DE1046832B

DE1046832B - Verfahren zur Erhoehung der Lagerbestaendigkeit konzentrierter waessriger Adenosinloesungen

Info

Publication number: DE1046832B
Application number: DEH25886A
Authority: DE
Inventors: Desider Fleischhacker
Original assignee: DR WILLY HERBRAND
Current assignee: DR WILLY HERBRAND
Priority date: 1955-12-31
Filing date: 1955-12-31
Publication date: 1958-12-18

Description

Verfahren zur Erhöhung der Lagerbeständigkeit konzentrierter wäßriger Adenosinlösungen Die Ausnutzung der therapeutisch wichtigen Wirkungen des Adenosins war bisher mit Rücksicht auf die geringe Wasserlöslichkeit dieses Körpers nur begrenzt möglich, zumal Adenosinlösungen höherer Konzentration in der Größenordnung von 20 und mehr mg/ccm nur schlechte Lagerbeständigkeit besitzen. Das gilt z. B. für bekannte adenosinhaltige Lösungen, wie sie etwa in den deutschen Patentschriften 762 284 und 900487 beschrieben sind, in denen das Adenosin als Lösungsvermittler für schwerlösliche Xanthinderivate, wie Theophyllin oder für Coffein verwendet wird. Denn sowie die Konzentration des für sich in Wasser bei gewöhnlicher Temperatur nur sehr spärlich löslichen Adenosins die genannte Grenze erreicht oder überschreitet, zeigen die zunächst klaren Lösungen schon nach kurzer Lagerzeit, z. B. nach 1 Tag, Ausfällungserscheinungen, die diese Lösungen für Injektionszwecke unbrauchbar machen. Dadurch waren bisher der therapeutischen Anwendbarkeit des Adenosins verhältnismäßig enge Grenzen gezogen, die auch in den bekannten Mischungen mit anderen Stoffen nicht überschritten werden konnten.
Ziel der Erfindung ist es nun, die Lagerbeständigkeit wäßriger Adenosinlösungen so zu erhöhen, daß auch mit höheren Adenosingehalten klare und stabile Lösungen hergestellt werden können, wie sie für Injektionszwecke erforderlich sind. Erfindungsgemäß wird dies Ziel dadurch erreicht, daß als Lösungsvermittler die leicht wasserlöslichen, in 7-Stellung substituierten Theophyllinderivate Oxyäthyltheophyl -lin, Dihydroxypropyltheophyllin, Betahydroxypropyltheophyllin oder wasserlösliche Salze der Theophyllin-7-essigsäure, wie z. B. das Piperazin- oder Natriumsalz, verwendet werden.
Man hat in der 7-Stellung substituierte Theophyllinderivate zwar schon als Lösungsvermittler für andere Wirkstoffe als Adenosin angewandt, hat sich aber bei der Herstellung von auf Adenosingrundlage aufgebauten Injektionslösungen bisher damit abgefunden, als Wirkstoft- die zwar leichter lösliche, dafür aber um das Vielfache teurere Adenosinphosphorsäure zu verwenden, wodurch die Anwendbarkeit dieser Mittel auf breiter Grundlage eine sehr beschränkte war. Das ist um so verwunderlicher, als die pharmakologische Unbedenklichkeit der in 7-Stellung substituierten Theophyllinderivate an sich schon seit langem bekannt ist (vergleiche z. B. die deutsche Patentschrift 191106 aus dem Jahre 1907, wo die therapeutische Anwendbarkeit dieser Verbindungen ohne schädliche Nebenwirkung beschrieben ist, sowie die deutsche Patentschrift 352 980 aus dem Jahre 1922, wo gleichfalls die therapeutische Verwendung der betreffenden Salze erwähnt ist).
Dadurch, daß die in 7-Stellung substituierten Theophyllinderivate nun auch für die Erhöhung der Lagerbeständigkeit von wäßrigen Adenosinlösungen verwendet werden, konnte das bisher durch seine schlechte Löslichkeit in der Anwendung beschränkte Adenosin selbst, welches viel wohlfeiler ist als die obenerwähnte Adenosinphosphorsäure, ohne wirtschaftliche Bedenken in großem Umfang angewendet werden. Gegenüber den eingangs erwähnten bekannten Adenosinpräparaten geringerer Konzentration bringt die Erfindung einen sprunghaften Fortschritt, der darin zum Ausdruck kommt, daß die für lagerbeständige Lösungen einzuhaltende Adenosinkonzentration auf das Mehrfache erhöht werden konnte. Lag z. B. bei jenen früheren Lösungen die Haltbarkeitsgrenze zwischen 1 und 2 °/o Adenosingehalt, so liegt die Grenze bei den erfindungsgemäß hergestellten Lösungen je nach der Arbeitsweise zwischen 5 und 12°/o.
Im allgemeinen können als Lösungsvermittler 10' bis 200/oige wäßrige Lösungen der Theophyllinverbindungen angewendet werden (die einzelnen-Theophyllinverbindungen sind unterschiedlich in Wasser löslich), und es können auf diese Weise haltbare Adenosinlösungen hergestellt werden, die über 2 bis 2l/2°/o und mehr Adenosin enthalten. Es liegt demnach eine therapeutisch sehr willkommene Kombination vor, die-beide Wirkstoffe in hoher Konzentration enthält.
Die Grenzkonzentration des Adenosins hängt von der angewendeten Theophyllinverbindung ab, sowie von deren Konzentration. Betahydroxypropyltheophyllin z. B. ist zu einem bemerkenswert höheren Grade wasserlöslich als Dihydroxypropyltheophyllin oder Oxyäthyltheophyllin, und mit ihrer Hilfe, etwa in 15 bis 200/oiger Lösung, lassen sich auch höhere Adenosinkonzentration erzielen als z. B. mit einer 10°/oigen Oxyäthyltheophyllinlösung. Eine der am besten wasserlöslichen Verbindungen scheint das Betahydroxypropyltheophyllin zu sein, dessen Löslichkeit in Wasser mit 1 :1 angegeben wird. EDas Pipera zinsalz der Theophyllin-7-essigsäure soll nach Angaben in der Literatur zu 20 ob0 löslich sein; auch andere Salze; wie z. B. das entsprechende Natriumsalz sind gut wasserlöslich und eignen sich als Lösungsvermittler für den genannten Zweck. Die Lös lichkeit von Oxyäthyltheophyllin und Dihydroxypropyltheophyllin beträgt gleichfalls über 100/o; die im Handel befindlichen Präparate der beiden zuletzt genannten Verbindungen enthalten meist mehr als 100/0.
Im folgenden werden einige Ausführungsbeispiele des Verfahrens gegeben: Beispiel 1 25 g Adenosin werden mit Hilfe von 100« g des Piperazinsalzes der Theophyllin-7-essigsäure in 1000 ccm Wasser gelöst. Die Lösung ist neutral und haltbar.
Beispiel 2 50 g Adenosin werden mit Hilfe von 125 g des Piperazinsalzes der Theophyllin-7-essigsäure in 1000 ccm Wasser gelöst. Die ampullierte Lösung wird zweckmäßigerweise tyndallisiert und ist in diesem Zw stand haltbar.
Beispiel 3 125 g Betahydroxypropyltheophyllin werden in 1000 ccm kaltem Wasser zu einer klaren Lösung gelöst. In diese Lösung werden 50 g Adenosin eingetragen und auf dem Wasserbad bei 600 C, gegebenenfalls unter Rühren, erwärmt, bis die Lösung klar ist.
Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und in sterile Ampullen eingeschmolzen, die dann zweckmäßig noch nach dem sogenannten »Tyndalisier-Verfahren« sterilisiert werden. Die neutrale Lösung bleibt auch in unsterilisiertem Zustand nach längerem Aufbewahren klar.
Beispiel 4 100 g B etahydroxypropyltheophyllin werden in etwa der dreifachen Menge Wasser durch Umschütteln bei Raumtemperatur ganz oder größtenteils gelöst. In die Lösung werden 60g Adenosin eingetragen und das Flüssigkeitsvolumen mit Wasser auf 500 ccm- ergänzt. Durch Erwärmung auf etwa 700 C und Umschütteln werden die ungelösten Anteile klar in Lösung gebracht. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, membranfiltriert und in sterile Ampullen eingeschmolzen. Während des Abkiihlens muß die Ausbildung von Kristallisationskeimen infolge mecha- nischer Reibung oder Verdunstung vermieden bleiben.
Die ampullierte Lösung wird durch 2stündiges Erhitzen auf 1250 C sterilisiert. Eine solche Lösung bleibt auch nach Aufbewahren über einen längeren Zeitraum klar.
Beispiel 5 125 g Betahdroxypropyltheophyllin werden in der 2,5 fachen Menge Wasser durch Umschütteln ganz oder größtenteils gelöst. Der Lösung werden 70t g Adenosin beigefügt und das Flüssigkeitsvolumen mit Wasser auf 500 ccm ergänzt. Durch Erwärmung auf etwa 700 C und Umschütteln werden die ungelösten Anteile klar in Lösung gebracht. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, membranfiltriert und in sterile Ampullen eingeschmolzen. Während des Abkühlens muß man darauf achten, daß sich keine Kristallisationskeime ausbilden, z. B. durch mechanische Reibung oder durch Verdunstung. Die ampullierte Lösung wird zwecks Sterilisation 2 Stunden auf 1250 C erhitzt. Eine solche Lösung bleibt auch nach längerem Aufbewahren klar.
Beispiel 6 Man übergießt 50 g Dihydroxypropyltheophyllin und 35 g Adenosin mit Wasser und füllt auf 250 ccm auf. Durch Erwärmen auf etwa 700 C und Umschütteln werden die beiden Komponenten klar in Lösung gebracht. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei sich keine Kristallisationskeime, verursacht durch mechanische Reibung oder Verdunstung, ausbilden dürfen. Nach dem Abkühlen wird die Lösung membranfiltriert, in sterile Ampullen eingeschmolzen und durch 2stündiges Erhitzen auf 1250 C sterilisiert.
Die Lösung bleibt beim Aufbewahren über einen längeren Zeitraum klar.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Erhöhung der Lagerbeständigkeit konzentrierter wäßriger Adenosinlösungen, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsvermittler die leicht wasserlöslichen in 7-Stellung substituierten Theophyllinderivate- Oxyäthyltheophyllin, D ihydroxypropyltheophyllin, Betahydroxypropyltheophyllin oder das Piperazin- oder Natriumsalz der Theophyllin-7-essigsäure verwendet werden.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentanmeldungen C 7738 IVa/3()h (bekanntgemacht am 15. Dezember 1955), B26938 IVa/30h (bekanntgemacht am 14. Juli 1955); »Geneeskunde«, Nr. 51 (1951).