufactured from strep \ A onnectivity over are made not tomycin lower purity. They have the same resistance. The new compounds are therefore also used to purify streptomycin. can be administered orally either as tablets, capsules or raw streptomycyneal solutions, e.g. B. be administered by Adsorp- 5 solutions, or they can intration on charcoal and leaching, and ionic intramuscular or subcutaneous injected. Streptomycylidenisonicotinic acid is particularly valuable. B. concentrated in vacuo and then hydrazone sulphate, which is reacted according to the invention in dry, sterile form, abßend. Can be filled. The addition of sterile water can, for example, make the calcium chloride double salt of the io ser a solution that can be used to treat streptomycin hydrochloride, which technically known as tuberculosis can easily be injected. The product offered in the purification of the antibiotic using a preparation which is the equivalent used in this way in very pure one gram of streptomycin converted per day for an adult streptomycylidenisonicotinic acid hydrazone has been found to be satisfactory. This means that different types of cleaning are used. In addition, suitable dosages may be superfluous, which are necessary for other processes and are determined by experiments on a case-by-case basis. The Purified Solid Compound In general, dosages of about 5 can, if desired, in simple streptomycin salts, up to 30 mg of the compound per kg of body weight per day. B. the sulfate, are transferred. borrowed.
Die Herstellung des Streptomycylidenisonikotin- 20 Das Streptomycylidenisonikotinsäurehydrazon bzw.
säurehydrazons erfolgt in wasserfreien Alkanolen, seine Salze besitzen eine erhöhte therapeutische Wirinsbesondere
in niederen aliphatischen Alkoholen mit kimg und sind weniger toxisch.
1 bis 4 Kohlenstoffatomen in unverzweigter Kette. Die Vorteile der erfindungsgemäßen Arbeitsweise,The production of the streptomycylidenisonicotine- 20 The streptomycylidenisonicotinic acid hydrazone or acid hydrazone takes place in anhydrous alkanols, its salts have an increased therapeutic effect, especially in lower aliphatic alcohols with kimg and are less toxic.
1 to 4 carbon atoms in an unbranched chain. The advantages of the method of operation according to the invention,
Vorteilhaft wird die erfindungsgemäße Konden- bei der in wasserfreien Alkanolen gearbeitet wird, sation unter leicht sauren bis basischen Bedingungen 25 sind im Vergleich zu der im deutschen Patent 965 325 durchgeführt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung beschriebenen Verfahrensweise, bei der die Ausgangssoll mindestens etwa 5 betragen und nicht höher als stoffe in wäßriger Lösung umgesetzt werden, vor 10,5 sein. Während der Reaktion kann man Wärme allem darin zu sehen, daß in wesentlich kürzerer zuführen, um die Kondensation zu beschleunigen. Zeit bessere Ausbeuten an gewünschtem Konden-Eine Temperatur zwischen 30 und etwa 100° C ist 30 sationsprodukt erhalten werden. Zum Beispiel wird zufriedenstellend. Ein längeres Erhitzen der Reak- das Streptomycylidenisonikotinsäurehydrazonsulfat, tionsmischung ist nicht ratsam, obgleich Strepto- wenn es in einem wasserfreien niederen Alkanol hermycylidenisonikotinsäurehydrazon und seine Salze gestellt wird, in Ausbeuten von 90% oder mehr der ziemlich beständig sind. Theorie erhalten bei einer Gesamtkonzentration derThe condensation according to the invention, which is carried out in anhydrous alkanols, is advantageously carried out under slightly acidic to basic conditions compared to that in German Patent 965,325. The pH value of the reaction mixture described procedure, in which the output should be at least about 5 and not be implemented higher than materials in aqueous solution, will be on 10.5. During the reaction, you can see all the heat in it, that in a much shorter time supply in order to accelerate the condensation. Time better yields of the desired condensate - a temperature between 30 and about 100 ° C. is obtained. For example, being satisfactory. Prolonged heating of the reac- the streptomycylidenisonicotinic acid hydrazone sulfate mixture is not advisable, although strepto- when placed in an anhydrous lower alkanol hermycylidenisonicotinic acid hydrazone and its salts in yields of 90% or more are quite stable. Theory obtained at a total concentration of
Da Isonikotinsäurehydrazid weniger kostspielig ist 35 Reaktionskomponenten von etwa 10 bis 15%. Da-Since isonicotinic hydrazide is less expensive, the reaction components are about 10 to 15%. There-
als Streptomycin, kann es vorteilhaft sein, einen gegen entsteht der gleiche Stoff, wenn in wäßrigerthan streptomycin, it may be advantageous to use a g e g s is produced the same substance when in aqueous
Überschuß dieses Reaktionsteilnehmers zu verwenden. Lösung gearbeitet wird, nur in einer Ausbeute vonTo use excess of this reactant. Solution is worked, only in a yield of
Wenn man das Verfahren unter Bedingungen durch- etwa 55 bis 60%.If you go through the process under conditions- about 55 to 60%.
führt, bei denen das feste Kondensationsprodukt so- Beispiel 1leads, in which the solid condensation product so- Example 1
fort abgetrennt wird, verschiebt sich das Gleich- 40is further separated, the equation shifts
gewicht, und es bildet sich weiteres Verfahrenspro- Eine Mischung aus 15 g Streptomycinhydrochlorid dukt. Auf diese Weise ist es möglich, praktisch die und 3·0 S Isonikotinsäurehydrazid wurde in 100 cm3 gesamte bei dem molekularen Verhältnis vorhandene trockenem Methanol unter Rückfluß 4V2 Stunden erMenge jedes der Reaktionsteilnehmer in Streptomycyl- hltzt· Dann ließ man die Mischung 2V2 Tage bei idenisonikotinsäurehydrazon umzuwandeln. 45 Raumtemperatur stehen. Die bernsteinfarbene Mi-weight, and further process product is formed. A mixture of 15 g streptomycin hydrochloride product. In this way it is possible to practically and 3 · 0 S isonicotinic acid hydrazide in 100 cm3 entire existing in the molecular ratio of dry methanol under reflux 4V 2 hours erMenge each of the reactants in Streptomycyl- · hltzt Then the mixture was allowed 2V 2 days to convert at idenisonicotinic acid hydrazone. 45 Stand at room temperature. The amber colored
Das bei diesen Reaktionen gebildete Produkt kann schung wurde filtriert und das Filtrat mit Methanol
auf verschiedene Weise isoliert werden. Wird ein auf em Volumen von 150 cm3 verdünnt. Ein Papierniederer aliphatischer Alkohol als Reaktionsmedium chromatogramm der Lösung zeigte die Anwesenheit
verwendet, so fallen bei entsprechend hohen Konzen- von Streptomycylidenisonikotinsäurehydrazonhydrotrationen
der Ausgangsstoffe die Salze des neuen 50 chlorid an. Die Lösung wurde dann in einen Kühl-Produktes,
z. B. dessen Hydrochlorid, aus. Dies kann schrank gesetzt, worauf Kristalle des Produktes langerleichtert werden, indem man nach Beendigung der sam ausfielen. Nach dem Abfiltrieren und Entfernen
Reaktion das Gemisch auf eine niedrige Temperatur, des anhaftenden Lösungsmittels zeigte das Produkt
z. B. etwa 0° C, bringt. Es kann jedoch auch ein im Infrarotspektrum, besonders bei 6,4 ηαμ, sowohl
anderes Salz des Reaktionsproduktes mit einer ge- 55 gegenüber dem Streptomycinhydrochlorid als auch
ringen Löslichkeit aus der Reaktionslösung gefällt gegenüber dem Isonikotinsäurehydrazid gewisse Abwerden;
das Sulfat hat z. B. eine ziemlich geringe weichungen. Das Produkt schmolz unter Zerfall bei
Löslichkeit in Methanol und kann daher aus Methanol etwa 2I50 c und zeigte eine biologische Wirksamkeit
leicht durch Zusatz eines methanollöslichen Sulfats, von 695 7/mS-z.B.
Triäthylaminsulfat, gefällt und abgetrennt 60 Analyse für C27H47N10O12Cl3:
werden. ,....,...,, , . Berechnet ... C 40,03, H 5,85, N 17,29, Cl 13,13%:The product formed in these reactions can be filtered and the filtrate isolated with methanol in various ways. Is diluted to a volume of 150 cm 3. A paper-based aliphatic alcohol as the reaction medium chromatogram of the solution showed the presence of the solution, so the salts of the new chloride are obtained at correspondingly high concentrations of streptomycylidenisonicotinic acid hydrazone hydrotrations of the starting materials. The solution was then poured into a cooling product, e.g. B. its hydrochloride from. This can be set aside, after which crystals of the product are lightened for a long time by precipitating out after the end of the sam. After filtering off and removing reaction the mixture to a low temperature, the adhering solvent showed the product e.g. B. about 0 ° C brings. However, in the infrared spectrum, especially at 6.4 ηαμ, both a different salt of the reaction product with a solubility which is higher than that of streptomycin hydrochloride and also poor in solubility from the reaction solution as compared with isonicotinic acid hydrazide can also be precipitated to a certain extent; the sulfate has z. B. a fairly small deviation. The product melted with decomposition at solubility in methanol and, therefore, may be made of methanol about 2 I 50 c and showed a biological activity slightly by adding a methanol-soluble sulfate of 695 7 / m S- example Triäthylaminsulfat, precipitated and separated 60 Analysis for C 27 H 47 N 10 O 12 Cl 3 :
will. , ...., ... ,,,. Calculated ... C 40.03, H 5.85, N 17.29, Cl 13.13%:
Streptomycyhdenisonikotinsaurehydrazon und seme gefunden ... C 40,01, H 5,90, N 17,19, Cl 13,09%.
Salze sind nicht nur wie die Ausgangsstoffe zur Behandlung von Tuberkulose geeignet, sondern besitzen Beispiel 2
Eigenschaften, die auf Grund der Eigenschaften der 65Streptomyces isonicotinic acid hydrazone and seme found ... C 40.01, H 5.90, N 17.19, Cl 13.09%. Salts are not only suitable, like the starting materials, for the treatment of tuberculosis, but also have Example 2
Properties that, due to the properties of the 65th
Ausgangsmaterialien, aus denen sie hergestellt wer- Eine Mischung aus 20 g StreptomycinhydrochloridStarting materials from which they are made A mixture of 20 g of streptomycin hydrochloride
den, d. h. Streptomycin und Isonikotinsäurehydrazid, und 32 g Isonikotinsäurehydrazid in 350 cm3 trockenicht vorgesehen werden konnten. Vor allem wurde nem Methanol wurde im Wasserbad bei 70 bis 75° Cwhich, ie streptomycin and isonicotinic acid hydrazide, and 32 g of isonicotinic acid hydrazide in 350 cm 3 could not be provided dry. Most of all, methanol was used in a water bath at 70 to 75 ° C
gefunden, daß Mikroorganismen, die entweder gegen 1 Stunde erhitzt. Die Mischung wurde dann gekühltfound that microorganisms either heated against 1 hour. The mixture was then cooled
Streptomycin oder gegen Isonikotinsäurehydrazid 70 und das überschüssige Isonikotinsäurehydrazid ab-Streptomycin or against isonicotinic acid hydrazide 70 and the excess isonicotinic acid hydrazide
filtriert. Das Filtrat wurde mit einer methanolischen Triäthylaminsulfatlösung behandelt. Es fiel Streptomycylidenisonikotinsäurehydrazonsulfataus. Es wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und über Calciumchlorid lösungsmittelfrei gemacht. Die Ausbeute betrug 90% der Theorie. Die mikrobiologische Wirksamkeit dieses Produktes betrug nach Hydrolyse unter Verwendung von Klebsiella pneumoniae in einem turbidimetrischen Verfahren 600 bis 630 y/mg. Die Analyse zeigte, daß es sich um das gewünschte Produkt handelte.filtered. The filtrate was treated with a methanolic triethylamine sulfate solution. Streptomycylidene isonicotinic acid hydrazone sulfate precipitated. It was filtered off, washed with methanol and made solvent-free over calcium chloride. The yield was 90% of theory. The microbiological effectiveness of this product was after hydrolysis using Klebsiella pneumoniae in a turbidimetric method 600 to 630 y / mg. The analysis showed that it was the desired product.
Rohes Streptomycin wurde an einem Ionenaustauscherharz vom Carbonsäuretyp (Handelsnahme »Amberlite IRC 50«) adsorbiert und durch Auswaschen mit verdünnter Salzsäure als Hydrochlorid erhalten. Die Salzsäurelösung wurde eingeengt und das Wasser durch Methanol ersetzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das rohe Methanolkonzentrat des Streptomycinhydrochlorids zur Trockne eingedampft. 21,3g des rohen Produktes (490 y/mg) wurden in 150 cm3 wasserfreiem Methanol mit 4,26 g Entfärbungskohle erhitzt. Die Lösung wurde IV2 Stunden gerührt, und dann nitriert. Die filtrierte Lösung wurde mit 3 g Isonikotinsäurehydrazid versetzt und 20 Minuten am Rücknußkühler erhitzt. Die Lösung wurde dann gekühlt, mit einer kleinen Menge Streptomycylidenisonikotinsäurehydrazonhydrochloridkristallen geimpft und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Am Morgen wurde das kristalline Produkt abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Es wog 7,49 g. Seine Wirksamkeit war größer als 490 y/mg und betrug etwa 600 y/mg.Crude streptomycin was adsorbed on a carboxylic acid type ion exchange resin (trade name "Amberlite IRC 50") and obtained as the hydrochloride by washing with dilute hydrochloric acid. The hydrochloric acid solution was concentrated and the water was replaced with methanol. The insoluble material was filtered off and the crude methanol concentrate of the streptomycin hydrochloride was evaporated to dryness. 21.3 g of the crude product (490 y / mg) were heated in 150 cm 3 of anhydrous methanol with 4.26 g of decolorizing charcoal. The solution was stirred for IV2 hours and then nitrated. 3 g of isonicotinic acid hydrazide were added to the filtered solution and the mixture was heated on a reboiler for 20 minutes. The solution was then cooled, seeded with a small amount of streptomycylidene isonicotinic acid hydrazone hydrochloride crystals and allowed to stand overnight at room temperature. In the morning the crystalline product was filtered off, washed with methanol and dried. It weighed 7.49 g. Its potency was greater than 490 y / mg and was about 600 y / mg.
Streptomycin-Gärbrühe wurde filtriert und über ein Ionenaustauscherharz vom Carbonsäuretyp (Handelsname »Amberlite IRC 50«) geleitet. Mittels verdünnter Salzsäure wurde das Streptomycin dann wieder ausgewaschen und nach Neutralisierung der Säure durch Absprühen getrocknet. 110,6 g dieses Materials mit einem Gehalt von 230 y/mg wurden in 200 cm3 kochendem wasserfreiem Methanol verrührt. Die Mischung wurde dann gekühlt und das unlösliche organische Salz abfiltriert. Die Methanollösung wurde dann auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und weiteres ausgefälltes Salz abfiltriert. 6,0 g Isonikotinsäurehydrazid wurden der Streptomycinlösung dann zugesetzt und 8,5 g Entfärbungskohle. Nach V2Stündigem Rühren der Mischung wurde diese filtriert, mit Kristallen von Streptomycylidenisonikotinsäurehydrazonhydrochlorid geimpft und im Kühlschrank aufbewahrt. Es wurden 14,6 g Streptomycylidenisonikotinsäurehydrazonhydrochlorid erhalten. Seine Wirksamkeit war größer als 230 y/mg und betrug etwa 400 bis 500 y/mg.Streptomycin fermentation broth was filtered and passed over an ion exchange resin of the carboxylic acid type (trade name “Amberlite IRC 50”). The streptomycin was then washed out again using dilute hydrochloric acid and, after the acid had been neutralized, dried by spraying. 110.6 g of this material with a content of 230 μg / mg were stirred in 200 cm 3 of boiling anhydrous methanol. The mixture was then cooled and the insoluble organic salt filtered off. The methanol solution was then concentrated to half its volume and further precipitated salt was filtered off. 6.0 g of isonicotinic hydrazide was then added to the streptomycin solution and 8.5 g of decolorizing charcoal. After stirring the mixture for 2 hours, it was filtered, inoculated with crystals of streptomycylidene isonicotinic acid hydrazone hydrochloride and stored in a refrigerator. 14.6 g of streptomycylidene isonicotinic acid hydrazone hydrochloride were obtained. Its potency was greater than 230 y / mg and was about 400 to 500 y / mg.
Claims (2)
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