DE1041501B

DE1041501B - Process for the preparation of pharmaceutically valuable symmetrically 1,4-substituted piperazines

Info

Publication number: DE1041501B
Application number: DEN12538A
Authority: DE
Inventors: Dr-Ing Ludwig Schusteritz; Dr Viktor Wolf
Original assignee: Nordmark Werke GmbH
Current assignee: Nordmark Werke GmbH
Priority date: 1956-07-26
Filing date: 1956-07-26
Publication date: 1958-10-23

Description

Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen symmetrisch 1,4-substituierten Piperazinen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel in der R1 einen Methyl- oder n-Octylrest und n eine Zahl von 0 bis 2 oder 4 bedeutet.Process for the preparation of pharmaceutically useful symmetrically 1,4-substituted piperazines The invention relates to a process for the preparation of piperazine compounds of the general formula in which R1 is a methyl or n-octyl radical and n is a number from 0 to 2 or 4.

In 1,4-Stellung durch Alkylreste substituierte Piperazinderivate sind bereits bekannt. Die in der Literatur beschriebene Piperazinverbindungen sind jedoch entweder in 1,4-Stellung symmetrisch durch unverzweigte Aralkylreste substituiert, wie dies beispielsweise beim 1,4-Dibenzylpiperazin (Chemical Abstracts [1949], S. 310) der Fall ist, oder sie sind unsymmetrisch durch einen arylverzweigten und einen unverzweigten Aralkylrest substituiert, wie z. B. in 1-(p-Chlor-benzhydryl)-4-(mmethyl-benzyl)-piperazin (schweizerische Patentschrift 299 879). In physiologischer Hinsicht ist -die Tatsache bemerkenswert, daß diese bekannten Piperazinverbindungen überwiegend antihistaminische und antispasmodische Eigenschaften haben.Piperazine derivatives substituted in the 1,4-position by alkyl radicals are already known. However, the piperazine compounds described in the literature are either substituted symmetrically in the 1,4-position by unbranched aralkyl radicals, as is the case, for example, with 1,4-dibenzylpiperazine (Chemical Abstracts [1949], p. 310) is the case, or they are asymmetrical due to an aryl branched and a substituted unbranched aralkyl radical, such as. B. 1- (p-chloro-benzhydryl) -4- (mmethyl-benzyl) -piperazine (Swiss patent 299 879). Physiologically, it is a fact It is noteworthy that these known piperazine compounds are predominantly antihistaminic and have antispasmodic properties.

Ferner sind sedativ wirkende Piperazinderivate in den deutschen Patentschriften 943 771, 943 943, 897 562 beschrieben, die den als sedativ wirksam bekannten Carbamin- oder Harnstoffrest (vgl. die deutschen Patentschriften 275 200 und 358 125) oder den Piperazinring in säureamidartiger Bindung enthalten (britische Patentschrift 253 950).Furthermore, piperazine derivatives with a sedative effect are in the German patents 943 771, 943 943, 897 562, which contain the carbamine known as sedative or urea residue (cf. German patents 275 200 and 358 125) or contain the piperazine ring in an acid amide-like bond (British patent 253 950).

Unsymmetrisch substituierte Piperazinverbindungen mit einem Carbamylrest sollen als Substituenten eine schwache bis mäßige hypnotische Wirkung besitzen. (J. Amer. Chem. Soc., Bd 76 [1954], S. 1165).Unsymmetrically substituted piperazine compounds with a carbamyl radical should have a weak to moderate hypnotic effect as substituents. (J. Amer. Chem. Soc., 76: 1165 [1954]).

Es sind auch Piperazinderivate mit blutdrucksenkenden Eigenschaften bekannt (Am. J. med. Sei., Bd 227, S.179 bis 185 [1954]), die den Benzodioxanylmethylrest enthalten, dessen blutdrucksenkende Wirksamkeit ebenfalls bereits beschrieben ist (J. Am. med. Ass., Bd 135, S. 971 bis 976 [1947]). Es wurde nun gefunden, daß in 1,4-Stellung symmetrisch durch alkylverzweigte Aralkylreste substituierte Piperazinverbindungen der obigen allgemeinen Formel eine ausgeprägte zentraldämpfende, narkosepotenzierende und periphergefäßerweiternde Wirkung besitzen. Darüber hinaus konnte festgestellt werden, daß einige Verbindungen der beanspruchten Art ausgeprägte antagonistische Wirksamkeit gegen Phenylisopropylmethylamin sowie Hemmwirkung gegenüber der Aminooxydase des Menschen besitzen. Diese in der Literatur für Piperazinderivate noch nicht beschriebenen Eigenschaften sind überraschend und waren nicht vorauszusehen.There are also piperazine derivatives with antihypertensive properties known (Am. J. med. Sci., Vol. 227, pp.179 to 185 [1954]), which contains the benzodioxanylmethyl radical whose antihypertensive effectiveness has also already been described (J. Am. Med. Ass., Vol. 135, pp. 971 to 976 [1947]). It has now been found that in 1,4-position Piperazine compounds symmetrically substituted by alkyl-branched aralkyl radicals of the above general formula a pronounced central depressant, narcosis-potentiating effect and have peripheral vasodilator effects. In addition, it could be established become that some compounds of the claimed kind are pronounced antagonistic Effectiveness against phenylisopropylmethylamine as well as inhibitory effect against amino oxidase of man own. This has not yet been described in the literature for piperazine derivatives Properties are surprising and unforeseeable.

Die Herstellung der in der Literatur noch nicht beschriebenen Verbindungen der beanspruchten Art kann nach den für diese Verbindungsgruppe üblichen Methoden erfolgen.The preparation of the compounds not yet described in the literature of the type claimed can be carried out using the methods customary for this group of compounds take place.

So können symmetrisch substituierte Äthylendiaminderivate der allgemeinen Formel in der R1 und za die obige Bedeutung haben, mit Äthylendihalogeniden, wie z. B. Äthylendibromid oder Ä.thylendichlorid, in Gegenwart eines Kondensationmittels unter Ringscbluß zum Piperazinderivat umgesetzt werden.For example, symmetrically substituted ethylenediamine derivatives of the general formula in the R1 and za have the above meaning, with ethylene dihalides, such as. B. ethylene dibromide or Ä.thylendichlorid, in the presence of a condensation agent with Ringcbluß to be converted to the piperazine derivative.

Als Kondensationsmittel sind Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -karbonate oder -bikarbonate, ferner primäre, sekundäre und tertiäre organische Basen geeignet. Man kann die beanspruchten Verbindungen auch durch Umsetzeng von Piperazin mit einem Aralkylhalogenid der allgemeinen Formel in der Hal ein Halogenatom und R1 und n die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Metallhydroxyden, -karbonaten oder -bikarbonaten oder organischen Basen erhalten.Suitable condensing agents are alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, and also primary, secondary and tertiary organic bases. The claimed compounds can also be prepared by reacting piperazine with an aralkyl halide of the general formula in which Hal is a halogen atom and R1 and n have the meaning given, obtained in the presence of metal hydroxides, carbonates or bicarbonates or organic bases.

Man kann dabei auch Piperazin selbst als Kondensationsmittel verwenden, indem man dasselbe im Überschuß zur Reaktion mit dem Alkylhalogeni.d verwendet. .Man kann ferner so vorgehen, daß man Piperazin im Gemisch mit einem Keton der allgemeinen Formel in der R, und ia die obige Bedeutung besitzen, katalytisch bei erhöhtem Druck und einer Temperatur von 60 bis 180'C mit 'V4Tasserstoff hydriert. Als Katalysatoren sind Raneynickel oder Raneycobalt sowie Edelmetallkatalysatoren geeignet. Man kann auch direkt aus einem primären Amin der allgemeinen Formel in der R, und za die obige Bedeutung haben, durch Reaktion mit einem Äthylendihalogenid zu einem Piperazinderivat der beanspruchten Art kommen, wenn man die beiden Reaktionskomponenten bei einer Temperatur von 160 bis 180°C miteinander umsetzt.You can also use piperazine itself as a condensing agent by using it in excess for reaction with the alkyl halide. One can also proceed in such a way that one piperazine in a mixture with a ketone of the general formula in which R, and ia have the above meaning, catalytically hydrogenated at elevated pressure and a temperature of 60 to 180 ° C. with V4 hydrogen. Raney nickel or Raney cobalt and noble metal catalysts are suitable as catalysts. One can also directly from a primary amine of the general formula in which R and za have the above meaning, a piperazine derivative of the claimed type is obtained by reaction with an ethylene dihalide if the two reaction components are reacted with one another at a temperature of 160 to 180.degree.

Besonders vorteilhaft sind Piperazinverbindungen der gekennzeichneten Art durch Umsetzung von primären Aminen der oben beschriebenen Konstitution mit Äthylendihalogeniden in wäßriger Lösung oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels unter Verwendung von illetallhydroxyden-, -karbonaten oder -bikarbonaten als säurebindende Mittel zu erhalten, wobei es gleichgültig ist, in welcher Reihenfolge oder auch gleichzeitig die drei Reaktionspartner zur Reaktion gebracht werden.Piperazine compounds of the type indicated are particularly advantageous Kind by reacting primary amines of the constitution described above with Ethylene dihalides in aqueous solution or in the presence of an organic solvent using illetal hydroxides, carbonates or bicarbonates as acid-binding agents Receiving funds in any order or whatever at the same time the three reactants are made to react.

Die erfindungsgemäß in 1,4-Stellung durch sekundäre Aralkylreste disubstituierten Piperazine stellen hellgefärbte Öle dar, die im Vakuum unter 1 Torr meist unzersetzt destillierbar sind. Dieselben bilden mit Säuren, «vie den Halogenwasserstoffsäuren, der Schwefel- und Salpetersäure sowie mit organischen Säuren, wie Ameisen-und Essigsäure, gut kristallisierte Salze.Those disubstituted according to the invention in the 1,4-position by secondary aralkyl radicals Piperazines are light-colored oils that mostly undecompose in a vacuum below 1 Torr are distillable. These form with acids, like the hydrohalic acids, sulfuric and nitric acid as well as organic acids such as formic and acetic acid, well crystallized salts.

Infolge derAnwesenheit zweier asymmetrischer Kohlenstoffatome können die beanspruchten Piperazine in optischen Isomeren auftreten.Due to the presence of two asymmetric carbon atoms, the claimed piperazines occur in optical isomers.

Die verfahrensgemäß erhaltenen Piperazinverbindungen zeigen therapeutisch wertvolle Eigenschaften. Die pharmakologische Untersuchung ergab, daß diese Verbindungen am Tier stark zentral dämpfende und narkosepotenzierende Wirkungen entfalten. Besonders bemerkenswert ist die starke und lang anhaltende periphergefäßerweiternde Wirkung, wodurch diese Verbindungen wertvolle Therapeutica zur Behandlung peripherer Durchblutungsstörungen darstellen.The piperazine compounds obtained according to the process are therapeutic valuable properties. Pharmacological examination revealed that these compounds have strong central depressant and narcosis-potentiating effects on the animal. Particularly remarkable is the strong and long-lasting peripheral vasodilator effect, making these compounds valuable therapeutics for the treatment of peripheral circulatory disorders represent.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden.The compounds prepared according to the invention are said to be used as medicinal products Find use.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert Beispiel 1 Zu 196,5 g Phenylisopropylamin gibt man die Lösung von 58 g N a O H in 150 ccm Wasser und erwärmt auf 60'C. Dazu läßt man unter Rühren im Laufe einer halben Stunde 137 g Äthylenbromid zutropfen und hält anschließend das Ganze 10 Stunden auf 100 bis 110°C.The invention is illustrated by the following examples 1 The solution of 58 g of N a O H in 150 ccm is added to 196.5 g of phenylisopropylamine Water and heated to 60'C. This is done while stirring for half an hour Add 137 g of ethylene bromide and then keep the whole thing at 100 for 10 hours up to 110 ° C.

Das ölige Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die Methylenchloridlösung getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird durch Abdestillieren im Vakuum von Phenylisopropylamin befreit. Zu dem verbliebenen Destillationsrückstand tropft man unter Rühren bei einer Temperatur von 90 bis 100'C 73 g Äthylenbromid im Laufe einer halben Stunde hinzu. Für eine weitere halbe Stunde hält man die Heizbadflüssigkeit auf 100°C. In dieser Zeit setzt gewöhnlich durch plötzliche Temperaturerhöhung auf etwa 140°C eine kräftige Reaktion ein, die man durch 13stündiges Erhitzen auf 130 bis 140°C beendet.The oily reaction product is extracted by shaking with methylene chloride, the methylene chloride solution is dried and the solvent is distilled off. The oily residue is freed from phenylisopropylamine by distilling off in vacuo. To the remaining distillation residue, 73 g of ethylene bromide are added dropwise with stirring at a temperature of 90 to 100 ° C. over the course of half an hour. The heating bath liquid is kept at 100 ° C for another half an hour. During this time, a sudden increase in temperature to around 140 ° C usually sets in a vigorous reaction, which is ended by heating to 130 to 140 ° C for 13 hours.

Das ölige Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Abtreiben des Methylenchlorids aus dem Extrakt verbleibende Rückstand wird in 425 ccm Methanol aufgenommen und mit 50 ccm 33 °/oiger wäßriger Bromwasserstoffsäure versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird scharf abgesaugt und anschließend mit 300 ccm 70 °/oigem Methanol ausgekocht. Der überwiegend ungelöst verbliebene Anteil des Niederschlages wird aus Wasser umkristallisiert, wobei man das N,N'-Bis-(a-methyl-ß-phenäthyl)-piperazindihydrobromid als kristallines weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt oberhalb von 320°C erhält. Ausbeute: 245 g = 69,6 % der Theorie. Beispiel 2 Ein Gemisch aus 34g Phenylisopropylamin und 47g Äthylenbromid wird im Ölbad 1 Stunde auf 160°C und weitere 8 Stunden auf 180°C erhitzt. Das dunkelgefärbte Reaktionsprodukt wird in 250 ccm Wasser gelöst, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und das ausgeschiedene Öl mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der Methylenchloridlösung und Abtreiben des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand in Methanol aufgenommen und mit 33°/oiger Bromwasserstoffsäure neutralisiert. Der ausfallende weiße Niederschlag wird scharf abgesaugt, mit Methanol zwei- bis dreimal ausgekocht und schließlich aus Wasser umkristallisiert. Man erhält N,N'-Bis-(a-methyl-ß-phenäthyl)-piperazindihydrobromid als weißes kristallines Pulver, das keinen charakteristischen Schmelzpunkt besitzt, sondern sich oberhalb 320°C allmählich zersetzt. Ausbeute: 37,5 g = 61,50/0.The oily reaction product is extracted with methylene chloride. The residue remaining after the methylene chloride has been driven off from the extract is taken up in 425 cc of methanol and 50 cc of 33% aqueous hydrobromic acid are added. The resulting precipitate is sharply suctioned off and then boiled with 300 cc of 70% methanol. The predominantly undissolved portion of the precipitate is recrystallized from water, giving the N, N'-bis (α-methyl-β-phenethyl) piperazine dihydrobromide as a crystalline white powder with a melting point above 320.degree. Yield: 245 g = 69.6 % of theory. Example 2 A mixture of 34g 47g phenylisopropylamine and ethylene bromide is heated for 1 hour at 160 ° C and a further 8 hours to 180 ° C in an oil bath. The dark-colored reaction product is dissolved in 250 cc of water, made alkaline with sodium hydroxide solution and the separated oil is extracted by shaking with methylene chloride. After the methylene chloride solution has been dried and the solvent has been driven off, the residue which remains is taken up in methanol and neutralized with 33% hydrobromic acid. The resulting white precipitate is sharply suctioned off, boiled two or three times with methanol and finally recrystallized from water. N, N'-bis (α-methyl-β-phenethyl) piperazine dihydrobromide is obtained as a white crystalline powder which does not have a characteristic melting point but gradually decomposes above 320.degree. Yield: 37.5 g = 61.50 / 0.

Beispiel 3 Ein Gemisch aus 229g N,N'-Bis-(a-methyl ß-phenäthyi)-äthylendiamindihydrobromid und 94g Äthylendibromid wird mit der Hälfte der Lösung von 80 g Na OH in 200 ccm Wasser versetzt und eine halbe Stunde bei Normaltemperatur gerührt. Dann erwärmt man auf 60°C und läßt den Rest der Natriumhydroxydlösung unter Rühren langsam zutropfen. Darauf wird das Ganze 14 Stunden auf 130 bis 140°C erhitzt.Example 3 A mixture of 229 g of N, N'-bis (a-methyl ß-phenethyl) ethylenediamine dihydrobromide and 94g of ethylene dibromide is mixed with half the solution of 80 g of Na OH in 200 ccm Water was added and the mixture was stirred at normal temperature for half an hour. Then warmed up the mixture is heated to 60 ° C. and the remainder of the sodium hydroxide solution is slowly added dropwise with stirring. The whole thing is then heated to 130 to 140 ° C for 14 hours.

Das Reaktionsprodukt extrahiert man mit Methylenchlorid und unterwirft den nach dem Abtreiben des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand einer Hochvakuumdestillation. Die bei 1 bis 2 Millitorr zwischen 160 und 210°C übergehende Fraktion wird in Methanol aufgenommen und mit 33°/jger Bromwasserstoffsäure neutralisiert. Der ausfallende weiße kristalline Niederschlag wird mit 70°/oigem Methanol ausgekocht und der unlöslich gebliebene Anteil aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so das N,N-Bis-@a methyl-ß-phenäthyl)-piperazil-idihydrobrornid in guter Ausbeute.The reaction product is extracted with methylene chloride and subjected the residue of a high vacuum distillation remaining after the solvent has been driven off. The fraction passing over at 1 to 2 millitorr between 160 and 210 ° C is dissolved in methanol taken up and neutralized with 33% hydrobromic acid. The failing one white crystalline precipitate is boiled with 70% methanol and the insoluble remaining portion recrystallized from water. The N, N-bis- @ a methyl-ß-phenethyl) piperazil-idihydrobromide is obtained in this way in good yield.

F. oberhalb 320°C. Ausbeute: 184 g = 76,0 % der Theorie. Die Dihydrochloridverbindung schmilzt bei 296 bis 297°C.F. above 320 ° C. Yield: 184 g = 76.0% of theory. The dihydrochloride compound melts at 296 to 297 ° C.

Beispiel 4 Zu einem Gemisch aus 59,6g Phenylisobutylamin, 32 g Na OH und 80 ccm Wasser wird bei einer Temperatur von 80 bis 90°C unter Rühren 75 g Äthylenbromid langsam zugetropft. Nun steigert man die Temperatur allmählich, wobei bei etwa 100°C kurzzeitig eine kräftige Reaktion einsetzt. Schließlich wird das Reaktionsgemisch bei einer Ölbadtemperatur von 130 bis 140°C 15 Stunden erhitzt.EXAMPLE 4 75 g of ethylene bromide are slowly added dropwise to a mixture of 59.6 g of phenylisobutylamine, 32 g of Na OH and 80 cc of water at a temperature of 80 to 90 ° C. with stirring. The temperature is now gradually increased, with a brief vigorous reaction starting at around 100 ° C. Finally, the reaction mixture is heated at an oil bath temperature of 130 to 140 ° C. for 15 hours.

Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt zweimal mit je 50 ccm Methylenchlorid ausgeschüttelt, die Methylenchloridlösung mit Natriumsulfat getrocknet und schließlich das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum fraktioniert destilliert, wobei man die Fraktion vom Siedebereich 160 bis 210°C bei 1 bis 3 Millitorr gesondert auffängt.After cooling, the reaction product is twice with 50 ccm Shaken methylene chloride, the methylene chloride solution dried with sodium sulfate and finally the solvent is distilled off. The remaining residue will fractionally distilled in vacuo, the fraction from the boiling range 160 up to 210 ° C at 1 to 3 millitorr separately.

Das erhaltene hellgelbe Öl wird in 180 ccm Methanol aufgenommen und mit 50 ccm 33°/oiger wäßriger Bromwasserstoffsäure versetzt. Es bildet sich ein weißer kristalliner Niederschlag, der scharf abgesaugt wird. Zur weiteren Reinigung wird dieser Niederschlag zweimal mit je 200 ccm 70°/oigem Methanol ausgekocht. Der ungelöst gebliebene Rückstand wird schließlich aus Wasser umkristallisiert, wobei man das N,N'-Bis-(a-methyl-y-phenylpropyl)-piperazindihydrobromid als weißes kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 312 bis 314°C erhält. Ausbeute: 46,5 g = 45,4°/o der Theorie.The light yellow oil obtained is taken up in 180 cc of methanol and 50 cc of 33% aqueous hydrobromic acid were added. It imagines white crystalline precipitate, which is sharply suctioned off. For further cleaning this precipitate is boiled twice with 200 ccm of 70% methanol each time. Of the Any residue remaining undissolved is finally recrystallized from water, whereby the N, N'-bis (a-methyl-y-phenylpropyl) -piperazine dihydrobromide as a white crystalline Powder with a melting point of 312 to 314 ° C is obtained. Yield: 46.5 g = 45.4% of theory.

Beispiel 5 Ein Gemisch aus 37 g a-Phenyläthylbromid und 38,4 g Piperazinhexahydrat wird 14 Stunden auf 130 bis 140°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt in 250 ccm Wasser unter Zusatz von 2 n-Na 0 H bis zur stark alkalischen. Reaktion zerlegt. Das sich abscheidende Öl wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und nach dem Trocknen der Lösung und Abtreiben des Methylenchlorids bei 5 bis 6 Millitorr von den flüchtenden Anteilen befreit. Der fest werdende Destillationsrückstand wird anschließend in 130 ccm siedendem Methanol gelöst, mit 16 ccm 33°/oiger wäßriger Bromwasserstoffsäure versetzt und die alsbald ausfallenden Kristalle heiß abgesaugt. Das so erhaltene N,N'-Bis-(a-methyl-benzyl)-piperazindihydrobromid kann aus Wasser umkristallisiert werden und bildet ein weißes Pulver vom Schmelzpunkt oberhalb 330°C. Ausbeute: 25,4 g = 55,7 °/a der Theorie. Beispiel 6 Zu 107,5g 1-Phenyl-5-amino-hexan werden bei 60°C im Zeitraum von 21/2 Stunden 114 g Äthylenbromid unter Rühren zugetropft und anschließend das Reaktionsgemisch noch eine weitere Stunde auf 100°C erwärmt. Nun fügt man eine Lösung von 46,8 g Na O H in 120 ccm Wasser im Laufe von 15 Minuten hinzu und erhitzt das Gemisch unter Rühren weitere 14 Stunden im Ölbad von 130 bis 140°C. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt mehrfach mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Extrakte mit Nag S 04 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende ölige Rückstand wird nun im Vakuum destilliert, wobei man das bei 0,008 Torr zwischen 182 und 215°C übergehende Öl gesondert auffängt.Example 5 A mixture of 37 g of a-phenylethyl bromide and 38.4 g of piperazine hexahydrate is heated to 130 to 140 ° C for 14 hours. After cooling, the reaction product is in 250 ccm of water with the addition of 2 N Na 0 H until it is strongly alkaline. reaction disassembled. The oil which separates out is shaken out with methylene chloride and after drying the solution and stripping off the methylene chloride at 5 to 6 millitorr freed from the volatile components. The solidifying distillation residue will then dissolved in 130 cc of boiling methanol, with 16 cc of 33% aqueous Hydrobromic acid is added and the crystals which precipitate out are filtered off with suction while hot. The N, N'-bis- (a-methyl-benzyl) -piperazine dihydrobromide obtained in this way can be obtained from water are recrystallized and forms a white powder with a melting point above 330 ° C. Yield: 25.4 g = 55.7% of theory. Example 6 To 107.5 g of 1-phenyl-5-amino-hexane 114 g of ethylene bromide are added dropwise with stirring at 60 ° C. over a period of 21/2 hours and then the reaction mixture was heated to 100 ° C. for a further hour. A solution of 46.8 g of NaOH in 120 ccm of water is now added over the course of 15 minutes and the mixture is heated for a further 14 hours in an oil bath from 130 to while stirring 140 ° C. After cooling, the reaction product is repeatedly treated with methylene chloride extracted, the combined extracts dried with Nag S 04 and the solvent distilled off. The remaining oily residue is now distilled in vacuo, the oil passing over at 0.008 Torr between 182 and 215 ° C. is collected separately.

Dieses Öl wird nun in 250 ccm Methanol gelöst, mit 33%iger wäßriger HBr-Lösung bis zur sauren Reaktion versetzt, wobei ein weißes Salz in reichlicher Menge ausfällt. Nach scharfem Absaugen wird das Salz zur weiteren Reinigung zweimal in 200 ccm siedendem Methanol und weitere dreimal in, siedendem Wasser suspendiert und jedesmal heiß filtriert. Das in Methanol und Wasser ungelöst gebliebene weiße kristalline Pulver stellt das Hydrobromidsalz des N,N'-Bis-[5-phenyl-l-methyl-pentyl-(1)]-piperazin dar, das bei 279 bis 280°C schmilzt. Ausbeute: 77,0 g = 44,8 (l/. der Theorie. Beispiel 7 Zu 87,6 g a-Phenyl-n-non.yl-amin werden bei 60°C im Laufe von 2 Stunden 82,7 g Äthylenbromid getropft. Anschließend wird 2 Stunden auf 95 bis 100°C erhitzt, dann mit einer Lösung von 51 g Natriumcarbonat in 250 ccm Wasser versetzt und schließlich das Gemisch 15 Stunden unter Rühren auf 95 bis 100°C erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt in der beschriebenen Weise mit Methylenchlorid durch Ausschütteln isoliert, und man erhält das Zwischenprodukt N,N'-Bis-[a-n-octyl-benzyl]äthylendiamin als gelbes Öl vom Kp.o,al = 196 bis 210°C.This oil is now dissolved in 250 cc of methanol, with 33% strength aqueous HBr solution added until acidic reaction, with a white salt in abundant Crowd fails. After sharp suction, the salt is used twice for further cleaning suspended in 200 cc of boiling methanol and a further three times in boiling water and filtered hot every time. The white that remained undissolved in methanol and water crystalline powder represents the hydrobromide salt of N, N'-bis- [5-phenyl-1-methyl-pentyl- (1)] -piperazine which melts at 279 to 280 ° C. Yield: 77.0 g = 44.8 (l /. Of theory. Example 7 To 87.6 g of a-phenyl-n-non.yl-amine, 82.7 g are added at 60 ° C in the course of 2 hours Ethylene bromide dripped. The mixture is then heated to 95 to 100 ° C. for 2 hours, then mixed with a solution of 51 g of sodium carbonate in 250 ccm of water and finally the mixture was heated to 95 to 100 ° C. for 15 hours while stirring. After completion of the implementation the reaction product is extracted in the manner described with methylene chloride by shaking isolated, and the intermediate product N, N'-bis [a-n-octyl-benzyl] ethylenediamine is obtained as a yellow oil with a boiling point of al = 196 to 210 ° C.

Nun werden 25,6g der erhaltenen Äthylendiaminverbindung erneut mit 11,4g Äthylenbromid 1 Stunde auf 95 bis 100°C erwärmt, dann mit einer Lösung von 7,1 g Nag CO, in 50 ccm Wasser versetzt und unter Rühren 15 Stunden auf 100 bis 105°C gehalten.25.6 g of the ethylenediamine compound obtained are then again heated to 95 to 100 ° C. for 1 hour with 11.4 g of ethylene bromide, then a solution of 7.1 g of Nag CO in 50 cc of water is added and, with stirring, to 100 to 105 for 15 hours ° C held.

Nach dem Erkalten wird das entstandene Öl in Methylenchlorid aufgenommen, mit Na, S04 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.After cooling, the resulting oil is taken up in methylene chloride, dried with Na, SO4 and the solvent was distilled off.

Aus dem verbleibenden öligen Rückstand wird das bei 0,005 Torr bis Kp. = 160°C Flüchtige abdestilliert und der Destillationsrückstand in 50 ccm Methanol aufgenommen. Durch Zugabe von 33%iger wäßriger Bromwasserstoffsäurelösung bis zur sauren Reaktion wird das Hydrobromidsalz ausgefällt, das nach dem Absaugen aus Butylacetat umkristallisiert werden kann. Man erhält so das N,N'-Bis-[a-n-octyl-benzyl]-piperazindihydrobromid als weißes kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 203,5 bis 204,5°C. Ausbeute: 29,6g = 22,7l)/, der Theorie.From the remaining oily residue that is at 0.005 Torr to Bp = 160 ° C volatile distilled off and the distillation residue in 50 cc of methanol recorded. By adding 33% aqueous hydrobromic acid solution up to acidic reaction, the hydrobromide salt is precipitated, which after suction from butyl acetate can be recrystallized. The N, N'-bis [a-n-octylbenzyl] piperazine dihydrobromide is obtained in this way as a white crystalline powder with a melting point of 203.5 to 204.5 ° C. Yield: 29.6g = 22.7l) /, the theory.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of pharmaceutically valuable symmetrically 1,4-substituted piperazines of the general formula in which R is a methyl or n-octyl radical and n is a number from 0 to 2 or 4, characterized in that either piperazine with an aralkyl halide or a symmetrically substituted ethylene diamine with an ethylene dihalide, or a primary amine with an ethylene dihalide in the presence of inorganic or organic basic condensing agents by themselves or optionally in the presence of water or organic solvents at elevated temperature. References considered: 2) Journal of the American chemical Society., Vol. 76, pp. 6078-6080.