[go: up one dir, main page]

DE1058998B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten

Info

Publication number
DE1058998B
DE1058998B DES51308A DES0051308A DE1058998B DE 1058998 B DE1058998 B DE 1058998B DE S51308 A DES51308 A DE S51308A DE S0051308 A DES0051308 A DE S0051308A DE 1058998 B DE1058998 B DE 1058998B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenthiazine
methylthio
ether
product
melts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DES51308A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Michel Jacob
Gilbert Louis Regnier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc SA
Original Assignee
Rhone Poulenc SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc SA filed Critical Rhone Poulenc SA
Publication of DE1058998B publication Critical patent/DE1058998B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

DEUTSCHES
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Phenthiazins, ihrer Salze und quaternären Ämmoniumderivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
!—SCH,
Verfahren zur Herstellung
von Phenthiazinderivaten
B-T
In dieser Formel bedeutet T einen Mono- oder Dialkylaminorest, in dem die Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder den Rest eines cyclischen, nichtaromatischen Amins, wie den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-Alkylpiperazinorest; B bedeutet einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis S Kohlenstoffatomen, beispielsweise den Äthylen-, Propylen-, Isobutylen-, Trimethylen-, Tetramethylenrest, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen Rest — A — T' substituiert sein kann, in welchem A eine Einfachbindung oder einen Methylenrest bedeutet und T' die Bedeutung von T hat.
Die Verbindungen der Formel I können nach folgenden Verfahren erhalten werden:
1. Umsetzung einer Aminoalkylhalogenverbindung der allgemeinen Formel X — B — T, worin X ein Halogenatom bedeutet und B und T die obige Bedeutung haben, oder eines seiner Salze mit 3-Methylthio-phenthiazin (Numerierung nach Beilstein). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels ausgeführt werden. Es ist vorteilhaft, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Xylol, und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise aus der Gruppe der Alkalimetalle und deren Derivaten, wie beispielsweise den Hydriden, Amiden, Hydroxyden, Alkoholaten, Metallalkylen oder -arylen und insbesondere metallischem Natrium, Natriumamid, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd in Pulverform, Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium oder Phenyllithium, zu kondensieren, und zwar vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Es ist vorteilhaft, die Aminoalkylhalogenverbindung in Form der freien Base in Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol, zu verwenden und die Lösung zu der Mischung der anderen Reaktionskomponenten, in der das 3-Methylthio-phenthiazin schon wenigstens teilweise in Form des Alkalisalzes vorliegen kann, zuzusetzen. Die Reaktion kann ebenso mit einem Salz der AminoalkyUialogenverbindung ausgeführt werden, doch ist es in diesem Falle erforderlich, eine viel größere Menge des Kondensationsmittels . Anmelder:
Societe des Usines
Chimiques Rhöne-Poulenc,
Paris
Vertreter: Dr. F. Zumstein "~
und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. A. Assmann,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 25. November 1955 und 16. August 1956 .
Robert Michel Jacob, Ablon, Seine-et-Oise,
und Gilbert Louis Regnier, Paris (Frankreich),
sind als Erfinder genannt worden
zu verwenden, um die Säure des verwendeten Salzes zu neutralisieren. In dem Falle, wo T einen Monoalkylaminorest bedeutet, ist es von Vorteil, die Kondensation mit einem Acylderivat dieses sekundären Amins auszuführen und das so erhaltene Produkt anschließend zu hydrolysieren.
In dem Falle, wo der zweiwertige aliphatische Rest — B — verzweigt und asymmetrisch ist, wie beispielsweise
— C Η« — C H — — C H — C Η« — - _ ·
CH3 CH3
-CH-CH2-CHo- -CH2-CH2-CH-
CH3 CH3
kann im Verlauf der Reaktion eine Umlagerung stattfinden. Diese Umlagerung ist derjenigen analog, die im Falle der Herstellung des 10-[2'-Dimethylaminopropyl-(l')]-phenthiazins durch Kondensation eines Dimethylaminohalogenpropans mit Phenthiazin stattfindet (vgl. Charpentier, Comptes Rendus hebdomadaires des seances de l'Academie des sciences, Bd. 255 [1947], S. 306). Falls man von 2-Diniethylamino-l-chlorpropan oder l-Dimethylamino-2-chiorpropan ausgeht, erhält man stets das gleiche Endgemisch, in dem das 10-[2'-Dimethyl-
909 030/376
arainopropyl-(l')]-phenthiazin in vorherrschender Menge vorliegt.
2. Thermische Zersetzung von Phenthiazin-lO-carbonääureestern von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel
I— SCH, II
COO—Β—Τ
in der die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Im Verlauf dieser Reaktion beobachtet man die gleiche Umlagerung wie bei dem Verfahren unter 1. im Falle verzweigter asymmetrischer Ketten.
Die Zersetzung des Phenthiazin-10-carbonsäureesters eines Aminoalkohols wird durch Erhitzen auf eine Temperatur über 100° C und vorzugsweise auf Temperaturen zwischen 150 und 220° C ausgeführt. Es bietet keinen Vorteil, die Zersetzung bei noch höheren Temperaturen vorzunehmen, da die Reaktionsprodukte dann im allgemeinen stärker gefärbt sind. Man kann die Substanz allein ohne Verdünnungsmittel oder in einem inerten Medium, wie Vaselinöl, Diphenyl, Diphenyläther, einem chlorhaltigen aromatischen Lösungsmittel oder in für Decarboxylierungen bekannten Verdünnungsmittehi, wie beispielsweise Chinolin oder schwachen Basen, erhitzen.
Die Phenthiazin-lO-carbonsäureester von Aminoalkoholen können nach bekannten Verfahren erhalten werden, wie beispielsweise Umsetzung eines Phenthiazin-10-carbonsäurehalogenids (oder eines -esters) mit dem geeigneten Aminoalkohol; Einwirkung eines Phenthiazin-10-carbonsäure-halogenalkylesters auf ein Amin; Umsetzung des geeigneten Phenthiazins mit einem Chlorkohlensäureester eines Aminoalkohols.
3. Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel H — T, worin T die vorstehende Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel
Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium oder Phenyllithium, verwenden. Man kondensiert vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
4. Alkylierung von der allgemeinen Formel I entsprechenden primären oder sekundären Aminen nach an sich bekannten Verfahren. Man kann einen reaktionsfähigen Ester verwenden oder gegebenenfalls auch ein Dimethylderivat, Formaldehyd und Wasserstoff.
Gewisse dieser neuen Phenthiazinderivate besitzen in
ίο der Kette B ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in racemischer oder optisch aktiver Form auftreten. Die optisch aktiven Derivate können nach bestimmten der oben beschriebenen Verfahren erhalten werden, indem man von Ausgangssubstanzen, die selbst optisch aktiv sind, ausgeht. Sie können auch aus den entsprechenden Racematen der allgemeinen Formel I durch optische Spaltung hergestellt werden.
Die neuen Derivate besitzen alle das Merkmal einer bemerkenswerten Aktivität auf das Zentralnervensystem.
Diese Aktivität ermöglicht die allgemeine Verwendung als Antimetika, Wirkungssteigerer für Anästhetika und als Neuroleptika. Außerdem weisen gewisse der neuen Verbindungen, insbesondere diejenigen, die in der 10-Stellung des Phenthiazins die Reste
-CH2-CH-N(CH3)2
und
SCH3
Β' —Υ
In dieser Formel bedeutet Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, beispielsweise ein Halogenatom, oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters und B' einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen Rest — A — T' oder — A — Y' substituiert sein kann, wobei die Symbole A und T' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y' die Bedeutung von Y hat.
Wie bei dem Verfahren gemäß 1. kann die Reaktion mit oder ohne Lösungsmittel und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels ausgeführt werden. Es ist von Vorteil, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Toluol oder Xylol, als Lösungsmittel zu kondensieren. Man kann gegebenenfalls ein Kondensationsmittel, vorzugsweise aus der Gruppe der Alkalimetalle und deren Derivaten, z. B. den Hydriden, Amiden, Hydroxyden, Alkoholaten, Metallalkylen oder -arylen und insbesondere metallischem Natrium, Natriumamid, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd in Pulverform, CH3
- CH2 — CH — CH2 —N (CH3)2
CH,
besitzen, eine sehr bedeutende Antihistaminwirkung auf. Schließlich sind diejenigen Verbindungen, bei welchen die Kette eine andere Aminogruppe —A — T' trägt, ganz besonders wichtig als Spasmolytika und Lokalanästhetika.
Für die pharmazeutische Verwendung sind die neuen Derivate in Form therapeutisch verträglicher Salze geeignet, wie beispielsweise die Hydrochloride, Phosphate, Nitrate, Sulfate, Maleate, Fumarate, Citrate, Tartrate, Oxalate, Methansulfonate, Äthandisulfonate, oder in
4-5 Form der therapeutisch verträglichen quaternären Ammoniumverbindungen, wie beispielsweise der Chlor-, Brom- oder Jodmethylate oder -äthylate, Chlor- oder Brombenzylate oder -allylate.
Wie schon oben erwähnt, besitzen die erfindungsgemäß erhältlichen Phenthiazinderivate in verschiedener Hinsicht sehr günstige therapeutische Eigenschaften, wobei sie den bekannten analogen Verbindungen überlegen sind. Wie aus nachstehenden Vergleichsversuchen hervorgeht, ist beispielsweise das erfindungsgemäß erhältliche 3 - Methylthio -10 - (3' - dimethylaminopropyl) - phenthiazin dem analogen, aus der schweizerischen Patentschrift 298 685 bekannten 3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin hinsichtlich der narkosepotenzierenden, antiemetischen und Antischockwirkung überlegen; die genannte erfindungsgemäß erhältliche Substanz zeigt nämlich eine deutlich bessere narkosepotenzierende Wirkung und insbesondere eine sehr viel bessere Antischockwirkung.
6. Versuchsbericht
Vergleichsversuche: Das gemäß Beispiel 1 erhältliche
3 - Methylthio -10 - (3'- dimethylaminopropyl) - phenthiazin (Produkt A) wurde mit der aus der schweizerischen Patentschrift 298 685 bekannten Verbindung 3-Chlor-10 - (3'- dimethylaminopropyl) - phenthiazin (Produkt B)
wäscht mit Wasser und extrahiert mit 100/„iger Salzsäure. Hierauf macht man mit Natronlauge (d = 1,33) alkalisch und extrahiert mit Äther. Nach Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 11,25 g der rohen Base.
Durch Zugabe einer äthanolischen Lösung von Maleinsäure erhält man nach Umkristallisieren 12,7 g des sauren Dimaleats des 3-Methylthio-10-[3'-(4"-methylpiperazino)-2'-methyl-propyl]-phenthiazins vom F. 199° C.
Der als Ausgangssubstanz verwendete Ester, dessen Dihydrochlorid bei etwa 225° C schmilzt, kann durch Erhitzen von 3-(4'-Methyl-piperazino)-2-methyl-propanol in Toluol mit 3-Methyltnio-phenthiazin-lO-carbonsaurechlorid vom F. 125° C hergestellt werden. Letzteres wird seinerseits durch Einwirkung von Phosgen auf 3-Methylthiophenthiazin in Toluol in Gegenwart von Pyridin erhalten.
Beispiel 5
- ■
12 g des l',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(2)-esters der 3-Methylthio-phenthiazin-lO-carbonsäure vom F. 103 bis 104° C werden in 60 ecm o-Dichlorbenzol 3 Stunden zum Sieden erhitzt, und das Reaktionsprodukt, wird wie im Beispiel 1, beschrieben behandelt. Man erhält so 10,25 g der rohen isomeren Basen.
Durch Zugabe einer Lösung von Fumarsäure in Äthanol zu der Lösung dieser Basen in dem gleichen Alkohol erhält man nach Umkristallisieren aus Äthanol 6 g des neutralen Fumarats des 3-Methylthio-10-[2',3'-bis-(dimethylamino)-propyl]-phenthiazins vom F. 198° C.
Der als Ausgangssubstanz verwendete Ester kann, wie im Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung von 1,3-Bis-(dimethylamino)-propanol-(2) erhalten werden.
Beispiel 6
4,6 g 3-MethyltMo-10-(3'-toluolsulfonyloxypropyl)-phenthiazin, gelöst in 42 ecm wasserfreiem Toluol, werden mit 4,3 g reinem Diäthylamin in einem Autoklav 3 Stunden auf 100 bis 110° C erhitzt. Nach Abkühlen wird die so erhaltene kristalline Suspension mit 100 ecm Äther verdünnt und mehrere Male mit Wasser gewaschen. Man extrahiert mit 10°/0iger Salzsäure. Nach Alkalischrnachen mit Natronlauge (d = 1,33), Extraktion mit Äther, Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und AbdestiUieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 2,5 g der rohen Base.
Durch Zugabe einer ätherischen Salzsäurelösung zu einer Lösung der Base in Aceton erhält man 2,1 g 3 - Methylthio -10 - (3'- diäthylaminopropyl) - phenthiazinhydrochlorid vom F. 172° C.
Das3-Methylthio-10-(3'-toluolsulfonyloxypropyl)-phenthiazin kann durch Kondensation von Toluolsulfochlorid mit 3-Methylthio-10-(3'-oxypropyl)-phenthiazin in Pyridin hergestellt werden. Letzteres hat einen Kp.0,06 etwa 231 bis 233° C und wird seinerseits durch saure Hydrolyse des 3-Methylthio-lO- (3'-tetrahydropyranyloxypropyl)-phenthiazins, das durch Kondensation von 3-Tetrahydropyranyloxy-1-chlorpropan mit 3-Methylthio-phenthiazin in siedendem Xylol in Gegenwart von Natriurnamid erhalten wurde, hergestellt.
Durch analoge Arbeitsweise kann man 3-Methylthio-10-(3 '-monomethylaminopropyl) -phenthiazin herstellen, dessen saures Oxalat bei 186 C schmilzt.
Beispiel 7
2,8 g 3-Methylthio-10-(3'-aminopropyl)-phenthiazin, gelöst in 30 ecm reinem Dioxan, werden mit 9,2 ecm n-Salz-. säure neutralisiert. Man versetzt diese Lösung mit 22,1 ecm einer wäßrigen 30%igen Formaldehydlösung und 0,2 g Platirioxyd und rührt das Gemisch dann unter schwachem Wasserstoffdruck bei gewöhnlicher Temperatur 48 Stunden kräftig. Nach Entfernen des Platins durch Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der so erhaltene Rückstand mit 50 ecm η-Salzsäure behandelt. Der unlösliche Bestandteil wird abfiltriert und die saure Lösung mit Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht. Nach Extraktion mit Äther, Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat und AbdestiUieren des Lösungsmittels erhält man 0,2 g 3 - Methylthio -10 - (3'- dimethylaminopropyl)-phenthiazin, dessen Pikrat bei 135° C schmilzt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Methylthio-10-(3'-aminopropyl)-phenthiazin, dessen saures Oxalat bei 198° C schmilzt, wird durch Erhitzen von 3-Methylthio -10-(3' -toluolsulfonyloxypropyl) -phenthiazin mit überschüssigem Ammoniak in' Toluol auf 110°C hergestellt.
Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel
SCH3
B-T
in der T einen Mono- oder Dialkylaminorest, in dem die Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder den Rest eines cyclischen, nichtaromatischen Amins bedeutet und B einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen Rest —A — T' substituiert sein kann, in dem A eine Einfachbindung oder einen Methylenrest, darstellt und T' die Bedeutung von T hat; sowie von ihren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Methylthiophenthiazin der Formel
I—SCH,
.mit einer Aminoalkylhalogenverbindung der allgemeinen Formel X — B — T, worin X ein Halogenatom bedeutet und B und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder daß man einen Phenthiazin-10-carbonsäureester der allgemeinen Formel
SCH3
COO —B-T
worin B und.T die obigen Bedeutungen haben, durch Erhitzen über 100° C, vorzugsweise auf 150 bis 220° C,

Claims (1)

  1. hinsichtlich der narkosepotenzierenden, antiemetischen und Antischockwirkung verglichen. Diese Vergleichsversuche wurden in folgender Weise durchgeführt:
    a) Potenzierung der Äthernarkose
    Man verabreicht das zu untersuchende Produkt dem Versuchstier (Maus) subkutan in Dosen von 5, 10 und 20 mg/kg. 30 Minuten später werden die so behandelten Mäuse in eine Glocke gegeben, worin eine bestimmte Äthermenge verdampft ist. Nach eingetretener Narkose nimmt man die Mäuse aus der Glocke und stellt die Narkosedauer in Minuten an der freien Luft fest.
    Bei der Vergleichssubstanz (Produkt B) beobachtet man eine Narkosedauer von 27 Minuten in einer Dosis von 20 mg/kg. Diese Narkosedauer wird als Grundlage genommen, und die übrigen Resultate, die sowohl mit der erfindungsgemäß erhältlichen Substanz als auch mit den niedrigeren Dosen mit dem Produkt B erhalten wurden, werden prozentuell in bezug auf das Produkt B bei 20 mg/kg subkutan in der folgenden Tabelle ausgedrückt.
    b) Antiemetische Wirkung
    (Methode nach G. Chen und Ch. Ensor — Journal of Pharmacology, Bd. 98 [1950], S. 245)
    Das zu untersuchende Produkt wird dem Versuchstier (Hund) subkutan in verschiedenen Dosen 30 Minuten vor der subkutanen Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphin verabreicht. Man stellt die mittlere Anzahl an Vomitus fest, die während 30 Minuten nach der Verabreichung des Apomorphins auftreten. Man bestimmt für jede Dosis die prozentuelle Verminderung der Erbrechen, bezogen auf die Kontrolltiere, fest und berechnet diejenige Dosis, die eine 50°/^ε Verminderung der Vomitus (DA50) hervorruft. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
    c) Antischockwirkung
    (Technik nach Noble und Collip — Quarterly Journal of experimental Physiology and cognate Medical Sciences,
    Bd. 31 [1942], S. 187)
    Man ruft bei Ratten einen Schock hervor, indem man sie in metallische Trommeln bringt, die sich mit einer Geschwindigkeit von 40 Umdrehungen in der Minute um ihre Achse drehen. Vor dem Versuch erhalten die Ratten das zu untersuchende Produkt subkutan in verschiedenen Dosen. Man stellt die Mortalität nach 720 Umdrehungen der Trommeln fest und bestimmt die Dosis an Produkt, die 50 % der Tiere gegen diese Mortalität (DA50 in mg/kg) schützt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
    Teste Produkt A B
    (Vergleichs-
    substanz)         - Äthernarkose
    Wirkung
    mit 20 mg/kg subcutan ....
    10 mg/kg subcutan
    5 mg/kg subcutan ....     130
    75
    63     100
    63
    32         1.
    0/
    /o     Antiemetische Wirkung
    DA50 in mg/kg subcutan ...     0,5 0,5     2. Antischockwirkung
    DA50 in mg/kg subcutan ...     unter
    0,125     0,3     3.
    beträchtlich steigert und besonders als Antischockmittel der bekannten Vergleichsverbindung sehr überlegen ist.
    Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die
    Schmelzpunkte wurden auf der Koflerbank bestimmt.
    Beispiel 1
    4,9 g 3-Methylthio-phenthiazin vom F. 136° C werden in 50 ecm wasserfreiem Xylol 1 Stunde mit 0,88 g Natriumamid zum Sieden erhitzt. Zu der Suspension
    ίο des so erhaltenen Natriumsalzes werden 2,71 g 3-Dimethylamino-1-chlorpropan zugesetzt, und das Sieden wird 6 Stunden fortgesetzt. Dann wird die Lösung mit Wasser und anschließend mit verdünnter Salzsäure behandelt. Nach Alkalischmachen mit Natronlauge, Extranieren mit Äther und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 4,5 g 10-[3'-Dimethylamino-propyl- (1') ] -3-methylthiophenthiazin, das bei Kp.0,2 etwa 206 bis 218° C übergeht.
    Das aus einem Gemisch Aceton—Äther kristallisierte entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 1600C.
    Das aus Aceton kristallisierte entsprechende Pikrat schmilzt bei 135° C.
    Das 3-Methylthio-phenthiazin wird durch Cyclisieren von 3-Methylthiodiphenylamin vom Kp.0,12 etwa 160 bis 186° C und F. 58° C "mit Schwefel erhalten. Das 3-Methylthiodiphenylamin seinerseits wird durch Decarboxylierung des 2-Carboxy-3'-methylthiodiphenylamins vom F. 140 bis 1410C hergesteUt.
    Beispiel 2
    4,9 g Methylthio-phenthiazin und 0,88 g Natriumamid werden 20 Stunden mit 3 g S-Dimethylamino^-methyl-1-chlorpropan in Xylol zum Sieden erhitzt. Die so erhaltene Suspension wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt, und man erhält schließlich 4,6 g 10-[3'-Dimethylamino-2'-methyl-propyl-(1')] -3-methylthiophenthiazin vom F. 88 bis 89° C.
    Das aus Äthanol kristallisierte entsprechende Pikrat schmilzt bei 145° C.
    +o Beispiel 3
    4,9 g 3-Methylthio-phenthiazin vom F. 136° C werden mit 0,88 g Natriumamid in 50 ecm wasserfreiem Xylol 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Dann versetzt man mit 3,94 g 3-(4'-Methylpiperazino)-l-chlorpropan, gelöst in 75 ecm wasserfreiem Xylol, und erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß. Die Lösung wird anschließend mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Nach Alkalischmachen mit Natronlauge, Extraktion mit Äther und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 4,4 g 3-Methylthio-10-[3'-(4"-methylpiperazino)-propyl]-phenthiazin, das bei Kp.0)1 250 bis 256° C siedet. Das aus einem Gemisch Aceton—Äther kristallisierte entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei 22O0C (Zersetzung). Das aus einem Gemisch Aceton—Isopropanol kristallisierte entsprechende Dipikrat schmilzt bei 252 bis 253° C.
    Durch analoge Arbeitsweise kann man erhalten: 3-Methylthio -10 - [2'- dimethylaminopropyl - (1')] - phenthiazin vom Kp.0,2 202 bis 206° C; das Hydrochlorid schmilzt bei 205 bis 2060C, das Pikrat bei 190° C; 3-Methylthio-10-(3'-pyrrolidinopropyl)-phenthiazin vom Kp.0,9 etwa 261° C; das Hydrochlorid schmilzt bei 161° C.
    Aus diesen Ergebnissen wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung die Narkosedauer
    Beispiel 4
    13,7 g des 3-(4'-Methylpiperazino)-2-methyl-propylesters der 3-Methylthio-phenthiazin-lO-carbonsäure, gelöst in 60 ecm o-Dichlorbenzol, werden 5 Stunden zum Sieden erhitzt, bis die Kohlendioxydentwicklung beendet ist. Nach Abkühlen versetzt man mit 60 ecm Äther,
    zersetzt oder daß man ein Amin der allgemeinen Formel H — T, worin T die obige Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel
    SCHo
    Β' — Υ
    zur Umsetzung bringt, wobei Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie ein Halogenatom, oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters und B' einen zweiwertigen aliphatischen Kohlen-
    10
    wasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei der Rest B' gegebenenfalls durch einen Rest — A — T' oder —A — Y' substituiert sein kann, in denen Y' die Bedeutung von Y hat und die übrigen Symbole die angegebenen Bedeutungen besitzen, oder daß man die der Formel I entsprechenden primären oder sekundären Amine nach an sich bekannten Verfahren alkyliert.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Patentschriften Nr. 825 993, 910 301, 345;
    deutsche Patentanmeldung B 28 060 IVb/12 (bekanntgemacht am 25. 8.1955);
    schweizerische Patentschrift Nr. 298 685.
DES51308A 1955-11-25 1956-11-19 Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten Pending DE1058998B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1058998X 1955-11-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1058998B true DE1058998B (de) 1959-06-11

Family

ID=9598844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DES51308A Pending DE1058998B (de) 1955-11-25 1956-11-19 Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten

Country Status (5)

Country Link
BE (1) BE552836A (de)
DE (1) DE1058998B (de)
FR (1) FR1170127A (de)
GB (1) GB802725A (de)
NL (1) NL98215C (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1128856B (de) 1956-04-18 1962-05-03 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung durch schwefelhaltige Gruppen substituierten Phenthiazinderivaten
DE1133381B (de) 1957-04-17 1962-07-19 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung durch schwefelhaltige Gruppen substituierten Phentiazinderivaten
DE1154806B (de) * 1960-03-10 1963-09-26 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1212031A (fr) * 1957-10-21 1960-03-21 Rhone Poulenc Sa Dérivés de la phénothiazine substitués à l'azote par une chaîne basique comportant un hétérocycle et leur préparation

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE825993B (de) 1950-10-21 1951-11-22 May & Baker Liinited, Dagenham, Essex (England) Verfahren zur Herstellung von N-Dialkylaminoalkylphenthiazinderivaten bzw. deren Salzen
DE910301C (de) * 1950-12-21 1954-04-29 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten
CH298685A (fr) * 1951-06-28 1954-05-15 Rhone Poulenc Chemicals Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la phénothiazine.
DE928345C (de) * 1953-04-10 1955-05-31 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von 10-(3'-Pyrrolidino-propyl)-phenthiazin und seinen Salzen bzw. seinen quaternaeren Ammoniumverbindungen

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE825993B (de) 1950-10-21 1951-11-22 May & Baker Liinited, Dagenham, Essex (England) Verfahren zur Herstellung von N-Dialkylaminoalkylphenthiazinderivaten bzw. deren Salzen
DE910301C (de) * 1950-12-21 1954-04-29 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten
CH298685A (fr) * 1951-06-28 1954-05-15 Rhone Poulenc Chemicals Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la phénothiazine.
DE928345C (de) * 1953-04-10 1955-05-31 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von 10-(3'-Pyrrolidino-propyl)-phenthiazin und seinen Salzen bzw. seinen quaternaeren Ammoniumverbindungen

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1128856B (de) 1956-04-18 1962-05-03 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung durch schwefelhaltige Gruppen substituierten Phenthiazinderivaten
DE1133381B (de) 1957-04-17 1962-07-19 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung durch schwefelhaltige Gruppen substituierten Phentiazinderivaten
DE1154806B (de) * 1960-03-10 1963-09-26 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
GB802725A (en) 1958-10-08
BE552836A (de)
FR1170127A (fr) 1959-01-09
NL98215C (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1964761B2 (de) Fluorenon- und Fluorenverbindungen und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE2819210A1 (de) 4-aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidin und dessen derivate
DE2316920B2 (de) Benzo eckige klammer auf d eckige klammer zu eckige klammer auf 1,3 eckige klammer zu dioxolderivate, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2225245B2 (de) (b.e)-Dibenzoxepin-l l-spiro-2'-(l'3'-dioxolan)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2426149A1 (de) Fluor-substituierte phenthiazine
DE2617955A1 (de) Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE1058998B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
DE1075620B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazmderivaten
DE2425767A1 (de) 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln
DE2107892B2 (de) Dibenzothiophenderivate und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE1094751B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
DE1090667B (de) Verfahren zur Herstellung von basischen Phenthiazinderivaten
DE1059460B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
DE3541428A1 (de) Neue basisch substituierte pyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
DE2412520A1 (de) Tricyclische verbindungen
EP0007525A1 (de) 2-(4-Aminopiperidino)-3,4-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE2833892A1 (de) 12h-dibenzo eckige klammer auf d,g eckige klammer zu eckige klammer auf 1,3,6 eckige klammer zu dioxazocinderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DD153691A5 (de) Verfahren zur herstellung von hexahydro-trans-4a,9b-1(h)pyridoindol-derivaten
DE1056611B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
DE1018868B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
DE2513806A1 (de) Alkylsulfonylphenoxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel
AT376672B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2(4-piperidyl)-1-(4-chinolyl)-aethanderivaten und ihren salzen
DE2412521A1 (de) Tricyclische verbindungen
AT238183B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen
DE1420087C (de) In m Stellung eines Phenylrestes substituierte Diphenylamm Derivate und Verfahren zur Herstellung der selben