DE1062692B

DE1062692B - Verfahren zur Herstellung von entzuendungshemmend wirkenden 4-Hydroxy-isophthalsaeuremonoamiden

Info

Publication number: DE1062692B
Application number: DEE12623A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Erlenmeyer
Original assignee: HANS ERLENMEYER DR
Current assignee: HANS ERLENMEYER DR
Priority date: 1955-07-05
Filing date: 1956-07-03
Publication date: 1959-08-06

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 4-Hydroxy-isophthalsäuremonoamiden der allgemeinen Formel

C-R₁

OH

in welcher eines der Symbole R₁ und R₂ eine Hydroxylgruppe und das andere eine unsubstituierte Aminogruppe bedeutet, sowie von Salzen dieser Verbindungen.

Die Verbindungen der Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man a) die eine der Estergruppen eines Diesters der 4-Hydroxy-isophthalsäure nach bekannten Methoden abspaltet und den erhaltenen Monoester in an sich bekannter Weise mit Ammoniak zur Reaktion bringt.

Als Diester kann man einen niederen Dialkylester, z. B. den Dimethyl- oder Diäthylester, oder einen Diaralkylester, z. B. den Benzylester, der 4-Hydroxy-isophthalsäure verwenden.

Die Abspaltung der einen Estergruppe aus dem 4-Hydroxy-isophthalsäure-diester kann durch Verseifung vorgenommen werden.

Die Verseifung kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden, vorzugsweise jedoch mittels einer wäßrigen oder alkoholischen Alkalihydroxydlösung oder mittels PbO in Gegenwart von Wasser, gewünschtenfalls unter Druck und/oder bei erhöhter Temperatur.

Die Amidierung des erhaltenen Monoesters mit Ammoniak kann beim atmosphärischen Druck und bei Zimmertemperatur erfolgen. Vorzugsweise verwendet man einen reichlichen Überschuß an Ammoniak, z. B. die zehn- bis zwanzigfache Menge Ammoniak, bezogen auf die Menge des Monoesters. Die Amidierung erfolgt zweckmäßigerweise in wäßriger oder alkoholischer, vorzugsweise methylalkoholischer Lösung.

Das oben beschriebene Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung des 1 -Monoamides der 4-Hydroxyisophthalsäure.

Das 3-Monoamid der 4-Hydroxy-isophthalsäure kann dadurch hergestellt werden, daß man b) in 2-Hydroxybenzamid in der p-Stellung zur Hydroxygruppe eine Carboxylgruppe mit Kohlendioxyd nach bekannten Methoden einführt.

Man kann z. B. das 2-Hydroxy-benzamid (Salicylamid) einer Kolbeschen Reaktion unterwerfen, beispielsweise indem man ein Gemisch von festem Salicylamid und festem

Verfahren zur Herstellung
von entzündungshemmend wirkenden
4-Hydroxy-isophthalsäuremonoamiden

Anmelder:
Dr. Hans Erlenmeyer, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. W. Müller-Bore, Patentanwalt, Braunschweig, Am Bürgerpark 8

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 5. Juli, 10. November und 16. Dezember 1955

Dr. Hans Erlenmeyer, Basel (Schweiz),
ist als Erfinder genannt worden

Kaliumcarbonat oder das Kaliumsalz des Salicylamide während mehrerer Stunden unter Druck, z. B. bei 20 atü, in einer Kohlendioxydatmosphäre bei etwa 200° C erhitzt. Bei dieser Reaktion entsteht 3-Cyano-4-hydroxybenzoesäure, die z. B. mittels konzentrierter Schwefelsäure bei tiefer Temperatur zum 3-Monoamid hydrolysiert werden kann.

Das 4-Hydroxy-isophthalsäure-3-monoamid kann auch in einer einzigen Stufe hergestellt werden, indem die Kolbesche Reaktion unter anderen Bedingungen durchgeführt wird. Das Salicylamid wird in einer alkoholischen, z. B. methylalkoholischen Lösung einer der Salicylamidmenge äquivalenten Menge Kaliumhydroxyd gelöst, worauf der Lösung Kieselgur und Seesand zugesetzt und das Gemisch zur Trockne eingedampft wird. Über die trockene feste Masse wird dann bei erhöhter Temperatur, z. B. bei 200 bis 210° C, während mehrerer Stunden ein Strom von Kohlendioxyd geleitet. Aus der erhaltenen Reaktionsmasse kann durch zweckentsprechende Abtrennung und Reinigung direkt das 4-Hydroxy-isophthalsäure-3-monoamid gewonnen werden.

Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung des 3-Monoamids der 4-Hydroxy-isophthalsäure besteht darin, daß man c) 4-Hydroxy-isophthalsäure mit einem Schwermetallsalz, vorzugsweise einer schwachen Säure, im Verhältnis von 1 Mol 4-Hydroxy-isophthalsäure zu 1/wMol Schwermetallsalz, wobei η die Wertigkeit des Metalls bezeichnet, in an sich bekannter Weise zur Reaktion bringt, auf das erhaltene 3-Monoschwermetallsalz der 4-Hydroxy-isophthalsäure ein Alkylhalo-

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genid in an sich bekannter Weise einwirken läßt und den erhaltenen 3-Monoalkylester der 4-Hydroxy-isophthalsäure mit Ammoniak nach bekannten Methoden zur Umsetzung bringt.

Man verwendet bei diesem Verfahren vorzugsweise ein Schwermetallsalz einer schwachen Säure, z. B. ein Silber-, Blei- oder Kupfersalz, vorzugsweise Silberacetat, um ein 3-Monoschwermetallsalz der 4-Hydroxy-isophthalsäure zu erhalten. Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise in wäßrigem Medium bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Das erhaltene Monoschwermetallsalz der 4-Hydroxy-isophthalsäure wird dann mit einem Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid oder Äthylbromid, zur Reaktion gebracht, um einen 3-Monoalkylester der 4-Hydroxy-isopthalsäure, z. B. den 3-Monomethyl- oder -äthylester, zu erhalten, der anschließend der Amidierung unterworfen wird. Die Amidierung kann bei gewöhnlichem Druck und Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck mittels Ammoniak durchgeführt werden. Es wird vorzugsweise ein reichlicher Überschuß, z. B. ein 20- bis 50facher Überschuß, an Ammoniak verwendet. Die Amidierung wird zweckmäßigerweise in wäßriger oder alkoholischer Lösung durchgeführt.

Das 1-Monoamid der 4-Hydroxy-isophthalsäure läßt sich noch dadurch herstellen, daß man d) p-Hydroxybenzamid in Gegenwart einer basischen Alkalimetallverbindung oder ein Alkalimetallsalz des p-Hydroxybenzamids bei erhöhter Temperatur und unter erhöhtem Druck mit Kohlendioxyd zur Reaktion bringt.

Das für die Durchführung dieses Verfahrens als Ausgangssubstanz benötigte p-Hydroxybenzamid kann z. B. durch Umsetzen eines p-Hydroxybenzoesäureesters, vorzugsweise des Methylesters, mit Ammoniak erhalten werden.

Gemäß einer Ausführungsvariante des Verfahrens wird das p-Hydroxybenzamid in Gegenwart einer basischen Alkalimetallverbindung und in Gegenwart eines inerten Auflockerungsmittels unter Druck, z. B. in einem Autoklav, in einer Kohlendioxydatmosphäre erhitzt. Als basische Alkalimetallverbindung kann man z. B. ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonat, verwenden.

Unter einem inerten Auflockerungsmittel ist ein Material zu verstehen, das die Oberfläche des Reaktionsgemisches vergrößert und dadurch das Inberührungbringen des Reaktionsgemisches mit dem Kohlendioxyd erleichtert, ohne selbst an der Reaktion teilzunehmen. Als Auflockerungsmittel kann man z. B. Raschigringe, Glasscherben, Tonscherben verwenden.

Es ist zweckmäßig, ein festes Gemisch von p-Hydroxybenzamid mit Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat und Raschigringen während etwa 2^x/₂ Stunden bei etwa 190° C in einer C O₂-Atmosphäre unter einem Druck von etwa 50 atü im Autoklav zu erhitzen. Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes kann durch Extrahieren des letzteren mittels eines Gemisches von Wasser und Äther und Ansäuern des wäßrigen Anteils mittels Salzsäure ge-•schehen. Man erhält dann einen Niederschlag von rohem 4-Hydroxy-isophthalsäure-1-monoamid, das z. B. aus Wasser umkristallisiert werden kann.

Man kann auch die Alkalimetallsalze des p-Hydroxybenzamides mit CO₂ umsetzen. Diese Alkalimetallsalze können z. B. so erhalten werden, daß man p-Hydroxybenzamid in einer alkoholischen Alkalihydroxydlösung, z. B. in äthanolischer Kalium- oder Natriumhydroxydlösung, löst und die erhaltene Lösung zur Trockne eindampft. Der feste Rückstand kann dann nach Zugabe eines inerten Auflockerungsmittels, z. B. von Raschigringen, bei erhöhter Temperatur und unter Druck mit CO₂ zur Umsetzung gebracht werden.

Das nach diesen Verfahren erhaltene 3-Monoamid der 4-Hydroxy-isophthalsäure kann in bekannter Weise in Salze, z. B. Alkalimetallsalze, übergeführt werden.

Die Alkalimetallsalze können z. B. dadurch erhalten werden, daß man das Monoamid in wäßrigen Alkalihydroxydlösungen löst und die gebildeten Salze durch Eindampfen der wäßrigen Lösungen, gegebenenfalls unter

ίο vermindertem Druck, isoliert. Man kann das Monoamid auch in alkoholischer Lösung mit Alkalihydroxyden zur Reaktion bringen. Die entstehenden Salze fallen in den meisten Fällen aus der alkoholischen Lösung in kristalliner Form aus.

Das gemäß der vorliegenden Erfindung erhältliche 1-Monoamid der 4-Hydroxy-isophthalsäure ist in Wasser und in den üblichen organischen Lösungsmitteln schwer löslich. Es kann jedoch durch Überführung in Metallsalze, insbesondere in Alkalimetallsalze, in eine wasserlösliche Form gebracht werden. Es kann auch in bekannter Weise in Erdalkalimetall- und in Aluminiumsalze übergeführt werden. Die Alkalimetallsalze können z. B. so erhalten werden, daß man das 1-Monoamid in wäßriger Natrium- oder Kaliumbicarbonatlösung löst und die wäßrige Lösung eindampft, vorzugsweise unter vermindertem Druck.

Die gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlichen Produkte sind neue Verbindungen mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften. Sie sollen vorzugsweise in Form ihrer Natriumsalze für therapeutische Zwecke Verwendung finden und zeigen eine ausgesprochene salicylsäureamidartige, entzündungshemmende Wirkung, sind ferner für den menschlichen Organismus gut verträglich und besitzen eine außerordentlich geringe Toxizität. Auch haben sie den Vorteil, daß sie weniger unerfreuliche Nebenwirkungen hervorrufen als die üblichen Salicylsäurepräparate.

Die vorliegende Erfindung wird nun an Hand der nachfolgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

a) 2 Teile 4 - Hydroxy - isophthalsäure - dimethylester werden in 22,2 Teilen einer 0,421 n-methylalkoholischen KOH-Lösung unter Zusatz von etwas Wasser während 50 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird im Vakuum bei 20° C zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 25 Teilen Wasser aufgenommen und mit 5°/_oigei HCl angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit 5°/_oiger NaHCO₃-Lösung behandelt. Es wird vom Ungelösten filtriert und das Filtrat mit 5°/_oiger Salzsäurelösung angesäuert. Der Niederschlag wird abgenutscht, getrocknet und in heißem Benzol aufgenommen, wobei die nicht umgesetzte, unlösliche 4-Hydroxy-isophthalsäure durch Abfiltrieren entfernt und das Filtrat eingedampft wird. Auf diese Weise erhält man 1 TeiH-Hydroxy-isophthalsäure-l-monomethylester, dem die folgende Strukturformel zukommt:

COOCH,

COOH

OH

Diese Verbindung weist in gereinigtem Zustand einen Schmp. von 190 bis 192° C auf.

b) 2 Teile 4-Hydroxy-isophthalsäure-dimethylester, Beispiel 3

2,12 Teile PbO und 5 Teile Wasser werden im Rohr unter -, _Γττο au α u

c-, .... , ..-, j_O1, _c. j X₁Om-- nr«r u-4-i o-Cyano-4-nydroxy-Denzoesaure

Schuttein wahrend 2¹Z₂ Stunden auf 120 bis 135 C erhitzt.

Hierbei bilden sich drei feste Schichten. Die beiden unte- 10 Gewichtsteile Salicylamid und 100 Gewichtsteile von

ren Schichten, bestehend aus rötlichgelbem Pb O und 5 bei 400° C getrocknetem Kaliumcarbonat werden im

einer grauen harten Masse, werden zerkleinert und in Autoklav mit Kohlendioxyd unter einem Druck von

einer Methanol-Wasser-Mischung (Mischverhältnis 2:1) 20 Atm. während 15 Stunden bei 200° C erhitzt,

suspendiert. In die Suspension wird während ¹Z₂ Stunde Nach Abkühlen wird der Autoklavinhalt in 200 Volum-

H₂S eingeleitet, worauf das Gemisch filtriert wird. Das teilen Wasser und 50 Volumteilen Äther aufgenommen.

Filtrat wird bei 80° C im Vakuum zur Trockne eingedampft ι ο Der abgetrennte wäßrige Anteil des erhaltenen Gemisches

und der Rückstand mit 5°/_oiger NaHCO₃-Lösung behan- wird nochmals mit Äther ausgeschüttelt und schließlich

delt. Ungelöster Dimethylester (0,59 Teile) wird durch über Tierkohle filtriert. Beim Ansäuern des Filtrates mit

Filtrieren entfernt und das Filtrat mit 2 n-H Cl angesäuert. einem Gemisch von konz, H Cl und Wasser (Mischverhält-

Man erhält auf diese Weise 0,5 Teile 4-Hydroxy-iso- nis 1:1) erhält man einen Niederschlag, der durch Lösen

phthalsäure-1-monomethylester, der nach Reinigung bei 15 in 5°/_oigem Natriumhydrogencarbonat, Aufkochen der

189 bis 190° C schmilzt. Lösung mit Tierkohle, Filtration und Ausfällen mit einem

c) 0,1 Teil 4-Hydroxy-isophthalsäure-l-monomethyl- Gemisch von konz. Salzsäure und Wasser (Mischverhältester, erhalten gemäß Beispiel 1 a) oder 1 b), wird mit 6Tei- nis 1:1) gereinigt werden kann. Durch mehrmaliges Um-Ien25°/_Oigem wäßrigem N H₃ während 3 Tagen geschüttelt. kristallisieren aus Wasser erhält man die bei 265 bis Die Lösung wird mit starker HCl (1 : 1) congosauer ge- 20 266° C schmelzende S-Cyano^-hydroxy-benzoesäure.
stellt, wobei ein farbloser, gallertiger Niederschlag aus- _TT

fällt. Zur Reinigung wird der so erhaltene Niederschlag 4-Hydroxy-isophthalsäure-3-monoamid
in NaHCO₃ gelöst und mit starker HCl wieder ausgefällt. 2 Volumteile 3-Cyano-4-oxy-benzoesäure werden inner-Man erhält auf diese Weise das 4-Hydroxy-isophthal- halb ¹J₂ Stunde unter mechanischem Rühren und Kühlen säure-1-monoamid, das nach Sublimation bei 292 bis 25 mit einer Eis-Kochsalz-Mischung portionsweise in 10 Vo-296° C schmilzt. lumteile konz. Schwefelsäure eingetragen. Nach er-Selbstverständlich kann man an Stelle des in Beispielen folgter Zugabe wird das Gemisch während weiterer 2 Stun-1 a) und 1 b) verwendeten 4-Hydroxy-isophthalsäure-di- den mit Eis gekühlt, dann während 40 Stunden bei methylesters auch einen beliebigen anderen Diester der Zimmertemperatur stehengelassen und anschließend auf 4-Hydroxy-phthalsäure verwenden, wobei man zu den 30 Eis gegossen. Der entstandene weiße Niederschlag wird entsprechenden Monoestern gelangt. aus viel Wasser umkristallisiert. Das erhaltene 4-Hydroxy-

isophthalsäure-3-monoamid schmilzt bei 291 bis 293° C.

Beispiel 2 Beispiel 4

4-Hydroxy-isophthalsäure-3-monomethylester ³⁵ 20 Gewichtsteüe Salicylamid werden in einer methyl-

alkoholischen Losung einer der Salicylamidmenge äqui-

1 Gewichtsteil 4-Hydroxy-isophthalsäure, 0,92 Ge- valenten Menge Kaliumhydroxyd gelöst. Der erhaltenen

wichtsteile Silberacetat und 20 Gewichtsteüe Wasser wer- Lösung werden 20 Gewichtsteüe Kieselgur und 20 Ge-

den unter Rühren während 15 Minuten bei 90° C erhitzt. weichtsteüe Seesand zugesetzt, worauf das Gemisch

Der entstandene Niederschlag wird abgenutscht und zur 40 unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad zur

Entfernung nicht umgesetzter 4-Oxy-isophthalsäure wie- Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird im Va-

derholt mit Dioxan extrahiert. kuum bei 200° C vollständig getrocknet. Über die erhaltene

1,2 Gewichtsteüe des festen Rückstandes werden staub- trockene Masse wird dann während 6 Stunden bei 200 bis fein gepulvert und mit 18,2 Gewichtstcilen Methyljodid 210° C ein starker Kohlendioxydgasstrom geleitet,
versetzt. Das Gemisch wird in einer verschlossenen Flasche 45 Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in während 2 Stunden geschüttelt. Man nimmt das Reak- 120 Raumteile Wasser aufgenommen. Nach Abfiltrieren tionsgemisch in 100 Volumteilen Äther auf, filtriert das des Kieseigurs wird das rotgefärbte Filtrat mit konz. entstandene Ag J ab und verdampft das ätherische Filtrat Salzsäure angesäuert, wodurch die Abscheidung eines zur Trockne. Das so erhaltene Gemisch von 4-Hydroxy- dunkelgefärbten Öles bewirkt wird. Dieses Öl erstarrt isophthalsäure-dimethylester und 4-Hydroxy-isophthal- 50 nach einiger Zeit beim Stehen. Es werden 2,4 Gewichtssäure-3-monomethylester schüttelt man mit 100 Volum- teile eines bei 260 bis 271° C schmelzenden Produktes erteilen 5°/_oiger NaHCO₃-Lösung, wobei der Dimethyl- halten.

ester (Schmp. 94 bis 95° C) ungelöst bleibt. Nach Ab- Dieses Produkt wird mit 100 Raumteilen Natriumfiltrieren des festen Bestandteils wird das Filtrat mit bicarbonat geschüttelt. Nach Abfiltrieren von wenig unkonz. HCl angesäuert, wobei der 4-Hydroxy-isophthal- 55 gelöstem Material wird dem Filtrat konz. Salzsäure zusäure-3-monomethylester ausfällt. Durch Umkristalli- gesetzt. Es fällt ein brauner fester Körper aus, der unter sieren des Produktes aus Dioxan—Wasser werden Nadeln vorheriger Sublimation zu sternförmig vereinigten Krivom Schmp. 258 bis 260° C erhalten. stallgruppen und Zersetzung bei 278° C schmilzt.

Das braungefärbte Rohprodukt wird durch Auflösen

4-Hydroxy-isophthalsäure-3-monoamid ^{6o in} Natriumbicarbonatlösung und Ausfällen mit konz Salz-

säure und anschließendes Umkristallisieren aus Wasser

Der erhaltene 3-Monomethylester wird mit der etwa und Eisessig gereinigt. Das erhaltene Produkt bewirkt im

50fachen Menge 34°/_oigen Ammoniaks während 20 Stun- Gemisch mit einer Probe des gemäß Beispiel 2 oder 3

den in einer verschlossenen Flasche stehengelassen. Man hergestellten 4- Hydroxy -isophthalsäure- 3 -monoamids

verdampft hierauf die Lösung im Vakuum zur Trockne, 65 keine Schmelzpunkt depression.

löst den farblosen Rückstand in wenig Wasser, säuert die . »

Lösung mit 2 n-HCl an und filtriert das ausgefallene Beispiel 5

4-Hydroxy-isophthalsäure-3-monoamid ab. Nach Um- 10 Gewichtsteüe p-Hydroxy-benzamid werden zukristallisieren aus viel Wasser schmilzt das Produkt bei sammen mit 100 Gewichtsteilen Kaliumcarbonat und 287 bis 289° C. 70 etwa 250 Gewichtsteilen Raschigringen während

2¹Z₂ Stunden bei 190° C unter-einem CO₂-Druck von atü im Autoklav erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 200 Volumteilen Wasser und Volumteilen Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und über Tierkohle filtriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure (konz. Salzsäure und Wasser im Verhältnis 1:1) angesäuert. Der abgeschiedene Niederschlag wird aus Wasser fraktioniert kristallisiert. Man erhält auf diese Weise reines 4-Hydroxy-isophthalsäure-l-monoamid, das bei 288 bis 290° C schmilzt.

Das 4-Hydroxy-isophthalsäure-l -monoamid kann durch Auflösen in wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Eindampfen der erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck in das Natriumsalz übergeführt werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von entzündungshemmend wirkenden 4-Hydroxy-isophthalsäuremonoamiden der allgemeinen Formel

IO

OH

in welcher eines der Symbole R₁ und R₂ eine Hydroxylgruppe und das andere eine unsubstituierte Aminogruppe bedeutet, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) die eine der Estergruppen eines Diesters der 4-Hydroxyisophthalsäure nach bekannten Methoden abspaltet und den erhaltenen Monoester in an sich bekannter Weise mit Ammoniak zur Reaktion bringt oder daß man b) in 2-Hydroxybenzamid in der p-Stellung zur Hydroxygruppe eine Carboxylgruppe mit Kohlendioxyd nach bekannten Methoden einführt oder daß man c) 4-Hydroxy-isophthalsäure mit einem Schwermetallsalz im Verhältnis von 1 Mol 4-Hydroxy-isophthalsäure zu 1 jn Mol Schwermetallsalz, wobei η die Wertigkeit des Metalls bezeichnet, in an sich bekannter Weise zur Reaktion bringt, auf das erhaltene 3-Monoschwermetallsalz der 4-Hydroxy-isophthalsäure ein Alkylhalogenid in an sich bekannter Weise einwirken läßt und den erhaltenen 3-Monoalkylester der 4-Hydroxy-isophthalsäure mit Ammoniak nach bekannten Methoden zur Umsetzung bringt, oder daß man d) p-Hydroxybenzamid in Gegenwart einer basischen Alkalimetallverbindung oder ein Alkalimetallsalz des p-Hydroxy-benzamids bei erhöhter Temperatur und unter erhöhtem Druck mit Kohlendioxyd zur Reaktion bringt und die nach a) bis d) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung der einen Estergruppe durch Verseifung des Diesters mittels eines Alkalihydroxydes in Gegenwart eines niederen Alkohols oder mittels PbO in Gegenwart von Wasser durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Hydroxy-benzamid mit einer Kaliumionen abgebenden Verbindung und Kohlendioxyd zur Reaktion bringt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Hydroxy-benzamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder das Kaliumsalz von 2-Hydroxy-benzamid bei erhöhter Temperatur und unter Druck mit Kohlendioxyd zur Reaktion bringt und die Nitrilgruppe der erhaltenen 3-Cyano-4-hydroxybenzoesäure zu einer Carboxamidgruppe verseift.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Kaliumsalz des 2-Hydroxy-benzamids in Gegenwart von Kieselgur und Seesand bei erhöhter Temperatur und bei atmosphärischem Druck mit Kohlendioxyd zur Reaktion bringt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

USA.-Patentschrift Nr. 2 220 638;

Journal f. prakt. Chem. (2), 44 (1891), S. 12;

Beilstein, 4. Auflage, Bd. 10, S. 503, und 1. Ergänzungswerk, Bd.

10, S. 256;

P. Karrer, Lehrbuch der organischen Chemie,

11. Auflage (1950), S. 239, 253, 587 und 588.