DD201787A5

DD201787A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten acylderivaten von 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsaeuren

Info

Publication number: DD201787A5
Application number: DD81233850A
Authority: DD
Inventors: Milton L Hoefle; Sylvester Klutchko
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1980-10-03
Filing date: 1981-10-02
Publication date: 1983-08-10
Also published as: IE811566L; DE19575041I2; FI79839B; GR75353B; AU551239B2; EP0096157A3; ATE25974T1; DK163120C; JPH0316359B2; CA1341330C; FI881985A0; FI78690B; IL63806A; NL930077I1; IE52666B1; NO813359L; NL930077I2; HK43389A; EP0049605B1; NL960012I2

Abstract

Substituierte Acylderivate von 1,2,3,4-Tetryhydroisochinolin-3-carbonsaeure werden hergestellt durch Umsetzung von einem entsprechend substituierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carboxylat mit einem N-(-2(klein Omega-Phenylcarbonsaeure)aminosaeurederivat. Die erfindungsgemaessen Verbindungen, ihre Salze und daraus hergestellte Arzneimittel sind geeignet als Blutdruck senkende Mittel.

Description

"lAo-55 198 Warner Lambert

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von substituierten Acylderivaten von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäuren.

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung bezieht sich auf eine Verfahren zur Herstellung von substituierten Acylderivaten von 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure^-verbindungen. Die so erhaltenen Verbindungen sind geeignet als Blutdruck senkendes Mittel.

Ziel der Erfindung:

Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung neuer Blutdruck senkender Mittel zu entwickeln und dadurch neue wirksame Arzneimittel zur Verfügung zu stellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Acylderivaten von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel

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COOR

^RT Q

* I¹II

₀) -CH-NH-CH-C-N * 2 in

. COOR, ^VT^ (I)

in der R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe, R., ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Benzylgruppe, Ro ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy- oder Aminogruppen substituiert ist, X und Y jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- thio-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl- oder Hydroxygruppe oder X und Y zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten und m 0 bis 3 ist sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen.

Bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind die acylierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäuren der Formel

ι H

Ar-(CH₂)2-CH-NH-CH-C-

COOR₂

1AO-55 198 - 3 -

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in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Ar eine Phenyl- oder eine in p-Stellung durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine"."" Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe ist sowie deren pharmakologisch ver-' trägliche Salze

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Besonders bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind die acylierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäuren der Formel

COOH CH-O I ³

CH₂-CH₂-CH-NH-CH-C-N ] ^(III)

COOR₂

in der R~ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und X und Y unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze. Insbesondere bevorzugt sind 2-/2-/(1-Carboxy- 3-phenylpropyl)amino7-1oxopropyl7-1ι 2,3,4,tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure; 2-/2-//1-(Äthoxy-0 carbonyl)-3-phenylpropyl/amino/-1-oxopropyl/-1, 2j 3,4-tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure; 2-/2-/71-Carboxy-3-phenylpropyl)amino?-1-oxopropyl?" 1,2 ,3,4-tetrahydro-6,V-dimethoxy-S-isochinolincarbonsäure;

2-/2-//T-(Äthoxycarbonyl)-S-phenylpropyl/amino?-^- oxopropyl7~1,2,3,4-tetrahydro-6,T-

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Die Ausdrücke "niedere Alkylgruppe" und "niedere Alkoxygruppe" beziehen sich jeweils auf eine gerade- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

5

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der Formel I besitzen die durch Sternchen (*} angegebenen asymmetrischen Kohlenstoffatome. Die erfindungsgemäß angewandte 1,2,3,4-Tetrahydriisochinolin-3-carbonsäure besitzt die L (S) Konfiguration. Es hat sich gezeigt, daß diese Konfiguration für eine biologische Aktivität erforderlieh ist und daher sind die erfindungsgemäß herstellbaren wirksamen Verbindungen abgeleitet entweder von L(-) oder DL-1,2,3,4-Tetrahydroisochino-' lin-3-carbonsäure.

Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung der durch die Chiralität an den markierten Zentren 0 auftretenden optischen Isomeren sowie Diastereoisomeren sowie Racemate und Gemische dieser Isomeren. Die S-Konfiguration an diesen Zentren ist jedoch bevorzugt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können in wasserfreier Form sowie in solvatisierter einschließlich hydratisierter Form vorliegen. Allgemein sind die hydratisierten und die mit pharmakologisch verträglichen Lösungsmitteln solvatisierten Formen den wasserfreien oder nichtsolvatisierten Formen bei der Verwendung als Arzneimittel äquivalent.

Die Verbindungen der Formel I können erfindungsge- xaäß hergestellt werden aus 1,2,3,4-Tetrahydroiso-

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chinolin-3-carbonsäure, in^dem man zunächst die Carbonsäuregruppe schützt, vorzugsweise durch Bildung eines Esters z.B. mit einer niederen Alkyl-, Benzyl- oder Trimethylsilylgruppe. Die geschützte Ca±onsäureverbindung wird dann an eine am Stickstoffatom mit tert.-Butyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl geschützte Aminosäure, z.B. Glycin oder L-Alanin gekuppelt. Die Kupplung wird nach irgendeinem von verschiedenen Standard-Peptid-Kupplungsverfahren durchgeführt, wie sie z.B. angegeben sind in "The Peptides. Analysis, Synthesis, Biology, Bd. 1 Major Methods of Peptide Bond Formation, Part A",. herausgegeben von E.Gross, J. Meierhofer, Academic Press, N.Y. (1979). Ein besonders geeignetes Verfahren umfaßt die Anwendung eines Dehydratisierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid allein oder in Gegenwart von Reagentien, die reaktionsfähige Ester bilden, z.B. von 1-Hydroxybenztriazo^ in geeigneten aprotischen 0 Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder chlorierten Kohlenwasserstoffen. Dabei entstehen als Zwischenprodukt N-geschützte-2-Aminoacyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäureester. Diese können dann entweder teilweise oder vollständig entblockiert werden, je nach den gewählten Schutzgruppen mit Hilfe von wasserfreien Säuren, z.B. Salzsäure in Essigsäure oder Trifluoressigsäure in Methylenchlorid oder gasförmigem Wasserstoff und einem Katalysator unter BiI-dung eines Dipeptide als Zwischenprodukt entweder in freier Form oder als Ester geschützt.

Die Verbindungen der Formel I können dann hergestellt werden durch Umsetzung des als Zwischenrpodukt aufgetretenen Dipeptids oder seines Esterderivats

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mit einer cd -Keto-4-feubstituierteiü-pheny!buttersäure oder deren niederen Alkylesterderivaten unter dehydratisierenden und reduzierenden Bedingungen. Bevorzugte Dehydratxsierungsmittel sind unter anderem Molekularsiebe in aprotischen Lösungsmitteln und bevorzugte Reduktionsmittel sind unter anderem Natriumcyanoborhydrid oder Wasserstoff gas mit einem Katalysator.

Wahlweise kann das Dipeptid oder sein Esterderivat umgesetzt werden mit einer ^e>C-Halogen-4-.

pheny!buttersäure oder deren Ester in Gegenwart eines geeigneten basischen Reagenzes wie Triäthylamin oder Alkalicarbonaten oder -bicarbonaten in einem Lösungsmittel, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten. Als Ester geschützte Produkte können unter basischen oder sauren Reaktionsbedingungen zu den Derivaten der freien Säure reduziert werden oder, im Falle von Benzylestern, 0 kann eine katalytische Hydrogenolyse bevorzugt sein.

Wahlweise können die Verbindungen der Formel I auch auf andere Weise hergestellt werden. Dabei wird eines der beiden Verfahren, wie es oben für die Bindung der 2-(4-Pheny!buttersäure)-Gruppe an das geschützte Dipeptid angegeben, ist, zunächst auf Glycin oder L-Alanin angewandt, das in Form eines Esters geschützt sein kann_;unter Bildung von N-/2-(4-Phenylbuttersäure)_7-substituierten-glycin- oder -L-alanin-derivaten.

Nach selektiver Entblockierung der Aminosäuregruppe an dem Glycin- oder Alaninteil des Produktes kann die entstandene Mönosäure entweder direkt oder 5 nach entsprechender Blockierung der Aminogruppe über Standard-Peptid-Kupplungsverfahren an das 1,2,3,4-

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Tetrahydro-3-isochinolincarboxylat gekuppelt werden, das als Ester geschützt ist. Selektive oder vollständige Entfernung der Estergruppen und etwaiger die Aminogruppe schützender Gruppen führt zu Verbindungen der Formel I.

Die Produkte werden üblicherweise in Form von Gemischen von Diastereoisomeren erhalten, die durch übliche Verfahren der fraktionierten Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden können.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bilden Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren. Die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen können durch übliche Reaktionen hergestellt werden durch Umsetzung der freien Aminosäure oder von Aminosäureestern mit einem oder mehreren Äquivalent 0 der entsprechenden Säure, die das gewünschte Anion liefert, in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in Wasser und anschließende Entfernung des Wassers durch Gefriertrocknen. Die Salze von starken Säuren sind bevorzugt. Beispiele für pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sind diejenigen von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure und Zitronensäure.

Durch Einwirken des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma wird' das Decapeptid Angiotensin I gebildet, Angiotensin I wird durch das Angiotensin-umwandelnde-Enzym (ACE) in das Octapeptid

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Angiotensin II umgewandelt. Die zuletzt genannte Verbindung ist eine wirksame Pressor-Substanz, die als ursächliches Agens: bei verschiedenen Formen von Hypertension (Bluthochdruck) bei verschiedenen Säugetierarten, z.B. Ratten und Hunden, beteiligt ist. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen greifen in die Renin->Angiotensin I-^Angiotensin-II-Seguenz ein durch Hemmung des Angiotensin I- umwandelnden-Enzyms und vermindern oder verhindern die Bildung der Pressor-Substanz Angiotensin II und sind daher geeignet zur Verringerung oder Aufhebung von Bluthochdruck. So kann durch Verabreichung eines Mittels, das eine oder eine Kombination von Verbindungen der Formel I oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon enthält, die Hypertension bei der Säugetierart, die darunter leidet, überwunden werden. Eine einzige Dosis oder vorzugsweise zwei bis vier einzelne tägliche Dosen in einer Menge von ungefähr 0,1 bis 100 mg pro kg und Tag, vorzugsweise ungefähr

²^ 1 bis 50 mg pro kg und Tag, ist geeignet, um den Blutdruck herabzusetzen. Die Substanz wird vorzugsweise oral verabreicht. Parenterale Routen, wie die subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder intraperito-

neale Route können jedoch ebenfalls angewandt werden. .

In-vitro-ACE-BeStimmung: Die Hemmwirkung auf das Angiotensin-umwandelnde-Enzym (ACE) wird bestimmt durch Untersuchung von ACE in Meerschweinchenserum, in Gegenwart und Abwesenheit der Testverbinung. ACE aus dem Meerschweinchenserum und die Testverbindungen wurden 10 Minuten . inkubiert und anschließend das markierte Substrat H-Hippuryl-glycyl-glycin zugegeben. Nach 60 Minuten langer Inkubation bei 37°C wurde die Reaktion durch Zugabe von 0,1 η HClabgebrochen. .ACE spaltet die HippurylK? lycyl-Bindung

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unter Bildung des Dipeptids Glycyl-glycin und

3 . 3

H-Hippursäure. Die H-Hippursäure wird dann mit

Äthylacetat extrahiert und die ACE-Hemmung einer Probe berechnet auf der Basis der gebildeten H-Hippursäure ,

Tabelle

Acyl-Derivate von 1,2 , 3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure

(S,S,S-Konfiguration) und ihre in-vitro-Aktivität zur Hemmung des Angiotensins-umwandelnden Enzyms.

CH₃ 0

V, //— CH 'CH.,-CH- NHCH — C-N \ . // 2 2, * j

COOR^

I R I	R₂	x ! I	y	!optische Drehung I ία]²⁵ I ^D	0% EtOH)t	I ACE iAktivitat j (in vitro) \|ICc;n Molare Eonz.	I I	O "3 O · .3	X	10-9
I H I	Et	H I	H	I · I +10,9° (1.	I I I	I I	5,6	X	10-9
I H !	Et	I OCH₃I	OCH₃	I I +31,6° (1, I	I 0% EtOH)t\| j	i . I	2,8	X	10-9
I κ I	H	i H I I	H	I I +14.5°. (1. I	I 0% MeOH)t\| t	I I	3,4	X	10-9
H j	H	I OCH₃I I ι	OCH₃	i +37,8° (1. j ' ^J	0% MeOH)t	2;°	X	10-6
I PhCH₂!	Et	I H {	H	I -11,7° (1, j ' '	0% MeOH) #	3_f2	X	ΙΟ"⁶
t-Bu I	Et	I H I I ι	H	j + 6,4« (2,	0% MeOH)#	³T⁰	X	10-7
I PhCH?!	Et	OCH_?1	CCHo,	! + 3,4° (1,	0% EtCH)#

35 t Hydrochlorid # Maleat

Ph = Phenyl Me = Methyl Et = Äthyl

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Die ICj-f. ist die molare Konzentration der Verbindung, die 50 % der Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II hemmt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können zur Senkung des Blutdrucks angewandt werden, durch Herstellung von Arzneimitteln, wie Tabletten, Kapseln oder Elexieren zur oralen Verabreichung oder in sterilen Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Verabreichung. Ungefähr 10 bis 500 mg einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch· verträglichen Salze werden mit einem physiologisch verträglichen Träger , Excipientien, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Aromastoffen usw. vermischt unter Bildung von pharmazeutischen Dosiseinheiten, wie es in der pharmazeutischen Praxis üblich ist. Die Menge an Wirkstoff in diesen Mitteln oder Zubereitungen ist 0 so, daß eine geeignete Dosis in dem angegebenen Bereich erhalten werden kann.

Beispiele für Zusätze, die in Tabletten, Kapseln oder ähnliches eingebaut werden können, sind Bindemittel wie Gummitraganth, Acacia, Maisstärke oder Gelatine; Excipientien wie Dicalciumphosphat; den Zerfall erleichternde Mittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und ähnliches; Gleitmittel wie Magnesiumstearat; Süßmittel wie Saccharose, Lactose oder Saccharin; Aromastoffe wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosiseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den oben angegebenen Substanzen einen flüssigen Träger wie ein Fettöl enthalten. Verschiedene andere Substanzen können als Überzugsmittel, oder zur sonstigen Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Z.B,

/11

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können Tabletten mit Schellack und/oder Zucker überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier.kann den Wirkstoff Saccharose als Süßmittel_f Methyl-und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Ge-,. schmacksstof f .wie Kirsch-oder Orangenaroma enthalten.

Sterile Mittel zur Injektion können nach üblichen pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden durch . Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in einem Träger yi-^e Wasser zur Injektion, einem natürlichen pflanzlichen öl wie Sesamöl, Kokosnußöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl usw. oder einem synthetischen fettartigen Träger wie A'thyloleat oder ähnlichen. Puffer.₍ Konservierungsstoffe, Antioxidantien und ähnliches können'je nach Be- darf zugesetzt werden.

Ausführungsbeispiele:

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert,

Beispiel 1

2-/2-//T-(Äthoxycarbonyl)-S-phenylpropyl/amino?^" oxopropyl7~1/2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isochinolincarbonsäure-hydrochlorid-hydrat (S,S,S).

0,0079 mol des Hydrochlorids von 2-/2-//T-(Äthoxycarbonyl) -3-phenylpropyl7amino7-1-oxopropyl7~1,2,3,4- tetrahydro-6,V-dimethoxy-S-isochinolincarbonsäure- phenylmethyl-ester (S,S,S) gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran wurde katalytisch in Gegenwart von 0,5 g 20 % Pd/Kohle bei geringem Druck mit Wasserstoff

debenzyliert. Der Katalysator wurde abfiltriert und 35

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das Produkt als verhältnismäßig nichthydroskopischer Feststoff ausgefällt durch Zugabe einer 10-fachen Menge Äther. Man erhielt 3,7 g (88 %) ; Fp 120-140⁰C, TLC (20 % MeOH-CHCl₃ZSiO₂) ein Punkt, Rf 0,5-0,7; L°*J^ = + 31,6° (1,05 % EtOH).

Analyse berechnet für C₂₇H₃₄N₂O-, 'HCl-H-O:

C 58,63; H 6,74; N 5,07 gefunden: C 58,59? H 6,38; N 5,06

Das nichtkristalline Diesterhydrochlorid-Ausgangsmaterial wurde erhalten durch Behandlung von 5,54 g (0,0079 mol) Maleat (hergestellt entsprechend Beispiel 5) mit einem Überschuß an gesättiger Natriumbicarbonatlösung, Extraktion der freien Base in 50 % Äther-Äthylacetat, Behandlung dieser Lösung mit überschüssigem Chlorwasserstoff und Einengen unter vermindertem Druck.

0 Beispiel 2

2-/2.-CCy ~ (Äthoxycarbonyl) -3-phenylpropyl7amino7~1 oxoproypl/-1,2,3,4-tetrahydro -3-isochinolincarbonsäure-hydrochlorid-hydrat (S,S,S)

25

Verfahren Ά: Debenzylierung

2-/2-/7T-(Äthoxycarbonyl)-3-phenylpropyl/amino7-1-oxopropyl7"1/2,3,4—tetrahydro-3-isochinolincarbon- 0 säurephenylmethyl-ester-maleat (S,S,S) (hergestellt entsprechend Beispiel 6) wurde katalytisch, wie in Beispiel 1 angegeben,unter Bildung des erwünschten Produktes debenzyliert. Fp 105-120⁰C, Ausbeute 56 %; TLC (2 0 % MeOH-CHCl₃/SiO₂) ein Punkt Rf 0,5-0,6; .

L⁰U²^ = ⁺ 10,9"° (1,03 % EtOH).

/13

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Analyse berechnet für C₂₅H₃₀N₂O₅₂

C 60,90; H 6,75; N 5,68 gefunden: C 61,00; H 6,37? N 5,59

Verfahren B: Spaltung des 1,1-Dimethyläthyl-esters.

100 g Trifluoressigsäure wurde zu 11,6 g (0,023 mol) 2-/2-//T-(Äthoxycarbonyl) -S-phenylpropylVamino?-'!- oxopropyl/-1,2,3,4-tetryhydro-3-isochinolincarbonsäure-1 ,1-dimethyläthyl-ester (S,S,S) (hergestellt entsprechend Beispiel 7) zugegeben. Das Gemisch wurde bis zur Lösung gerührt und 1 h bei Raumtemperatur. Der größte Anteil der Trifluoressigsäure wurde im Rotationsverdampfer verdampft und die verbleibenden Spuren durch Zugabe von 2 χ 50 ml Tetrahydrofuran und anschließende Entfernung im Rotationsverdampfer/ Das verbleibende öl wurde in ungefähr 400 ml trockenem Äther gelöst und das Hydrochlorid ausgefällt durch Zugabe einer Lösung von 1,0 g 0 (Überschuß) trockenem Chlorwasserstoff in 2 0 ml trockenem Äther. Nach Filtrieren und Waschen mit trockenem Äther wurde der Filterkuchen in ungefähr 250 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wurde druch Celit filtriert und gefriergetrocknet. Man erhielt das Produkt als Teilhydrat, 10,0 g (90 %), Fp 113-120⁰C.

Analyse berechnet für C₂₅H₃₀N₂O₅-HCl"3/4 H₂O:

C 61,55; H 6,70; N 5,74

0 gefunden: C 61,51; H 6,49; N 5,70

Beispiel 3

2-/2-/71-Carboxy-3-phenylpropyl)amino?-1-oxopropyl?- 1 ,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isochinolincarbon-

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säure-hydrochlorid-hydrat (S,S,S):

Eine Lösung von 0,553 g (0,001- mol) 2-/2-//T- ' (Äthoxycarbonyl)-S-phenylpropyiyaminoy-i-oxopropyl?- 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isochinolincarbonsäure-hydrochlorid-hydrat (S, S,S) (hergestellt entsprechend Beispiel 1) in 4-ml (0,004 mol) 1 η Natrxumhydroxidlösung und 4 ml Methanol wurde 20 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde zu 5 ml 1 η Salzsäure gegeben und unter vermindertem Druck eingeengt. Die letzten Anteile Wasser wurden entfernt durch Zugabe einzelner Anteile von 25 ml Äthanol und Entfernung unter vermindertem Druck. Der organische Teil des Rückstandes wurde in 0,5 ml Methanol gelöst. Es wurden 30 ml Chloroform zugegeben und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter Bildung von 0,45 g des Produktes eingeengt. Diese amorphe Substanz wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und 100 ml Äther . zugegeben, wobei ein nahezu weißer Feststoff ausfiel. Man erhielt 0,4 g' des Produktes; Fp 145-170⁰C, Ausbeute 80 %, TLC (20 % MeOH-CHCl₃ZSiO₂) , Rf 0,1;

^³ = + 37,8° (1,09 % MeOH). 25

Analyse berechnet für C₂₅H₃₀N₃O₇*HC1*H₂O:

C 57,19; H 6,34; N 5,34 gefunden: C 57,17; H 6,10; N 5,51

.30 Beispiel 4

2-/2—/T1-Carboxy-3-phenylpropy1)amino?-1-oxopropyl/ 1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure-hydrochlorid-hemihydrat (S,S,S)

35

2-[2-IJ~\- (Äthoxycaxbonyl) -3-phenylpropyl7amino/-1 oxopropyl7-1/2,3,4-tetrahyäro-3-isochinolincarbon-

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säure-hydrochlorid-hydrat (S,S,S) wurde entsprechend Beispiel 3 behandelt, wobei man das Produkt erhielt; Fp 140-170⁰C, Ausbeute 39 %; /oC?_O = +14,5° (1,08 % MeOH)

5

Analyse berechnet für C₃₃H₂₆N₂O₅-HCl·1/2 H₃O:

C 60,59; H 5,97; N 6,15;C1 7,77 gefunden: C 60,68; H 6,04; N 5,89;C1 7,04

Beispiel 5

2-/2-//1-(Äthoxycarbonyl)-S-phenylpropyl/aminoy-ioxopropyl/-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isochinolincarbonsäure-phenylmethyl-ester-maleat (S,S,S).

Eine Lösung von 5,0 g (0,0158 mol) Äthyl-<7C-/7i -carboxyäthyl)aminoybenzolbutanoat-hydrochlorid (S,S) (hergestellt entsprechend Beispiel 8) in 200 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren nacheinander mit 1,60 g (0,0158 mol) Triethylamin, 2,14 g (0,0158 mol) 1-Hydroxybenzotriazol, 5,16 g (0,0158 mol) 1 , 2 , 3 , 4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isochinolincarbonsäure-phenylmethyl-ester (freie Base (S-Form)) (hergestellt entsprechend Beispiel 9) behandelt und anschließend mit 3,26 g (0,0158 mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Methylenchlorid. Es schied sich nach und nach Di-?. cyclohexylharnstoff ab. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wurden 300 ml Hexan zugegeben und der Harnstoff abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 250 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der viskose Rückstand wurde mit 50 ml Äther verrieben und zur Entfernung unlöslicher Anteile filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Man erhielt 9,2 g (99 %) der rohen Base.

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Herstellung des Maleats: Eine Lösung von 9,0 g (0,015 mol) der oben angegebenen rohe Base in 50 ml Äthylacetat wurde mit einer warmen (40⁰C) Lösung von 1,86 g (0,016 mol) Maleinsäure in 50 ml Äthylacetat behandelt. Es schieden sich weiße Kristalle ab. Man erhielt 7,2 g (65 %) Fp 139-141⁰C, TLC der Base (entwickelt mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Extraktion mit Äthylacetat) zeigte einen Punkt, Rf 0,7 (EtOAc/ SiO₂). Beim Umkristalliesieren aus Äthylacetat erhielt man das reine Produkt mit dem gleichen Schmelzpunkt; /^_7p³ = +3,4° (1,05 EtOH).

Analyse berechnet für ^C34^H4q^N2°7 '^CA^Ed°A^: C 64,74; H 6,29; N 3,98

gefunden: C 64,48; H 6,30; N 3,99

Beispiel 6

2-/2-^/1 -{Äthoxycarbonyl) -3-phenylpropyl7a·mino7-1 oxopropyl/-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure-phenylmethyl-ester-maleat (S,S,S).

(1 -carboxyäthyl) amino/benzolbutanoat-hydrochlorid (S₇S) (hergstellt entsprechend Beispiel 8) wurde gekuppelt mit 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure-phenylmethyl-ester (freie Base) (S-Form) (hergestellt entsprechend Beispiel 10) nach dem in Beispiel 5 angegebenen Verfahren. Man erhielt 61 %; Fp 151-153°C (umkristallisiert aus Äthyl-acetat);

- -2 IlC der Base: ein Punkt, Rf 0,8 (EtOAc/SiO₂) Z°4/_D ⁼

- 11,7° (1,0 % MeOH).

Analyse berechnet für C₃₂H₃₆N₂O₅ ¹C₄H₄O,: C 67,07; H 6,25; N 4,35

gefunden: C 66,58; H 6,09; N 4,25

/17

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Beispiel 7

2-/2-/71 -(Äthoxycarbonyl)-3-phenylpropyl7amino7~1~ oxopropyl7~1 λ 2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure-1 ,1-d.imethyläthyl-ester (S,S,S).

Ein Gemisch von 8,38 g (0,03 mol) Äthyl-°6-/7i-carboxyäthyl) amino7t)enzolbutanoat (freie Aminosäure) (S,S) (hergestellt entsprechend Beispiel 8)8,09 g (0,03 mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure-1 ,1 -dimethyläthyl-ester-hydrochlorid (S-Form) (hergestellt entsprechend Beispiel 11), 4,05 g (0,03 mol) 1-Hydroxybenzotriazol und 250 ml THF wurde im Eisbad auf 3-5°C gekühlt. Unter Rühren wurden 3,04 g (0,03 mol) Triäthylamin zugegeben und anschließend eine Lösung von 6,92 g (0,0335 mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 3 0 ml THF langsam innerhalb von 20 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 3-5°C gerührt. Das Eisbad wurde ent-0 fernt und das Reaktionsgemisch weitere 3 h gerührt. Das Gemisch von Triäthylamin-hydrochlorid und Dicyclohexylharnstoff, das sich abgetrennt hatte, wurde abfiltriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde im Rotationsverdampfer zur Entfernung aller 5 flüchtigen Bestandteile eingedampft. Das erhaltene gummiartige Produkt wurde in ungefähr 300 ml Äthylacetat gelöst. Nach Filtration durch Celit wurde die Äthyl-acetat-lösung 2 χ mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung einmal mit 75 ml 2 η Citronensäurelösung, 1 χ mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 1 χ rait 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert (gewaschen). Nach dem Trocknen über wasserfreiem MgSCK und Filtrieren wurde das Äthylacetat im Rotationsverdampfer ent-5 fernt. Man erhielt 16,9 g einer hellbraunen gummiartigen Substanz. Diese wurde in 350 ml siedendem

1AO-55 198 - 18 -

233850 8

lösung wurde in Eis gekühlt, angeimpft und bis zur Kristallisation gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit kaltem Hexan gewaschen und getrocknet. Man erhielt 11,6 g (78 %); Fp 68,5-71⁰C; /Zi 7^³ = -12,2° (2 % MeOH).

Reine Substanz: 71-72°C; i^-jt- - 12,6° (2% MeOH) Maleat: Fp 127,5-128°C; 0^aL~l\ ⁺ 46,4° (2 % MeOH).

Beispiel 8 10

Äthyl-oC-/Ti-Carboxyäthyl)amino7benzolbutanoat-hydrochlorid (S,S) .

Eine Lösung von 2,0 g tert.-Butylalanin (S-Form) und 3,78 g Äthyl-2-brom-4-phenylbutanoat in 25 ml Dimethylformamid wurde mit 1,8 ml Triäthylamin behandelt und die Lösung 18 h auf 7O⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser vermischt und 0 mit Äthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man den öligen tert.-Butylester des Zwischenproduktes, der sich für die weitere Verwendung als ausreichend rein erwies (TLC, Gas-, Flüssigkeits-Chromatographie) .

Eine Lösung von 143,7 g dieses tert.-Butylesters in 630 ml Trifluoressigsäure wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Äthyläther gelöst und erneut eingedampft. Dieses Vorgehen wurde wiederholt. Dann wurde die Ätherlösung durch Zutropfen einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äthyläther behandelt, bis sich kein Niederschlag mehr

/19

1AO-55 198 - 19 -

23385

bildete. Der Feststoff, der abfiltriert wurde, war ein Gemisch der Diastereoisomeren; Fp 153-165°C,

M-J J^-3 = + 3,6° (1 % MeOH).

Um das bevorzugte S,S-Isorner abzutrennen, wurde eine Suspension von 10,0 g des Gemisches in 200 ml Methylenchlorid 5 min bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit weiterem Methylenchlorid und schließlich mit Äther gewaschen.

Der Feststoff, Fp 202-208⁰C (zers.)., l^cj^³ = - 29,3° (1 % MeOH) war das weniger bevorzugte Diastereoisomer mit RS-Konfiguration (S bezieht sich auf den von L-Alanin abgeleiteten Anteil). Das bevorzugte S,S-Diastereoisomer wurde aus dem Filtrat nach Ein-

engen und Verreiben des Rückstandes mit Äther gewonnen. Fp 137-139°C, föi-l'l·? = + 31,3° (1% MeOH).

Die freie Aminosäure (S,S-Form) wurde hergestellt, durch Behandlung einer wässrigen Lösung des Hydro-20. chlorids mit gesättigter Natriumacetatlösung. Das Produkt wurde abfiltriert, gut mit kaltem Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Fp 149-151°C, /"^7p³ = + 29,7° (1 % 0,1 η HCl).

Beispiel 9

1 ,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isochinolincarbonsäure-phenylmethyl-ester-hydrochlorid (S-Form)

Ein Gemisch von 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isochinolincarbonsäure-hydrochlorid (S-Form) und 60 0 ml Benzylalkohol wurde mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die Temperatur stieg auf 45°C. Das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Eine verhältnismäßig kleine Menge eines Feststoffs wurde abfiltriert und das Filtrat mit ca. 2 1 Äther be-

1AO-55 198 - 20 -

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handelt, .um das rohe Produkt auszufällen. Man erhielt 37,5 g, 83 %. Das Produkt wurde gereinigt durch Behandlung mit überschüssiger, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Extraktion der Base in Äthylacetat und Ausfällen des Hydrochloride mit HCl-Gas. Beim Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhielt man das reine Produkt. Fp 255-26O⁰C; /^ 7^²³ = - 81,3° (1,0 % MeOH), ILC (20 % MeOH-CHCW SiO₂), ein Punkt, Rf 0,8

10

Analyse berechnet für C_1QH₉₁N0.-HCl

C 62,72; H 6,10; N 3,85 gefunden: C 62,54; H 5,99; N 4,00

Beispiel 10

1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure-phenylmethyl-ester-hydrochlorid (S-Form).

750 ml Benzylalkohol wurden mit 150 g handelsüblicher Polyphosphorsäure behandelt, erwärmt und bei 90⁰C gerührt, um ein homogenes Gemisch zu erhalten. Dann wurden 165,2 g feste 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure (S-Form) zugegeben. Das Gemisch wurde 4 h bei 95-105⁰C gerührt und dann 18 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wurde eine Lösung von 18,5 g gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in 2,5 1 wasserfreiem Äther zugegeben und das Produkt schied sich beim Kühlen über Nacht langsam ab. Beim Filtieren erhielt man rohes 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolin-carbonsäuraester-hydrochlorid. Dieses wurde durch 2 maliges Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Fp 190,5-191⁰C; L^J^ = -83,3° (1 % 1 : 1 Methanol/ 1 η Salzsäure).

1AO-55 198 - 21 -

Beispiel 11

1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure-1,1-dimethyläthyl-ester-hydrochlorid (S-Form). 5

Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Einleiten von 447 g Isobutylen bei 0⁰C in eine Lösung von 63,5 g 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure (S-Form) in 650 ml trockenem Dioxan und 65 ml konz. Schwefelsäure unter Stickstoff. Das Reaktionsgefäß wurde dicht verschlossen und 17 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgefäß wurde · belüftet und das Gemisch in 25 1 kalte 2 η Natriumhydroxidlösung gegossen. Das Produkt wurde in Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ungefähr 500 ml eingeengt. Diese Lösung wurde mit überschüssiger 6 η Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol behandelt, um das Produkt auszufällen,das abfiltriert wurde. Eine

0 durch Umkristallisieren aus Äthanol-Äther erhaltene Probe besaß die folgenden Werte: Fp 190-192⁰C (Zers.), /Wj?³ = -88,7° ( 2 % MeOH).

Anwendungsbeispiel.1

1000 Tabletten enthaltend jeweils 100 mg 2-/2-//T-(Äthoxycarbonyl) -S-phenylpropyl/aminoZ-i -oxopropyl.7" 1,2,3,4-tetrahydro-6,7dimethoxy-3-isochinolincarbonsäure-hydrochlorid-hydrat (S,S,S) werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

1AO-55 198 - 22 -

233850 8

2-/2-^/1-(Äthoxycarbonyl·)-3-phenylpropyl/-amino/~1-oxopropyl/1,2,3,4-tetrahydro-6,7- dimethoxy-S-isochinolincarbonsäure-hydro-

chlorid-hydrat (S,S,S) Maisstärke

Gelatine

mikrokristalline Cellulose (Avicel)

Magnesium-storat

100	,5	g
50		g
7	,5	g
25	g
2	g

0 2-/2-//T-(Äthoxycarbonyl·)-S-

1-oxopropyl7~1/2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isochinoiincarbonsaure-hydrochiorid-hydrat (S,S,S) und Maisstärke werden mit einer wässrigen Geiatine-Lösung vermischt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver vermählen. Die Cellulose und anschließend das Magnesium-stearat werden unter Granulation zugemischt. Dann werden in einer Tablettenpresse 1000 Tabletten enthaltend jeweils 100 mg Wirkstoff hergestellt.

Anwendungsbeispiel 2

1000 Tabletten enthaltend jeweiis 200 mg 2-/2-//T-(Äthoxycarbonyl)-3-phenyipropyl7amino7-1-oxopropyl/- 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isochinolincarbonsäure-hydrochlorid-hydrat (S,S,S) werden hergestellt aus den folgenden Bestandteilen: 2-/2-//T-(Äthoxycarbonyl)-3-phenylpropyl7-aming7-1-oxopropyl7-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- dimethoxy-S-isochinolincarbonsäure-hydrochlo-

rid-hydrat (S,S,S) . 200 g

Lactose 100 g

mikrokristalline Cellulose (Avicel) 150 g

Maisstärke 50 g

Magnesium-stearat 5 g

/23

lAo-55 198 - 23

-233850 8

2-/2-//1-(A'thoxycarbonyl)-S-phenylpropylZ-amino/-1-oxopropyl7~1 /2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isochinolincarbonsäure-hydrochlorid-hydrat (S,S,S), Lactose und Avicel werden vermischt und dann die Maisstärke zugemischt. Magnesium-stearat wird zugegeben. Das trockene Gemisch wird in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten von jeweils 505 mg enthaltens je 200 mg Wirkstoff verpreßt. Die Tabletten werden mit einer Lösung von Methylcellulose (Methocel E 15) enthaltend als Farbstoff Gelb Nr. überzogen.

Anwendungsbeispiel 3

Zwei Gelatine-Kapseln enthaltend jeweils 2 50 mg .2- [_2- []J\- (Äthoxycarbonyl) -3-phenylpropyl/-amino/-1-oxopropy.l/-1 ,2,3, 4-tetrahydro -6 , 7-dimethoxy-3-isochinolincarbonsäure-hydrochlorid-hydrat (S,S₇S) werden hergestellt durch Einfüllen des folgenden Gemisches in Gelatine-Kapseln Nr. 1:

2-/2-//T-(Äthoxycarbonyl)-3-phenylpropyl/-amino?-1-oxopropyl7~1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isochinolincarbonsäure-hydro-

5 chlorid-hydrat 250 mg

Magnesium-stearat 7 mg

USP Lactose 193 mg

Anwendungsbeispiel 4

Eine injizierbare Lösung wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

/24

1AO-55 198 - 2.4 -

233850 8

2-/2-//1-(Äthoxycarbonyl)-3-phenylpropyl7~ amino/-1-Qxopropyl7-1/2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-S-isochinolincarbonsäure-hydrochlorid-hydrat (S, S,S) 500 g

Methyl-paraben 5 g

Propyl-paraben 1 g

Natriumchlorid 25 g

Wasser zur Injektion q.s. 5 1

Der Wirkstoff, die Konservierungsmittel und Natriumchlorid werden in 3 1 Wasser zur Injektion gelöst und das Volumen auf 5 1 gebracht. Die Lösung wird durch ein steriles Filter filtriert und aseptisch in vorsterilisierte Flaschen gefüllt, die dann mit vorsterilisierten Gummiverschlüssen verschlossen werden. Jede Flasche enthält 5 ml einer Lösung in einer Konzentration von 100 mg Wirkstoff pro ml Lösung zur Injektion.

Claims

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Acylderivaten von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure der allgemeinen Formel

COOR R. O

(¹II

5 R, O

Ar-(CH₂)^-CH-NH-CH-C-N

in der R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Aralky!gruppe, R- ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Benzylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Ar eine Phenylgruppe oder eine durch ein-oder zwei Substituenten aus der Gruppe Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy- oder Aminogruppen substituierte Phenyl-0 gruppe, X und Y jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl- oder Hydroxygruppe oder X und Y zusammen eine Methylendioxygruppe und m 0 bis 3 be-

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233850

deuten sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen, gekennzeichnet dadurch, daß man entweder

a) · ein entsprechend substituiertes 1,2,3,-4-Tetrahydro-isochinolin-3-carboxylat der Formel

V ^

X Y

in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben

und R₃ eine entsprechend geschützte Carboxylgruppe ist mit einer gegebenenfalls am Stickstoffatom ge-

schützten Aminosäure der Formel R--CH-COOH

NH₂

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt von dem entstandenen, am Stickstoffatom geschützten· 2-Aminoacyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-ester, gegebenenfalls vollständig oder teilweise die Schutzgruppen entfernt und dieses Dipeptid entweder aa) mit einer c^-Keto-CJ-phenylcarbonsäure oder

deren niederem Alkylesterderivat der Formel O '

ti

Ar(CH₀) -C-COOR₀, in der Ar, R₀ und m die oben ^m £ *

angegebene Bedeutung haben in Gegenwart von dehydratisierenden und reduzierenden Mitteln bb) mit einer cC-Halogen-cJ-phenylcarbonsäure oder deren niederem Alkylester der Formel • Hai

ii

Ar(CH₀) -CH-COOR₀, in der Ar, R₀ und m die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom 35

1AO-55 198

-»- 233850

bedeutet, in Gegenwart einer basischen
Verbindung
umsetzt oder

b) die gegebenenfalls am Stickstoffatom geschützte Aminosäure der Formel

CH * ι

CH₂CH₂-CH- NHCH

COOR.

(IV)

umsetzt nut dem CcJ-Phenylcarbonsäure-Derivat

der Formel VII oder VIII und das entstandene
N-/2- fcO-Phenylcarbonsäure)7aminosäurederivat
der Formel Ar-(CH₂)^CHCOOR₂

NHCHCO₂H

wobei . R r Ar, X, Y und m die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit dem entsprechend substituierten, an der Carboxylgruppe geschützten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carboxylat der Formel V

und gegebenenfalls die vorhandenen Schutzgruppen
ganz oder teilweise entfernt und/oder die Verbindungen gegebenenfalls in die gewünschten pharmakologisch verträglichen Salze überführt.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man von einer Verbindung ausgeht, bei der Ar eine unsubstituierte Phenylgruppe ist,

3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man von einer Verbin-

1AO-55 198

dung ausgeht, bei der X und Y gleich sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methoxylgruppe bedeuten und R. eine Methylgruppe ist.

_4> Verfahren _{nach punkt 1bis3}, gekennzeichnet dadurch, daß man die Kupplung des 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarboxylat mit der Aminosäure bzw. dem Dipeptid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid allein oder in Gegenwart von Substanzen, die reaktionsfähige Ester bilden, in geeigneten aprotischen Lösungsmitteln durchführt.

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