DD284224A5

DD284224A5 - Verfahren zur herstellung von 2-aza-4-(alkoxycarbonyl)-spiro [4,5] decan-3-on und verwendung desselben

Info

Publication number: DD284224A5
Application number: DD33220589A
Authority: DD
Inventors: Hans P Mettler; Gareth Griffiths; Lester Mills; Felix Previdoli
Original assignee: Lonza Ag,Gampel/Wallis,Ch
Priority date: 1988-09-01
Filing date: 1989-08-30
Publication date: 1990-11-07

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * und die Verwendung dieser Verbindungen, ausgehend entweder von Cyclohexylidenmalonsaeureestern oder Cyclohexylidencyanalkylaten. Die hergestellten Produkte sind zur Herstellung von 1-(Aminomethyl)cyclohexanessigsaeure geeignet. Die letztgenannte Verbindung ist ein unter der Bezeichnung Gabapentin bekanntes Anticonvulsivum.{* Verfahren; Herstellung; Cyclohexylidenmalonsaeureester; Cyclohexylidenalkylate; 1-(Aminomethyl)cyclohexanessigsaeure; Verwendung; Anticonvulsivum}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-on und die Verwendung dieser Verbindung.

Charckterlstlk de« bekannten Standes der Technik

Gabapentin sowie seine Herstellung werden in Drugs of the Future, Vol.9, Nr. 6,1984 S.418-419 sowie in den US-PS 4024175 und 4152 326 beschrieben. Die dort beschriebene Herstellung verläuft über 7 bis 8 Stunden und ist relativ aufwendig. Die genaue Bezeichnung des Anticonvulsivums Gabapentin lautet HAminomethyDcyclohexanessigsäure.

Ziel der Erfindung

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue Produkte zur Verfügung zu stellen, die geeignet sind, auf einfache Weise die 1 -(Aminomethyl)cyclohexanessigsäure zu gewinnen.

Darlegung des Wesens der Erfindung Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-on der allgemeinen Formel (1), worin R

einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, mit Vorteil als Ausgangsstoff für die Herstellung von Gabapentinverwendet werden kann, da sich dadurch der Herstellungsprozeß wesentlich vereinfacht.

Bevorzugt eignen sich hierfür folgende Verbindungen:

2-Aza-4-(methoxycarbonyl)spiro[4,5)decan-3-on, 2-Aza-4-(ethoxycarbonyl)spiroI4,5]decan-3-on, d-Cyanocyclohexyl)-malonsäuredialkylester der Formel (3), worin R ein niedriger Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, (1-Cyanocyclohexyl)-malonsäuredimethylesterundd-CyanocyclohexyO-malonsäurediethylester.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5)decan-3-ons der allgemeinen Formel (1) ist bei einer ersten Variante dadurch gekennzeichnet, daß man einen Cyclohexylidenmalonsäurealkylester der

allgemeinen Formel (2), worin R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atoman bedeutet, in einer ersten Stufe entweder mit

Blausäure, in Gegenwart katalytischer Menge eines Alkalicyanides oder mit einer stöchiometrischen Menge Alkalicyanid, in

einem Alkohol, und anschließender Behandlung mit einer Säure in den entsprechenden (1-Cyanocyclohexyl)-malonsäuredialkylester der Formel (3), worin R wie oben definiert ist, umsetzt und letzteren in einer zweiten Stufe durchkatalytisch^ Hydrierung in das 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5)decan-3-cn überführt.

Nach einer anderen Variante kann jedoch auch so vorgegangen werden, daß man ein Cyclohexylidencyanaikylat der Formel (4),

worin R wie vorstehend definiert ist, in einer ersten Stufe entweder mit einer stöchiometrischen Menge Alkalicyanid, in einem

Alkohol, oder mit Blausäure, in Gegenwart katalytischer Menge eines Alkalicyanides in den entsprechenden

(I-Cyanocyclohexyl)cyanessigsäurealkylester der Formel (5) mit R wie oben definiert, umsetzt, diesen in einer zweiten Stufe ineinem Alkohol mit einer Säure, in den entsprechenden (i-CyanocyclohexyDmalonsäuredialkylester der Formel (3), worin R wievorstehend definiert ist, umsetzt und letzteren in einer dritten Stufe durch katalytische Hydrierung in das 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-on überführt.

Wie bereits angedeutet, läßt sich 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-ons erfindungsgemäß zur Herstellung von 1 -

(AminomethyDcyclohexanessigsäure verwenden.

Das für das Verfahren nach der Erfindung verwendete Ausgangsprodukt der Formel (2) kann auf einfache und bekannte Weise

durch eine Knoevenagelsche Kondensationsreaktion hergestellt werden.

Der so hergestellte Cyclohexylidenmalonsäurealkylester der Formel (2) wird (wie bereits ausgeführt) in einer ersten Stufe

entweder mit Blausäure, in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkalicyanide, oder mit einer stöchiometrischen Menge

Alkalicyanid, in einem Alkohol, und anschließender Zugabe einer Säure, in den (i-CyanocyclohexyOmalonsäuredialkylester der Formel (3) überführt. Die Menge HCN beträgt 1 bis 20 Äquivalente, vorzugsweise 3 bis 5 Äquivalante bezogen auf Ausgangsprodukt der Formel (2). Die Menge an Alkalicyanid beträgt 0,1 bis 50 Mol-%, vorzugsweise 10 bis 20 Stoffmengenanteile in %, bezogen auf das Ausgangsprodukt der Formel (2). Als Alkalicyanid kann Na- oder K-cyanid verwendet werden; vorzugsweise wird Kaliumcyanid verwendet. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder mit Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können niedere Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder Alkohol/Wassergemische, Ester mit niederen Alkoholen in der Estergruppe, wie Ethylacetat, Methylacetat, Propylacetat, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, angewendet werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung ohne Lösungsmittel durchgeführt. Die Umsetzung in der ersten Stufe wird bei Temperaturen von 20 bis 150⁰C, vorzugsweise bei 90 bis 120°C durchgeführt, wobei

vorzugsweise ein geschlossenes Gefäß (Autoklav) Verwendung findet und sich jeweils der Druck, gegeben durch die

Reaktionstemperatur, einstellt. Die Menge Alkalicyanid (zweite Variante) beträgt 1 bis 5 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 1,5 Äquivalente, bezogen auf das Ausgangsprodukt der Formel (2), wenn der pH-Wert des Gemisches durch kontinuierliche Zugabe von Säure/Alkohol bei einem Wert von 10,0 bis 13,0 gehalten wird. Als Alkalicyanid kann Na- oder K-cyanid verwendet werden; vorzugsweise wird Kaliumcyanid verwendet. Als Säuren können Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Säuren, wie

beispielsweise Ameisensäure oder Essigsäure angewendet werden; vorzugsweise wird Salzsäure angewendet.

Als Lösungsmittel können niedere Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, oder Alkohol/Wassergemische

angewendet werden.

Vorzugsweise wird die Umsetzung mit dem der Alkylestergruppe entsprechenden Alkohol durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt bei O⁰C bis Rückflußtemperatur, vorzugsweise boi Rückflußtemperatur. Der nach der ersten Stufe gebildete (1 -CyanocyclohexyDmalonsäuredialkylester der Formel (3) wird in einer zweiten Stufe durch

katalytieche Hydrierung in das 2-Aza-4-(alkoxycarbony)spiro[4,5)decan-3-on überführt.

Als Katalysator können Raney-Nickel, Raney-Kobalt oder Edelmetallkatalysatoren, wie Platin, Palladium, Rhodium oder Ruthenium auf Träger, wie z. B. Kohle, eingesetzt werden. Die Katalysatormenge, bei bevorzugter Verwendung von Raney-Nickel, liegt zweckmäßig bei 1 bis 50 Gewichtsanteilen in %,

bezogen auf das Ausgangsprodukt der Formel (3).

Als Lösungsmittel kommen niedrige Alkohole, wie Ethanol oder andere polare Lösungsmittel, wie Ester oder Ether, zur

Anwendung.

Die Reaktionstemperatur liegt bei 20 bis 15O⁰C, vorzugsweise bei 80 bis iOO°C. Der zur Anwendung gelangende Hj-Druck liegt bei 1 bis 100bar, vorzugsweise bei 5 bis 10bar. Das für das Verfahren der Erfindung verwendete Ausgangsprodukt (4) kann ebenfalls auf einfache und bekannte Weise durch

eine Knoevenagelsche Kondensationsreaktion aus Cyclohexanon und Cyanalkylat hergestellt werden.

Das so hergestellte Cyclohexylidencyanalkylat der Formel (4) wird in einer ersten Stufe entweder mit Blausäure, in Gegenwart

katalytischer Mengen eines Alkalicyanides oder mit einer stöchiometrischen Menge Alkalicyanid in Alkohol, in den(i-CyanocyclohexyDcyanassigsäurealkylester der Formel (5) überführt.

Die Menge KCN beträgt 1 bis 20 Äquivalente, vorzugsweise 3 bis 5 Äquivalente bezogen auf das Ausgangsprodukt der

Formel (4).

Die Menge an Alkalicyanid beträgt 0,1 bis 50 Stoffmengenanteile in %, vorzugsweise 10 bis 20 Stoffmengenanteile in %, bezogen

auf das Ausgangsprodukt der Formel (2).

Als Alkalicyanid kann Na- oder K-cyanid verwendet werden; vorzugsweise wird Kaliumcyanid verwendet. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder mit Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können niedere Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder Alkohl/Wassergemische, Ester mit niederen Alkoholen in der Estergruppe, wie Ethylacetat, Methylacetat, Propylacetat, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, angewendet werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung ohne Lösungsmittel durchgeführt. Die Umsetzung in der ersten Stufe wird bei Temperaturen von 20 bis 150°C, vorzugsweise bei 90 bis 120°C durchgeführt, wobei

Reaktionstemperatur, einstellt. Die Menge Alkalicyanid (zweite Variante) beträgt 1 bis 5 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 1,5 Äquivalente, bezogen auf das Ausgangsprodukt der Formel (4). Als Lösungsmittel können niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol angewendet werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung mit dem der Alkylestergruppe entsprechenden Alkohol durchgeführt. Der nach der ersten Stufe gebildete (I-Cyanocyclohexyl)cyanessigsäurealkylester der Formel (5) wird in einer zweiten Stufe,

vorzugsweise in einem geschlossenen Gefäß, mit 1 bis 100 Äquivalenten einer Säure, vorzugsweise mit 10 bis 20 Äquivalenten,bezogen auf das Ausgangsprodukt der Formel (5), bei einer Temperatur von -20 bis 5O⁰C und einem Druck von 1 bis 10 bar,vorzugsweise bei 0 bis 2O⁰C und einem Druck von 2 bis 3 bar, in den (1 -CyanocyclohexyDmalonsäuredialkylester der Formel (3)überführt.

Als Säuren können Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, sowie organische Säuren, wie

beispielsweise Ameisensäure, oder Essigsäure angewendet werden, vorzugsweise wird Salzsäure angewendet.

Als Lösungsmittel kommen die der Alkylestergruppe entsprechenden niedrigen Alkohole, allein oder in Verbindung mit einem Ethz«r, Kohlenwasserstoff, beispielsweise Toluol oder Hexan, oder einem halogenieren Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylenchlorid, zur Anwendung. Vorzugsweise wird die Umsetzung zum Ethylester mit Ethanol durchgeführt. Der nach der zweiten Stufe gebildete (i-CyanocyclohexyDmalonsäuredialkylester der Formel (3) wird in einer dritten Stufe durch

katalytische Hydrierung in das 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro(4,5]decan-3-on überführt.

Als Katalysator können Raney-Nickel, Raney-Kobalt oder Edelmetallkatalysatoren, wie Platin, Palladium, Rhodium oder Ruthenium auf Träger, wie z.B. Kohle, eingesetzt werden. Die Katalysatormenge, bei bevorzugter Verwendung von Raney-Nickel, liegt zweckmäßig bei 1 bis 50 Gewichtsanteilen in %,

bezogen auf das Ausgangsprodukt der Formel (3).

Anwendung.

Die Reaktionstemperatur liegt bei 20 bis 150⁰C, vorzugsweise bei 80 bis 100⁰C. Der zur Anwendung gelangende H₂-Druck liegt bei 1 bis 100bar, vorzugsweise bei 5 bis 10bar. Die neuen 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-one lassen sich auf bekannte Weise durch Hydrolyse mit HCI oder Schwefelsäure bei erhöhten Temperaturen von etwa 50 bis 200°C in das entsprechende Gabapentinsalz überführen. Wird H<~

verwendet, z.B. als 20%ige Lösung in Wasser, wird das entsprechende Gabapentinhydrochlorid anfallen.

Ausführungsbeispiele An einigen Ausführungsbeispieien soll die Erfindung nachfolgend näher erläutert werden. Beispiel 1 Cyclohexylidenmalonsäuredimethylester (nicht erfindungsgemäß) Während 65 Minuten wurde eine Lösung von Titantetrachlorid (95,1 g, 0,5 mol) in Tetrachlorkohlenstoff (125 ml) zu Tetrahydrofuran (1000ml) bei etwa O⁰C unter Stickstoff dosiert. Anschließend wurde ein Gemisch von Cyclohexanon (24,6g,

0,25 mol) und Malonsäuredimethylester (33,0g, 0,25mol) während 15 Minuten bei etwa O⁰C hinzugegeben. Zu der gelben Suspension werde Pyridin (79,0g, 1,0 mol)inTHF(175ml) während 60 Minuten gegeben und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Wasser (250 ml) wurde hinzugegeben und die zwei Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurdezweimal mit je 90ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchlorid- und ges. Natriumcarbonatlösung (jeweils 100 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Destillation (81 bis 82°C/1 mbar) ergab 22,5g Produkt, entsprechend 43% Ausbeute (bez. einges. Malonat).

Beispiel 2

(i-CyanocyclohexyOmalonsiuredimethytester

Ein Gemisch von Cyclohexylidenmalonsäuredimethylester (21,5g, 94mmol), Blausäure (19ml, 485mmol) und Kaliumcyanid (0,92g, 14mmol) wurde im Autoklav während 6 Stunden auf 120⁰C aufgeheizt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die überschüssige Blausäure mit Stickstoff ausgetrieben. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat gelöst und filtriert. Das eingedampfte Filtrat (24,2g) wurde aus Ethanol umkristallisiert und ergab 15,5g Produkt, entsprechend einer Auf beute von 69% (bez. einges.

Malonat).

Smp. 74 bis 75⁰C.

¹H-NMRI(CDCI₃₁SOOMHz)O

1,0-2,3 (m,10H)

3,47 (s, 1 H)

3,81 (s, 6H)

Elementaranalyse für Ci]H₁₇NO₄ (239,3):

ber. C60,2% H7,2% N 5,9%

gef. C 60,6% H 7,3% N 6,5%

Beispiel 3

2-Aza-4-(methoxycarbonyl)splro[4,5]decan-3-on (1)

Eine Lösung von (i-CyanocyclohexyDmalonsäuredimethylester (7,50g, 29mrnol) in Ethanol (150ml) wurde bei 10bar Wasserstcffdruck und GO⁰C über 3,00g Raney-Nickel während 4,5 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat eingeengt und getrocknet. Der Rückstand wurde mit 5g heißem Toluol versetzt, mit einigen Produktkristalion angeimpft und 4 Stunden bei 4°C stehengelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abfütriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4,13g Produkt entsprechend einer Ausbeute von 66% (bez. einges. Malonat).

Smp. 73 bis 75⁰C.

¹H-NMR: (CDCI₃,300MHz) δ

1,28-1,71 (m,10H)

3,10 (s,1H)

3,20 (d,J = 10Hz,1H)

3,36 (d,J = 10Hz,1H)

3,78 (s,3H)

6,89 (3,1H)

Elementaranalyse für C_nH₁₇NO₃ (211,3):

ber. C 62,5% H 8,1% N 6,6%

gef. C 62,9% H 8,3% N 7,2%

Beispiele 4 und 5

Gemäß Beispielen 1 bis 3 wird der entsprechende (i-CyanocyclohexyDmalonsäurediethylester und das 2-Aza-4-ethoxycarbonylspiro[4,5]decan-3-on hergestellt. Die Ausbeuten entsprechen denen in Beispielen 1 bis 3 genannten.

(i-CyanocyclohexyOmalonsfiure-d.ethylester (Beispiel 4) Smp. 90 bis 92⁰C ¹H-NMR: (CDCI₃,300MHz) δ

1,30 (t, J = 7,2 Hz, 6 H)

1,15-2,23 (m,10H)

3,40 (s, 1 H)

4,20-4,35 (m,4H) Elementaranalyse für C_MH₂iNO, (267,3):

ber. C 62,9 H 7,9 N 5,2

gef. C 62,9 H 7,9 N 5,5

2-Aza-4-(ethoxycarbonyl)splro[4,5]decon-3-on (Beispiel 5)

Smp. 72 bis 74⁰C

¹H-NMRI(CDCI₃^OOMHz)O

1,29	(U = 7,2 Hz, 3 H)
1,25-1,68	(m,10H)
3,06	(s, 1H)
3,18	(dxd.J, = 9,5Hz, J₂ = 1,1 Hz, 1H)
3,34	(d,J = 9,5Hz,1H)
4,21	(q,J = 7,1Hz,2H)
6,92	(s, 1H)

Elementaranalyse für C₁₂Hi₉NO₃ (225,3): ber. C 64,0 hl 8,5 N 6,2 gef. C 63,6 H 8,6 N 6,4

Beispiele

(i-CyanocyclohexyOmalonsfiuredlethylester

Ein Gemisch von Kaliumcyanid (18,1 g, 0,27 mol) und Cyclohexylidenmalonsäurediethylester (44,0g, 0,18 mol) in Ethanol

(180ml) wurde zum Rückfluß erhitzt, wobei der pH-Wert des Gemisches durch kontinuierliche Zugabe von HCI/Ethanol beieinem Wert von 10,5 bis 11,5 gehalten wurde.

Nach einer Reaktionszeit von 16h wurde auf 3O⁰C abgekühlt und durch Zugabe von HCI/EtOH (24%ig, etwa 14g, 0,1 mol) ein

pH-Wert von etwa 5 eingestellt.

Das ausgefallene Kaliumchlorid wurde abfiltriert und mit Ethanol (200ml) gewaschen. Das eingedampfte Filtrat wurde aus Ethanol umkristallisiert und ergab total 42,1 g Produkt, entsprechend einer Ausbeute von

88%, bezogen auf eingesetzten Cyclohexylidenmalonsäureethylester.

Beispiel 7 Cyclohexylldencyanacetat (nicht erfindungsgemäß) Eine Lösung von Cyclohexanon (58,9g, 0,6mol), Cyanessigsäureethylester (3,8g, 0,5mol), Ammoniumacetat (3,8g, 0,05mol)

und Essigsäure (6,0g, 0,1 mol) wurde in Toluol (50ml) zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden innerhalb 6Stunden 18g

Wasserphase am Wasserabscheider abgetrennt. Die organische Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen (jeweils 100ml)

und am Vakuum destilliert. Die Destillation (111 bis 115°C/0,3 mbar) ergab 71,4 g Produkt, entsprechend 74 % Ausbeute (bez.

einges. Cyanessigsäureethylester).

Beispiel 8

(1-Cyanncyclohexyl)cyanesslgs&u/eethylester

Eine Suspension von Kaliumcyanid (33,0g, 0,5mol) in Ethanol (400ml) wurde zum Rückfluß erhitzt und anschließend mit Cyclohexylidencyanacetat (103,3g, 0,5 mol) versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 45 Minuten wurde auf 6O⁰C abgekühlt und

durch Einleiten von HCI-Gas (etwa 18g, 0,5mol) ein pH-Wert von etwa 5 eingestellt. Das ausgefallene Kaliumchlorid wurdeabfiltriert und mit Ethanol (200ml) gewaschen. Das eingedampfte Filtrat wurde aus Ethanol umkristallisiert und ergab total 99,6g

Produkt, entsprechend einer Ausbeute von 94% (bez. einges. Cyclohexylidency&nacetat). Beispiel 9

(i-CyanocyclohexyDmalonsBurediethylester

Ein Gemisch von (I-Cyanocyclohexyl)cyanessigsäureethylester (2,50g, 11,3mmol) in Ethanol (100m!) wurde im Autoklav bei

0°C mti HCI-Gas etwa 11 g, 0,3mol gesättigt. Nach einer Reaktionszeit von 16Stunden bei 0°C/2ba'. wurde das Gemisch am

Rotationsverdampfer eingeengt, mit Ethanol (3ml) und Wasser (10ml) versetzt und anschließend bei O⁰C 4 Stunden gerührt. Durch Filtration wurden 2,27g Produkt, entsprechend einer Ausbeute von 75% (bez. einges.

(1-Cyanocyclohexyl]cyanessigsäureethylester), isoliert.

Smp. 90 bis 92⁰C.

Beispiel 10

(I-Cyanocyclohexyl)cyanesslgsäureethylester

Zu einer Suspension von Kaliumcyanid (1,33g, 20mmol) in Ethanol (100ml) wurde b ei 50°C Ethylcy clohexylidencyanacetat (19,71 g, lOOmmol) gegeben. Dem Gemisch wurde Cyanwasserstoffsäure (23,1 ml, 84 mmol) zugefügt, so daß der pH im Bereich von 10,5 bis 11,5 bestehen blieb. Nach 6Stunden bei 5O⁰C wurde das Gemisch mit Chlorwasserstoffgas (55mmol) angesäuert. Das ausgefällte Kaliumchlorid wurde abfiltriert und mit Ethanol (50ml) gewaschen. Das Filtrat wurde auf 28g konzentriert und auf O⁰C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Es wurden 18,20g des Produktes erhalten, was einer Ausbeute von 82% entspricht (bezogen auf den Cyanacetatverbrauch).

Beispiel 11

i-tAminomethyDcyclohexanessigsäurehydrochlorid

Eine Lösung von 2-Aza-4-(methoxycarbonyl)spiro[4,5|decan-3-on (1,53g, 7,2mmol) in 30ml 20%iger Salzsäure wurde

24 Stunden bei Rückfluß gerührt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, eingedampft, in 30ml Wasser gelöst und nochmalseingedampft sowie getrocknet, die erhaltene ölige Flüssigkeit wurde in 20ml Aceton aufgeschlämmt und 5 Minuten gerührt.

Danach wurde die entstandene Suspension filtriert, der Rückstand mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhielt 894 mg Produkt mit einem Smp. von 114⁰C. Das Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand in 10ml 20%iger Salzsäure gelöst und während

48 Stunden rückflussiert. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, eingedampft, in 10ml Wasser gelöst und wiederumeingedampft sowie getrocknet. Die erhaltene ölige Flüssigkeit wurde in 20ml Aceton aufgeschlämmt und 5 Minuten gerührt.

Danach wurde die entstandene Suspension filtriert, der Rückstand mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhielt weitere

326mg Produkt mit einem Smp. von 117"C.

Ausbeute: 81 %, bez. einges. Lactam (Rohprodukt).

Smp. 114bis117°C.

Elementaranalyse für C₈H)₈NO₂CI (207,7):

ber C 52,0% H 8,7% N 6,7%

gef. C 50,1% H 8,9% N 7,0% Wassergehalt: 4,2%.

Beispiel 12

(1-Cyanocyclohexyl)cyanosslgs8ureethylester

Zu einer Lösung von Ethylcyclotexyiidencyanacetat (2,0g, lOmmoi) in Ethanol (5ml) wurde eine Lösung von KaliumcyanidO,5g,

lOmmoi) in Wasser (3ml) bei 20 bis 30⁰C gegeben. Nach 1 Stunde bestätigte ein Gaschromatogramm des Reaktionsgemisches(angesäuert mit Essigsäure) die Struktur des Produktes (86Flächon-% (Cyanocyclohexyllcyanessigsäureethylester, 5Flächen-%

Cyclohexylidencyanacetat).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-ons der allgemeinen Formel (1), in welcher R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) einen Cyclohexylidenmalonsäurealkylester der allgemeinen Formel (2), worin R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, in einer ersten Stufe entweder mit Blausäure, in Gegenwart einer katalytisch .m Menge eines Alkalicyanides oder mit einer stöchiometrischen Menge Alkalicyanid, in einf>m Alkohol, und anschließender Behandlung mit einer Säure in den entsprechenden (i-CyanocyclohexyO-malonsäuredialkylester der Formel (3), worin R wie oben definiert ist, umsetzt und letzteren in einer zweiten Stufe durch katalytische Hydrierung in das 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)-spiro[4,5]decan-3-on überführt, oder

b) ein Cyclohexylidencyanalkylat der allgemeinen Formel (4), worin R wie oben definiert ist, in einer ersten Stufe entweder mit einer stöchiometrischen Menge Alkalicyanid, in einem Alkohol, oder mit Blausäure, in Gegenwart einer katalytischer Menge eines Alkalicyanides in den entsprechenden (i-CyanocyclohexyD-cyanessigsäurealkylesterder Formel (5), worin R wie vorstehend definiert ist, umsetzt, diesen in einer zweiten Stufe in einem Alkohol mit einer Säure, in den entsprechenden (i-CyanocyclohexyDmalonsäuredialkylester der Formel (3), worin R wie oben definiert ist, umsetzt, und letzteren in einer dritten Stufe durch katalytische Hydrierung in das 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5ldecan-3-on überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in der ersten Stufe entweder bei Temperaturen von 20 bis 150⁰C und unter sich bei Reaktionstemperatur einstellendem Druck mit HCN in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalente, bezogen auf das Ausgangsprodukt gemäß Formel (2), und in Gegenwart von Alkalicyanid in einer Menge von 0,1 bis 50 Stoffmengenanteilen in %, bezogen auf das Ausgangsprodukt gemäß Formel (2), durchgeführt oder mit einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten Alkalicyanid, bezogen auf das Ausgangsprodukt gemäß Formel (2), in einem Alkohol zum Rückfluß erhitzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a) und 2. dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrierung in der zweiten Stufe bei Temperaturen von 20 bis 15O⁰C und einem H2-Druck von 1 bis 100 bar durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, Variante b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in der ersten Stufe entweder mit einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten Alkalicyanid, bezogen auf das Ausgangsprodukt gemäß Formel (4), in einem Alkohol zum Rückfluß erhitzt, oder bei Temperaturen von 20 bis 150⁰C und unter sich bei Reaktionstemperatur einstellendem Druck mit HCN in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten, bezogen auf das Ausgangsprodukt gemäß Formel (4), und in Gegenwart von Alkalicyanid in einer Menge von 0,1 bis 50 Stoffmengenanteile η in %, bezogen auf das Ausgangsprodukt gemäß Formel (4), durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, Variante bund 4, dadurch qekennzeichnet, daß man die Umsetzung in der zweiten Stufe bei Temperaturen von -20 bis 5O⁰C und uner einem Druck von 1 bis 10 bar mit 1 bis 100 Äquivalenten ein^r Säure, bezogen auf das Ausgangsprodukt gemäß Formel (5), in einem Alkohol, durchführt.

6.' Verfahren nach Anspruch 1, Variante b), 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrierung in der dritten Stufe bei Temperaturen von 20 bis 150⁰C und einem H₂-Druck von 1 bis 100 bardurchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Aza-4-(methoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-on, 2-Aza-4-(ethoxycarbonyl)spiroi4,5]decan-3-on, (1-CyanocyclohexyO-malonsäuredialkylester der Formel (3), worin R einen niedrigen Alkylrest von 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, (i-CyanocyclohexyO-malonsäuredimethylester oder (1-CyanocyclohexyD-malonsäurediethylester herstellt.

8. Verwendung eines 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-ons, gekennzeichnet durch die Verwendung zur Herstellung von 1-(Aminomethyl)cyclohexanessigsäure.

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