DD286171A5 - Verfahren zur herstellung von 2-dialkylamino-5,6-dialkylsubstituierten-1,3-oxazin-4-onen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von * die als Zwischenprodukte und als biologische Wirkstoffe vielfaeltige Verwendung finden. Erfindungsgemaesz werden die Titelverbindungen durch Reaktion von b-Ketocarbonsaeureestern oder deren Alkalisalze mit Trimethylchlorsilan und anschlieszender Umsetzung der Trimethylsiloxy-Verbindungen mit Dialkylcyanamiden hergestellt. Dabei sind verschiedene Varianten der Reaktionsbedingungen moeglich. Die Titelverbindungen besitzen die allgemeine Formel I.{b-Ketocarbonsaeureester; Enolisierung; Alkalisalze; Trimethylchlorsilan; Triethylamin; Silylierung; Dialkylcyanamid; Alkyltrimethylsilyl-ether; 1,3-Oxazin-4-on; Cycloaddition; Wirkstoffe}
Description
Hierzu 1 Seite Formeln und Reaktionsgleichungen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Dialkylamino-5,6-dialkylsubstituierten-1,3-oxazin-4-onen der allgemeinen Formel I, wobei R1 und R2 aliphatische, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochene Reste, R1 und R4 aliphatische Reste bedeuten. Diese Verbindungen können neben ihrem Einsatz in der Zwischenproduktenchemie viefältige Verwendung als biologische Wirkstoffe finden.
Bei dem bisher bekannten Verfahren zur Darstellung der 2-Diaikiylamino-4,5,6,7-> etrahzydrocyclopenta(e|[1,3]oxazin-4-one nach JÄGER und WENZELBURGER (G. JÄGER, J. WENZELBURGER, LiebigsAnn.Chem. 1976,1689-1712; G. JÄGER, Chem. Ber. 105,137-149 (1972)) wird, ausgehend vom Adipinsäuredichlorid, durch Behandlung mit einer Eliminierungsbase über Cyclisierung zum Fünfring und wei'ergehende HCI-Entbindung, ein hochreaktives cyclisches Acylketen gebildet, welches im Sinne einer 4 + 2-Cycloaddition durch eine Carbonylverbindung als Cyclopenten-anelliertes 1,3-Dioxin-4-on abgefangen wird. Das 1,3Dioxin-4-on kann bei höheren Temperaturen wieder leicht in die Synthesekomponenten zerlegt werden, in Gegenwart von Dialkylcyanamid führt die Thermolyse zu den 2-Dialkylamino-4,5,6,7-tetrahydrocyclopenta[e)|1,3|oxazin-4-onen. Auf Grund des großenn präparation Aufwandes dieses Verfahrens und des langwierigen, komplizierten Reinigungsprozesses, •iom das Produkt unterworfen werden muß, ist dieses Syntheseprinzip nur im Labormaßstab brauchbar und technisch pioblematisch und uneffektiv
Darüber hinaus ist dieses Verfahren auf die Synthese von Fünfring-anellierten 2-Dialkylamino-1,3-oxazin-4-onen beschränkt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, 2-Dialkylamlno-5,6-dialkylsubstituierte-1,3-oxozin-4-one unter technisch leicht zu beherrschenden Bedingungen und unter Verwendung verfügbarer Ausgangsmaterialien in einer weitgehend substituentenvariablen Synthese rationell zugänglich zu machen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues, weitgehend substituentenvariables Verfahren zur Herstellung von
2-Dialkylamino-5,6-dialkylsubstituierten-1,3-oxazin-4-onen der allgemeinen Formel I, wobei R1, R2, R3 und R4 oben angegebene Bedeutung besitzen, unter technisch zu beherrschenden Bedingungen und unter Verwendung verfügbarer Ausgangsstoffe zu entwickeln.
Erfindungsgemäß werden zunächst die entsprechenden Ausgangsverbindungen Ii mit Trimethylchlorsilan unter Zusatz von Basen (wie tertiäre Amine, Alkalihydroxide) in einem inerten Lösungsmittel (z. 8. Benzen, Ether) bei Raumtemperatur umgesetzt.
Es resultieren die Verbindungen der allgemeinen Formel III, als Koprodukt entsteht Chlorwasserstoff, der sofort durch die im Reaktionsgemisch vorliegende Base gebunden wird (Gleichung 1). Die Reaktionsführung erfolgt so, daß
Ausgangsverbindung II, Base in geringem Überschuß und das Lösungsmittel vermengt werden und die Mischung bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit einem geringen Überschuß Trimethylchlorsilan versetzt wird.
Das Gemisch läßt man über Nacht stehen, filtriert vom ausgeschiedenen °alz ab und wächst mit dem verwendeten Lösungsmittel. Aus dem Filtrat entfernt man unter reduziertem Druck das Lösungsmittel und c estilliert den Rückstand fraktioniert (Variante A1).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man auch, wenn die Kalium- oder Natriumverbindungen IV der Ausgangsverbindungen Il mit Trimethylchlorsilan in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur umgesetzt werden. Die Reaktionsführung erfolgt hierbei so, daß Ausgangsverbindung IV mit dem Lösungsmittel vermengt wird und die Mischung unter Rühren tropfenweise mit einem geringen Überschuß Trimethylchlorsilan versetzt wird. Das anfallende Natrium- bzw. Kaliumchlorid wird abgesaugt, aus dem Filtrat unter reduziertem Druck weitestgehend das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand fraktioniert destilliert (Variante A2) (Gleichung 1).
Die Ausbeuten an Verbindung III sind größer als 90%.
Erfindungsgemäß werden weiterhin die entsprechenden Verbindungen III mit Dialkylcyanamid V ohne Lösungsmittel bei höheren Temperaturen oder in einem inerten Lösungsmittel mit einem Siedepunkt größer als 1000C (z. B. Xylen, Toluen oder aliphatische Kohlenwasserstofe, wie n-Nonan) bei Rückfluß'.emperatur umgesetzt. Es resultieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I, als Koprodukt entsteht Alkyl-trime-thylsilyl-ether (Gleichung 2).
Die Reaktionsführung erfolgt so, daß Ausgangsverbindung III und das entsprechende Dialkylcyanamid V vermischt werden und die Mischung für 15 bis 30 Minuten bei höheren Temperaturen (etwa bis 2OO0C) gehalten wird. Das Koprodukt wird entweder während der Reaktion dostillativ aus dem Gemisch oder nach beendeter Reaktion destillativ vom Produkt entfernt.
Beim Erkalten fällt Verbindung I aus, die mit n-Heptan gewaschen und bei Bedarf aus n-Heptan oder Benzin umkristallisiert wird (Variante BI und B2).
Bei Verwendung eines Lösungsmittels werden Ausgangsverbindurig III, das entsprechende Dialkylcyanamid V und das Lösungsmittel vermengt und die Mischung wird 3 bis 20 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Das Koprodukt wird wiederum entweder während der Reaktion destillativ aus dem Gemisch oder nach beendeter Reaktion vom Produkt abgetrennt.
Erfolgt die Reaktion in einem hochsiedenden aliphatischen Kohlenwasserstoff, so fällt beim Erkalten der Lösung Verbindung I kristallin an, erfolgt die Reaktion z. B. in Xylon oder Toluen, wird das Lösungsmittel verdampft. Verbindung I wird mit n-Heptan gt waschen und bei Bedarf umkristallisiert (Variante B3 und B4).
Die Daten einiger Verbindungen I sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Daten einiger Verbindungen I
| Nr. | R1, R2 | R1, R4 | Fp | Ausbeute |
| (0C) | (%) | |||
| (D | R1 = R2 = CH1 | R'-R4 =-(CH2Ix- | 143-144 | 75 |
| (2) | R' = R» = C2H6 | RJ-R4 = -(CHj)r- | 92-93 | 90 |
| (3) | R'-R2 = -(CH2)J-O-(CHj)2- | RJ-R4 --(CH2Jr- | 131-133 | 79 |
| (4) | R'-Rl = -(CHj)4- | RJ-R'=-(CHj)1- | 94-96 | 77 |
| (5) | R'-R2 = -(CH2I6- | R'-R4 =-(CH2Ir- | 118-120 | 7" |
| (6) | R'=, R» = CH, | RJ-R4 = -(CHj)4- | 144-146 | 73 |
| (7) | R' c R' = C2H6 | Rj-R4 «=-(CHj)4- | 83-84 | 70 |
| (8) | R'-R2 =-(CH2I2-O-(CHj)2- | R'-R4--(CHj)4- | 129-130 | 82 |
| (9) | R'-R2 =-(CH2),- | R'-R4 = -(CHj)4- | 72-74 | 90 |
| (10) | R'-R2 =-(CH2I6- | R'-R4 = -(CH2J4- | 100-102 | 90 |
| (11) | R' = R» = C2H6 | R' = CH,, R4 = H | 82-85 | 40 |
| (12) | R' = R1 = CH, | R1 = CH,, R4 = H | 145-147 | 42 |
Die Varianten A1.A2, B 1,B2, B3 und B4der Erfindung werden nachstehend an einem Ausführungsbeispiel, der Darstellung von 2-Diethylamlno-4,5,e,7-tetrahydrocyclopenta[e) [1,3)oxazin-4-on (2), nacheinander näher erläutert. 2-Trimethylsiloxy-cyclopenten-1-carbonsäureethylester
Variante A1
31,2g (0,2mol) Cyclopentan-2-on<arbonsSureethylester und 25g (0,25mol) Triethylamin werden mit 20OmI Benzen gemischt und bei Raumtemperatur unter Rühren mit 25g (0,23mol) Trimethylchlorsilan tropfenweise versetzt. Anschließend rührt man 2 Stunden nach und läßt über Nacht stehen. Das Triethylammoniumchlorid wird abfiltriert und mit SO ml Benzen gewaschen. Aus dem Filtrat entfernt man unter reduziertem Druck weitestgehend das Banzen und destilliert den Rückstand fraktioniert. Ausbeute: 43,3g (95%), Kp.: 970C (0,06kPa)
Variante A 2
35,6g (0,2mol) Natriumsalz des Cyclopentan^-on-carbonsäureethylesters werden mit 200ml Benzen gemischt und bei
filtriert vom Natriumchlorid ab. Aus dem Filtrat entfernt man unter reduziertem Druck weitestgehend das Benzen und destilliertden Rückstand fraktioniert.
2-Diethylamino-4,5,6,7-tetrahydrocyclopenta[e][1,3]oxazin-4-on
Variante B1
22,8g (0,1 mol) 2-Trimethylslloxy-cyclopenten-1-carbonsäureethylester und 9,8g (0,1 mol) Diethylcyanamid werden 15 Minutenauf 160 bis 2000C erhitzt. Das bei der Reaktion entstandene Koprodukt, den Ethyl-trimethylsilyl-ether, destilliert man untervermindertem Druck ab. Das 2-Diethylamino-4,5,6,7-tetrahydrocyclopenta|e] |1,3]oxazin-4-on wird mit n-Heptan gewaschenund bei Bedarf aus n-Heptan oder Benzin (Fraktion 80 bis 1100C) umkristallisiert.
Variante B 2
22,8g (0,1 mol) 2-Trimethylsiloxy-cyclopenten-1-carbonsäure-ethylester und 9,8g (0,1 mol) Diethylcyanamid werden langsamauf 160 bis 2000C erhitzt und 30 Minuten bei diesen Temperaturen belassen. Der mitentstehende '..tnyl-trimethylsilyl-etherdestilliert während der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch über eine Kolonne ab. Das Produkt /vird mit n-Heptan gewaschenund bei Bedarf aus n-Heptan oder Benzin (Fraktion 80 bis 110"C) umkristallisiert.
Variante B 3
11,4g (0,05mol) 2-Trimethylsiloxy-cyclopenten-1-carbonsäureethylester und 4,9g (0,05mol) Diothylcyanamid werden mit 40mln-Nonan gemischt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Ethyl-trimethylsilyl-ether wird anschließend abdestilliert, beim
gewaschen und bei Bedarf aus n-Heptan oder Benzin (Fraktion 80 bis 110°C) umkristallisiert wird.
Variante B 4
11,4g (0,05mol) 2-Trimethylsiloxy-cyclopenten-1-carbonsäureethylester und 4,9g (0,05mol) Diethylcyanamid werden mit 40mln-Nonan vermischt und 4 Stunden bis nahezu zum Sieden des Lösungsmittels erwärmt (etwa 145 bis 15O0C). Der entstehende
n-Heptan gewaschen und bei Bedarf aus n-Heptan oder Benzin (Fraktion 80-11O0C) umkristallisiert.
COOR^
II
R-v ^JOOR-
Λ+ 0-M
R1=R2= -CH , -C2H5 R1-R2= -(CH2)2-O-(CH2)2-,
R3= -CH,
iCl
Base
-MCl
3SiCl
-C2H5 -C3H7
= H H H
COOR
III
IV
Gleichung 1
| R5= | Alkyl | j. rrrr·—fJ·^ | O |
| H = Na, K | Ni"1 | I | |
| + (CH ) Si-O-R5 | |||
| COOR5 I | Gleichung 2 | ||
| R-3X^vO-Si(CH3). | |||
| III | |||
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Di8lkylamino-5,6-dialkyIsubstituierten-1,3-oxa2inn4-onen der allgemeinen Formel I, wobei R1 und R2 aliphatische, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochene Reste, R3 und R4 aliphatische Reste bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel Il oder der allgemeinen Formel IV, in denen R3 und R4 aliphatische Reste und R5 Alkylreste sind, zunächst mit Trimethylchlorsilan zu Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen R3, R4 und R6 wiederum die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt und diese anschließend mit Dialkylcyanamiden der allgemeinen Formel V, wobei R1 und R2 die oben-angegebene Bedeutung haben, ohne Lösungsmittel bei höheren Temperaturen (bis etwa 2000C) umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel Il oder der allgemeinen Formel IV, in denen R3 und R4 aliphatische Reste und R5 Alkylreste sind, zunächst mit Trimethylchlorsilan zu Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen R3, R4 und R5 wiederum die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt und diese anschließend mit Dialkylcyanamiden der allgemeinen Formel V, wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, ohne Lösungsmittel, bei höheren Temperaturen (bis etwa 2000C) und unter Entfernen des als Koprodukt entstehenden Alkyl-trimethylsilyl-ethers während der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch umgesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel Il oder der allgemeinen Formel IV, in denen R3 und R4 aliphatische Reste und R5 Alkylreste sind, zunächst rr|it Trimethylchlorsilan zu Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen R3, R4 und R5 wiedeium die oben angegebene Bedeutung haben, umrjesetzt und diese anschließend mit Dialkylcyanamiden der allgemeinen Formel V, wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in,einem Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur umgesetzt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel Il oder der allgemeinen Formel IV, in denen R3 und R4 aliphatische Reste und R6 Alkylreste sind, zunächst niitTrimethylchlorsilan zu Verbindungen derallgemeinen Formel III, in denen R', R4 und R5 wiederum die oben angegeben Bedeutung haben, umgesetzt und diese anschließend mit Dialkylcyanamiden der allgemeinen Formel V, wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur unter Entfernen des als Koprodukt entstehenden Alkyl trimethylsilyl-ethers während der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch umgesetzt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 3 und 4, gekennzeichnet dadurch, daß alle inerten Lösungsmittel mit einem Siedepunkt größer als 1000C eingesetzt werden können.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD33075489A DD286171A5 (de) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | Verfahren zur herstellung von 2-dialkylamino-5,6-dialkylsubstituierten-1,3-oxazin-4-onen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD33075489A DD286171A5 (de) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | Verfahren zur herstellung von 2-dialkylamino-5,6-dialkylsubstituierten-1,3-oxazin-4-onen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD286171A5 true DD286171A5 (de) | 1991-01-17 |
Family
ID=5610822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD33075489A DD286171A5 (de) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | Verfahren zur herstellung von 2-dialkylamino-5,6-dialkylsubstituierten-1,3-oxazin-4-onen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD286171A5 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009038064A1 (ja) * | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. | Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する複素環誘導体 |
-
1989
- 1989-07-13 DD DD33075489A patent/DD286171A5/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009038064A1 (ja) * | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. | Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する複素環誘導体 |
| EP2208728A4 (de) * | 2007-09-19 | 2011-12-21 | Inst Med Molecular Design Inc | Heterocyclisches derivat mit hemmender wirkung auf 11-?-hydroxysteroiddehydrogenase vom typ i |
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