DD140036A1

DD140036A1 - Verfahren zur herstellung optisch aktiver aminosaeuren und ihrer derivate

Info

Publication number: DD140036A1
Application number: DD20513778A
Authority: DD
Inventors: Ruediger Selbke; Horst Pracejus
Original assignee: Adw Ddr
Priority date: 1978-05-03
Filing date: 1978-05-03
Publication date: 1987-02-11

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminosäuren und ihren Derivaten der allgemeinen Formel (R ind 1 R ind 2)-R ind 3-CH ind 2-CH(NHR ind 4)-COOR ind 5 durch katalytische asymmetrische Hydrierung der entsprechenden ungesättigten Aminosäurevorstufen in Gegenwart von chiralen Metallkomplexkatalysatoren. Optisch aktive Aminosäuren bilden wertvolle Zwischenprodukte zur Gewinnung von Pharmaca. Erfindungsgemäß werden optisch aktive Aminosäuren mit einem Enantiomerenüberschuss bis zu 80% im Endprodukt erhalten, indem die prochiralen Aminosäurevorstufen mit chiralen Komplexkatalysatoren aus Rhodium(I)-, Ruthenium- oder Iridiumkomplexen durch Reaktion mit Bis-(alkyl- bzw. arylphosphinigsäureestern) von Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-0,0-alkyliden- oder -aralkyliden-glycopyranosiden oder -furanosiden in einem polar-apolaren Lösungsmittelgemisch oder in reinen Lösungsmitteln bei einem Katalysator-Substrat-Verhältnis von 1 : 10 bis 1 : 1000 unter Wasserstoffdrucken von 0,1 bis 100 atm und Temperaturen von -50 bis +100 Grad C asymmetrisch hydriert werden.

Description

Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Aminosäuren und ihrer Derivate

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminosäuren lind ihren Derivaten durch katalytische asymmetrische Hydrierung der entsprechenden ungesättigten Aminosäurevorstufen in Gegenwart von Metallkomplexkatalysatoren mit Bisphosphinigsäur'eestern als Liganden* Optisch aktive Aminosäuren und ihre Derivate bilden wertvolle Zwischenprodukte zur Gewinnung von Pharmaca,-

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, daß optisch aktive Aminosäuren aus prochiralen Vorstufen durch homogene katalytische asymmetrische Hydrierung mit Kotnplexkatalysatoren _t die Liganden mit einem Chiralitätszentrum am Donatoratom oder in Nachbarschaft zum Donatoratom tragen_f erhalten werden können» Beispielsweise gelangten Knowles u* Mitärb» (Chem_e Technol«, 197g. S, 590) zum 3,4-Diox^-phenylalanin in 90 %iger optischer Ausbeute bei Verwendung von o-Anisylmethylcyclohexylphosphin als P-chiralem Liganden_e Besonders erfolgreich sind chelatisierende Bisphosphine als Liganden für Rhodiurn(I )'_e Optische Ausbeuten bis zu 80 % wurden von Kagan u_e Mitarb« (0. . Amsr_e Chem. Soc«, 9_4 (1972) 6429) mit 2 _i3~0-Isopropylid3n"'2 _e3-dihydroxs.-l _s4-bis (diphenylphosphino) butan (DIOP) erzielt, dessen Chiralitätszentrum im Kohlenstoffgerüst des Phosphinliganden liegt,, Knowles konnte durch Verwendung

-ζ-205 1

des Chelatliganden (R,R)-I^-Äthandiyl-bis-io-methoxj/phenyljphenylphosphin die optische Ausbeute an N-Acetyl-phenylalanin auf 96 % steigern (USA-PS 4 008 281, 0. Amer. Chem. Soc. 99 (1977) 18, S. 5946),, In mehreren Arbeitskreisen wurden chirale 1,2-Bis-(diphenylphosphinomethyl)-cyclobutan-, -cyclopentan- und -cyclohexan-Derivate hergestellt bzw. angewendet (Aviron-Violet, BRD-OS 2 424 543j Tanaka u. Mitarb., Japan. Kokai 76/101956 u. 76/132190; systematisierende Arbeiten von Glaser u. Mitarb, in Tetrahedron Letters (1977) 29, S* 2527 sowie Tetrahedron Letters (1977) 52, S. 4635 u, 4639), wobei die Enantiomerenüberschüsse bei kleinen Ringen besonders hoch sind und zum Beispiel für N-Acetylphenylalanin 91 % erreichen. Von Bosnich und Fryuk (3. Amer. Chem. Soc. 89 (1977) 19, S. 6262) wurde jedoch gezeigt, daß mit (2 S, 3 S)-Bis(diphenylphosphino)-butan, also ohne konformationsstabilisierenden Ring, nahezu enantiomerenreine Aminosäuren darstellbar sind, DOPA allerdings nur mit 83 % optischer Ausbeute und in der nicht natürlichen (R)-Form. Ein aus einem Prolinderivat über mehrere Stufen gewonnenes Biphosphin gibt ebenfalls maximale optische Ausbeuten von 91 % N-Acetylphenylalanin in der (R)-Form (Achiwa, J„ Amer. Chem. Soc. 98 (1976) 25, S. 8265).

Neben diesen besonders hohe Enantiomerenüberschüsse erzeugenden chiralen Komplexverbindungen sind zahlreiche weitere asymmetrische Komplexkatalysatoren verwendet worden. So wurde von Morrison u. Mitarb. (0. Amer. Chem. Soc. 93 (1971) 1301) vorgeschlagen, den Diphenylrnenthylphosphin- bzw, Neomenthylphosphinliganden in Form der Rhodiumkomplexe zur katalytischen Reduktion einzusetzen. Ein ähnlicher Ligand, der neben dem chiralen Kohlenstoff skelett des Menthyls außerdem noch chiralen Phosphor trägt, wurde kürzlich mit dem 1-Menthylmethylphenylphosphin angewendet (Fisher u. M. : Tetrahedron Letters (1977) 29, S. 2487). Phosphinigsäureester der Cellulose als chirale Liganden für die rhodiumkatalytische Hydrierung von Aminosäurevorstufen wurden erstmals von H. Pracejus u„ Bursian beschrieben (DDR-WP 92 031).

Außerdem wurden von Tanaka u. Mitarb, drei Publikationen zum Ein^safcz von ßisphosphinigsäureestern des trans-Cyclohexandiol (Chem. Comniun, (1975) 18, S. 735), trans-Cyclopentändiol (Tetrahedron Letters (1977) 3, S. 295-96) sowie eines Cellulose-· derivates (Chem. Letters (1976) 11, S. 1213) als chirale Liganden für Rhodiumkatalysatoren veröffentlichte wobei die optische Ausbeute an N-Acetylphenylalanin maximal 68,5 % betrug (siehe auch Oapan Kokai 76/101 956).

Neuerdings wurden auch atropisomere 2,2*-Derivate des 1,1'-Binaphthyls erprobt (Kumada u.Mitarb., Tetrahedron Letters (1977) 16, S_e 1389), wobei Bisdiphenylphosphinigsäureester des 2,2*-Dihydroxy-·!,1*-dinaphthyls zu den höchsten optischen' Ausbeuten führten (76 % N-Acetylphenylalanin)(Grubbs u. De Vries₈ Tetrahedron Letters (1977) 22, S. 1879).

Schließlich ergaben auch chirale Phosphinigsäureamide maximal 84 % Enantiomerenüberschuß bei Aminosäuren. (Fiorini u.Mitarb. „ 0, Mol. Catalysis i (1976) 6, S. 4511 G. Pracejus et al., Tetrahedron Letters (1977) 39, S* 3497-3500). Darüber hinaus gelang.H.-W« Krause die Synthese eines hetero" gen wirkenden rhcdiumhaltigen Katalysatorkomplexes auf der Grundlage von Dimenthylphosphingruppen tragendem Polystyrol, wobei optische Ausbeuten bis zu 60 % erzielt wurden (DDR-WP-Anmeldung WP C 07 C/201 383).

Allen diesen Katalysatoren haftet der Nachteil an, daß sie entweder relativ schwer und zum Teil von chiral in der Natur nicht vorhandenen Ausgangsprodukten für die Liganden zu synthetisieren sind oder unbefriedigende optische Ausbeuten bzw. Reaktionsge- schwindigkeiten erbringen«,

Ziel dar Erfindung

Es ist Ziel der Erfindung» mit leichter zugänglichen Komplexkatalysatoren einfach und rationell zu optisch aktiven Aminosäuren und ihren Derivaten zu gelangen* Dabei sollen die Nachteile vielstufiger und komplizierter Synthesen für optisch aktive Ausgangsprodukte vermieden werden«

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Darlegung des Wesens der Erfindung

Das Ziel wird erreicht durch ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminosäuren und ihren Derivaten der allgemeinen Formel

(R₁R₂)R₃CH₂-CH - COOR₅ ,

in der bedeuten R₁R₂ : H, OH, Halogen, OAlkyl, OAcyl bzw,

R₁-R₂: 0-CH₂-Oj

R<3 : H, Alkyl, Phenyl oder mit R„R_O substituiertes Phenyl;

R₄ : Acyl, Benzoyl oder Phthaloyl (wobei das Η-Atom am

Stickstoff substituiert ist),· R₅ : H, Alkyl oder Aryl;

durch katalytisch^ asymmetrische Hydrierung der entsprechenden ungesättigten Aminosäurevorstufen in Gegenwart von chiralen Metallkomplexkatalysatoren, gekennzeichnet dadurch, daß die prochiralen Aminosäurevorstufen mit chiralen Komplexkatalysatoren aus Rhodium(I)-, Ruthenium- oder Iridiumkomplexen durch Reaktion mit Bis-(alkyl- bzw. arylphosphinigsäureestern) von Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-O,O~alkyliden- oder -aralkyliden-glycopyranosiden oder -furanosiden in einem polar-apolaren Lösungsmittelgemisch oder in reinen Lösungsmitteln bei einem Katalysator-Substrat-Verhältnis von 1:10 bis 1:1000 unter Wasserstoffdrucken von 0,1 bis 100 atm und Temperaturen von -50 bis +100 C hydriert werden.

Als chirale Kohlenhydratausgangskomponenten für die Phosphinigsäureester-Liganden dienen Acetale und Ketale, vorzugsweise die 4,6-Benzilidenverbindungen der natürlichen Mono-, Dioder Oligosaccharide, insbesondere das Methyl-4,6-0-benzyliden-«£ -oö-glucopyranosid. Aber auch entsprechende Derivate der "C - ^-Mannose und-=£ - ^-Galactose bzw. der entsprechenden ß-Derivate sind geeignet. Als Aglykon dienen O-Aralkyl-, O-Aryl· und O-Alkyl-, insbesondere Methylgruppen.

Die freien Hydroxylgruppen dieser Kohlenhydratderivate reagieren mit Verbindungen des dreiwertigen Phosphors der allgemeinen Formel

^R6^R7^PR8

in der bedeuten

Rg, R₇: H, Alkyl, vorzugsweise tert.-Butyl, Aralkyl, Aryl, vorzugsweise Phenyl, wobei R_ß und R₇ gleich oder verschieden sein können;

Ro : N(Alkyl)₂s Halogen, vorzugsweise Cl; zu den entsprechenden Bisphosphinigsäureestern.

Als Rhodium(I)~Verbindungen können beispielsweise Rhodium-Carbonyl-, Rhodium-Alken-, Rhodium-Phosphin- oder Rhodium-Diolefin-Komplexe eingesetzt werden, wobei es günstig ist, das häufig innerkomplex gebundene Chlor aus dem Komplex durch Bildung kationischer Komplexe, z_eB_c mittels Silber-. tet.raf luoroborat, zu entfernen*

Die sich in Lösung bildenden chiralen Chelatkomplexe lassen sich direkt für die Hydrierung einsetzen oder können z.B. durch Ausfällen aus einer Lösung in organischen Lösungsmitteln mit Wasser isoliert werden.

Vorteilhaft erfolgt die asymmetrische Hydrierung der Aminosäurevorstufen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bei einem Katalysator-Substrat-Verhältnis von 1:100 in organischen Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol,, Tetrahydrofuran oder pioxan, bevorzugt in Äthanol oder Benzol/Methanol-Gemischen* bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 60 Atmosphären und einer Reaktionstemperatur im Bereich von 15 bis 25 ⁰C.

Die Enantiomerenüberschüsse der Aminosäuren könneribis zu 80 % im Endprodukt betragen* Die Aufarbeitung geschieht bei dan Aminosäureestern durch Einengen, Hydrolyse mit 17%iger HCl, Bildung der Natriumsalze mit Bicarbonat_f Extraktion der Neutralteile mit Essigester, Ansäuern mit HCl und Extraktion der Aminosäuren mit Essigester, Beim Einsatz der prochiralen Säuren ist die Aufarbeitung wegen Wegfalls der Stufe der EsterhydrolysQ vereinfacht, . .

-V- 2 05 13?

Ausführungsbeispiele Beispiel 1:

Durch Reaktion von Methyl-4,6-0-benzyliden-«'-^-glucopyranosid (34 mMol) in 20 ml inertem Pyridin mit 15,4 ml Chlordiphenylphosphin unter streng anaeroben Bedingungen erhält man ein schnell durchkristallisierendes Reaktionsgemisch, aus dem Methyl~4,6-benzyliden-2 ,3-bis-(0-diphenylphosphinyl )-*/, -«0 glucopyranosid durch Extraktion mit Äther und nachfolgende Umkristallisation aus Aceton in etwa 70 % Ausbeute analysenrein zu isolieren ist (Fp.: 155 bis 156,5 ⁰C).

Mit 0,1 mMol dieses Chelatliganden sowie 0,1 mVal des dimeren Rhodium-chloro-cyclooctadienkomplexes stellt man sich 10 ml einer stabilen benzolischen Katalysatorstammlösung her, von der 1 ml (enthaltend 0,01 mMol in situ gebildetes Chelat) zu 1 mMol06-Acetaminozimtsäuremethylester sowie 6,5 ml Benzol und 7,5 ml Methanol in einen Autoklaven mit Tefloneinsatz gegeben wird. Nach 25stündigem Schütteln bei 50 atm Wasserstoffdruck und Zimmertemperatur erhält man quantitativ N-Acetylphenylalaninmethylester. Nach der Hydrolyse wird ein Enantiomerenüberschuß von 58,4 % (+)-(S)-N-Acetylphenylalanin nachgewiesen.

Beispiel 2: ·

Durch Zugeben von 2 ml luftfreiem Wasser zu einer Lösung des Komplexes aus 1,3 mMol Methyl-4,6-0-benzyliden-bis-2,3-0~ (diphenylphosphinyl)-^ -c5>-glucopyranosid und 1,3 mVal des dimeren Rhodium-chloro-cyclooctadienkomplexes in 20 ml Methanol/Tetrahydrofuran-Gemisch (1:1) bei 50 ⁰C und langsames

Abkühlen läßt sich ein orange gefärbtes Chelat gewinnen_s von dem 0,01 mMol in 15 ml Methanol/Benzol-Gemisch (1:1) 1 mMol oL -Acetaminozimtsäuremethylester in 25 Stunden bei 50 atm H₂ und Zimmertemperatur quantitativ hydrieren. Nach der Hydrolyse des Esters wird ein Enantiomerenüberschuß von 59,8 % (+)-(S)-N-Acetylphenylalanin nachgewiesen,,

Beispiel 3:

Analog Beispiel 1 läßt sich auch 1 mMol ^-Acetaminozitntsäure direkt hydrieren, wobei in 20 h bei Zimmertemperatur und 50 atm H_? die Hydrierung quantitativ ist und ein Enantiomerenüberschuß von 57,0 % (+)-(S)~I\!-Acetylphenylalanin erhalten wird»

Beispiel 4:

Analog Beispiel 3 läßt sich 1 mMolo^-Acetaminozimtsäure auch mit einem Katalysator-Substrat-Verhältnis von 1:500 in 18 h bei Zimmertemperatur mit 50 atm H₂ quantitativ zu N-Acetylphenylalanin hydrieren, wobei 55,8 % Enantiomerenüberschuß der (+)-(S)-Verbindung beobachtet werden.

Beispiel 5:

Analog Beispiel 3 mit einem Katalysator-SubstratVerhältnis von 1:1000 erhält man in 22 h bei Zimmertemperatur und 50 atm H bei 91,0 % chemischer Ausbeute 40 % Enantiomerenüberschuß an (+)~(S)-N~Acetylphenylalanin„

Beispiel 6:

Die Hydrierung von 1 mMol^-Acetaminozimtsäure analog Beispiel 2 führt in 20 h bei Zimmertemperatur unter 50 atm H„ in quantitativer Umsetzung zu N-Acetylphenylalanin, welches zu 62,3 % das (+)~(S)-Enantiomere enthält.

Beispiel 7: ·

Die Hydrierung, von 1 mMol X—Acetaminozimtsäuremethylester entsprechend Beispiel 1 unter Einsatz des analog gewinnbaren Methyl-4_i6~benzyliden~2,3"bis~O~(diphenylphosphinyl)~«'· galaktopyranosids als Cheiatliganden für den Katalysator führt in 20stündiger Reaktion bei Zimmertemperatur und 50 atm Η« zu 94 % chemischer Ausbeute an N-Acetylphenylalaninmsthylester mit einem Oberschuß des (+)~(!3)~Enantiomeren von 54,4 %e .

- β - 2 05 137

Beispiel 8: .

0,5 mMol p-Acetoxi-m-methoxi-öC-acetaminozimtsäure wird mit O,5ml Katalysatorstammlösung nach Baispiel 1, jedoch in 15 ml absolutem Äthanol in 19 h bei 55 atm HU und Zimm^ertemperatur zu 86 % hydriert, wobei man 79,4 % Enantiomerenüberschuß an (+^(Sj-p-Acetoxi-m-methoxi-N-acetyl-phenylalanin als DOPA-Vorstufe erhält.

Beispiel 9:

Die quantitative Hydrierung von 1 mMol^-Acetaminozimtsäure analog Beispiel 2, jedoch in 15 ml Methanol bei 55 atm H_ und Zimmertemperatur in 20 h führt zu einem Enantiomeren-Dberschuß von 63,6 % (*)-(S)-N-Acetylphenylalanin.

Beispiel 10: :

Analog Beispiel'9, jedoch mit 15 ml Äthanol als Lösungsmittel wird ein Enantiomerenüberschuß von 71,4 % (+)~(S)-N-Acetylphenylalanin erhalten«,

Beispiel 11: .

Von einer Katalysatorstammlösung, die /2 mMol ^Rh₂(CpH. )₂C1„_7 und 1 mMol Methyl-4,6-benzyliden-2,3-bis-0-(diphenylphosphinyl)· jC " «^-glucopyranosid in 15 ml Benzol enthält, werden 0,15 ml zu 1 mMol c/.-Acetaminozimtsäure in 15 ml Äthanol gegeben. Nach 21stündigem Schütteln bei 15 C und 55 atm Hp ist die Hydrierung quantitativ und nach Aufarbeitung wird N-Acetylphenylalanin mit einem Enantiomerenüberschuß der (+)-(S)-Verbindung von 70,5 % erhalten.

Beispiel 12: .

Analog Beispiel 11, jedoch unter Zugabe von 1 mMol Triethylamin, 10 h bei 25 C und 30 atm H₂ ergibt nur einen Enantiomerenüberschuß von 11_e7 % (+)~(S)-N-Acetylphenylalanin.

Beispiel 13:

Analog Beispiel 12, jedoch in Dioxan als Lösungsmittel, wird das (-)-(R)-Enantiomere des N-Acetylpher.ylalanins mit 12 % optischer Ausbeute erhalten«,

. - 9 » SL Ί* **

Beispiel 14:

3 ml der Katalysatorstammlösung von Beispiel 11 werden mit

4 ml einer Lösung von 0,2 mMol Silbertetrafluoroborat in Toluol zwei Tage gerührt* 3,5 ml der überstehenden Lösung werden zu 1 mMol «Z'-Acetaminozimtsäure in 3 ml Benzol und 7,5 ml Äthanol gegeben» Bei 25 ⁰C und 1 atmHp ist die Reaktion in 25 min quantitativ, Enantiomerenüberschuß 72 %

N~Acetylphenylalanin_e

Beispiel 15:

2₅5 ml der Katalysatorstammlösung von Beispiel 1 . werden mit 1 ml toluolische AgBF.-Lösung (enthaltend 0,05 mMol) 20 h stehen gelassen* 2_e8 ml der resultierenden überstehenden Lösung (enthaltend 0,02 mMol Rhodium) werden zu einer Lösung von 1 mMol^-Acetaminozimtsäure in 7,5 ml Methanol und 3,7 ml Benzol gegeben. Bei 25 C und 1 atm HL· ist die Reaktion in 12 min quantitativ» Enantiomerenüberschuß 68,9 % (+)-(S)-N-Acetylpheny!alanin»

Beispiel 16:

10 ml der Katalysatorstammlösung von Beispiel 1 werden mit einer Lösung von 0,15 mMol AgBF. in 3 ml Toluol 20 h stehen gelassen» 1,3 ml der überstehenden Lösung (enthaltend 0,01 mMol Rhodium) kommen zu einer Lösung von 1 mMol <pC~Acetaminozimt~ säure in 13_?7 ml Äthanol« Bei 25 °C und 1 atm H₂ ist die Reaktion in 12 min quantitativ. Enantiomerenüberschuß 71,6 % (+)-(S)~N-Acetylphenylalanin. ,

Beispiel 17:

0,33 ml der durch AgBF₄ aktivierten Katalysatorlösung aus Beispiel 16 kommen zu einer Lösung von 1 mMol «^-Acetaminc-» · zimtsäure in 14^7 ml Äthanol, Bei 25 ⁰C und 1 atm H₂ ist die Reaktion in 65 min quantitativ^ Enantiomerenüberschuß 75,3 % (.+ ) -(S )-N-Acety!phenylalanin.

205 137

Beispiel 18:

0,65 ml der aktivierten Katalysatorlösung von Beispiel 16

(enthaltend 0_f005 mMol Rhodium) kommen zu einer Lösung

von 0,5 mMol p-Acetoxi-m-methoxi- °£ -acetaminozimtsäure in 13,7 ml Äthanol. Bei 25 ⁰C und 1 atm H₂ ist die Reaktion

in 12 min quantitativ« Enantiomerenüberschuß 70,8 % (+)-(S)·

ρ-Acetoxi-m-methoxi-N-acety!phenylalanin.

Beispiel 19:

Es wird analog Beispiel 14 gearbeitet, jedoch unter Verwendung von nur 0,7 ml der mit AgBF. umgesetzten Katalysatorlösung, Bei Zimmertemperatur und 55 atm H_? beträgt der Enantiomerenüberschuß an (+)-(S)-N-Acetylphenylalanin 73,3 /

Beispiel 20:

Durch Reaktion von Phenyl~4,6»*O~benzyliden~ß~D»«glucopyranösid (34 mMol) in 15 ml inertem Pyridin mit 15,4 ml Chlordiphenyl-= phosphin unter streng anaeroben Bedingungen erhält"man ein schnell durchkristallisierendes Reaktionsgemisch, aus welchem

D-glucopyranosid durch Extraktion mit Benzol in 64 % Ausbeute analysenrein zu erhalten ist (Fp.: 157,5 bis 160 ⁰C)₀.

1 ffiiiol dieses Chelatliganden und 1 mVal des dimeren Rhodium-» chlorocyelooctadienkomplexes ergeben in 100 ml Benzol eine Chelatlösung₄ aus der durch Zugabe von 5 ml einer toluolischen Lösung von 1,08 mMol Silbertetrafluorborat bei 80 C inner«· halb von 10 Minuten das Chlor quantitativ als Silberchlorid abgeschieden werden kann« Aus der dekantierten Lösung schei» den sich bein") Abkühlen orangerote Kristalle des Rhodium« cyclooctadxen«ligand~tetrafluoroboratkomplexes aus« die an OQr Luft stabil sind, zweimal mit 8 ml Benzol gewaschen und im Vakuum bei 100 C getrocknet werden* Ausbeute tier ohne weitere Umkristallisation analysenreinen Substanz 62,7 %*

Von diesem Katalysator 'werden O₄Ol mMol zu einer Lösung von i mMöl Z~eC »Acetaminozimts£l--ure in 15 ml anaerobem Ethanol gegeben« Die Hydrierung ist bei 25 C und 1 atm t-L· in 25 min quantitativ* Enantioroerenüberschuß 93 % ( + }~(S)»=N~Acetyl»· phenylalanin *

Beispiel 21?

OjOl iTiMol des unter Beispiel 20 beschriebenen kationischen Chelatkomplexes werden zu einer Losung von 1 mMol Z-^-Acetaminozimtöäure in 15 ml anaerohem Ethanol gegeben« Zur For™ mierung des katalytisch aktiven Katalysatorkomplexes wird durch zweiminütiges Rühren bei Zimmertemperatur unter 1 atm Wasserstoff dio Reaktion gestartet und dann bei -15 ^VC fortgesetzt«, Hit einer Halbwertszeit von 35 min wird das Substrat hydriert, wobei 98 Sei (•frJ-iSJ-N-Acetylphenylalanin mit einem Enantiomerenüberscbuß von 97 % erhalte!) werden«.

205 137

Beispiel 22:

Es wird analog Beispiel 21 jedoch mit 5 mMol Z-X -Acetaminozimtsäure gearbeitet, wobei mit einer Halbwertszeit von 180 min das Substrat zu 98 % hydriert wird, die optische Ausbeute an (+)-(S)-N-Acetylpheny!alanin beträgt 96 %,

'/

Beispiel 23$

O₁Ol mMol des unter Beispiel 20 beschriebenen kationischen Chelatkomplexes werden zu einer Suspension von 20 mMol Z*>*C -Acetaminozimtsäure in 15 mMol anaeroben Ethanol gegeben und

bei 25 C und 1 atm Wasserstoff mit einer Halbwertszeit von t -

φ 110 min unter Rühren zu N-Acetyl-phenylalanin hydriert, wobei die optische Ausbeute am (+)-(S)-Enantiomeren 86 % betrug«

Beispiel 24: . '

O₄Ol mMol des unter Beispiel 20 beschriebenen kationischen Chelatkomplexes werden zu einer Lösung von 1 mMol p-Acetoxy» m-methoxy-Z'-«c-acetaminozimtsäure in 15 ml Dioxan gegeben und bei 25 C unter 1 atm Wasserstoff mit einer Halbwertszeit von 8 min hydriert, Enantiomerenüberschuß 88 % (+)-(S)-p-Acetoxy-m-methoxy~N-acety!phenylalanin,

Beispiel 25:

Es wird analog Beispiel 24 gearbeitet und 15 ml anaerober Diethylether zugegeben, um bei 0 ⁰C hydrieren zu können, nachdem 2 min bei Zimmertemperatur vorhydriert wurde* Bei einer. Halbwertszeit von 90 min wird eine optische Ausbeute von 89 % (+)-(S)~p-Acetoxy-m-methoxy-N-acetyl~pheny!alanin erzielt„

Beispiel 26:

Es wird analog Beispiel 25 bei -15 ⁰C gearbeitet und bei einer Halbwertszeit von 140 min eine optische Ausbeute von 90 % (HO^CSJ-p-Acstoxy-m-methoxy-N-acetyl-phenylalanip, erreicht«,

13 2 O 5 1 ί

Beispiel 27:

Es wird analog Beispiel 24, jedoch in 15 ml Ethanol gearbeitet· Bei einer Halbwertszeit von 27 min wird zu einera Enantiomerenüberschuß von 87 % ( + )~(S)~p»Acetoxy-m--rnethoxy~" N~acetylphenylalanin hydriert«

Beispiel 28: :

0,01 inMol des unter Beispiel 20 beschriebenen kationischen Chelatkompiexes werden zu einer Suspension von 1 mMol 3_t4~ Dimethoxy-Z-o^~acetamino-zimtsäure in 15 ml Ethanol gegebe^** Bei 25 C wird unter 1 atm Wasserstoff mit einer Halbwerts-W zeit von 7 min zu einem 3^-Dimethoxy-N-acetylphenylalanin-^ Gemisch mit /*<<7_D - + 49,3 (c 2,9 EtOH) hydriert. Ί

Beispiel 29:

Analog Beispiel 23, jedoch in 15 ml Dioxan als Lösungsmittel wird mit einer Halbwertszeit von 19 min ein Hydrierprodukt mit /"°-7_D = * 45,8 (c 3,2 EtOH) erzielt«

Beispiel 30:

0,01 mMol des unter Beispiel 20 beschriebenen kationischen Chelatkomplexes werden zu einer Suspension von 1 mMol 3,4-Dimethoxy-Z-^-acet.aniinozimtsäuremethy!ester in 15 ml Ethanol gegeben» Bei 25 C wird unter 1 atm Wasserstoff mit einer Halbwertszeit von 31 min zu einem 3,4-Dimethoxy-N-ace'tylphenylalaninmethylester-Gemisch mit /^O⁷ _D - + 17,4 (c 2,0 EtOH) hydriert.

Beispiel 31:

Analog Beispiel 30„ jedoch in 15 ml Dioxan als Lösungsmittel wird mit einer Halbwertszeit von 31 min ein Hydrierprodukt mit C<7_U « + 14,5 (c 1,9 EtOH) erzielt..

¹⁴ 205 137

Beispiel 32:

0,01 mMol des unter Beispiel 21 beschriebenen kationischen Chelatkomplexes werden zu einer Suspension von 1 mMol 3,4-. Dirnethoxy-Z-ocf-acetaminozimtsäureethylester in 15 ml Ethanol gegeben. Bei 25 ⁰C wird unter 1 atm Wasserstoff mit einer Halbwertszeit von 21 min zu einem 3,4-Diroethoxy-N-acetylphenylalaninethylester-Gemisch mit '/W-J = + 14,8 (c 2,0 EtOH) hydriert.

Beispiel 33:

Analog Beispiel 32, jedoch in 15 ml Dioxan als Lösungsmittel wird mit einer Halbwertszeit von 31 min ein Hydrierprodukt mit /O£J_D = + 15,9 (c 2,0 EtOH) erzielt.

Beispiel 34:: · _:

0,01 mMol .des unter Beispiel 21 beschriebenen kationischen Che.latkomplexes werden zu einer Suspension von 1 mMol 3,4-Dimethoxy-Z-b£--benzoylaminozimtsäure in 15 ml Ethanol gegeben. Bei 25 C wird unter 1 atm Wasserstoff mit einer Halbwertszeit von 65 min zu einem 3,4-Dimethoxy-N~benzoylphenyl~ elanin^Gemisch mit /~«4/_D = 80,1 (c 2,0 CHCl₃) hydriert,

Beispiel 35:

Analog Beispiel 34, jedoch in 15 ml Dioxan als Lösungsmittel wird mit einer Halbwertszeit von 32 min ein Hydrierprodukt mit £*k?_D " -+ 81,3 (c 2,1 CHCl₃) erzielt.

Beispiel 35:

0,01 mMol des unter Beispiel 21 beschriebenen kationischen Chelatkomplexes werden zu einer Lösung von 1 mMol 3,4-Dimethoxy-Z-tx^-benzoylaminozimtsäuremethylester in 15 ml Ethanol gegeben«, Bei 25 ⁰C wird unter 1 atm Wasserstoff mit einer Halbwertszeit von 19 min zu einem 3,4~Dimethoxy~N-benzoyiphenylalaninmethylester-Gemisch mit /*<=47_D = + 7§,6 (c 2,1 CHCl₃) hydriert« . .

5 137

is χ, ν ο

Beispiel 37:

/analog Beispiel 36, jedoch in 15 ml Dioxan als Lösungsmittel wird mit einer Halbwertszeit von 23 min ein Hydrierprodukt mit /V_/_D '« ·· + 55,8 (c 2,4 CHCl₃) erzielt.

Beispiel 38:.

0,01 mMol des unter Beispiel 21 beschriebenen kationischen Chelatkomplexes werden zu einer Lösung von 1 mliol 3,4™ Dimethoxy-Z-^'-benzoylarninozimtsäureethylester in 15 ml Ethanol gegeben» Bei 25 C wird unter 1 atm Wasserstoff mit einer Halbwertszeit von 21 min zu einem 3,4-Dimethoxy-N~benzoylphenylalaninethylester~Gemisch mit /"<4/_D = + 67,8 (c 2,0 CHCi₃) hydriert.

Beispiel 39:

Analog Beispiel 58, jedoch in 15 ml Dioxan als Lösungsmittel· wird mit einer Halbwertszeit von 32 min ein Hydrierpro· dukt mit £<**7_Ό = + 63,0 (c 2,0 CHCl₃) erzielt«

vo ,in'v

¹⁴ 20 5 137

Beispiel 32: .

0,01 mMol des unter Beispiel 21 beschriebenen kationischen Chelatkomplexes werden zu einer Suspension von 1 mMol 3,4-Dinethoxy-Z-t^T-acetaminozimtsäureethylester in 15 ml Ethanol gegeben. Bei 25 C wird unter 1 atm Wasserstoff mit einer Halbwertszeit von 21 min zu einem 3,4-Dimethoxy-N-acetylphenylalaninethylester-Gemisch mit C⁰^J - + 14,8 (c 2,0 EtOH) hydriert.

Beispiel 33:

Analog Beispiel 32, jedoch in 15 ml Dioxan als Lösungsmittel wird mit einer Halbwertszeit von 31 min ein Hydriei— produkt mit £OiJ_D = + 15,9 (c 2,0 EtOH) erzielt.

Beispiel 34: :

0,01 mMol des unter Beispiel 21 beschriebenen kationischen Chelatkomplexes werden zu einer Suspension von 1 mMol 3,4-Dimethoxy-Z-5^~benzoylaminozimtsäure in 15 ml Ethanol gegeben. Bei 25 C wird unter 1 atm Wasserstoff mit einer Halbwertszeit von 65 min zu einem 3,4-Dimethoxy-N~benzoylphenylalanin^Gemisch mit /~«47_D = 80,1 (c 2,0 CHCl₃) hydriert»

Beispiel 35: ,

Analog Beispiel 34, jedoch in 15 ml Dioxan als Lösungsmittel wird mit einer Halbwertszeit von 32 min ein Hydrierprodukt mit fc07_Q = + 81,3 (c 2,1 CHCl₃) erzielt.

Beispiel 36:

0,01 mMol des unter Beispiel 21 beschriebenen kationischen Chelatkomplexes werden zu einer Lösung von 1 mMol 3,4-D.imethoxy-Z-^-benzoylaminozimtsäuremethylester in 15 ml Ethanol gegeben. Bei 25 ⁰C wird unter.1 atm Wasserstoff mit einer Halbwertszeit von 19 min zu einem 3,4-Dimethoxy-N-benzoylphenylalanxnmethylester-Gemisch mit /*</_D - ·* 76,6 (c 2,1 CHCl₃) hydriert«

20. Ji]ifi9/ü*7 Ji^i(15

15 "£ Il D

Beispiel 37:

Analog Beispiel 36, jedoch in 15 ml Dioxan als Lösungsmittel wird mit einer Halbwertszeit von 23 min ein Hydrierprodukt mit /*e£J_D -¹ ' + 55,8 (c 2,4 CHCl₃) erzielt·

Beispiel 38s .

0,01 rnMol des unter Beispiel 21 beschriebenen kationischen Chelatkomplexes werden zu einer Lösung von 1 mMol 3,4~ Dimethoxy^Z-^-benzoylaminozimtsäureethylester in 15 ml Ethanol gegeben« Bei 25 C wird unter 1 atm Wasserstoff mit einer Halbwertszeit von 21 min zu einem 3,4-Dimethoxy-N-benzoylphenylalaninethylester-Gemisch mit /"<47_D = + 67,8 (c 2*0 CHCl₃) hydriert,

Beispiel 3.9:

Analog Beispiel 38, jedoch in 15 ml Dioxan als Lösungsmit~ tel wird mit einer Halbwertszeit von 32 min ein Hydrierpro· dukt mit /X/_D = + 63,0 (c 2,0 CHCl₃) erzielt.

C. U. vK'ü IJi J¹' toi -£ "χ

Tabelle:

Beisp

j Ausgangs- eingesetzter

^Rh(COD)Cl7₂

Rh(I

)- Substrat 15 ml Lo-

. sungsmit-

EtOH

Katalysator/ atm

H

T⁰C

Zeit

optische

Konfigu·

komponente Komplex

tt

tel

MeOH

Substrat

h

Ausbeute

ration

f.d.Ligan

EtOH

Ό/ Ay "

den

η

Bzl:MeOH=l:.l

EtOH

50

1

glc

t»

AE

H

EtOH

1:100

50

15

25

58,4

(+WS)

2

glc

η

a)

AE

H

Dioxan

1:100

50

15

25

59,8

(+)-(S)

3

glc .

tt

A

H

Benzol 3 ml

1:100

50

15

20

57,0

(+)-(S)

4

glc

H

A

M

Toluol 3,5 ml

1:500

50

15

18

55,8

(+)-(S)

5

glc

H

A

M

MeOH 7,5 ml.

1:1000

50

15

22

40,0°)

(+)-(S)

6

glc

H

a)

A

N

Bzl:MeOH=l:l,2

1:100

50

15

20

62.;3

(+WS)

7

gal

^Rh(C H) C17₂

AE

EtOH

1:100

55

15

20

54,4

(+WS)

8

glc

Cm - Cm ·β ft

D

EtOH

1:100

55

15

19

79.4^d>

(+)-(s)

9

glc

M

a)

A

EtOH

1:100

55

15

20

63.6

(+)-(S)

10

glc

η

^a)

A

EtOH

1:100

55

15

20

71.4

(+)-(S)

11

glc

A

-Acetaminozimtsäure; AE =

1:100

30

15

21

70.5

'(+WS.)

12

glc

A-NEt₃

1:100

30

25

10

11.7

(+WS)

13

glc

A-NEt₃

1:100

1

25

10

12.0

(-)-(R)

14

. glc

•ι

b)

A

1:10

25

0,4

72.0

(+)-(S)

. .- _;

N

j-

M

1

.15

glc

^Rh.(C₂H₄ )₂ci7₂

b)

A

1:50

1

25

0,2

68,9

(+)-(S)

16

glc

Substrat: A =

b)

A

1:100

1

25

0,2

71,6

(+WS)

17

glc

b)

A

1:400

1

25

1

75,3

(+)-(S)

18

glc

b)

D

1:100

55

25

0,2

70,8

(+)-(S)

19

glc

b)

A

1:50

15

20

73,3

(+)-(s)

Anmerkungen:

z- χ

Z- c^-Acetaminozimtsäuremethylester}

D = p-Acetoxi-m-methoxi-Z-^-acetaminozimtsäure; glc = <£. -D-Glucose; gal ==t-D-Galaktose,

a) Der chirale Katalysatorkomplex wurde in isolierter Form eingesetzt

b) Durch AgBF.-Zusatz zur Katalysatorstammlösung aktivierter Katalysator

c) Chemische Ausbeute 91 % . d) Chemische Ausbeute 86 %

In allen anderen Fällen ist die chemische Ausbeute praktisch 100 %.

Claims

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminosäuren und ihren Derivaten der allgemeinen Formel

(R„R_O)R„CH_O - CH COOR₁.

in der bedeuten

R R₂ : H, OH, Halogen, OAlkyl, OAcyl bzw. R₁-R₂: 0-CH₂-O₁

R~ : H, Alkyl, Phenyl oder mit R₁R₀ substituiertes Phenyl;

R^ : Acyl, Benzoyl oder Phthaloyl (wobei das H-Atom am Stickstoff substituiert ist) ι

R₅ : H, Alkyl oder Aryl σ

durch katalytische asymmetrische Hydrierung der entsprechenden ungesättigten Aminosäurevorstufen in Gegenwart von chiralen MetallkomplexkatalysatorGn, gekennzeichnet dadurch, daß die prochiralen Aminosäurevorstufen mit chiralen Koriiplexkatalysatoren aus Rhodium(I)-, Rutheniumoder Iridiumkomplexen durch Reaktion mit Bis-(alkyl- bzw, arylphosphinigsäureestern) von Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-0,0-alkyliden- oder -aralkyliden-glycopyranosiden oder -furanosiden in einem polar-apolaren Lösungsmittelgemisch oder in reinen Lösungsmitteln bei. einem Katalysator-Substrat-Verhältnis von 1:10 bis 1:1000 unter Wasserstoffdrucken von 0,1 bis 100 atm und Temperaturen von -50 bis +100 ⁰C asymmetrisch hydriert werden.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als chirale Kohlenhydratausgangskomponenten für die Phosphinigesäureesterliganden die 4_i6-Benzilidenverbindungen der Mono~, Di- oder Oligosaccharide eingesetzt werden.

3» Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet·dadurch, daß als Kohlenhydratausgangskomponenten Met.hyl-4j,6-0-benzyliden- oC - 63-glucopyranosid bzw«, die entsprechenden . Derivate der y - ^-Mannose und οό-cd -»Galactose sowie deren ß-Derivate eingesetzt werden«

/ 205 13/

4« Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß als Aglykon für die Glykoside der verwendeten Liganden 0-Aralkyl-, O-Aryl- oder O-Alkylgruppen fungieren.

5· Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß als Bisphosphinigsäureester Umsetzungsprodukte der Verbindungen des dreiwertigen Phosphors der allgemeinen

„Formel

R₆R₇PR₈ ,

in der bedeuten

R , R_: H, Alkyl, Aralkyl, Aryl, wobei R_ß und R₇ gleich oder verschieden sein können,

R₈ :N(Alkyl)₂, Halogen,

mit den freien Hydroxylgruppen der Kohlenhydratderivate eingesetzt werden·

6_# Verfahren nach Punkt 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß al.s Rhodium(I)-Verbindungen Rhodium-Carbonyl-, Rhodium-Alken, Rhodium-Phosphin- ,. oder Rhodium-Diolef in-Komplexe eingesetzt werden.

7. Verfahren nach Punkt 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß die in situ gewonnenen chiralen Metallkomplexkatalysatoren zur Anwendung kommen.

8. Verfahren nach Punkt 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß die gewonnenen chiralen Metallkomplexkatalysatoren in reiner Form isoliert werden.

9. Verfahren nach Punkt 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß die eingesetzten Metallkomplexe durch Umwandlung in kationische Komplexe aktiviert werden.

10. Verfahren nach Punkt 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß die asymmetrische Hydrierung der Aminosäurevorstufen bei einem Katalysator-Substrat-Verhältnis von 1:100 in organischen Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt in Äthanol oder Benzol/Methanol-Gemischen, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 60 atm und einer Reaktionstemperatur im Bereich von 15 bis 25 ⁰C durchgeführt wird.