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DD295164A5 - Verfahren zur herstellung von tigogenin-beta-cellobiosid - Google Patents

Verfahren zur herstellung von tigogenin-beta-cellobiosid Download PDF

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DD295164A5
DD295164A5 DD90341563A DD34156390A DD295164A5 DD 295164 A5 DD295164 A5 DD 295164A5 DD 90341563 A DD90341563 A DD 90341563A DD 34156390 A DD34156390 A DD 34156390A DD 295164 A5 DD295164 A5 DD 295164A5
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DD
German Democratic Republic
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tigogenin
cellobioside
formula
synthesis
inert solvent
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Application number
DD90341563A
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English (en)
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Frank J Urban
Original Assignee
������@���Kk��
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Publication date
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Abstract

Es werden verbesserte Verfahren zur Synthese von Tigogenin-*-Cellobiosid, einem bekannten hypocholesterinaemischen Mittel unter verwendung von Cellobiose-Heptaacetat und Tigogenin als Ausgangsmaterialien beschrieben.

Description

RR4COiSt,
R1 und R2 getrennt genommen bedeuten; R' R4CO und R2
CCl,
NH
R1 und R2 zusammengenommen
bedeuten und
R4 eine (C,-C4)-Alkylgruppe ist. Von besonderem Wert sind solche Verbindungen, worin R4 Methyl ist, d. h. R eine Acetylgruppe ist. Die vorliegende Erfindung ist auch gerichtet auf das Gesamtverfahren und bestimmte einzelne Verfahrensschritte, die für die
vorliegende Synthese von Tigogenin-ß-Cellobiosid verwendet werden wie folgt:
(a) Umsetzen eines Cellobiose-Heptaalkanoats der Fromel
(II)
RO
worin R R4CO und R4 eine (C,-C4)-Alkylgruppe ist, mit Trichloracetonitril in Gegenwart'einer katalytischer) Menge von Cäsiumcarbonat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei oder ungefähr bei Umgebungstemperatur, um ein Imidat der Formel (I), worin R1 und R2 getrennt sind, d. h. mit der Formel zu biLen
RO
(III)
entweder
(b) Umsetzen des Imidats mit Tigogenin ir Gegeiwart von Zinkbromid oder Magnesiumbromidetherat in demselben oder einem anderen reaktionsinerten Lösungsmittel bei oder ungefähr bei Umgebungstemperatur, um einen ortho-Ester der Formel (I), worin R' und R2 zusammengenommen sind, d.h. mit der Formel
' RO
(IV)
OT ig
zu bilden, worin Tig
H ff
bedeutet, gefolgt vor. einem Erhitzen des ortho-Esters in demselben oder einem anderen reaktionsinerten Lösungsmittel, um ein Tigogenin-ß-cellobiosid-heptaalkanoat der Formel
RO
CH2OR
CH2OR
RO-
OTig
(V)
OR
zu bilden oder (b'l Umsetzen des Imidats der Formel (III) mit Tigogenin in Gegenwart von Eortrifluoridetherat in demselben oder einemanderen reaktionsinerten Lösungsmittel boi oder ungefähr bei Umgebungstemperatur, um das Tigogenin-ß-Cellobiosid-
Heptaalkanoat der Formel \V) zu bilden; und -t
(c) üblicherweise Hydrolysieren des Tigogenin-ß-Cellobiosid-Heptaalkanoats, um das Tigogenin-ß-Cellobiosid zu bilden. Wiederum ist R4 bevorzugt eine Methylgruppe, d. h. R ist eine Acetylgruppe.
Im vorherigen wie im folgenden bezieht sich der Ausdruck „reaktionsinertes Lösungsmittel" auf ein Lösungsmittel, das keine Wechselwirkung mit den Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Zwischenprodukten oder Produkten in einer Art eingeht, die die Ausbeute des gewünschten Produkts negativ beeinflußt. Im allgemeinen kann dieses Lösungsmittel eine einzelne Einheit sein oder kann viele Komponenten enthalten.
Ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die stereospezifische Konversion des Cellobiose-Heptaalkdnoats (II) zu dem Sc <lüsdsel-Zwischenprodukt, nämlich dem a-Acetimidat der Formel (III). Bei dieser Konversion wird das Cellobiose-Heptaalkmoat mit mindestens einem Mol-Äquivalent (vorzugsweise einem 1 bis lOfachen molaren Überschuß) Trichloracetonitril in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart einer katalytischen Menge von Cäsiumcarbonat (z. B. etwa 5Mol-%, bezogen auf Cellobiose-Heptaacetat) umgesetzt. Die Temperatur ist nicht kritisch, aber die Reaktion wird vorzugsweise bei oder nahe bei Umgebungstemperatur durchgeführt, um die Kosten für Erhitzen oder Kühlen zu vermeiden. Die vorliegende sterospezifische Bildung des a-Anomers mit diesem Katalysator ist höchst überraschend, da Schmidt, insbesondere Exp6. :e bei dieser Art von Transformation, ein anderes Alkalicarbonat, nämlich Kaliumcarbonat als Katalysator für die selektive Bildung des unerwünschten ß-An rners, empfiehlt.
Das entstehende a-lmidat (III) wird mit Tigogenin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart von Bortrifluoridetherat in Analogie zu dem oben zitierten Verfahren von Schmidt gekuppelt. Dieser Kupplungsschritt, der geeigneterweise auch bei oder nahe bei Umgebungstemperatur durchgeführt wird, liefert das bekannte Tigogenin-ß-Cellobiosid-Heptaacetat (V). Es wurde nun gefunden, daß die Verwendung entweder von Zinkbromid oder Magnesiumbromidetherat als Katalysator unter sonst gleichen Bedingungen zu der reinen Bildung eines ortho-Esters der Formel (IV) als Zwischenprodukt fi'-rt. Wenn es gewünscht ist, kann dieser ortho-Ester isoliert werden. Jedoch ist es bevorzugt, einfach die Reaktionsmischung zu erhitzen, um die Umlagerung dieses ortho-Esters in das Zwischenprodukt Tigogenin-ß-Cellobiosid-Heptaacetat (V) zu bewirken. Jede bei diesem Verfahren verlöret/ gegangene Alkanoylgruppe kann durch Reaktion mit dem geeigneten Alkansäureanhydrid vor der Isolierung dieses Zwischenprodukts ersetzt werden.
Im letzten Schritt wird das Heptaacetat der Formel (V) üblichei weise hydrolysiert oder solvolysiert, d. h. gemäß dem oben zitierten Verfahren von Malinov oder durch das im folgenden genau beschriebene Verfahren.
Die vorliegende Erfindung wird durch dio folgenden Beispiele erläutert. Dies soll jedoch keine Beschränkung auf die spezifischen C Jtails dieser Beispiele bedeuten.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
α-0-Cellobiosyl-Trichloracetlmidat-Heptaacetat (III, R=Acetyl)
Unter N2 wurde Cellobiose-Heptaacetat (10 g, 0,0157 mol) hergestellt aus dem Octaacetat gemäß dem Verfahren von Excof fier et
al., Carbohydrate Res., V.39, Seiten 368 bis 373,1975) in 100ml CH2CI2 in einem flammengetrockneten Kolben gelöst und auf 0bis 5°C gekühlt. Trichloracetonitril (4ml) wurde mit einer Spritze zugegeben und dann wurde Cs2CO3 (0,52g, 0,00158mol) alsfeingemahlenes Pulver zugegeben. Die Mischung, die sofort sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde, wurde
5 Stunden gerührt, dann durch Filtration über Diatomeenerde geklärt und das Filtrat abgezogen, in Hexan/Ethylacetataufgenommen, wieder abgezogen, um 11 g des Titelprodukts zu liefern. Die Rekristallisierung aus Ethylacetat/Hexan ergab 6,1 gdes gereinigten Titelprodukts, Schmelzpunkt 192 bis 194°C; 'HNMR (CDCI3,300MHz) delta (ppm) 8,63 (s, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 5,50(t, 1 H), 5,1 (m, 3 H), 4,9 (t, 1 H), 4,52 (m, 2 H), 4,37 (dd, 1 H), 4,07 (m, 3 H), 3,82 (t, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 2,10>, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,97 (m,
Analyse: C43,02;H4,49;N1,81;
berechnet: C 43,06; H 4,65; N 1,79.
Beispiel 2 Orthoester, abgeleitet von a-O-Cellobiosyl-Trichloracetimidat-Heptaacetat und Tigogenin (IV, R4=CH3) Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (1,2g, 1,E4 mmol), Tigogenin (0,5g, 1,2mmol) und Molekularsiebmaterial (0,5g,
3 A Typ) wurden in 20 ml CH2CI2 bei Raumtemperatur vereinigt. Nach 10minütigem Rühren wurde ZnBr2 (0,21 g, 0,93 mmol)zugegeben und die Mischung 1,25 Stunden gerührt, über Diatomeenerde filtriert, das Filtrat mit 0,5 M HCi, H2O und
Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4, getrocknet, abgezogen und der Rückstand in Hexan aufgeschlämmt, was das
vorliegende Titelprodukt als weißen Feststoff lieferte, 0,55g,Schmelzpunkt 187,5 bis 188,6°C,tlc Rf 0,3 (3:1 CHCI3:Ethylacotat).
Analyse: C61,14;H7,54;
berechnet: C61,49;H7,60.
In einer alternativen Ausführungsform wurde das Titelprodukt einfach in situ mit demselben Verfahren gebildet, wobei die Filtration und die anschließenden Isolierungsschritte ausgelassen wurden. Die Bildung des Titelproduktes wurde über tlc
kontrolliert.
Dieses ortho-Esterprodukt wurde auch erzeugt, wenn Magnesiumbromidetherat statt ZnBr2 verwendet wurde. Beispiel 3 Tigogenin-ß-Cellobiosid-Heptaacetat (V, R=Acetyl)
Methode A
Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels wurde in 20 ml CH2CI2 aus dem Titelprodukt von Beispiel 1 (1,15g, 1,47 mmol)
gemäß dem Verfahren des vorhergehenden Beispiels gebildet. Das Überwachen durch tlc zeigte die vollständige Umwandlungzum ortho-Ester innerhalb von 2 Stunden. Der ortho-Ester wurde dann in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, indem die
Reaktionsmischung am Rückfluß 18 Stunden erhitzt wurde, dann auf Raumtemperatur gekühlt wurde, Acetanhydrid zugegeben
wurde und die Reaktion 3 Stunden rühren gelassen wurde, um teilweise verlorengegangene Acetylgruppen *u ersetzen. Um das
Titelprodukt zu isolieren und zu reinigen, wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat mit H2O und Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4), abgezogen und der Rückstand auff Silikagel unter Verwendung von 4:1 CHCI„:Ethy|acetat als
Elutionsmittel chromptographiert. Die Ausbeute des gereinigten Titelproduktes war 0,8g (59%), das identisch mit dem
bekannten Produkt ist.
Alternativ wurde anschließend an die Behandlung mit Acetanhydrid die Reaktionsmischung filtriert, mit 0,5N HCI, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), abgezogen zu einem öl und der Rückstand aus Isopropylether kristallisiert,
0,46g (34%). Zusätzliches Produkt (0,09g, 7%) wurde aus den Mutterlaugen durch Abziehen und Chromatographieren gemäßdem vorhergehenden Abschnitt erhalten.
Methode B
Eine Mischung von Tigogenin (4,7g, 0,0113mol) und flammengetrocknetem Molekularsiebmaterial (3A Typ, 10g) und 100ml Hexan wurde zu einer Lösung des Titelprodukts von Beispiel 2 (0,014mol) in 100ml CH2CI2 zugegeben und die Mischung
18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0 bis 5"C gekühlt. BF3 (C2H5)O (0,43ml,'0,0055mol) in 10ml CH2CI2 wurdetropfenweise30 Minuten lang zugegeben. Nach 2 Stunden wurde festes NaHCO3 (5g) zugegeben und die Mischung 10 Minutengerührt, filtriert, das Filtrat zweimal mit gesättigtem NaHCO3 und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4)und abgezogen zu Feststoffen, die zweimal aus absolutem Alkohol rekristallisiert wurden, was 5,32g gereinigtes Titblproduktergab.
Beispiel 4 Tigogenin-p-Cellobiosid
Unter N2 und unter wasserfreien Bedingungen wurde das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiel (7,8g, 7,53mmol) in 78ml CH3OH:Tetrahydrofuran 1:1 (Volumen) gelöst. Natriummethoxid (0,020 g, 0,37 mmol) wurde auf einmal zugegeben und die Mischung am Rückfluß eine Stunde erhitzt. Tetrahydrofuran wurde durch Destillation mit einer Kopftemperatur von 620C entfernt. Frisches Methanol (80ml) wurde zugegeben und die Destillation fortgesetzt bis zu einer Kopftemperatur von 650C. Wasser (8ml) wurde zugegeben und die Mischung am Rückfluß wieder erhitzt, geimpft, 2,5 Stunden am Rückfluß digeriert, langsam unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt, über Nacht gerührt und das vorliegende Titelprodukt durch Filtration gewonnen, 4,21 g, identisch mit dem bekannten Produkt.

Claims (7)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Synthese von Tigogenin-ß-Cellobiosid, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) ein Cellobiose-heptaalkanoat der Formel
(II)
worin R R4CO und R4 eine (Ci-C4)-Alkylgruppe ist, mit Trichloracetonitril in Gegenwart einer katalytischen Menge Cäsiumcarbonat in einem roaktionsinerten Lösungsmittel bei oder nahe bei Umgebungstemperatur umsetzt, um ein Imidat der Formel
(IH)
zu bilden,
(b) das Imidat mit Tigogenin in Gegenwart von Zinkbromid oder Magnesiumbromidetherat in demselben oder einem anderen reaktionsinerten Lösungsmittel bei oder nahe bei Umgebungstemperatur umsetzt, um einen ortho-Ester der Formel
1OT ig
(IV)
zu bilden, worin Tig
H H
(c) den ortho-Ester in demselben oder einem anderen reaktionsinerten Lösungsmittel erhitzt, um ein Tigogenin-ß-Cellobiosid-Heptaalkanoat der Formel
OTig
(V)
zu bilden und
(d) in üblicher Weise das Tigogenin-ß-Cellobiosid-Heptaalkanoat hydrolysiert, um Tigogenin-ß-Cellobiosid zu bilden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acetylgruppe ist und R4 eine Methylgruppe ist.
3. Verfahren zur Synthese eines Imidats der Formel
RO
(III)
worin R eine (C2-C6)-Alkanoylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cellobicse-Heptaalkanoat der Formel
(ID
RO
worin R eine (Cz-C5)-Alkanoylgruppe ist, mitTrichioracetonitril in Gegenwart einer katalytischer! Menge Cäsiumcarbonat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei oder nahe bei Umgebungstemperatur umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acetylgruppe ist.
5. Verfahren zur Synthese eines ortho-Esters der Formel
(IV)
OTig
worin R R4CO ist;
R4 eine (C1-C4)-Alkylgruppe ist und Tig
H R
ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Imidat der Formel
mit Tigogenin in Gegenwart von Zinkbromid oder Magnesiumoromidetherat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei oder nahe bei Umgebungstemperatur umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acetylgruppe und R4 eine Methylgruppe ist.
7. Verfahren zur Synthese von Tigogenin-ß-Cellobiosid, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) ein Cellobiose-Heptaalkanoat der Formel
worin R eine (Cr-Cg)-Al kanoylgruppe ist, mitTrichloracetonitril in Gegenwart einer katalytischen Menge Cäsiumcarbonat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei oder nahe bei Umgebungstemperatur umsetzt, um ein Imidat der Formel
°\C/CC13
Il
NH
zu bilden,
(b) das Imidat mit Tigogenin in Gegenwart von Bortrifiuoridetherat im selben oder einem anderen reaktionsinerten Lösungsmittel bei oder nahe bei Umgebungstemperatur umsetzt, um ein Tigogenin-ß-Cellobiosid-Heptaalkanoat der Formel
CH2OR
OTig
zu bilden, worin Tig
'""CH.
H H
ist und
(c) in üblicher Weise das Tigogenin-ß-Cellobiosid-Heptaalkanoat hydrolysiert, um Tigogenin-ß-Cellobiosid zu bilden.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acetylgruppe ist.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf neue und vorteilhafte Verfahren für die Synthese von Tigogenin-ß-Cellobiosid und bestimmten neuen Zwischenprodukten, die in diesen Verfahren verwendet werden.
Charakteristik des bekannten S'ar.des der Technik
Tigogenin-ß-Cellobiosid ist eine bekannte Verbindung, die nützlich für die Behandlung von Hypercholestsrinämie und Atherosklerose ist (Malinow, US-Patente 4,602,003 und 4,602,005; Malinow et al., Steroids, Vol. 48,197-211,1986). Jedes Patent offenbart eine andere Synthese dieser Verbindung aus ß-Cellobiose-octaacetat; das erste über das Glykolylbromid-heptaacetat, das mit Tigogenin in Gegenwart von Siibercarbdnat gekuppelt wird und schließlich hydrolysiert wird und das zweite das durch Zinnchlorid katalysierte direkte Kuppeln des Octaacetate mit Tigogenin in Methylenchlorid wiederum gefolgt von einer Hydrolyse. In Maiinowet al. ergab die Reaktion von Ceilobiose-octaacetat mit Titantetrabromid das Giykosyibromid-heptaacetat, das an Tigogenin mit Hilfe ein Quecksilbercyanid gekuppelt und dann hydrolysiert wurde. Alle diese Methoden haben schwerwiegende Nachteile für die Massenherstellung. Ein wünschenswertes ZiH, das durch diese Erfindung erreicht wird, war es, synthetische Methoden zu entwickeln, die toxische und/oder teure Reagenzien vermeiden und die das gewünschte Tigogenin-ß-Cellobiosid in reiner Form erzeugen unter Vermeidung aufwendiger und teurer Reinigungsschritte. Schmidt, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., V. 25, Seiten 212 bis 235 (1986) hat eine Übersicht gemacht über die Synthese und die Reaktionen von O-Glykosyl-tf ichloracetimidaten, die durch die Reaktion von Zuckern, die eine 1-OH-Gruppe besitzen (wobei aber die anderen Hydroxygruppen geschützt sind, z. B. durch eine Benzyl- oder Acetylgruppe), mit Trichloracetonitril in Gegenwart einer Base gebildet werden. Dabei gibt es die bevorzugte Bildung des a-Anomers, wenn NaH als Base verwendet wird und die bevorzugte Bildung des ß-Anomers, wenn die Base K2CO3 ist. Das a-Anomer von Tetrabenzylglucosyl-trichloracetimidat ergibt, wenn es mit Cholesterin gekuppelt wird, Anomer-Mischungen, die mit dem Katalysator (p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluoridetherat) und der Temperatur (-40 bis +2O0C) variieren. Auf der anderen Seite ergoben sowohl die α- als auch die ß-Anomeren desTetraacetylglucosyl-Analogen ausschließlich ß-Anomer-Produkte.
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung besteht darin, Tigogenin-ß -Cellobiosid in reiner Form herzustellen und Zwischenprodukte für seine Synthese bereitzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur einfachen und schnellen Herstellung von Tigogenin-ß-Cellobiosid in reiner Form zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel
DD90341563A 1989-06-13 1990-06-12 Verfahren zur herstellung von tigogenin-beta-cellobiosid DD295164A5 (de)

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