DE1137439B

DE1137439B - Process for the preparation of substituted morpholines

Info

Publication number: DE1137439B
Application number: DER14590A
Authority: DE
Inventors: Dr Adolf Doppstadt; Dr Fritz Kurzen; Dr Harm Siemer
Original assignee: Ravensberg GmbH Chemische Fabrik
Current assignee: Ravensberg GmbH Chemische Fabrik
Priority date: 1954-07-10
Filing date: 1954-07-10
Publication date: 1962-10-04

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Morpholinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Morpholinen der allgemeinen Formel in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R2 einen niedrigen Alkylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Diäthanolamine der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit wasserabspaltenden Mitteln umsetzt oder daß man Morpholine der allgemeinen Formel in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat, nach üblichen Methoden am Stickstoff alkyliert.Process for the preparation of substituted morpholines The invention relates to a process for the preparation of substituted morpholines of the general formula in which R1 is an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms and R2 is a lower alkyl radical, which is characterized in that diethanolamines of the general formula in which R1 and R2 have the meaning given above, are reacted in a manner known per se with dehydrating agents or that morpholines of the general formula are used in which R2 has the meaning given above, alkylated on nitrogen by customary methods.

Vorzugsweise wird als wasserabspaltendes Mittel Toluolsulfon- oder Schwefelsäure verwendet. Im Falle der Schwefelsäure wird man im allgemeinen in wäßriger Lösung die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchführen, während man bei der Toluolsulfonsäure ohne Zusatz von Wasser die Kondensation durchführt. Toluenesulfone or toluenesulfone is preferably used as the dehydrating agent Sulfuric acid is used. In the case of sulfuric acid, it is generally aqueous Solution carry out the reaction at an elevated temperature, while with the toluenesulfonic acid the condensation is carried out without the addition of water.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Dialkanolamine können durch übliche Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Reaktion des Ephedrins mit Alkylenoxyd. Im Falle der Verwendung der am Stickstoff nicht substituierten Morpholinverbindung kann diese durch Reaktion des Norephedrins mit Äthylenoxyd und anschließender Wasserabspaltung mit 700/,der Schwefelsäure bei 1400 C erhalten werden, worauf man in erfindungsgemäßer Weise am Stickstoff einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einführt. Die neuen Morpholinverbindungen werden in Form ihrer Salze, z. B. als Hydrochlorid verwendet. The dialkanolamines used for the process according to the invention can be prepared by conventional methods, e.g. B. by reaction of the ephedrine with alkylene oxide. In the case of using the unsubstituted on the nitrogen Morpholine compound can do this by reacting norephedrine with ethylene oxide and subsequent elimination of water with 700 /, the sulfuric acid at 1400 C are obtained, whereupon, in the manner according to the invention, an alkyl radical with 1 to 5 on the nitrogen Introduces carbon atoms. The new morpholine compounds are in the form of theirs Salts, e.g. B. used as the hydrochloride.

Es ist bekannt, daß 2-Phenyl-3-methylmorpholinhydrochlorid eine weckaminartige Wirkung aufweist und im Tierversuch sowie bei. oraler Dosierung beim Menschen eine Aktivierung der Herztätigkeit und Erhöhung des Blutdruckes bewirkt. It is known that 2-phenyl-3-methylmorpholine hydrochloride is a wake amine type Has effect and in animal experiments as well as in. oral dosage in humans a Activation of the heart and an increase in blood pressure causes.

Die erfindungsgemäß erhaltenen, am Stickstoff substituierten 2-Phenyl-3-alkylmorpholine zeigen gegenüber dem bekannten 2-Phenyl-3-methylmorpholinhydrochlorid eine wesentlich geringere Toxizität. Die letale Dosis im Mäusetest beträgt für das 2-Phenyl-3,4-dimethylmorpholin-hydrochlorid LD50 450 mg/kg Maus s. c. Die Toxizität (LDso) der entsprechenden N-Amylverbindung liegt sogar bei 1,48 g/kg Maus 5. c. verglichen mit einer Toxizität (LDso) von 88 mg/kg Maus s. c. bei dem bekannten 2-Phenyl-3-methylmorpholin-hydrochlorid. Da die erwünschten hungerdämpfenden Wirkungen nicht wesentlich verringert sind, ergibt sich daraus eine höhere therapeutische Breite für die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen. The nitrogen-substituted 2-phenyl-3-alkylmorpholines obtained according to the invention show a significant difference compared to the known 2-phenyl-3-methylmorpholine hydrochloride lower toxicity. The lethal dose in the mouse test is for 2-phenyl-3,4-dimethylmorpholine hydrochloride LD50 450 mg / kg mouse s.c. The toxicity (LDso) of the corresponding N-amyl compound is even 1.48 g / kg mouse 5. c. compared to a toxicity (LDso) of 88 mg / kg mouse s.c. with the known 2-phenyl-3-methylmorpholine hydrochloride. Since the desired hunger suppressant effects are not significantly reduced, results this results in a higher therapeutic range for those obtained according to the invention Links.

Beispiel 1 10 g 1 -Phenyl-2- [N-(ß-oxyäthyl)-N-methyl-amino]-propanol-(l)-HC1 werden mit 20 g p-Toluolsulfonsäure erhitzt und die homogene Masse 20 Stunden lang bei etwa 140"C gerührt. Man läßt abkühlen, verdünnt mit Wasser und macht mit 350/,der Natronlauge alkalisch. Die entstandene Morpholinbase wird in Äther aufgenommen und die getrocknete Ätherlösung fraktioniert destilliert. Example 1 10 g of 1-phenyl-2- [N- (β-oxyethyl) -N-methyl-amino] -propanol- (1) -HC1 are heated with 20 g of p-toluenesulfonic acid and the homogeneous mass for 20 hours stirred at about 140 ° C. It is allowed to cool, diluted with water and made at 350 /, the Caustic soda alkaline. The resulting morpholine base is taken up in ether and the dried ether solution is fractionally distilled.

Das so erhaltene 2-Phenyl-3 ,4-dimethyl-morpholin destilliert bei Kr.12 145"C als farbloses, leicht viskoses Öl. Ausbeute: 84 0/o der Theorie. The 2-phenyl-3, 4-dimethyl-morpholine obtained in this way distills at Kr.12 145 "C as a colorless, slightly viscous oil. Yield: 84% of theory.

Das Hydrochlorid zeigt einen Schmelzpunkt von 165 bis 166"C. The hydrochloride has a melting point of 165 to 166 "C.

Beispiel 2 10 g l-Phenyl-2-CN-(13-oxyäthyl)-N-amyl-amino propanol-(l)-H Cl werden mit 20 g p-Toluolsulfonsäure erhitzt und die homogene Schmelze 20 Stunden bei 1400 C gerührt. Man läßt abkühlen, verdünnt mit Wasser und macht mit 350/0einer Natronlauge alkalisch. Die entstandene Morpholinbase wird in Äther aufgenommen und die getrocknete Ätherlösung fraktioniert destilliert. Das so gewonnene 2-Phenyl-3-methyl-4-amylmorpholin destilliert bei Kp.o,s 11 bis 119° C als farbloses Öl. Ausbeute 87 01, derTheorie. Example 2 10 g of l-phenyl-2-CN- (13-oxyethyl) -N-amylamino propanol- (l) -H Cl are heated with 20 g of p-toluenesulfonic acid and the homogeneous melt for 20 hours stirred at 1400 C. It is allowed to cool, diluted with water and made at 350/0 Caustic soda alkaline. The resulting morpholine base is taken up in ether and the dried ether solution is fractionally distilled. The 2-phenyl-3-methyl-4-amylmorpholine obtained in this way distilled at bp 11 to 119 ° C as a colorless oil. Yield 87 01, the theory.

Ein hieraus hergestelltes 2-Phenyl-3-methyl-4-amyl. morpholin-H Cl schmilzt bei 2380 C. A 2-phenyl-3-methyl-4-amyl produced therefrom. morpholine-H Cl melts at 2380 C.

Beispiel 3 Zu einer Suspension von 20 g NaNH2 in 250 im abs. Toluol tropft man unter kräftigem Rühren eine Lösung von 88,5 g 2-Phenyl-3-methyl-morpholinbase. Example 3 To a suspension of 20 g of NaNH2 in 250 im abs. toluene a solution of 88.5 g of 2-phenyl-3-methyl-morpholine base is added dropwise with vigorous stirring.

Anschließend erhitzt man 4 Stunden zum Sieden. läßt abkühlen und fügt, ebenfalls unter Rühren.The mixture is then heated to boiling for 4 hours. lets cool and adds, also with stirring.

55 g Äthylbromid, gelöst in 110 ml abs. Toluol, zu.55 g of ethyl bromide, dissolved in 110 ml of abs. Toluene, too.

Das Reaktionsgemisch erhitzt man in einem Druck gefäß unter Schütteln 5 Stunden lang auf eine Tempe ratur von 1500C.The reaction mixture is heated in a pressure vessel with shaking For 5 hours at a temperature of 1500C.

Nach dem Abkühlen filtriert man und dampft das Lösungsmittel bei 20 Torr ab. Der Rückstand wird einer fraktionierten Destillation unterworfen. Man erhält bei Kp.4 132"C das 2-Phenyl-3-methyl-4-äthyl. morpholin. Ausbeute 122 g. After cooling, it is filtered and the solvent is evaporated 20 Torr. The residue is subjected to fractional distillation. Man Obtains 2-phenyl-3-methyl-4-ethyl.morpholine at boiling point 4,132 "C. Yield 122 g.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of substituted morpholines of the general formula in which R1 is an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms and R2 is a lower alkyl radical, as well as their salts, characterized in that diethano] amines of the general formula in which R1 and R2 have the meaning given above, is reacted in a manner known per se with water-splitting agents or that morpholines of the general formula are used in which R2 has the meaning given above, alkylated on nitrogen by customary methods.

Publications considered: German Patent No. 95 854; Chemisches Zentralblatt, 1952 pp. 371/372; Monthly notebooks for chemistry, 12 (1891), Pp. 81 to 85; Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, 3rd Edition, Vol. 3 (1943), P. 138; Klin. Wochenschrift, 31 (1953), pp. 806 to 808; Journ. Amer. Chem. Soc., 73 (1951), pp. 430/431.