DD159601A5

DD159601A5 - Verfahren zur herstellung einer magnetisch lokalisierbaren bioabbaubaren arzneimitteltraegerformulierung

Info

Publication number: DD159601A5
Application number: DD81230763A
Authority: DD
Inventors: Robert M Morris
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1980-06-13
Filing date: 1981-06-12
Publication date: 1983-03-23
Also published as: NZ197358A; EP0042249B1; ATE22799T1; ES503011A0; ES8203607A1; KR830005873A; RO82719B; HU188099B; GR75235B; FI811828A7; DE3175461D1; IE51272B1; PT73166B; GB2078660A; CA1149744A; ZA813865B; JPS5726410A; EP0042249A3; KR840002117B1; MX6963E

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung einer magnetisch lokalisierbaren bioabbaubaren Arzneimitteltraegerformulierung aus Lipidmikrokuegelchen, die eine magnetisch lokalisierbare Substanz, eines oder mehrere bioabbaubare Lipide und eines oder mehrere nichttoxische oberflaechenaktive Mittel enthalten, indem man die magnetisch lokalisierbare Substanz mit oberflaechenaktivem Mittel und einem Teil der Lipide benetzt, dieses Material dann zum Rest der Lipide gibt und auf 90 bis 100 grd C erhitzt, mit Wasser versetzt und das erhaltene Gemisch dann zur Bildung einer Mikroemulsion beschallt und diese Mikroemulsion zur Bildung des gewuenschten Produkts dann abkuehlt und lyophilisiert. Die hierdurch erhaltenen bioabbaubaren Lipidmikrokuegelchen stellen eine pharmazeutische Formulierung dar, die sich unter dem Einfluss eines magnetischen Feldes im Koerper an die jeweils benoetigte Stelle transportieren laesst. Es wird hierdurch somit eine ganz gezielte Behandlung von erkrankten Koerperorganen oder Koerperstellen ermoeglicht.

Description

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Aktenzeichen: X-5521

Vertreter; Patentanwaltsbüro Berlin

Titel der Erfindung;

Verfahren zur Herstellung einer magnetisch lokalisierbaren bioabbaubaren Arzneimittelträgerformulierung

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer magnetisch lokalisierbaren bioabbaubaren Arzneimittelträgerformulierung.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;

Magnetisch lokalisierbare bioabbaubare Albuminmikrokügelchen sind bereits .aus Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 58, (1978) bekannt. Die Verwendung solcher Mikrokügelchen, die

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das zur Krebsbekämpfung bekannte Arzneimittel Adriamycin enthalten, zur Behandlung von Ratten mit einem Yoshida-Sarcom geht aus einer Arbeit von Widder et al hervor, über die an der Jahrestagung der American Association for Cancer Research im Mai 1980 und ferner auch dem' Federated Societies Meeting in San Francisco im April 1980 berichtet wurde. Magnetisch lokalisierbare bioabbaubare Albuminmikrokügelchen werden ferner auch in EU-OS 0 000 667 beschrieben.

Aus US-PS 4 115 534 geht ein Verfahren zur Bestimmung der Konzentration verschiedener Substanzen in biologischen Flüssigkeiten unter Anwendung magnetisch lokalisierbarer permeabler fester wasserunlöslicher Mikroteilchen hervor. Die wasserunlösliche permeable feste Matrix kann aus proteinartigen Materialien/ Polysacchariden, Polyurethanen oder Mischungen hiervon zusammengesetzt sein. Als magnetisch lokalisierbares Material wird BaFe₁-O_1g verwendet. Dieses Material wird beispielsweise mit Rinderserumalbumin vermischt und das erhaltene Gemisch dann zu einer Lösung aus einem Entwasserungsmittel, einem Vernetzungsmittel und aus Rizinusöl gegeben. Auf diese Weise entsteht eine Dispersion des wäßrigen Materials in der ölschicht. Die hierdurch gebildeten Teilchen werden in vitro zur Bestimmung der Konzentrationen verschiedener Substanzen in biologischen Flüssigkeiten verwendet.

In Chemical Abstracts 80, 52392a (1974) wird ein mit einem organischen Polymer überzogenes magnetisches Material beschrieben. Diese Kombination läßt sich als Träger für Arzneimittel und Röntgenkontrastmittel verwenden. Gibt man ein solches Material beispielsweise oral einem Patienten, der an einem Geschwür leidet, dann lokalisiert der Magnet das eisenhaltige Polymer im Geschwür, so daß scharfe Röntgenbilder entstehen. Nach einer neueren japanischen. Pressemeldung werden Mikrokügelchen bioabbaubarer Natur, die ein Heilmittel enthalten, mit magnetischen Teilchen beschichtet

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und einem Tier injiziert. Die hierdurch erhaltenen Mikrokügelchen haben einen Durchmesser von über 10 Mikron.

Aus US-PS 3 474 777 sind feinkörnige Teilchen aus einer magnetisch lokalisierbaren Substanz bekannt, die mit einem Überzug aus einem therapeutischen Mittel versehen ist, und diese Teilchen werden ebenfalls injiziert. Es sind darin jedoch keine direkten Ausführungsbeispiele hierfür enthalten.

Die US-PS 2 671 451 ist auf eine Arzneimittelpille gerichtet, welche eine im menschlichen Körper lösliche Substanz und zudem ein von einem Magneten anziehbares Metall enthält. Spezielle Materialien werden darin nicht beschrieben.

Die US-PS 3 190 837 bezieht sich auf eine Minikapsel, deren Kern zuerst von einem Film aus einem hydrophilen filmbilden-,den Kolloid (welches erstmals in US-PS 2 800 457 beschrieben ist) und dann von einem zweiten sowie anderen hydrophilen filmbildenden Kolloid umgeben ist, welches den Kern und den ersten hydrophilen Film festhaftend umgibt. Hierbei können auch aufeinanderfolgende Ablagerungen aus Kapselmaterial oder Wandmaterial verwendet werden. Als Kernmaterialien werden die verschiedensten magnetischen Materialien unter Einschluß von magnetischem Eisenoxid erwähnt. Ferner lassen sich als Kernmaterialien auch die verschiedensten öle ein-. setzen, die dann anscheinend jedoch nicht pharmakologisch wirksam sind.

Es gibt ferner zahlreiche Veröffentlichungen, aus denen Einkapselungen verschiedener Naturprodukte unter Verwendung von Lipidmaterialien hervorgehen. In US-PS 3 937 668 wird beispielsweise ein Produkt beschrieben, das sich als Träger für radioaktive Arzneimittel, Insektizide, Farbstoffe und andere Materialien eignet. Es wird darin jedoch, lediglich ein

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Verfahren zur Herstellung von Mikrokügelchen beansprucht. Aus US-PS 4 147 767 sind feste kugelartige Gebilde aus Serumalbumin bekannt, in denen homogen 5 bis 30 % eines organischen Medikaments eingeschlossen sind. Diese kugelartigen Körper sollen intravaskulär verabreicht werden. Aus Int. J. Appl. Radiation Isotopes 21, 155 (1970) gehen Mikrokügelchen hervor, die so groß sind, daß sie nicht in Kapillaren passen und die schließlich durch die Atmung ins Kapillarbett der Lungen gelangen. In US-PS 3 725 113 werden entgiftungsmittelhaltige Mikrokapseln beschrieben, die sich als semipermeable Membran bei künstlichen Nieren verwenden lassen. Zu diesem Zweck wird das jeweilige feste Entgiftungsmittel zuerst mit einem überzug aus einer semipermeablen Polymermembran und dann einer permeablen Außenschicht aus einem mit Blut verträglichen Protein versehen. Die DE-OS 26 56 317 ist auf ein Verfahren gerichtet, wonach Zellen in einer physiologischen Lösung, die ferner auch Ferritteilchen enthält, suspendiert werden. Durch Hervorrufung einer Hämolyse wird an solche Teilchen ein elektrisches Feld angelegt. Neben einem Arzneimittel, wie Methotrexat, wird auch eine Suspension von Ferritteilchen verwendet. Sodann erhöht man die Temperatur der Suspension, um die hämolysierten Zellen zu verfestigen. Als Endprodukt gelangt man zu einer Gruppe von Zellen, die mit Ferritteilchen beladen sind und ferner auch ein Arzneimittel enthalten, und diese Zellen lassen sich dann in vivo unter Verwendung eines Magneten an das jeweilige Ziel führen.

Zur Einkapselung von Arzneimitteln mit dem Ziel der Bildung einer verbesserten therapeutischen Wirksamkeit sind ferner auch bereits Lipidmaterialien verwendet worden, und zwar insbesondere Liposome. Aus Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 146, 1173 (1974) ist beispielsweise die Einkapselung von Actinomycin D in Liposomen bekannt. Das Actinomycin D ist dabei in der Liposomform gegenüber Mäusen weniger, toxisch als in

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nichteingekapselter Form. Durch Behandlung mit einem derartigen Actinomycin D läßt sich die mittlere Überlebensdauer von Mäusen mit Ehrlich-Ascites-Tumor erhöhen. In Biochemical and Biophysical Research Communication 63, 651 (1975) werden Untersuchungen über die Geschwindigkeit der Freisetzung von Colchinin aus Blut beschrieben, das ein-

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mal in Liposom.und zum anderen Mal nicht eingekapselt ist.

In Brit. J. Biochem. 24, 485 (1972) werden Untersuchungen beschrieben, die sich mit der Geschwindigkeit des Verschwindens proteinhaltiger Liposomen befassen, welche Ratten injiziert wurden. Eine Fortsetzung dieser Arbeiten geht aus Eur. J. Biochem. 47, 1179 (1974) hervor, worin Untersuchungen über die' Geschwindigkeit der hepatischen Aufnahme und des Katabolismus der vom Liposom mitgeschleppten Proteine berichtet wird. Darin wird die Annahme vertreten, daß sich therapeutische Enzyme über Liposome zu den Lysosomen von Patienten transportieren lassen, die an verschiedenen lysosomalen Erkrankungen leiden. In Biomedical and Biophysical Research Communications 65, 537 (1975) werden die Möglichkeiten untersucht, Liposome unter Verwendung Von Liposomen, die ein Arzneimittel gegen Tumor enthalten, an entsprechenden Zielzellen zu halten. Der tatsächliche Transport eines Enzyms, nämlich von Meerrettichperoxodase, zur Leber über Liposomen wird in einer Zusammenfassung eines Vortrags am 7. Internationalen Kongreß der Reticuloendothelial Society in Pamplona, Spanien, am 15. bis 20. September 1975 diskutiert.

Aufgabe der Erfindung:

Pharmazeutische Formulierungen, durch die sich Arzneimittel an eine bestimmte Stelle im Körper des jeweils zu behandelnden Patienten transportieren lassen, stellen nun eine sehr bequeme und begehrte Darreichungsform für Arzneimittel dar. Magnetische Teilchen in bioabbaubaren Lipidinikrokügelchen

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sind bisher jedoch noch nicht bekannt, und Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung einer derartigen pharmazeutischen Formulierung, durch die sich der jeweilige Wirkstoff unter dem Einfluß eines magnetischen Feldes an die jeweils benötigte Stelle transportieren läßt.

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Die obige Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung einer magnetisch lokalisierbaren bioabbaubaren Arzneimittelträgerformulierung, das gekennzeichnet ist durch Lipidmikrokügelchen, die eine magnetisch lokalisierbare Substanz, ein oder mehr bioabbaubare Lipide und ein oder mehr nichttoxische oberflächenaktive Mittel enthalten, wobei man die magnetisch lokalisierbare Substanz mit oberflächenaktivem Mittel und einem Teil der Lipide benetzt, dieses Material dann zum Rest der Lipide gibt und auf 90 bis 100⁰C erhitzt, mit Wasser versetzt und das erhaltene Gemisch dann zur Bildung einer Mikroemulsion beschallt und diese Mikroemulsion zur Bildung des gewünschten Produkts dann abkühlt und lyophilisiert.

Eine hierzu geeignete magnetisch lokalisierbare Substanz besteht aus feinteiligem Magnetit. Die erfindungsgemäß erhältlichen Mikrokügelchen sollen eine Größe von unter etwa 5 μ, und vorzugsweise von unter etwa 3 μ, haben und über eine mittlere Teilchengröße von 1 bis 2 μ verfügen. Zu den bioabbaubaren Lipiden, die zur Bildung der vorliegenden neuen Lipidmikrokügelchen verwendet werden können, gehören unter anderem die Fettsäuren. Eine bevorzugte Gruppe derartiger Fettsäuren sind die gesättigten Fettsäuren mit einer geraden Anzahl an Kohlenstoffatomen und einem Schmelzpunkt zwischen, etwa 30⁰C, nämlich gerade oberhalb Raumtem,-peratur, und'100⁰C. Beispiele für derartige Säuren sind Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure,

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Arachinsäure (Eicosansäure) , Behensäure (Docosansäuire) , Erucinsäure, Brassinsäure oder Gemische hiervon. Selbstverständlich lassen sich im Gemisch mit einer der obenerwähnten gesättigten Fettsäuren auch die niedriger schmelzenden ungesättigten Fettsäuren, wie Linolsäure oder Oleinsäure, verwenden, sofern das jeweilige fertige Lipidgemisch zwischen 30 und 100⁰C schmilzt.

Zu anderen erfindungsgemäß geeigneten Lipidbestandteilen gehören höhermolekulare Alkohole, wie Myristylalkohol (n-Tetradecylalkohol) oder Cetylalkohol (n-Octadecylalkohol), sowie die Mono-, Di- und Triglyceride unter Einschluß der Glycerinester der oben angeführten aliphatischen Säuren, wie ölsäure oder Palmitinsäure. Bei den erfindungsgemäßen Lipidmikrokügelchen müssen die Mikrokügelchen selbst unter etwa 100⁰C schmelzen und über etwa 30⁰C fest sein. Die Triglyceridbestandteile solcher Lipidmikrokügelchen können daher im erforderlichen Bereich schmelzen. Schmelzen sie dagegen ausserhalb dieses Bereichs, dann arbeitet man mit Mischungen hiervon mit anderen Substanzen, die innerhalb des benötigten Bereichs schmelzen, um hierdurch den Schmelzpunkt auf eine Temperatur zwischen 30 und 100⁰C zu erniedrigen.

Zu anderen Klassen erfindungsgemäß geeigneter hochmolekularer Lipidsubstanzen gehören die Phospholipide unter Einschluß von Lecithin,,die Sterole unter Einschluß von Cholesterol, die Sitosterole oder Stigmasterole (und diese Sterole schmelzen in gereinigter Form bei über 100⁰C und müssen daher im Gemisch mit anderen Substanzen verwendet werden, so daß sich für das Gemisch ein Schmelzpunkt von unter etwa 100⁰C ergibt), die sterolartigen Substanzen, wie Lanosterol, sowie die Cerebroside, die eine Base, eine Fettsäure und einen Zucker enthalten. Zu den üblicheren Cerebrosiden gehören Phrenosin und Kerasin.

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Die magnetisch erkennbaren feinkörnigen magnetischen Teilchen, die in den vorliegenden neuen Arzneimittelträgern vorhanden sind, sind vorzugsweise Teilchen von Magnetit oder magnetischem Eisenoxid, nämlich von Fe₃O₄. Zur Herstellung der vorliegenden magnetisch lokalisierbaren Lipidmikrokügelchen läßt sich jedoch allgemein jedes Metall oder sogar Metallsalz verwenden, das von einem der Pole eines Magneten angezogen werden kann. Die erfindungsgemäß verwendeten magnetischen Teilchen sollen in einem ultrafeinen Zustand einer Unterteilung mit einer mittleren Teilchengröße von nicht über 1000 A, und vorzugsweise einer mittleren Teilchengröße von nicht über 300 A, vorliegen. Feine Pulver oder Suspensionen von Magnetit mit einem Teilchengrößenbereich von 100 bis 200 Ä sind im Handel erhältlich. Möchte man Teilchen mit noch kleinerem mittlerem Teilchendurchmesser haben, dann lassen sich solche Teilchen ohne weiteres in üblicher Weise herstellen, beispielsweise durch Vermählen in einer Kugelmühle.

Zu oberflächenaktiven Mitteln, welche sich zur Herstellung der vorliegenden magnetisch lokalisierbaren bioabbaubaren Mikrokügelchen eignen, gehören nichtionische oberflächenaktive Mittel, wie Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Nichtionische oberflächenaktive Mittel werden wegen ihrer geringeren Reaktionsfähigkeit und ihrer breiteren Verträglichkeit bevorzugt. Es können jedoch auch anionische und kationische oberflächenaktive Mittel verwendet werden. Ferner lassen sich auch anionische Seifen, wie Natriumpalmitat oder Natriumoleat, Sulfate langkettiger aliphatischer Alkohole, wie Natriumlaurylsulfat, oder sulfonierte Ester einsetzen, wie Natriumsulfoethyloleat. In ähnlicher Weise können auch kationische oberflächenaktive Mittel verwendet werden, beispielsweise quaternäre Ammoniumsalze, wie Dodecylbenzyldimethylammoniumchlorid oder N-AlkylisoQhinoliniumsalz. Schließlich sind auch in der Natur vorkommende oberflächenaktive Mit-

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tel geeignet, wie die Lecithine.

Die genaue Art des zur Herstellung der vorliegenden Mikrokügelchen zu verwendenden oberflächenaktiven Mittels ist nicht kritisch. Kritisch ist jedoch, daß ein solches oberflächenaktives Mittel vorhanden sein muß, wie aus den folgenden allgemeinen Anweisungen zur Herstellung der Mikrokügelchen hervorgeht. Zuerst werden die Lipidmaterialien, die oberflächenaktiven Mittel und der Magnetit entsprechend abgewogen. Sodann wird der Magnetit mit dem oberflächenaktiven Mittel und einem Teil der Lipidmaterialien benetzt. Der hierdurch benetzte Magnetit wird dann zu den restlichen Lipidbestandteilen gegeben und das Gemisch auf eine Temperatur von etwa 90 bis 100⁰C gebracht. Bei dieser Temperatur sollen alle Bestandteile vollständig geschmolzen und/oder gelöst sein (mit Ausnahme des Magnetits, der in Suspension vorliegt). Im Anschluß daran gibt man das Lipidgemisch zu einer vorbestimmten Menge Wasser, welches man vorher auf die gleiche Temperatur von 90 bis 100⁰C erhitzt hat. Nach erfolgtem Vermischen wird die Zubereitung aus Lipid und Wasser (Öl-in-Wasser-Emulsion) zur Bildung einer Mikroemulsion 2 bis 3 Minuten bei 90 bis 100⁰C beschallt, wozu sich beispielsweise das Beschallungsgerät mit der Bezeichnung W-185D von Branson verwenden läßt,. Unter Fortführung der Beschallung kühlt man die Emulsion dann auf eine Temperatur unterhalb des Verfestigungspunktes der Mikrokügelchen ab. Dieser Verfestigungspunkt soll oberhalb Raumtemperatur liegen, so daß die Lipide bei der normalen Handhabung nicht schmelzen. Eine Schmelztemperatur von über etwa 30⁰C ist ausreichend. Im Anschluß daran wird die Wasserphase durch Lyophilisierung entfernt. Die auf diese Weise erzeugten Lipidmikrokügelchen haben normalerweise eine Größe von 4 μ oder darunter und verfügen über einen etwas höheren Eisengehalt als das Ausgangsgemisch.

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Die Größe der Mikrokügelchen wird vorgegeben vom Ausmaß der Beschallung und von der Beibehaltung einer kleinen Teilchengröße während des Abkühlens der Lipidtröpfchen bis auf den Punkt, an welchem feste Mikrokügelchen entstanden sind. Mikrokügelchen mit einem Durchmesser von über 5 μ oder mit kleinerer Größe lassen sich gewünschtenfalls durch Ultrafiltration unter Einsatz eines Mikroporenfilters geeigneter Größe entfernen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Lipidmikrokügelchen eignen sich, um bestimmte Arzneimittel zu bestimmten Stellen im Körper zu befördern. So können erfindungsgemäß hergestellte Lipidmikrokügelchen, die ein öncolytisches Mittel enthalten, beispielsweise oberhalb eines Tumors, der über eine einzige Blutzufuhr verfügt, intraarteriell gespritzt werden. Die magnetisch lokalisierbaren Lipidmikrokügelchen werden dann im Tumor lokalisiert, indem man in ihrer unmittelbaren Nähe einen Magnet anlegt. Das hierzu anzuwendende Verfahren verläuft genauso wie das aus Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 58, 141 (1978) zur Lokalisierung ähnlicher magnetisch lokalisierba-

rer Mikrokügelchen, die aus einem hydrophylen /Material nämlich Rinderserumalbumin, hergestellt werden, bekannte Verfahren.

Zu Arzneimitteln, die sich in die vorliegenden Mikrokügelchen einschließen lassen, gehören fettlösliche Materialien, wie Adriamycinbase, Vindesinbase, Benoxaprofenbase, Methotrexat, Frentizol, Prednisolon oder beta-Methason. In die erfindungsgemäßen Lipidmikrokügelchen lassen sich daher beispielsweise alle bekannten Steroide, antiarthritischen Mittel, entzündungshemmenden Mittel oder oncolytischen Mittel einarbeiten, die fettlöslich und somit durch das vorliegende Verfahren :coazervierbar sind, indem man das Ausgangslipidgemisch einfach mit 2 bis 15 Gew.-% des jeweiligen Wirkstoffs versetzt, wobei man dieses Gemisch vor Erhitzen auf über den

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Schmelzpunkt der Bestandteile (mit Ausnahme von Magnetit) auch noch mit dem mit oberflächenaktivem Mittel und Lipid überzogenen Magnetit versetzt. Selbstverständlich lassen sich Wirkstoffe, die sich unterhalb des Schmelzpunktes des jeweils verwendeten Lipidgemisches zersetzen, bei einem solchen Arzneimittelträgersystem nicht verwenden»

Die zur Herstellung der vorliegenden Mikrokügelchen verwendeten Lipidmaterialien sind bioabbaubar, und dies bedeutet, daß sie der Säugetierkörper, dem sie intraarteriell zum Transport eines Wirkstoffes an eine vorgegebene Stelle gespritzt werden, entweder durch Metabolisierung, Phagocytose oder sonstige Ausschälungsmethoden entfernen können muß. Zu fettartigen Substanzen, die vom Säugetierkörper nicht metabolisierbar oder in sonstiger Weise leicht entfernbar sind, gehören Erdölfraktionen, Mineralöl und dergleichen. Solche Substanzen sind erfindungsgemäß nicht brauchbar.

Ausführungsbeispiel:

Die Herstellung erfindungsgemäßer magnetisch lokalisierbarer bioabbaubarer Lipidmikrokügelchen wird im folgenden anhand eines Beispiels weiter beschrieben.

Beispiel

110 mg einer getrockneten Magnetitdispersion (im Handel erhältlich in Form einer wäßrigen Suspension, die vor der Trocknung ein oberflächenaktives Mittel und feinteiliges Fe-,0. mit einer Gauß-Sättigung von 4 00 enthält) werden gründlich mit einem Gemisch aus 45 mg Polyoxyethylensorbitanmonooleat und 45 mg Linolsäure ,j benetzt. Der auf diese Weise benetzte Magnetit wird dann zu einem Gemisch aus 396 mg Palmitinsäure und 45 mg L-alpha-Lecithin gegeben. Die vereinigten Komponen-

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ten werden auf etwa 90⁰C erhitzt, und an diesem Punkt sind sie vollständig geschmolzen oder gelöst (mit Ausnahme des Magnetits, der in Suspension vorliegt). Das hierdurch erhaltene Lipidgemisch gibt man dann zu 50 ml Wasser, welches ebenfalls auf etwa 90⁰C erhitzt ist. Im Anschluß daran unterzieht man dieses Gemisch aus Lipid und Wasser einer Schallbehandlung unter Verwendung eines Beschallungsgeräts W-185D von Branson, das mit einer etwa 6 mm großen Titansonde versehen ist. Eine 2 bis 3 Minuten lange Beschallung bei 100 Watt ergibt eine befriedigende Mikroemulsion. Sodann stellt man die Beschallung auf 50 Watt ein und läßt die Temperatur solange abfallen, bis sich die Mikrokügelchen verfestigt haben. Durch Lyophilisieren entfernt man hiervon dann das Wasser unter Bildung einer Mikroemulsion. Unter weiterer Beschallung läßt man die Temperatur der Mikroemulsion bis zu einem Punkt abfallen, an welchem sich die Lipidmikrokügelchen verfestigen, nämlich bei etwa 40⁰C. Hierauf wird das Wasser von der Emulsion durch Lyophilisierung entfernt, wodurch die gewünschten Lipidmikrokügelchen in Form diskreter Teilchen zurückbleiben. Eine entsprechende mikroskopische Untersuchung zeigt, daß die hierdurch erhaltenen Teilchen über eine Teilchengröße mit einem Durchmesser von nicht über 3 μ verfügen. Eine Eisenuntersuchung durch Atomabsorptionsspektroskopie ergibt einen Gehalt von etwa 19 % Fe~O..

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In die in obiger Weise gebildeten Lipidmikrokügelchen kann man einen oder mehrere Wirkstoffe einarbeiten, indem man das Gemisch aus Lipidbestandteilen vor Zugabe des benetzten Magnetits mit dem Wirkstoff in einer fettlöslichen Form versetzt. Die Menge des in die Lipidmikrokügelchen jeweils einarbeitbaren Wirkstoffes ist natürlich abhängig von der Löslichkeit dieses Wirkstoffes im jeweiligen Lipidmaterial.

Claims

E rf i h d u η g s a η s ρ r ü c h e

1. Verfahren zur Herstellung einer magnetisch lokalisierbaren bioabbaubaren Arzneimittelträgerformulierung, gekennzeichnet durch Lipidmikrokügelchen/ die eine magnetisch lokalisierbare Substanz, ein oder mehr bioabbaubare Lipide und ein oder mehr nichttoxische oberflächenaktive Mittel enthalten, wobei man die magnetisch lokalisierbare Substanz mit oberflächenaktivem Mittel und einem Teil der Lipide benetzt, dieses Material dann zum Rest der Lipide gibt und auf 90 bis 100⁰C erhitzt, mit Wasser versetzt und das erhaltene Gemisch dann zur Bildung einer Mikroemulsion beschallt und diese Mikroemulsion zur Bildung des gewünschten Produkts dann abkühlt und lyophilisiert.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die magnetisch lokalisierbare Substanz ein feinteiliger Magnetit ist.
3. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Magnetitteilchen eine mittlere Teilchengröße von weniger als 1000 A haben.
4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß eines der Lipide eine gesättigte Fettsäure mit einer geraden Anzahl an Kohlenstoffatomen und einem Schmelzpunkt von etwa 30 bis 100⁰C ist.
5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein eventuell verwendetes Fettsäuregemisch und das fertige Lipidgemisch bei etwa 30 bis 100⁰C schmilzt.
6. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mit einem oder mehreren nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln arbeitet.

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7. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrokügelchen eine mittlere Teilchengröße von weniger als 4 μ haben.
8. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die mittlere Teilchengröße weniger als 5 μ beträgt.
9. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Palmitinsäure, Magnetitteilchen mit einer mittleren Größe

von weniger als 1000 A, Lecithin und Polyoxyethylensorbitanmonooleat mit einer mittleren Größe von weniger als etwa 4 μ verwendet.
10. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in den Lipidmikrokügelchen 2 bis 15 Gew.-% des jeweiligen Wirkstoffs dispergiert, den man dem Anfangslipidgemisch zusetzt, welches mit dem oberflächenaktiven Mittel und den mit Lipid überzogenen Magnetitteilchen versetzt wird, bevor man das Ganze erhitzt.
11. Verfahren nach Punkt 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff ein oncolytisches Mittel verwendet.