CZ411297A3 - Antagonisté vitronektinových receptorů, jejich příprava a použití - Google Patents
Antagonisté vitronektinových receptorů, jejich příprava a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ411297A3 CZ411297A3 CZ974112A CZ411297A CZ411297A3 CZ 411297 A3 CZ411297 A3 CZ 411297A3 CZ 974112 A CZ974112 A CZ 974112A CZ 411297 A CZ411297 A CZ 411297A CZ 411297 A3 CZ411297 A3 CZ 411297A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- aryl
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 title claims description 25
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 197
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 162
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 98
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 65
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 17
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- XPHNMBZHUMMDQR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-3-one Chemical compound N1CC(=O)N(C)CC2=CC=CC=C21 XPHNMBZHUMMDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 365
- -1 aryl carbon Chemical compound 0.000 claims description 123
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 52
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 32
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 28
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 28
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 12
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 8
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 6
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 5
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 4
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000004645 (C1-C12) acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 3
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004647 alkyl sulfenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000172 C5-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 2
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001634 furandiyl group Chemical group O1C(=C(C=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical group CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 4
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006537 (C6-C10)-aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 claims 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 claims 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 14
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 13
- 101000803709 Homo sapiens Vitronectin Proteins 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Natural products OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 3
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical group Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 3
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N trans-decahydronaphthalene Natural products C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLBBKEHLEPNMMF-SSUNCQRMSA-N 129038-42-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 XLBBKEHLEPNMMF-SSUNCQRMSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- 208000018035 Dental disease Diseases 0.000 description 2
- 101000761020 Dinoponera quadriceps Poneritoxin Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 2
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000014151 Stomatognathic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 108010025752 echistatin Proteins 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VRQDPNKOUPEWOC-UHFFFAOYSA-N spiro[bicyclo[2.2.2]octane-3,3'-piperidine] Chemical compound C1CCNCC21C(CC1)CCC1C2 VRQDPNKOUPEWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- IIYFAKIEWZDVMP-UHFFFAOYSA-N tridecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCC IIYFAKIEWZDVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical group C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- NSENYWQRQUNUGD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinolin-2-ium-3-carboxylate Chemical compound C1CCCC2CNC(C(=O)O)CC21 NSENYWQRQUNUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWCUPFNJXAUAE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinolin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCCC2NC(C(=O)O)CCC21 DIWCUPFNJXAUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- DQJOCEQKMJIKLJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCON1 DQJOCEQKMJIKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- WSMBEQKQQASPPL-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2C(C(=O)O)NCC21 WSMBEQKQQASPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYJLQIFSQDFEQU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC=CC2NC(C(=O)O)CC21 ZYJLQIFSQDFEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITYQPPZZOYSACT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropylamino)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)CNCC(O)=O ITYQPPZZOYSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWWQXEUOJFAILN-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-2-(4-methylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=CC=C1 WWWQXEUOJFAILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJGBYXRJVIYGA-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-chlorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 QGJGBYXRJVIYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXRBNCPSVMKIE-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[4.4]nonane-3-carboxylic acid Chemical compound C1NC(C(=O)O)CC11CCCC1 SRXRBNCPSVMKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QATSWWZBTBBYRX-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[4.5]decane-3-carboxylic acid Chemical compound C1NC(C(=O)O)CC21CCCCC2 QATSWWZBTBBYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBEMWFUKTKDJKP-UHFFFAOYSA-N 2-azoniabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)O)CC2CC21 XBEMWFUKTKDJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylnonanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(CC)C(O)=O YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LGDKJMXNVIFAHE-UHFFFAOYSA-N 2-oxodecanal Chemical compound CCCCCCCCC(=O)C=O LGDKJMXNVIFAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMVVXSIHLQYXJJ-UHFFFAOYSA-N 3-azoniabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1CC2C(C(=O)O)NC1C2 BMVVXSIHLQYXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDIUZWIFYIATRZ-UHFFFAOYSA-N 3-azoniabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate Chemical compound C1CC2C(C(=O)O)NC1CC2 YDIUZWIFYIATRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OMRLTNCLYHKQCK-DHGKCCLASA-N 4-nitrophenyl N-acetyl-beta-D-glucosaminide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OMRLTNCLYHKQCK-DHGKCCLASA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEVSQVUUXPSWPL-ZYUZMQFOSA-N 8qq3f88kx3 Chemical compound C([C@@H]1C2)C[C@H]3[C@@H]2CC[C@@H]1C3 AEVSQVUUXPSWPL-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004406 C3-C8 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 description 1
- 235000010799 Cucumis sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010028750 Integrin-Binding Sialoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102000016921 Integrin-Binding Sialoprotein Human genes 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000735470 Juncus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100370100 Mus musculus Tor3a gene Proteins 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N NP(O)=O Chemical compound NP(O)=O BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000005532 aryl alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CCC2 LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- WSLUFLPEUFXHMI-UHFFFAOYSA-N bis(1-hydroxybenzotriazol-4-yl) carbonate Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1OC(=O)OC1=CC=CC2=C1N=NN2O WSLUFLPEUFXHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N bithionol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1SC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1O JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037176 bone building Effects 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N cyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1 LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N cyclododecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCC1 DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000001723 fibrinogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010059557 kistrin Proteins 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005088 multinucleated cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC[C@H]2N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- VNUORQWNUXXHLX-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNN1 VNUORQWNUXXHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000010916 retrosynthetic analysis Methods 0.000 description 1
- ZTYNVDHJNRIRLL-FWZKYCSMSA-N rhodostomin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H]2C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(O)=O)[C@@H](C)O)=O)CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H]3CSSC[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]2NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)CSSC2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(N4)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC3=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 ZTYNVDHJNRIRLL-FWZKYCSMSA-N 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical class OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
ANTAGONISTÉ VITRONEKTINOVÝCH RECEPTORŮ,
JEJICH PŘÍPRAVA A POUŽITÍ
Oblast techniky
Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
A-B-D-E-F-G (I) z přičemž význam symbolů A, B, D, E, F a G je uveden níže, jejich fyziologicky upotřebitelné soli a farmaceutické prostředky, které tyto sloučeniny obsahují, a jejich příprava a použití jako antagonistů vitronektinových receptorů pro léčení a profylaxi chorob založených na záměně účinku mezi receptory' vitronektinu a jejich ligandy v interakčních procesech', bu-ňka—buň-ka nebo buňka-matrice. Příklady takových chorob jsou záněty, rakovina, metastázy nádorů, kardiovaskulární choroby jako arterioskleróza nebo restenóza, retinopatie, nefropatie a choroby způsobené nežádoucí resorpcí kostí jako je osteoporóza.
Lidské kosti procházejí neustálým dynamickým procesem přestavby, který zahrnuje resorpcí a vznik kostní tkáně. Tento proces je řízen specializovanými typy buněk. Výstavba kostí závisí na tvorbě ' základní kostní vrstvy osteoblasty, resorpce kosti závisí na odbourávání základní kostní vrstvy osteoklasty. Většina kostních chorob je způsobena porušením rovnováhy právě mezi výstavbou a odbouráváním kostní tkáně. Osteoporóza je charakterizována úbytkem kostní tkáně. Aktivované osteoklasty jsou vícejaderné buňky o průměru až 400 pm, které odbourávají kostní tkáň. Aktivované osteoklasty se hromadí na povrchu kostní tkáně a pronikají pomocí proteolytických enzymů a kyselin do tzv. „těsnící zóny, což je oblast mezi jejich buněčnou membránou a kostní tkání. Kyselé prostředí a proteasy způsobují odbourávání kosti.
• 00 0440 * · • 4 4 04
Řada studií ukázala, že hromadění osteoklastů na kosti je řízeno integrinovýmí receptory na povrchu osteoklastů.
Integriny jsou skupinou receptorů, ke kterým mezi jinými patří i fibrínogenové receptory anbP3 krevních destiček a vitronektinové receptory ανβ3. Vitronektinové receptory ανβ3 jsou membránové glykoproteiny, k jejichž expresi dochází na povrchu řady buněk jako jsou buňky endotelu, buňky hladké cévní svaloviny, osteoklasty a rakovinné buňky. Vitronektinové receptory ανβ3/ k jejichž expresi dochází na membráně osteoklastů řídí proces jejich hromadění na kosti a její resorpci, a tak přispívají k osteoporóze. ανβ3 receptory se váží k proteinům kostní tkáně jako jsou osteopontin, kostní sialoprotein a trombospontin, které obsahují tripeptídový motiv Arg-Gly-Asp (nebo RGD).
Sloučeniny obecného -v-zorce -I .inhibují resorpci kosti osteo-’ klasty působením jako antagonisté vítronektinových receptorů. Kostní choroby, proti kterým jsou určeny sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem, zahrnují především osteoporózu, hyperkalcémii, osteopenii vyvolanou např. metastázami, onemocnění zubů, hyperparatyr.oidismus, periartikulární erozi při revmatické artritidě a Pagetovu chorobu. Dále lze sloučeniny obecného .vzorce I použít pro zmírnění nebo léčení kostních chorob způsobených léčbou glukokortikoidy, steroidy a kortikosteroidy nebo nedostatkem pohlavních- hormonů. Všechny tyto choroby se projevují ztrátou kostní tkáně způsobenou porušením rovnováhy mezi výstavbou a odbouráváním kosti.
Dosavadní stav techniky
Horton a spolupracovníci popsali antagonisty RGD-peptídu a vitronektinových receptorů (23C6), které inhibují úbytek zubní tkáně a pohyb osteoklastů (Horton a další; Exp. Cell. Res. 1991,.195, 368). Sáto a spolupracovníci popsali v J. Cell Biol. 1990, 111’, 1713 echistatin (RGD-peptid z hadího jedu) jako potenciální inhibitor resorpce kosti a hromadění osteoklastů na kosti. Fischer a spolupracovníci (Endocrinology, 1993, • · · · ··· • *
132,1411} u krys dokázali, že echistatin zastavuje resorpci kosti také in vivo.
Vitronektinové receptory α,βί u lidských buněk hladké cévní svaloviny aorty stimulují přesun těchto buněk do neointima, což následně vede, k arterioskleróze a restenóze po angioplastice (Brown a spolupracovníci, Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815).
Brooks a spolupracovníci (Cell 1994, 79, 1157) dokázali, že antagonisté ανβ3 , způsobují zmenšení nádorů, ve kterých byla vyvolána apoptóza buněk cév při angiogenezi. Cheresh a spolupracovníci (Science 1995, '270, 1500) popsali antagonisty α„β3, kteří inhíbují bFGF-vyvolaný angiogene2ní proces v očích u krys, což lze využít při léčení, retinopatie, .V patentové přihlášce WO 94/12181 jsou jako antagonisté fibrinogenových receptorů a inhibitory agregace krevních· destiček popsány substituované aromatické nebo nearomatické kruhové systémy a v přihlášce WO -94/08577 stejně působící substituované heterocykly. EP-A-0 528 586 a EP-A-0 528 587 uvádí aminoalkylem a heterocykloalkylem substituované deriváty fenylalanínu a WO 95/3271 0 arylderiváty jako inhibitory osteoklasty způsobené resorpce kosti. WO 96100574 a WO 96/26190 popisují benzodiazepiny jako antagonistů vitronektinových případně integrinových .recep.torů. WO 96/00730 popisuje jako antagonisty vitronektinových receptorů templátové antagonisty fibrinogénových receptorů a to zejména benzodiazepiny, které jsou navázány na dusík pětičlenného kruhu. Německé patenty P 19629816.4, P 19629817.2 a P 19610919.1 a EP-A-0 796 855 popisují jako antagonisty vitronektinových receptorů substituované aromatické cyklické systémy (zejména pětičlenné heterocykly).
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
A-B-D-E-F-G (I), přičemž •
4« · 44 ··· 44*4
4« 4
A je
pěti až desetičlenný mono- nebo polycyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, O, S, a který je popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty ze skupiny, kterou tvoří R12, R13, R14 a R15;
B je přímá vazba, alkandiylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylenová skupina obsahující-5 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylenová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, skupina -CbC-, skupina -NR2-, skupina -NR2-C(O)-, skupina-NR2-C(0)-NR2-, skupina -NR2-C (S)-NR2-, skupina -O-C(O)-, skupina -NR2-S(0)-, skupina -NR2-S(O)2-, skupina -0-, skupina -S-, skupina -CR2=CR3-, které mohou být substituované vždy jedním nebo dvěma alkyly obsahujícími 1 až 8 atomů- uhlíku např. skupina -metylfenylmetyl-, skupina etyl-NR2-C (O) - apod.;
D je přímá vazba, alkandiylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylenová skupina obsahující 5 až 10 atomů- uhlíku., skupina -0-, skupina -NR2-, skupina -CO-NR2-, skupina -NR2-C0-, skupina -NR2-C (0)-NR2-, skupina -NR2-C (S) -NR2-, skupina -0C(0)~, skupina -C{0)0-, skupina -S(0)-, skupina -S(O)2-, skupina -S(O)2-NR2-, skupina -S(O)-NR2-, skupina -NR2-S'(O}-, skupina -NR2-S{0)2 -/ skupina -S-, skupina -CR2=CR3-, skupina -CsC-, které mohou být substituované jedním nebo dvěma alkyly obsahujícími 1 až 8 atomů uhlíku, skupinou -CR2=CR3- nebo arylovou skupinou obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, např. metyl-fenyl-CH=CH-, etyl-0- apod., přičemž, pokud B je přímá vazba, D nemůže být skupina ··· ···· • # »·· #·
-CO-NR2-, skupina -C(O)O-, skupina -S(O)-,-S (O)2—, skupina -S(O)-NR2-, skupina -S(O)2-NR2-;
E je a) chemický strukturní fragment ze skupiny, kterou tvoří antagonisté fibrinogenových receptorů uvedené v následujících patentech a publikacích:
Adir et Compagnie
FR 928004 30. 6. 1992, Fauchere, J. L. a další
EP 0578535 29. 6. 1993, Fauchere, J. L. a další
CA 2128560, 24. 1. 1995, Godfroid, J. J. a další
Asahi Breweries, Ltd.
JP 05239030, 17. 9. 1993
Asahi Glass.
WO 90/02751, Ohba M. a další, 8. 9. 1989......'' .....
WO 90/115950, 22. 3. 1990, Ohba, M. a další ÉP 0406428,1/9/91.
WO 92/09627, Isoai, A. a další, 29. 11. 1991.
Chiron
WO 93/07169, (Der 93-134382/16), 15. 3. 1993, Devlin, J. J. a další
Ciba Geigy
EP 045221 0, (Der 91-305246/42) 5. 4. 1990.
EP 0452257, Mar. 26,1991, Allen, M. C. a další
COR Therapeutics
WO 90/15620, 15. 6.. 1990.
EP 0477295, 1. 4. 1992: Scarborough, R. M. a další
WO 92/08472, 29. 5. 1992', Scarborough, R. M. a další
WO 93/223356, 27. 4. 1993, Swift, R. L. a další
EP 0557442, 1. 9. 1993, Scarborough, R. M. a další
Scarborough, R. M.; Rose, J. W.; Hsu, M. A.; Phillips, D- R.; Fried, V. A.; Campbell, A. M.; Nunnizzi, L.; Charo, 1. F., • 0 · 000 «0 '
Barbourin, A GPIIb-IIIa-specifičtí integrinoví ahtagonísté z cév Sistrurus M. Barbouri, J. Biol. Chem, 266,9359,1991.
Daiichí Pharm Co Ltd.
JP 05078344-A, (Der 93-140339/17), 30. 3. 1993.
| DuPont Merck | ||||||
| WO 93/07170, 15. 4 | . 1993. | |||||
| WO 94/11398, 26. 5 | . 1994, Wells, G. | J. a další | ||||
| IL 109237, 31. 7., | 1994 . | |||||
| WO 94/22909, (Der | 94-333113/41) 13. | 10. 1994: | DeGrado | W. | F. | a |
| další | ||||||
| WO 94/2291 0, (Der | 94-333114/41) 13 | . 10. 1994: | DeGrado | W. | F.· | a |
| další | ||||||
| WO 94/22494, (Der | 94-332838/41) 13. | 10. 1994: | DeGrado | W. | F. | a |
| další | -H| | |||||
| EP 625164, 23. 11. | 1994: Degrado, W. | F. a další | ||||
| WO 95114682, 1. 6. | 1995,'Wityak, J. | a další | ||||
| WO 95/14683, 1. 6. | 1995, Wityak, J. | a další | ||||
| WO 95/18111, 6. 7. | 1995, DeGrado, W. | F. a další |
WC 95/23811, 8. 9. 1995, DeGrado, W. F. a další
Mousa, S.A.; Bozarth, J.M.; Forsythe, M.S.; Jackson, S.M., Leamy, A.; Diemer, Μ. M.; Kapii, R. P.; Knabb, R. M.; Mayo, M.. C.; Pierce, S. K.; Antiplatelet-and Antithrombotíc.Efficacy of DMP 728, Novel Platelet GPIIb/IIIa Receptor Antagonist, Circulation, 39, 3, 1994.
Jackson, S.; DeGrado, W.; Dwivedi, A.; Parthasarathy, A.; Higley, A.; Krywko, J.; Rockwell, A.; Markwalder, J.; Wells, G.; Wexler, R.; Mousa, S.; Harlow, R., Template-Constrained Cyklic· Peptides: Design of High-Affinity Ligands for GPIIb/IIIa, J. Amer. Chem. Soc., 116, 3220, 1994.
E. Merck
EP 0608759, 19. 1. 1994, Gante,
J. a další • · ·** ···v
| EP | 0623615, | 19. | 4 . | 1994, | Raddatz, | P. | a další |
| EP | 0645376, | 15. | 9. | 1994, | Gante, J. | a | další |
| EP | 0668278, | 14. | 2. | 1995, | Juraszyk, | H. | a další |
| EP | 0697408, | 10. | 8. | 1995, | Juraszyk, | H. | a další |
| DE | 4310643, | (Der | 94 | -311172/39), 6. | 10 | . 1994, Jonc | |
| Ší WO | 9404093, | 27. | 10. | 1994 | , Jonczyk, | A. | a další |
| EP | 0632053, | 4. 1 | . 1995, | Jonczyk, A | . a | další | |
| EP | 576898, | 5. 1. | 1994, Jonczyk, A. | a | další | ||
| EP | 0608759 | A, 3. | 8. | 1994 | , Gaute, J | . P | . a další |
| HU | 9400249, | 30. | 5. | 1994, | Gante, J. | a | další |
Ellem Ind Farma Spa
GB 2207922, 3. 8. 1988.
Farmitalia ČarícfEřba SRL ..... - - ...
EP 611765 (Der 94-265375/33), 24. 8. 1994, Cozzi, P. a další
Fuji Photo Film
JP 04208296-A (Der. 92-303598/38), 30. 11. 1990
JP 0421331 1 -A (Der. 92-305482/38), 27: 11. 1990
JP 04217693-A (Der. 92-312284/38), 23. 10. 1990
JP 04221394-A (Der. 92-313678/38), 26. 10. 1990
JP 04221395-A (Der- 92-313679/38), 26. 10. 1990
JP 04221396-A (Der. ' 92-313680/38)', 26. 10. 1990
JP 04221397-A (Der. 92-313681/38), 20. 12. 1990
EP 0482649 A2, 29. 4. 1992, Kojima, M. a další
EP 0488258A2, 3. 6. 1992, Komazawa, H. a další
EP 0503301-A2, 14. 2. 1991, Kitaguchi, H. a další
| JP 05222092, | 21. 5. 1993, Nishikawa, | N. | a další |
| JP 06239885, | (Der 94-313705/39) , 30 | . 8 | . 1993, Nishikawa, N. a |
| další | |||
| WO 9324448, | (Der 93-405663/50), 9. | 12: | 1993, Nishikawa, N. a |
| další | |||
| JP 06228189, | (Der 94-299801/37), 16. | 8. | 1994. |
• · * · · · . ** ·♦ ··♦ *·** ·* 9
EP 0619118, (Der 94-311647/39), 12. 10., 1994, Nishikawa, N. a další
Fuj isawa
EP 0513675, 8. 5. 1992, N. Umekita a další WO 9409030-A1, 28. 4. 1994, Takasugi, H. a další EP 0513675, (Der 92-383589/47).
WO 9500502, 5. 1. 1995, Oku, T. a další
WO 95/08536, 30. 3. 1995, Ohkubo, M. a další
FR 144633: Thromb Haem. 69, 706, 1993.
Cox, D.; Aoki, T.,; Seki,.J.; Motoyama, Y.; Yoshida, K.,-Pentamidine: A Specific Nonpeptide GPIIb/IIIa Antagonist,
Thromb. Haem., 69, 707, 1993.
Genenťech ' ' ' ‘ J ·.............. ...
WO 90/1 5072 (Der 91007159).
WO 91/01331 (Der 91058116), 5. 6. 1990, P.L.Barker
WO 91/04247, 24. 9. 1990, T. R. Webb.
WO 91/11458 (Der 9125261 0), 28. 1. 1991, P. L. Barker a -další WO 92/07870, 24. 10, 1991 J. P. Burnier, a další WO 92/17492, 15. 10.. 1992, Burnier, J. P. a další
US 5250679, 5. 10. 1993, Blackburn, B. K. a další
US 5403836, 4, 4. 1995, Blackburn, B.K. a další US 5565449 15. 10. 1996, Blackburn, B.K.- a další - ...
CA 2106314, 6. 10 1992, Burnier, J. P. a další
WO 93/08174, 15. 10.1991, B. K. Blackburn a další
CA 2106314, 6. 10. 1992, Burnier, J. P. a další
EP 0555328, 18. 8, 1993, J. P. Burnier a další
WO 95/04057, 9. 2. 1995, Blackburn, B. K. a další
Scarborough, R. M., Naughton, M. A., Teng, W., Rose, J. W.,
Phillips, D. R., Nannizzi, L, Arfsten, A., Campbell, A. M., and Charo, 1. F., J. Biol. Chem. 268,1066,1993.
Dennis, M. $.; Henzel, W. J.; Pitti, R. Μ.; T., L. M.; Napier,
M. A.; Deisher, T. A.; Bunting, S.; Lazarus, R., Platelet Glycoprotein Ilb-IIIa Protein Antagonists from Snake Ve9 •·· ···· • · *· · 0· noms: Evidence for a Family of Platelet-Aggregation Inhibitors, Proč. Nati. Aced. Sci. USA, 87, 2471, 1989.
Barker, P. L.; Bullens, S.; Bunting, S., Burdick, D. J.; Chán,
K. S.; Deisher, T.; Eigjenbrot, C.; Gadek, T. R.; Gantzos, R.; Lipari, Μ. T.; Muir, C. D.; Napier, M. A.; Pítti, R. M.; Padua, A.; Quan, C.; Stanley, M., Struble, M.; Tom, J. Y. K.; Burnier, J., P., Cyklic RGD Peptide Analogues as Antiplatelet Antithrombotics, J. Med. Chem., 35, 2040, 1992.
McDowell,. R. S.; Gadek, T. R., Structural Studies of Potent Constrained RGD Peptides, J. Amer. Chem Soc. , 114, 9245, 1992.
Glaxo
EP 0537980, 13. 10. 1992, B. Porter a další
EP 0542363, 10. 11. 1992, Porter, B. a další
WO ’93/100-91,--27. 5-.- 1993,. Porter, ,'B.. a další
WO 93/14077, 22. 7. 1993, Porter, B. a další
W093/22303, 11. 1. 1993,Middlemiss, D. a další
WO 93/14077, 15. 1. 1993, B. Porter a další
EP 0609282 AI, 10. 8. 1994, Porter, B. a další
EP 0612313, 31. 8. 1994, Porter, B. a další
EP 903911769, 20. 4. 1994, Middlemiss, D. a další
EP 0637304 Al, 8. 2. 1995, Middlemiss, D. a další
Hann, Μ. M.; Carter, B.; Kitchin, J.; Ward, P.; Pipe, A.; Broomhead, Jr; Horuby, E.; Forster.,. M.; Perry, C., An Investigation of the Bioactive Conformation of ARG-GLY-ASP Containing Cyklic Peptides and Snake Venom Peptides which Inhibit Human Platelet Aggregation, In Molecular Recognition: Chemical and Biochemical Problems 11, S. M. Roberts, Ed., The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1992.
Ross, B. C. Nonpeptide Fibrinogen Receptor Antagonists, (SAR leadíng to the discovery of GR 144053), In Seventh RSC-SCI Medicinal Chemistry Symposium, The Royal Society of Chemistry Fine Chemicals and Medicinals Group and SCI Fine Chemicals Group, Churchill College, Cambridge, 1993, L20.
• · · ····
Pike, N. B.; Poster, M. R.; Hornby, E. J.; Lumley, P., Effect of the Fibrinogen Receptor Antagonist GFČ^osg Upon Platelet Aggregation Ex Vivo Following Intravenous and Oral Admínistration to the Marmoset and Cynomologous Monkey, Thromb. Haem. , 69,1071, 1993.
Hoffmann-La Roche
AU 9344935, (Der 94-113783/15), 10. 3. 1994.
EP 0592791, Apr. 20, 1994, Bannwarth. W. a další. Kogyo Gijutsuin
JP 06179696, 28. 6. 1994, Maruyama, S. a další k
Kyowa Hakko Kogyo KK JP 05078244-A, 30. 5. 1993.
Labóřatoire 'Chauvín'' .......- ·-- ... . . ... ..
WO 9401456, 20. 1. 1994, Regnouf, D. V. J. a další
La Jolla Cancer Res. FndnWO 9500544, 5. 1. 1994, Pierschbacher, M. D. a další
US 079441, 5. 1, 1994, Pierschbacher, M. D. a další
Lílly/COR
EP 0635492, 25. 1. 1995, Fisher, M. J., Happ, A. M., Jakubowski, J. A.KÍrinick, M‘. D., Kline, A. D., Morin,..Jr., J. M., Sáli, ří. A., Vasileff, R. T.
EP 0655439, 9. 11. 1994, Denney, M.L., a další
Medical University of South Carolina
EP 587770, 23. 3. 1994, Halushka, P. V., Spicer, K. M.
Merck
| EP | 0368486 | (Der | 90-149427120), | 10. 11. 1988 |
| EP | 0382451 | (Der | 90248531) . | |
| EP | 0382538 | (Der | 90248420). | |
| EP | 0410537, | 23. | 6. 1990, R. F. | Nutt a další |
ίλ
000 0000
| EP | 0410539, | 25. | 6. | 1990, | R. F. | Nutt a další |
| EP | 0410540, | 25. | 6. | 1990, | R. F. | Nutt a další |
| EP | 0410541, | 25. | 6. | 1990, | R. F. | Nutt a další |
| EP | 0410767, | 26. | 6. | 1990, | R. F. | Nutt a další |
| EP | 0411833, | 26. | 6. | 1990, | R. F. | Nutt a další |
| EP | 0422937, | 11. | 10 | . 1990, | R. F | . Nutt a další |
| EP | 0422938, | 11.' | 10 | . 1990, | R. F | . Nutt a další |
| EP | 0487238, | 13. | 10 | . 1991, | T. M | . Connolly a dalš |
| EP | 0437367 | (Der | 91209968) | , M. | Sáto, a další | |
| WO | 9409029, | 28. | 4. | 1994, | Nutt, | R. F. and Veber, |
| EP | 618225, | (Der | 94· | -304404/38) | 5. 10. 1994. | |
| EP | 0479481, | 25. | 9. | 1991, | Μ. E. | Duggan a další |
| EP | 0478362, | 27. | 9. | 1991 N | [. E. | Duggan a další |
| EP | 0512831, | 7. | 5. | 1992, ' | Duggan, Μ. E. a další' | |
| EP | 0540334, | 29. | 10 | . 1992, | G. D | . Hartman a další |
US'526442Ό-Α, 23η -11.· 1993...
F.
US-52-7.2.1.5.8.,-2,1.... 12., 1993,_ Hartmann G. D. a další
US 5281585, 25. 1. 1994, lhle, N. a další
GB 945317 A, 17. 3. 1994 (Priority US 34042A, 22. 3. 1993)
GB 2271567 A, 20. 4. 1994, Hartman, G. D. a další
WO 9408962, 28. 4. 1994, Hartmann, G.D. a další
WO 9409029, (Der 94-151241/18) 28. 4. 1994, Hartman, G. D. a další
US 5321034, 14. 6. 1994, Duggan, Μ. E. a další
US' 5334593,- 2. 8. 1994, Hartman, . G. D. a. další
US 5328900, 12. 7. 1994, Klein, S.I. a další
US 5332726, 26. 6. 1994, Klein, S. I. a další
US 5451578, 19. 9. 1995, Claremon, D. A. a další
US 5455243, 3.· 10. 1995, Duggan, Μ. E. a další
WO 9418981, (Der 94-293975/36) 1. 9. 1994, Claremon, D.A. a další
GB 2276384, (Der 94-287743/36) 28. 9. 1994, Claremon, D. A., Liverton, N.
| WO | 9422825, | 13. | 10. 1994, | Claremon, | D. A. Liverton, N.J |
| WO | 9504531, | 16. | 2. 1995, | Hartman, G | D. a další |
| WO | 95/17397, | 29, | . 6. 1995, | Hartmann, | G.D. a další |
• · · * » ’ .
” ··· ···· ·· ·
Nutt, R. F.; Brady, S. F.; Colton, C. D.; Sisko, J. T.; Ciccarone, T. M.; Levý, M. R.; Duggan, Μ. E.; Imagire, 1. S.; Gould, R. J.; Anderson, P. S. Veber, D. F.,Development of Novel, Highly Selective Fibrinogen Receptor Antagonists as Potentially Useful Antithrombotic Agents, In Peptides, Chemistry and Biology, Proč. 12th Amer. Peptide Symp., J. A. Smith and J. E. Rivier, Ed., ESCOM, Leiden, 1992; 914.
Hartman, G. D.; Egbertson, M. S.; Halszenko, W.; Laswelf, W.
L.; Duggan, Μ. E.; Smith, R. L.; Naylor, A. M.; Manno, P. D.; Lynch, R. J.; Zhang, G.; Chang, C. T. C.; Gould, R. J., Non-peptidé Fibrinogen Receptor Antagonists. 1. Discovery and Design of Exosite Inhibitors, J. Med. Chem., 35, 4640, 1992.
Gould, R. J.; Barrett, S.; Ellis, J. D.; Holahan, M. A.; Stranieri, Μ. TTheoharides, A. D.; Lynch, J. J.; Friedman, P. A.; Duggan, Μ. É.; Itíie, NnC.·; -Anderson., P. ,.S.; _ Hartman,
Ch'a'ra’cteri-z-a-t-i-on— of-^Lc-7.0.3.,_014, A Novel Fibrinogen Receptor Antagonist, Following, Oral Administration to Dogs, Thromb. Haem., 69, 539, 1993.
Merrell Dow
WO 93/24520, 14. 5.'1993, Harbeson, Ξ. L. a další
WO 9324520, 9. 12. 1993, Harbeson, Bitonti, J., A.
WO 9429349, 22. 12. 1994, Harbeson, Bitonti,J., A.
Nippon Steel Corp
WO 9405696,-17. 3. 1993, Sáto, Y. a další
EP 628571, 14. 12. 1994, Sáto, Y. a další
WO 9501371, 12. 1. 1995, Sáto, Y. a další
ONO Pharmaceuticals
JP 05286922 (Der 93-383035/48)
Roche
EP 038,362, 19. 2. 1990, M. Muller a další EP 0372486,. 13. 6. 1990, Allig, L. a další •··»···
| EP | 0381033, | 8. 7. 1990, Allig, L. a | další |
| EP | 0384362, | 29. 8. 1990, Allig, L. | a další |
| EP | 0445796, | 11. 9. 1991, Allig, L. | a další |
| EP | 0505868, | 30. 8. 1992, Allig, L. | a další |
| US | 5273982- | A, (Der 94-006713/01) 28 | . 12. 1993. |
| US | 5430024, | 4. 6. 1995, Allig, L. a | další |
| EP | 0468231, | 2. 6. 1991, Ackermann, | J. a další |
| EP | 0656348, | 26. 11. 1994, Allig, L. | a další |
Allig, L.; Edenhofer, A.; Hadvary, P.; Hurzeler, M.; Knopp, D.; Muller, M.; Steiner, B.; Trzeciak, A.; Weller, T., Low Molecular Weight, Non-peptide Fibrinogen Receptor Antagonists, J. Med. Chem. , 35, 4393, 1992.
Rhone-Poulenc.Rorer
US 4952562, 29. 9. 1989, S. I. Klein a další
US 5064814, (Der 91-353169/48j' 5. 4/’Ί990 / >· -'··->
WO 9104~ΊΪζ7~257~97~1'9'9OTS~~-I-.--K-Lei-n-a-dalš-í------------WO 91/05562, 10. 10. 1989, S. I. Klein a další
WO 91/07976, (Der 91-192965) 28. 11. 1990, S. 1. Klein a další
WO 91/04746, S. I. Klein a další
WO 92118117 11/ 4. 1991, S. I. Klein a další
US 5086069, (Der 92-064426/08) 2. 4. 1992.
WO 92117196, 30. 3. 1992. S. I. Klein a další
US.5328900, (Der 94-221950/27) 12. 7. 1992.
US 5332726, (Der 94-241043/29)’‘ 26'. ~6 . 1994 . .....
WO 93/11759, 7. 12. 1992, S. I. Klein a další EP 0577775, 12. 1. 1994, Klein, S. I. a další WO 95/10295, 20. 4. 1995, Klein, S. I. a další CA 2107088, 29. 8. 1992, Klein, S. I. a další
Sandoz
EP 0560730, 8. 3. 1993, G. Kottirisch and R. Metternich.
G. Kottirisch a další Biorg. Med. Chem. Lett 3, 1675-1680,
1993.
Schering AG ·»· »* ··· »···
EP 530937, 10. 3. 1993, Noeski-Jungblut, C. a další
Searle / Monsanto
| EP | 0319506, | (Der | 89-3195506) 2. 12., | 1988, Ξ.Ρ. Adams | a další | |
| EP | 0462,960, | 19. | 6. 1991, Tjoeng, F. | S. a další | ||
| US | 4857508, | S. P. | Adams, a další, | |||
| ' EP | 0502536, | (Der | 92-301855) 3. 3. 1991, R. B. Garland | a další | ||
| EP | 0319506, | 2. 12 | . 1988, S. P. Adams | a další | ||
| US | 4992463, | 18. 8 | . 1989. | |||
| ·.·$ | US | 5037808, | 23. 4 | .1990. | ||
| EP | 0454651 A2, 30 | . 10. 1991, Tjoeng, | F. S. a další | |||
| Λ | US | 4879313, | 20. 7 | . 1988. |
WO 93/12074, 19. 11. 1991, N. Abood.a další WO 93112103, 11. 12. 1991, P. R. Bovy a další' US 5091396, 25. 2. 1992, Tjoeng, F. S. a další WO 92./.15607., 5.. 3. .1992,. Garland, R. B. a další WO 93/07867, 29. 4. 1993, P. R. Bovy a další'
EP· 0539343, 28.-4 EP 0542708, 19. 5
US 888686, 22. 5. 1992, Bovy, P. R. a další CA 2099994, 7. 9. 1992., Garland, R, B; a další.,
EP 0513810, 15) 5. 1992, Garland·, R. B. a další US 5254573, 19. 10. 1993, Bovy, P. R. a další EP 0539343, 14. 10. 1992, P.R. Bovy a další WO 93/12074, 27. 11. 1992, N. A. Abood, et. al.
WO.93/12103, 11. 12. 1992, P. R. Bovy a další 1993, Bovy, P. R. a další 1993, Bovy. P. R. a další
WO 94/00424, 6. 1. 1994, Abood, N. A. a další WO 93/16038, 16. 8. 1993, Miyano. M. .a další
WO 93US7975, 17. 8. 1993, Zablocki, J. A., Tjoeng, E. S.
WO 93/18058, 16. 9. 1993, Bovy, P. R. a další
US 5254573, 19'. 10. 1993, Bovy, P. R. a další
US 5272162, 21. 12. 1993, Tjoeng, F. S. a další
EP 0574545, 22. 12. 1993, Garland, R. B. a další
WO 9401396, 20. 1. 1994, Tjoeng, F. S. a další
WO 9405694, (Der 94-101119/12) 17.. 3. 1994, Zablocki a další
US 5314902, 24. 5. 1994, Adams, S. P. a další
4
4*4 44
44· 4·44
WO 9418162, 18. 8. 1994, Adams, S. P. a další
WO 9419341, 1. 9. 1994, Tjoeng, F. S. a další
US 5344837, (Der 94-285503/35), 6. 9. 1994, Zablocki, J. A. a další
| EP | 614360, | 14. 9. 1994, Bovy, P. | R. | a | další | |||
| WO | 9420457, | (Der 94-302907/37), | 15 | 9. 1994, | Tjoeng, F. | S. a | ||
| další | ||||||||
| WO | 9421602, | (Der 94-316876/39) , | 29 | 9. 1994, | Tjoeng, F. | S. a | ||
| další | ||||||||
| WO | 9422820, | 13. 10. 1994, Abood, | N. | A | . a další | |||
| EP | 630366, | 28. 12. 1994, Bovy, P, | . R. | a další | ||||
| US | 5378727, | 3. 1. 1995, Bovy, P. | R. | a | další |
WO 95/06038, 2. 3. 1995, Bovy P.R. a další
WO 93/08164, 29. 4. 1993, Bovy, P.R. a další
K.· F. Fok a další, Int. J. ' Péptide Prot. Res., 38, 124-130, . .1991, SAR or RC-DY. .analo.gs.. . ...... ...... . . . ..................
J. A. Zablocki a další J. Med. Chem. 35, 4914-4917, 1992,__ŠTÍR summary of guanidinoalkanoyl-Asp-Phe analogs.
Tjoeng, F. S.; Fok, K. F.; Zupec, Μ. E.;-Garland, R. B.; Miyano, M.; Panzer. Knodle, S.; King, L. W.; Taite, B. B.; Nicholson, N. S.; Feigen, L. P.; Adams, S. P., Peptide Mimetics of the RGD Sequence, In Peptides, Chem. and Biol. Proč. 12th Amer. Peptide Symp., J. A. Smith and J. E. Rivier, Ed., ESCOM, Leiden, 1992; 752.
Nicholso.n, N. ;....Taite, B,.;.. Panzer-Knodle, - S. Salyers, A.; Haas,· N.; Szalony, J.;Zablocki, J.; Feigen, L.; Glenn, K.; Keller, B.; Broschat, K.; Herin, M,; Jacqmin, P.; lesne, M., An Orally Active Glycoprotein [lb/llja Antagonist-SC-54684, Thromb. Haem, 69, 975, 1993.
Smithkline Beecham
Corporation
WO 91/07429, WO 92/07568, WO 92/13552, WO 93100095, WO 93/09133,
| 30, | 5. | 1991 |
| 14. | 5. | 1992 |
| 20; | 8. | 1992 |
| 7. : | 1. | 1993, |
| 13. | 5. | 1993 |
Ali, F. a Callahan, Ali, F. a
Bondinell,
Callahan,
| další | ||
| J. F. | a | další |
| další | ||
| W. E. | a | další |
| J. F. | a | další |
• 0 00 0 • 0 ♦ 00 · ·0
| WO | 94/12478, | 9. | 6.1994, Keehan, R. M. C. a | další |
| WO | 94/14775, | 7 . | 7. 1994, Bondinell, W. E. | a další |
| WO | 94/22440, | 13. | 10. 1994, Callahan, J- F. | a další |
| wo | 94/14776, | 7. | 6. 1994, Bondinell, W. E. | a další |
| WO | 94/15913, | 21. | 6. 1994, Samanen, J. . | |
| wo | 94/29273, | 22. | 12. 1994, Samanen, J. . | |
| wo | 95/18619, | 13. | 6. 1995, Bondinell, W. E. | a další |
| wo | 96/06087, | 29. | 2. 1996, Kwon, C. a další | |
| wo | 96/00730, | 11. | 1. 1996, Ali, F. a další |
Sumitomo Pharm. Co. Ltd
WO 9501336, 6. 6. 1994, Ikeda, Y. a další
Sumitomo Seiyaku KK
JP 06025290, (Der 94-077374/1 0) , 1. 2. 1994.
Taisho Pharm._(Teijin, Ltdj__,__
JP 05230009, (Der 93-317431/40), 24. 2. 1992. JP 9235479, 24. 2. 1992.
WO 94/17804, 18. 8. 1994, Mizushima, Y.
| EP | 0634171, | 18. 1. 1995, Nizushima, | M. |
| Takeda | |||
| EP | 0529858, | 3., 4. 1993, H. Sugihara | a další |
| EP | 06068-8-1,- | 20. 6. 1994. ........... | ...... |
| EP | 0614664, | 14. 9. 1994, Miyake, A. | a další |
Ťanabe
| WO | 89/07609, T.' | J. | Lobl a další |
| wo | 92/00995, 9. | 6. | 1991, T. J. Lobi a další |
| WO | 93/08823, 6: | 11. | 1991, T. C-. McKenzie. |
| CA | 2087021, 10. | 1. | 1991, Lobl, T. J. a další |
| WO | 92/08464, 15 | . 11 | . 1991, T. C. McKenzie a |
Telios / La Jolla Cancer Research
US 4578079, 22. 11, 1983, E. Ruoslahti, and M. Pierschbacher.
.17 η
ί» π ς □ c onruj η q4
US 4614517/ 17., 7.· 1985,. E. Ruoslahti, and M. Pierschbacher.
US 4792,525, Ί7. 7. 1985, E. Ruoslahti, and M. Pierschbacher.
US 4879237, (Der 90-154405/20) 24. 5. 1985.
WO 91/15515, (Der 91-325173/44) 6. 4.. 1990.
US 5041380, 1991, E. Ruosiahti a M. Pierschbacher.
WO 95/00544 5. 1. 1995,. Craig, W. S/,a další
Cheng, S.;. Craig,. W.9S.; Mullen,''. D.,- Tschopp, J. F.; Dixon, D.; Pierschbacher, Mr F.,' Design· and Synthesiš of Novel Cyklic RGD-Cbnťaining Peptides as highly Potent ,aňdh Selective,, Integrin alXbR3 Antagohists, J Medicín’. Chem. 37, 1, 1994.
Collen, D.; .Lu,. H. R.Stassen, . Vreys, I.; Yasuda, T.;
, Bunting, S.; Gold,. <H. Kr, Antithrombotic Effects and Bleeding' Time ..Prolongation· with* .Sýntheťic. Platelet GPIIb/IIIa j Inhibitors· in Aňiiúal Mod.els of éPlatélet-Mediated. Thrombosis, .Thrombosis and Haemostasis, .71, 95, 1994.
Temple .U.‘
WO 9409036, (Der 94-151248/18), 28. 4. 1994.
Jerumo KK
| JP | 6279389, | 4. 10. | Í994; | Obama, H. a další |
| ' *% Karl· Thomae | 1 / Boe.hringer | .Ingeiheim... | ||
| EP | 0483667, | 6. 5.. | 1992/ | Himmelsbach, F. a další |
| EP | '049637 8,- | „22-..,1.. | ...1992., | Himmel.šba.ch. „F_.. „a „.da.l.š L |
| EP (0503548, | 16. .9. | 1992, | Himmelsbach,, F. a'další | |
| AU | A-86926/91, 7. | 5.1992 | ,4,Himmelsbach,, F. a další | |
| EP | 0528369, | 24'.. 2'. | 1993,. | Austel, V. a další |
| EP | 05376.96, | 21. .4. | 1993, | Linz,-.G. a další |
| DE | 4124942, | 28. 1. | 1993,. | Himmelsbach, F. a další |
| DE. | 4129603, | 11. 3. | 1993,. | i Přeper, ..,H^a·. další |
| EP | 0547517 Al, (Der, 93-198544) 23.. 6 ;,1993, Soyka, | |||
| EP | 0567966, | 3. 11. | , 1993, | Himmelsbach,;. F. a další |
| EP | 0567967, | 3. 11, | 4993, | Weisenberger, J·., aldalší, |
| EP | 0567968, | 3. 11., | 1993,. | Linz, G? a.-další. . |
| EP | 0574808, | 11? 6,- | 1993-, | Přeper, E. 'a další |
Der 93-406657/51, Austel, V. a další
EP. 587134, (Der 94-085077/1 1) 16. 3. 1994, Himmelsbach, F. a další
EP 589874, 6. 4. 1994, Grell, W. a další (P534005), DE 4234295, 14. 4. 1994, Přeper, H. a další
| EP | 0592949, | 20. 4. | 1994, Přeper, H. D | . a další |
| EP | 0596326, | 11. 5. | 1994, Maier, R. a | další |
| DE | 4241632, | 15. 6. | 1994, Himmelsbach, | F. a další |
| EP | 0525629, | 22. 7. | 1992, Himmelsbach, | F. a další |
| EP_ | 0531883, | 3. 9. | 1992,„Austel·., V. a | další |
| EP | 0604800 | A, 6.6 | . 1994, Himmelsbach | , F. a další |
| DE | 4302051, | (Der 94-235999/29) 28. 7. | 1994. | |
| EP | 0 608858' | A, 3. 8 | . 1994, Liňž, G. D. | a další ' |
| DE | 4304650, | (Der 94-256165/32),18.8 | . 1994, Austel | |
| EP' | 611660, | 24.' 8. | 1994, Austel, V. a | další |
| EP | 0612741, | 21. 2. | 1994, Himmelsbach, | F. a další |
DE 4305388, (Der 94-264904/33), 25. 8. 1994, Himmelsbach, F. a další
EP 612741, (Der 94-265886/33), 31. 8. 1994, Himmelsbach, F. a další
EP 0639575 A, 22. 2. 1995, Linz, G. a další
| DE | 4324580, | 26. | 1. 1995, Linz, G. a další |
| EP | 0638553, | 15. | 2. 1995, Himmelsbach, F. a další |
| WO | 95/24405, | 14 | . 9. 1995, .Himmelsbach, F. a další |
| WO | 96/02514, | 1. | 2. 1996, Himmelsbach, F. a další |
| WO | 96/02504, | 1, | 2. 1996, Himmelsbach F. a další |
| DE | 4427838, | 8 . | 2. 1996, Himmelsbach, F. a další |
| WO | 96/05194, | 22 | . 2. 1996, Himmelsbach, F. a další |
| DE | 4431868, | 14. | 3. 1996, Pieper, H. a další |
| DE | 4429079, | 22. | 2 1996, Himmelsbach, F. a další |
| F. | Himmelsbach, | V. Austel, G. Kruger, H. Pieper, H. Weisenber- | |
| ger, T. | H. | Muller a W. G. Eisert, na XII. Int. Symp. on |
Med. Chem. Basel, Book of Abstracts, 47, 1992.
V. Austel, W. Eisert, F. Himmelsbach, G. Kruger, G. Linz, T.
Muller, H. Přeper a J. Weísenberger, Nati. Mtg. Amer. Chem. Soc. Book of Abstracts, Denver, Div. Med. Chem., 1993.
···«··«
999
... · » »·
Muller, T. H.; Schurer, Η.; Waldmann, L.; Bauer, E.; Himmelsbach, F.; Binder,K.Orally Activity of BIBU 104, a Prodrug of the Non-peptrde Fibrinogen Receptor Antagonist BIBU 52, in Míce and Monkeys, Thromb. Haem., 69, 975, 1993.
Univ. Califorrnia
WO 94/14848, 7. 7. 1994, Zanetti, M.
Univ. NewYork
WO 94/00144, 29. 6. 1993, Ojima, I. a další
Yeda Res. and Dev. Co.
WO 93/09795, {Der 93-182236/22
Lido, O. a další
Zeneca
WO 9422834,.. WO 9422835, EP 632016, 4 EP 632019, 4 EP 632020, 4 WO 95/00472,
13. 10. .1994,,. Wayne., ,M., G.. ..a 13. 10. 1994, Wayne, M. G. a . 1. 1995, Brewster, A. G. a . 1. 1995, Brown, G., Shute, . 1. 1995, Brown, Ό., Shute, 5. 1. 1995, Brewster, A. G.
další...
další další
R. E.
R. E. a další nebo
b) analoga chemických strukturních fragmentů ze skupiny, kterou tvoří antagonisté fibrinogénových receptorů následujících patentů:
Smithkline Beecham Corp.
WO 96/00574, 11. 1. 1996, Cousins, Ř.D-. a další
Fujisawa Pharmaceutical Co.
WO 95/29907, 9. 11. 1995, Kawai, Y. a další
Eli Lilly • ·♦ * • 0 0
0 0 0 0 • 00 ··*·
US 5 488 058, 30. US 5 484 798, 16.
1. 1996, Pal-.kowitz, A.D. a další 1. 1996, Bryant, H.U. a další nebo E znamená chemický strukturní fragment, který lze z fragmentů z výše uvedených patentových přihlášek a publikací odvodit;
F~je,~stejný jako D;
G je
{CH2)q-R
R2 a R3 jsou nezávisle H nebo alkyíová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy fluoru, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku a alkyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, přičemž aryl obsahuje 5 až . 14 atomů uhlíku a alkyl 1 až 8 atomů uhlíku, R8OC(O)R9, R3R8NC(0)R9, R8C(O)R9, r\ R5, Rs a R7 jsou nezávisle H, fluor, OH, alkyíová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,, cykloalkylová skupina obsahující -3 až 14 atomů uhlíku, cykloalakylalkylová skupina, přičemž cýkloalkyl obsahuje 3 až 14 atomů uhlíku a alkyl obsahuje 1 až 8 atomů 'uhlíku, R8OR9, R8SR9, R8CO2R9, R80C(O)R9, Rs-aryl-R9, přičemž arylová skupina obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku, R8N (R2) R9, R8R3NR9, R®N (R2) C (0) OR9, R8S (O) nN(R2)R9, ReOC (O) N (R2) R9, ReC (O) N (R2) R9,
R8N(R2) C(0)N(R2)R9, R8N (R2) S (0) nN (R2) R9, RsS(O),R9,
R8SC(O)N(R2)R9, RSC(O)R9, R8N(R2)C(O)R9, R8N(R2) S (O)nR9;
4*4 44 *4* 4444 *4 4 4
4
Rc je H, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloaíkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 3 až 14 atomů uhlíku a alkyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku a alkyl 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž jsou alkylové zbytky popřípadě substituovány jedním nebo několika atomy fluoru;
R9 je přímá vazba nebo alkandiylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku;
R10 je C(O)RU, C(S)Rn, S(O)nRn, P(O)(Rn)n nebo čtyř až osmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0,
S, např. tetrazolylová skupina, imidazolyíová skupina, pyrazolylová skupina, oxazolyl a tiadiazolylové skupiny;
R11 je OH, alkoxylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkoxylová skupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku a alkyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxyskupína, přičemž alkyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku a alkoxyl i až 4 atomy uhlíku, arylalkylkarbonyloxyskupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku a alkyl 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, NH2, mono- nebo dialkylaminoskupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku , arylalkylaminoskupina, přičemž arylová skupina obsahuje 5 až 14 a alkylová 1 až 8 atomů uhlíku , dialkylaminokarbonylmetyloxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, aryldialkylaminokarbonylmetyloxyskupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku a alkyl 1 až 8 atomů uhlíku, nebo arylaminoskupina obsahující v arylové části 5 až 14 atomů uhlíku nebo zbytek. L- nebo D-aminokyseliny;
O 17 1 Λ
R , R , R a R jsou nezávisle H, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo
C C;
T* r- G« o β o C C r; t , 5? ** G Pí c* Λ . c *í I? C CO C C c c ς C Q f Q několika atomy fluoru, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 3 až 12 a alkyl 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, přičemž aryl obsahuje-5 až 14 a alkyl 1 až 8 atomů uhlíku, H2N, R8ONR9,· RaOR9, R®OC(O)R9, R8R8NR9, R8-aryl-R9, přičemž aryl obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku, HO-alkyl-N(R2) R9, přičemž alkyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlí*_.ku, r3n(r2}c(o)r9, r8c(o)n'(ř2)r%);r8C(O)'rT; r2r3n-cí=nr2)-nr2, -R2RjN-C (=NR2), =Ó, =S; přičemž soušedni dva substituenty R12 až R mohou dále'dohromady tvořit skupinu -OCH2O-, skupinu -OCHjCHjO-, skupinu -OC(CH3)2O-;
Y je NR2, Ó-nébo S;
► * n r ' , n je 1 nebo 2; .
p a q jsou nezávisle 0 nebo 1;
ve všech svých stereoizomerních formách a směsích o všech poměrech a jejich fyziologicky upotřebitelné soli, přičemž E je a} šestičlenný aromatický kruh, který může obsahovat až 4 atomy, dusíku a může být substituován 1 až 4 stejnými nebo různými libovolnými substituenty nebo.
.. b; ů-metyl-S-oxc-ř, 3, 4,5-tetrahyd.ro-l-H-l, 4-benzodiazepin.
, r „ t .1 Γ - i. ů F .. .·. 'i
Templátem , (chemickými strukturním, fragmentem) ze skupiny antagonistů fibrinogenových ,receptorů se rozumí střední část molekuly (antagonisty: fibrinógenového, receptoru),.na kterou se v případě antagonistů--f'ibr±nogenových.í receptorŮTpřes- spojovací část váže jedna bazická a jedna kyselá skupina, které jsou popřípadě
1- L . , ' ·. . ' * ' v chráněné (pro-aktivní) formě.
gr. μ . . Λ Λ-- *> * j
U antagonistů.-fibrinogenových receptorů bázičká skupina obecně obsahuje dusík-. Např. se. jedná o amidin nebo^ guanidin.. Kyselou T? ' Ό' J 1 skupinou je obecně karboxylová skupina. Uvedené skupiny jsou popřípadě v chráněné formě.
Antagonistou fibrinogenových receptorů je účinná látka, která inhibuje vazbu fibrinogenu na GPIIblIIa receptory krevních destiček.
Antagonistafibrinogenového receptorů se skládá ze střední části (templátu), na který jsou přes spojovací skupinu navázány jedna bazická a jedna kyselá skupina, které jsou popřípadě v chráněné (proaktivní) formě.
Alkylové zbytky mohou být lineární nebo rozvětvené. To platí i pro jiné substituenty jako alkoxylové, alkoxykarbonylové nebo arylalkylové skupiny. Příklady vhodných alkylových skupin obsahujících 1 až 10 atomů uhlíku jsou: metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptyiová skupina, oktylová skupina, decylová skupina, isopropylová skupina, isopentyl.ová skupina, neopentylová skupina, isohexylová skupina, 3-metylpentylová skupina, 2,3,5-trimetylhexylová skupina, sek.butylová skupina, terč.pentylová skupina. Výhodné alkylové zbytky jsou metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butyl a terc.butyl.
Lineární nebo rozvětvené mohou být i alkenylové a alkinylové zbytky. Příklady alkenylových skupin jsou vinylová skupina, 1-propenylová skupina, allylová skupina, butenylová skupina,
3-metyl-2-butenylová skupina, příklady alkinylových skupin jsou etinylová skupina, 1-propinyl nebo propargyl.
Cykloalkylové zbytky mohou být monocyklické nebo polycyklické např. bicyklické nebo tricyklické. Příklady monocyklických cykloalkylových skupin jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktyl a cyklododecylová skupina, které
¢.
i ' I o o c t <3 C c o <*« 0 C« 0 d r. c γ· ο η, i}
Q.
c c- p· c ί ' *' Cr : n q.
mohou být zároveň substituovány alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady substituovaných cykloalkylových skupin jsou 4-metylcyklohexyl a 2,3-dimetylcyklopentyl.
• . . . ·. . ...
Příklady základních monocyklických cykloalkylových skupin obsahujících 10 až 14 atomů'uhlíku ýrV R5, Rs a R7 jsou cyklodekan a cyklododekan.
Bicykíické a tricyklické cykloalkylové ' skupiny* mohou být'buď ^nesubstituované, nebo1 v ^libovolné*- vhodné *-pólóžea substituované jednou nebo několika* oxoskupinami a/nebo jednou nebo několika růžnýml· alkylovými skupinami obsahujícími’ 1 až15 4* atomy uhlíku * * · ' 1 .
jako jsou metylová nebo** isopřopylová skupina-. Výhodná- je metylová' skupina.* Volná vazba (místo napojení) se může 1 nacházet v libovolné pozici bicyklického'nebo tricyklického zbytku molekuly.- Zbytek může být navázán i přes můstkový atom nebo můstek. 'Volná' vazba“'semůže nacházet i v lib'Ovo'ln'ésťereO'C'hercvi'C'ké”n'apř'.· —exo-—nebo-endo-po-z-i-G-i-.------Příkladem bicyklického systému je dekalin (dekahydronaftalen) , příkladem systému s oxoskupinou 2-dekanon.
Příkladem základních bicyklických kruhových systémů jsou norbornan (= bicyklo[2,2,1]heptan), bicyklo[2, 2,2]oktan a bicyklo[3,2,1Joktan. Příkladem systému substituovaného oxoskupinou je kafr (= 1,7, 7-trimetyl-2-oxobicyklo[2,2,1} heptan).
Příklady 'základních,, ťricyklických ' systémů 'jsou twistan (=tricyklo [4,4,0, O3'8] děkan, adamantan (-tricyklo [3/3,1, l·3'7] děkan) , nóradamantan =tricyklo [3, 3,1, 0
3,7' lo[5, 3,2,0
4,9nonan)
-t tricyklo [2,2,1, O2,6] heptan, tricvklo [5, 5' 1, 03'nftřiclekánť dodekan, tricyklo-[5,4,0,0 1 > í/ * undekan nebo tricykPříklady základních tricklických cykloalkylových skupin obsahující 10 ážJ14 atomů uhlíků v R11', R5, R6,' R7 jsou twistan (=tricyklo [4/4, 0, 03,8]dekan, adamantan *7,4,9tricyklo [3, 3,1, l3,7]nonan), tricyklo [5, 3, 2/0 í :' t,; , . .
dodekan, tri>
cyklo[5,4/0,0 * ]undekan'a tricyklo[5,5,1/0 * ]tridekan.
• · ·
Halogen znamená fluor, chlor, brom a jod.
Příklady šestičlenných aromatických systémů jsou fenylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina, 1,2,3-triazinyl a tetrazinyl.
Příklady arylových skupin jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, antryl a fluorenylová skupina, přičemž výhodné jsou 1-naftylová skupina, 2-naftyl a zejména fenyl. Krylové zbytky, zejména fenylová skupina, mohou být substituovány jedním nebo několika, s výhodou jedním, dvěma nebo třemi zbytky ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména alkoxylová skupina obsahuj ící . 1 ..až... 4. atomy, uhlíku, halogen jako fluor, chlor a brom, nitroskupina, aminoskupina, trifluormetylová skupina, hydroxyskupina, metylendioxyskupina, skupina -OCH2CH20-, skupina -OC(CH3)2O-, kyanoskupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzylová skupina, benzyloxyskupina, (R17O)2P(O), {R170) 2P (0)-0- a tetrazolylová skupina, přičemž R17 znamená H, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku“, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a arylalkylovou skupinu, přičemž arylová skupina obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku a alkylová skupina 1 až 8 atomů uhlíku.
U monosubstituovaných fenylových zbytků se substituent nachází v poloze 2, 3 nebo 4, s výhodou v poloze 3 a 4. Pokud je fenyl substituován dvojnásobné, nese substituenty v polohách 1,2; 1,3 nebo 1,4. Výhodná kombinace je 3,4 vůči místu připojení ke zbytku struktury.
Arylové skupiny dále tvoří mono- nebo polycyklické aromatické systémy, přičemž může být 1 až 5 atomů uhlíku nahrazeno 1 až 5 heteroatomy, např. 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina,
4-pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, furylová skupina, ·♦· · tienylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, tiazolylová skupina, isotiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinyiová skupina, pyrimidinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, indazolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinyiová skupina, cinnolinylová skupina, β-karbolinyl a benz-anelované, cyklopenta-, cyklohexa- a cyklohepta-anelované deriváty těchto skupin. Uvedené heterocykly můžou být substituovány stejnými substituenty jako výše uvedené karbocyklické aryisystémy.
Zejména výhodné jsou mono- a bicyklické aromatické systémy s 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0 a S, a 1 až 3 substituenty ze skupiny, kterou tvoří alkylové zbytky obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylové zbytky obsahující i až 6 atomů uhlíku, F, Cl, NQ2, NH2, CF3, OH, alkoxykarbonylové skupí- ny'Obsahujtet ť'ažVL ' atomy_ uhl'íku··-fenylOvá-skup-i-n-ay— fenoxys-.....kupina, benzyloxyskupina a benzylová skupina.
Zejména výhodné jsou mono- a bicyklické aromatické 5- až 10-členné systémy s 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0 a S, a 1 až 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzyl a ben z y-loxys kupina.
Uvedené L- nebo D-aminokyseliny jsou přírodní nebo umělé. Výhodné jsou α-aminokyseliny. Jejich příklady jsou (viz. Houben-Weylova skupina, Methoden der organischen Chemie, svazek XV/1 a 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, yAbu, ABz, 2A3z, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, AAla, βΑΙε, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (CYS)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, • * ··♦
999 9
9
9 hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp,
| rie, | Ise, | Iva, Kyn, Lant, | Len, | Leu, Lsg, Lys, ÚLys, | ALys, | Met, |
| Mim, | Min, | nArg, Nle, Nva, | Oly, | Orn, Pan, Pec, Pen, | Phe, | Phg, |
| Pie, | Pro, | APro, Pse, Pya, | Pyr, | Pza, Qin, Ros, Sar, | Sec, | Sem, |
| Ser, | Thi, | pThi, Thr, Thy, | Thx, | Tia, Tle, Tly, Trp, | Trta, | Tyr, |
| Val, | terč | .butylglycin (Tbg), neopentylglycin (Npg), | cyklohexy- |
lglycin (Chg), cyklohexylalanin (Cha), 2-thienylalanín (Thia), 2, 2,-difenylaminooctová kyselina, 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctová kyselina, 2-(p-chlorfenyl)aminooctová kyselina;
a dále:
pyrrolidin-2-karboxylová kyselina; piperidin-2-karboxylová kyselina; 1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina; dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina; oktahydroindol-2-karboxylová kyselina; dekahydrochinolin-2-karboxylová- kyselina ;_o.kt.ahy.drocykl.openta.[.b.].p.yrr.o.l-. 2- kar.boxyl.o.v.á_.k.y.s.e.l.ina;___,_
2-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylová kyselina;
2-azabicyklo[2,2,1]-heptan-3-karboxylová kyselina;
2-azabicyklo[3,1,0]hexan-3-karboxylová kyselina;
2-azaspiro-[4,4]nonan-3-karboxylová kyselina;
2-azaspiro[4,5]dekan-3-karboxylová kyselina; spiro(bi-cyklo[2,2, l]heptan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová kyselina; spiro(bicyklo[2,2,2]oktan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová kyseli-na; 2-azatricyklo [4,3, 0, l6’9] děkan-3-karboxylové kyselina; dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina; dekahydrocyklookta[c]pyrrol-2-karboxylová kyselina; oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-2-karboxylová kyselina; oktahydroisoindol-1- karboxylová kyselina;
2,3, 3a, 4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina; 2,3, 3a,4,5, 7a-hexahydroindol-2-karboxylová kyselina; tetrahydrotiazol-4- karboxylové kyselina; isoxazolidin-3- karboxylová kyselina; pyrazolidin-3- karboxylové kyselina, hydroxypyrrolidin-2-karboxylová kyselina; přičemž všechny která můžou být substituované (viz. následující vzorce);
• * ·· ·
N CO-
N coca/
HO t~Vco29 ••4 ···» • * ·· 4 ··
Výše uvedené zbytky základních heterocyklu jsou známé např. z US-A-4, 344,949; US-A 4,374, 847, US-A 4,350,704; EP-A 29, 488 ; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89, 637; EP-A 90,341 I- EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 11 1,873; EP-A 271,865 a EP-A 344,682.
Aminokyseliny jsou s výhodou ve formě esterů a amidů ze skupiny, kterou tvoří metylester, etylester, isopropylester, isobutylester, terč.butylester, benzylester, primární amid, etylamid, semikarbazid a ω-aminoalkylamid, přičemž alkylová skupina obsahuje 2 až 8 atomů uhlíku.
Funkční skupiny aminokyselin jsou s výhodou chráněné. Vhodné chránící skupiny pro uretanové a karboxylové zbytky a zbytky v postranních řetězcích jsou popsány v Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, 3, str. 14-23 a Bullesbach, Kantakte' (Merck)' Τ98Ό','' '1',—s'tr’'23-35 7 Ze jména-' vhodné·· j'sou r-Aito cy—Pyocy - -Fmocz Tc— boc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, lboc, Adpoc, Mboc, Acm, terč.butylová skupina, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzf, Mob, Pie a Trt.
Fyziologicky upotřebitelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou zejména farmaceutické a netoxické soli. Tyto soli rnaýí vzorec analogický obecnému vzorci I, ale jejich kyselé skupiny (např. karboxylové) tvoří soli alkalických kovů-nebo· kovů alkalických zemin ze skupiny, kterou tvoří Na, K, Mg a Ca, nebo soli fyziologicky vhodných organických aminů ze skupiny, kterou tvoří trietylamin, etanoiamin a tris-(2-hydroxyetyl)amin. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bázické aminoskupiny, amidinoskupiny nebo guanidinoskupiny vytváří soli s anorganickými kyselinami ze skupiny, kterou tvoří kyselina chlorovodíková, sírová a fosforečná, a organickými, karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami ze skupiny, kterou tvoří kyselina octová, citrónová, benzoová, maleinová, fumarová, vinná, mléčná, metansulfonová a p-toluensulfonová.
«· · · · · a aaa τη · · · · · .
J u *»» «· ... aaaa a*
Sloučeniny obecného vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem mohou obsahovat chirální centra, která mají vzájemně nezávislou absolutní konfiguraci R nebo S. Sloučenin se proto vyskytují ve formě opticky čistého enantiomeru nebo diastereomeru nebo ve formě jejich směsí s různým obsahem jednotlivých izomerů. Předkládaný vynález zahrnuje všechny uvedené formy.
Sloučeniny obecného vzorce Γ v souladu s předkládaným vynálezem mohou tvořit E a Z izomery a jejich směsi. Vynález zahrnuje všechny uvedené formy. Diastereomery včetně E/Z izomerů lze chromatograficky rozdělit. Racemáty lze rozdělit na jednotlivé enantiomery chromatografií na chirální fázi nebo známými metodami jejich štěpení.
Sloučeniny obecného vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem mohou obsahovat pohyblivé atomy vodíku, a proto.se vyskytují v- různých- tautomerních formách. Předkládaný vynález zahrnuj'e _yš e chny _.u ve.dené_t a.u.t.ome.r.y .. —----Výhodné v souladu s předkládaným vynálezem jsou sloučeniny obecného vzorce· I, které působí jako selektivní antagonisté vitronektinových receptorů, tzn. jsou účinnějšími inhibitory vitronektinových receptorů než fibrinogenových receptorů.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, které působí jako selektivní antagonisté vitronektinových receptorů a mezi Ř10 a prvním atomem dusíku skupiny A mají 12 až 13 kovalentních vazeb (počítáno nejkratší cestou ). Viz. následující příklad, kde A = a Ri0 = COOH
NH • » « o *
Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, přičemž je R4, R5,. R6 a R7 lipofilní zbytek.
Příklady lipofilních zbytků R4, R5, R6 a R7 jsou neopentylová skupina, cyklohexylová skupina, adamantylová skupina, cyklohexylalkylová skupina, přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, adamantylálkylová' skupině, ' přičemž alkylové skup.ina„-obsahuj-e—l_a-ž—8—a-tomů—ubTí-k-Uy—fen-y-l-ov-á—s-kupi-n-a—na-ftytováskupina, fenylalkylová skupina, přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, naftylalkylová skupina, přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, cyklohexylmetylkarbonylaminoskupina,
1-adamantylmetyloxykarbonylaminoskupina a benzyloxy-karbonylaminoskupina resp. obecné zbytky, přičemž je R8 neopentylová skupina, cyklohexylová skupina,.adamantylová skupina, cyklohexylalkýlová skupina, přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, adamantylalkýlová skupina, přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftyl a fenylalkylová skupina, přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku.
Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, přičemž
Y kde
je • · · · * · * • · · »· pěti až desetičlenný mono- nebo polycyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, O, S, a který může být substituován jedním nebo několika substituenty ze skupiny, kterou tvoří R12, Rí3, R14 a R15;
B je přímá vazba, alkandiylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylenová skupina obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylenová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíků, skupina -C=C-, skupina -NR2-, skupina -NR2-C(O)-, skupina -NR2-C (0)-NR2-, skupina -NRZ-S (0)-, skupina -NR2-S(O}2~, skupina -0- a skupina -CR2=CR3-, které mohou být substituované vždy jedním nebo dvěma alkyly obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku;
D je přímá vazba, alkandiylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíků/' arylenová' skupina obsahující 5 až 8 atomů uhlíku,
-------s-kup-i-na--,---Q—f—5-k-up-i-na -NR—s-k-upi-na----=C0=NR-=-,—.skupí na.
-NR2—CO—, skupina -NR2-C (0)-NR2-, skupina -0C(0)-, skupina -C(0)0-, skupina -S(0)2-/ skupina -S(O)2-NR2-, skupina -NR2-S (0) 2-, skupina -S-, skupina -CR2=CR3- a skupina -C=C-, které můžou být substituované jedním nebo dvěma alkyly obsahujícími 1 až 8 atomů uhlíku, skupinou -CR2=CR3nebo arylovou skupinou obsahující 5 až 6 atomů uhlíku přičemž, pokud B je přímá vazba, D nemůže být skupina -CO-NR2-, skupina -C(0)0-, skupina -S (0}2-/ skupina
-S(O)2“NR2-;
E je chemický strukturní fragment ze skupiny, kterou tvoří antagonisté fibrinogenových receptorů uvedení v následujících patentech a publikacích:
| US US | 5 5 | 250 403 | 679, 836, | 5. 10,' 1993, 4. 4. 1995, | Blackburn, Blackburn, | B.K. a další B.K. a další |
| US | 5 | 565 | 449, | 15. 10. 1996 | , Blackburn | , B-K. a další |
| wo | 93/08174, | 15. 10. 1991, | Blackburn, | B.K. a další | ||
| wo | 95/04057, | 9. 2. 1995, Blackburn, B | . K. a další | |||
| EP | 0 | 655 | 439, | 9. 11. 1994, | Denney, M. | L. a další |
| 33 | « · « · · ····«« • · · · ♦ » · ··· *· ··· ♦·«· ·· · | ||||
| WO | 94118981, | 1. 9. | 1994, | Claremon, D.A. | a další |
| WO | 94/08962, | 28. 4 | . 1994, | Harmann, G. D, | . a další |
| EP | 0 668 278, | 14 . | 2. 1995 | , Juraszyk, H. | a další |
| WO | 94/12478, | 9. 6. | 1994, | Kennan, E. Mc. | C. a další |
F je stejný jako D;
G je lift
(CH2)q-R10
Έ2ΌΓΈ3 jsou nezávisle H nebo alkylové skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo několika atomy fluoru, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, arylaikylová skupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 12 atomů uhlíku a. alkyl 1 až 6 atomů uhlíku, skupina ReOC(O)R9, skupina RaR8NC(O)R9, skupina R8C(O)R9;
|P
R4, R5, R5 a R7 jsou nezávisle H, fluor, OH, alkylové skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, cykloalakylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku a alkyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R8OR9, skupina R8SR9, skupina R8CO2R9, skupina R8OC(O)R9, skupina R8-aryl-R9, přičemž arylová skupina obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku, skupina R8N(R2)C(O)OR9, R8OC(O)N(R2)R9, R8N(R2)C(O)N(R2)R9,
R8N(R2) R9, skupina skupina skupina skupina R9R3NR9, skupina R8S (O) nN(R2}R\ skupina
R8C(O)N(R2)R9, skupina
RSN(R2) S (O) nN(R2) R9, skupina
J4 « · « 4 · •·* *···
RsS(O)nR9, skupina RsSC (0} N(R2) R9, skupina RsC(0}R9, skupina RsN(R2)C{O)R9, skupina R9N (R2) S (O) nR9;
Re je H, alkylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 5 až 14 · atomů uhlíku a alkyl obsahuje 1 až 6 atomů'uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 12 atomů uhlíku a alkyl 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž jsou alkylové zbytky, které můžou být substituovány jedním nebo několika atomy fluoru;
R9 je přímá vazba nebo alkandiylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; '
R10 je C(O)RU, C(S}Rn, S(O)nRn, P(O)(Ru)n nebo čtyř až osmi_členný„. nasycený—nebo—nena-syceňý—het’e'r'o'c'y3ílůs—obsahu jďči” Ϊ,
2, 3 nebo 4 heteroatomy'ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S;
R11 je OH, alkoxylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxylová skupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 12 atomů uhlíku a alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxylová skupina obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyl 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylkarbonyloxylová skupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 12 atomů uhlíku a alkyl 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, NH2, mono- nebo dialkylaminoskupina skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku , arylalkylaminoskupina, přičemž arylová skupina obsahuje 5 až 12 a alkylové 1 až 6 atomů uhlíku , dialkylaminokarbonylmetyloxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R12, Ru, R14 a R1S jsou nezávisle H, alkylové skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo několika atomy fluoru, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž • 4
444 ···· ,·
4 4· cykloalkyl obsahuje 3 až 8 a alkyl 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 12 a alkyl 1 až 6 atomů uhlíku, H2N, skupina R8ONR9, skupina ReOR9, skupina RSOC(O)R9, skupina R8-aryl-R9, přičemž aryl obsahuje 5 až 12 atomů uhlíku, skupina R8R8NR9, HO-alkyl-N (R2) R9, přičemž alkyl· obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R8N (R2) C (0) R9, skupina R8C (O) N (R2) R9, skupina R8C(O)R9, skupina
R2R3N-C (=NR2}-NR2, skupina R2R3N-C (=NR2) , skupina =0, skupi* na =S; přičemž sousední dva substituenty R12 až R15 mohou dále'dohromady tvořit skupinu -OCH2O-, skupinu -OCH2CH2O-, skupinu -OC(CH3)2O-;
Y 'je NR2, 0 nebo S;
n j e 1 nebo 2;' ‘p a q j'sou nezávisle' 0 nebo 1; ·-· ve všech svých stereoizomerních formách a směsích o všech poměrech a jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, přičemž
A je
NRJ
NRJ
B je-přímá vazba, alkandiylová-skupina obsahující 1 až· 6 atomů- - uhlíku, arylenová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylenová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, skupina -C=C-, skupina -NR2-, skupina -NR2-C(O)-, skupina -NR2-3.(O) 2-, skupina -0-, skupina -CR2=CR3-, které mohou být substituované vždy jedním nebo dvěma alkyly obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku;
D je přímá vazba, alkandiylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,· arylenová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, skupina -0-, skupina -NR2-, skupina -NR2-CO-, skupina -CO-NR2-, skupina -NR2-C (0)-NR2-, skupina -0C(0}-, skupina -S(O)2-NR2-, skupina -NR2-S(O)2~ a skupina -CR2=CR3-, které můžou být substituované jedním nebo dvěma alkyly obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž, pokud B je přímá vazba, D nemůže být skupina '-CO-NR2-, skupina -S(O)2-NR2-;
E je a) chemický strukturní fragment ze skupiny, kterou tvoří antagonisté fibrinogenových receptorů uvedení ve WO 93/08174, US 5 250 679, US 5 403 836, US 5 565 449, a to:
• 4 β
• · « 4 4 *4 « *4 4 4
a R22 v US 5, 403,836, oddíl 249, řádky 9-22; oddíl 252, řádek 66 až oddíl 253, řádek 68, a tedy:
Rla a R2a jsou nezávisle jedna až tři skupiny ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen,' kyanoskupina, karboxamidoskupina, karbamoyloxyskupina, formyloxyskupina, formylová skupina, azidoskupina, nitroskupina, ureidoškupina,tioureidoskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, sulfonamidoskupina nebo . případně substituovaný zbytek ze skupiny, kterou tvoři alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomů, .uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až . 12 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku , arylalkylová skupina, přičemž arylová skupina obsahuje 6 až 10 a alkylová 1 až 8 atomů uhlíku, alkyloxyskupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a acylaminoskupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, přičemž tyto substituenty jsou představovány zbytkem ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyanoskupina, azidoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, sulfonami-
doskupina, ureidoskupina, tíoureido-skupina, karboxamidoskupina, karbamoyloxyskupina, formyloxyskupina, formylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl a fenoxy-skupina;
R20a je vodík, halogen (fluor, chlor, brom, jod), alkoxylová.
skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyíová skupina obsahující 1. až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, benzyl nebo halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, ... ,
Rzla a R22a jsou nezávisle:
1. vodík;
2. alkyíová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku
3. arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku
4. cykloalkylová-skupina obsahující ·3 až 14 atomů uhlíku ,
5. alkylarylová skupina, přičemž alkyíová skupina obsahuje 1 až 12 a arylová 6 až 14 atomů uhlíku
6. alkylcykloalkylová skupina, přičemž, alkyíová skupina obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku a cykloalkylová 3 až 14 atomů uhlíku, přičemž zbytky 2. až 6. mohou být substituovány jedním nebo několika . substituenty ze skupiny, kterou tvoří halogen (fluor, chlor, brom, jod); nitroskupina; hydroxyl; karboxyl; tetrazol; hydroxamát; sulfonamid; trifluorimid; fosfonát; alkyíová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; benzyl; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku ; COR24a; CONR25R2b; přičemž
R24a je zbytek ze skupiny, kterou tvoří alkoxylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; alkenoxyskupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku ; aryloxyskupina skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku ; dialkylaminoalkoxy-skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 8 a alkoxyl 1 . až 8 atomů uhlíku ; acylaminoalkoxyskupina, přičemž alkoxyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, jako např. acetylaminoetoxyskupina, nikotinoylaminoetoxyskupina, sukcinamidetoxy-skupina a
pivaloyletoxyskupina;
* · • · arylalkoxyskupina, přičemž alkoxyl obsahuje 1 až 8 a aryi obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku, přičemž arylová část může být substituována jedním až třemi substituenty ze skupiny, kterou tvoří nitroskupina, halogen, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, hydroxylové skupina, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku a dihydroxyalkoxyskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku;
R25 a R2b jsou nezávisle vodík,- alkylová- skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3' až 10 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, alkylarylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 a aryl 6 až 10 atomů uhlíku; nebo
R25 a R2fa spolu dohromady tvoří trimetylen-, tetrametylen-, pentametylen- nebo 3-oxopentametylenskupinu;.......
7. Q2-L3, přičemž
Q2 je vodík nebo Q1’;
L3 je chemická vazba, Ll nebo L2;
Q1 je substituovaný nebo nesubstituovaný, kladně nabitý, dusíkatý zbytek;
L1 je dvojvazný zbytek, který obsahuje 3 až 9 metylenových skupin, ze kterých je 1 až .9 nahrazeno jedním nebo několika zbytky ze skupiny, kterou tvoří alkenové zbytky, alkinové zbytky, arylové zbytky a funkční skupiny obsahující heteroatomy N, O nebo S;
L2 je substituovaný dvojvazný zbytek;
přičemž jsou výhodné Q1, L1 a L2 popsány v US 5,403,836; oddíl 249, ř. 27 až oddíl 251, ř. 6 (Q1) , oddíl 251, ř. 7 až oddíl 252, ř. 18 (L1) a oddíl 252, ř. 19-45 (L2) ;
R je stejný jako oddíl 297, str.
1. vodík
2. alkylová skupina v 4 · · « · «*· ·· ·4* ···* ··
R22 v US 5, 565, 449, oddíl 296, str. 38 až 38 a znamená:
obsahující 1 až 12 atomů uhlíku
3. arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku,
4. cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku ,
5. alkylarylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 12 a aryl 6 až 14 atomů uhlíku,
6. alkylcykloalkylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 12 a cykloalkyl 3 až 14 atomů uhlíku, přičemž zbytky ad 2. až 6. mohou být substituovány jedním nebo několika subsťituenty ze skupiny, kterou tvoří halogen (fluor, chlor, brom, jod); nitroskupina; hydroxyl; karboxyl; tetrazol; hydroxamát; sulfonamid; trifluorimid; fosfonát; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; benzyl;·cykloalkylová .skupina obsahující. 3 až 14 atomů uhlíku; COR24a a CONR25R2e; přičemž
R24a je zbytek ze skupiny, kterou tvoří alkoxylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; alkenoxyskupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku; aryloxyskupina skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku ; dialkylaminoalkoxyskupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 8 a alkoxyl 1 až 8 atomů uhlíku; acylaminoalkoxyskupina, přičemž alkoxyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, jako např. acetylaminoetoxyskupina, nikotinoylaminoetoxyskupina, sukcinamidetoxy-skupina a pivaloyletoxyskupina; arylalkoxyskupina, přičemž alkoxyl obsahuje 1 až 8 a aryl obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku, přičemž arylová část může být substituována jedním až třemi substituenty ze skupiny, kterou tvoří nitroskupina, halogen, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku a dihydroxyalkoxyskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku;
Λ 1 · · · · ·
X ··· ·· «* ·*·· ·
R25 a R26 jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, alkylarylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 a aryl 6 až 10 atomů uhlíku; nebo
R25 a R26 spolu dohromady tvoří trimetylen-, tetrametylen-, pentametylen- nebo 3-oxopentametylenskupinu;
7. Q2-L3, přičemž
Q2 je vodík nebo Q1;
L3 je chemická vazba, L1 nebo L2;
Q1 je substituovaný nebo nesubstituovaný, kladně nabitý, ' ...... dusíkatý zbytek; - · · - ...... -.......
L1 je dvoj vazný zbytek, který obsahuje 3 až 9 metylenových skupin, ze kterých je 1 až 9 nahrazeno jedním nebo ně kolika zbytky ze skupiny, kterou tvoři alkenové zbytky, alkinové zbytky, arylové zbytky a funkční skupiny Obsahující heteroatomy N, O nebo S;
L2 je substituovaný dvojvazný zbytek;
přičemž' jsou výhodné Q1, L1 a L2 popsány v US 5, 403, 836; oddíl
289,. ř. 9 až oddíl. 2.93, r... 17. (Q1) , oddíl 293, ř., 18 až oddíl
295, ř. 28 (L1) a oddíl 295, ř. 29 až oddíl 296, ř. 11 (L2) ;
nebo b) chemický strukturní fragment podle patentu WO 95/04057, a to:
AAA A A A A
A A A AAA A>
.přičemž.. .Rib. .a. -R-b-..ma.j-í ..význam--:j.ako-.R.:...a-R.2_v_US.- 5.,.40.3.,.8.3.6.,„.oddí.l.. 249, ř. 9-22, a to:
Rlb a R2b jsou nezávisle· jedna až tři zbytky ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, kyanoskupina, karboxamido-skupina,'karbamoyloxyskupina, formyloxyskupina, formylová skupina, azidoskupina, nitroskupina, ureidoskupina, tioureido-skupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina a sulfonamidoskupina nebo substituované zbytky ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až. 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, přičemž aryl obsahuje 6 až 10 a alkyl 1 až 8 atomů uhlíku, alkyloxyskupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a acylaminoskupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, přičemž substituenty představují zbytek ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyanoskupina, azidoskupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, sulfonamidoskupina, ureido-skupina, tioureidoskupina, karboxamidoskupina, karbamoyl-oxyskupina, formyloxyskupina, ·
4 4 4444
4 · 4 >4 4444 ·· * formylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku , fenyl a fenoxyskupina; a
R21b a R26b mají význam jako R21 a R26 v US 5, 565,449 a znamenají:
R25b a R26b jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, alkylarylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 a aryl 6 až 10 atomů uhlíku nebo R2Sb a R2Sb spolu dohromady tvoří trimetylen-, tetrametylen-, pentametyien- nebo 3-oxopentametylenskupinu;
nebo c) chemický strukturní fragment podle EP-A 0 655 439, a to:
přičemž (R2)p jsou připojeny k jednomu nebo několika atomům šestičlenného kruhu a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvo./ *··♦··· ří H, alkylová skupina, halogenem substituovaná alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkenylová skupina, alkínylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina, arylalkoxylová skupina, karbamoylová skupina, amínoskupina, substituovaná aminoskupina, acylová skupina, kyanoskupina, halogen, nitroskupina a sulfoskupina;
R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku p je celé číslo 1 až 3, nebo d) chemický strukturní fragment, podle WO 94/12478, a to:
přičemž R3' je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6, atomů uhlíku;
nebo e) chemický strukturní fragment podle WO 94/18981, a to:
1.
· 4 *4 44 ··· · « 4
4
přičemž V je CR7a nebo N a
Da je CH2, CH2-CH2, CH2C (R7a) 2CH2 nebo m2c ch2
<CH2)„--(CH;|n
přičemž X je CR3a nebo N, C (O)N(R7a)R®a, nebo skupiny přičemž R3a je CN,
přičemž V je CR7a nebo N a ' ' Da je CH2, CH2-CH2,' CH2'C(R7a)2CH2 a
4.
4*
* ί · 4 4 • 44 ·» ♦·· «4·· přičemž X je CR3’ nebo N, přičemž R3a je CN, C(O)N(R7í)RSa, nebo
fc. 1 .
5. ' 6.
7.
přičemž Y3 je O nebo H2
R7a je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo alkoxylovovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná alkoxylovovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo OH; alkylarylová skupina, přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, a aryl je popřípadě substituovaný stejnými nebo různými zbytky ze skupiny, kterou tvoří halogen, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, OH nebo alkylová skupina obsahující 1 až· 4 atomy uhlíku;
• 0* 0 0
0*
Rea je vodík nebo alkyíová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku .
n je celé číslo 0 až 7 n' je celé číslo 0 až 3 nebo
f) chemický strukturní fragment podle EP-A 0531 883, a to:
přičemž:
X' je kyslík, síra nebo dusík nebo skupina -NR2b-, přičemž
R2b je atom vodíku, lineární nebo rozvětvená alkyíová' skupina' obsahující 1 az 15 atomů Uhlíku lineární nebo rozvětvená alkenylová nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, přičemž dvojná nebo trojná vazba se nemůže bezprostředně vázat na atom dusíku, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkylskupina, přičemž cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, arylová skupina, alkyíová skupina obsahující až 6 atomů uhlíku, která je od polohy β vůči atomu dusíku skupiny -NR2b- substituována zbytkem ze skupiny, kterou tvoří skupina R3bQ-, (R3b)2N-, skupina R4bCO-NR3b-,· alkylsulfonyl-NR3b-, arylsulfonyl-NR3b-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl skupina nebo skupina R5b-, nebo znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až -6 atomů uhlíku, která je substituována jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, skupina RSbOCO-, (R3b)2NCO-, skupina R5b-CO-, skupina R3bO-CO-alkylen-NR3-CO-, (R3b) 2N-CO-alkylen-NR3b-CO- nebo skupina
R5bCO-alkylen-NRlb-CO-, přičemž R3b a R5b mají význam uvedený níže a R6b je vodík, alkyíová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina • 0 · · • · 0 · « · • · 0 · 0 * 0 000 0· 000 0000 00 0
Υ' je NO-skupina, dusík nebo metinová skupina, která může být substituovaná alkylem
Zi, Z2, Z3 a Z4 jsou stejné nebo různé zbytky ze skupiny, kterou tvoří metinová skupina, atomy uhlíku, iminoskupiny nebo atomy dusíku, přičemž alespoň jeden ze zbytků Zr až Z4 musí obsahovat atom uhlíku a jedna nebo dvě metinové skupiny vedle atomu dusíku mohou být nahrazeny karbonylovými skupinami;
Z3 a Zs jsou atomy uhlíku, nebo jeden je dusík a druhý je uhlík,
R3b je vodík, alkylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina, kařboxyalkyl nebo alkoxykarbonylalkylová skupina,
R4b je vodík, alkylová nebo alkoxylová skupina obsahující vždy 1 až 6 atomů uhlíku, arylová nebo arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
R5b je azetidinoskupina, pyrrolidinoskupina, hexametyleniminoskupina, heptametyleniminoskupina nebo piperidinoskupina, ve které může být metylenová skupina v poloze 4 nahrazena kyslíkem, sulfenylovou skupinou, sulfinylovou skupinou, nebo iminoskupinou substituovanou zbytkem ze skupiny, kterou tvoří skupina R3b, skupina R4ČÓ-, alkylšulfoňylůvá a arylsulfonylová skupina, přičemž R3b a R4b jsou definovány výše;
F je přímá vazba, alkandiylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -0-, .skupina -CO-NR2-, skupina . -NR2-CO-, skupina -NR2-C (O)-NR2-, skupina -0C(0)-, skupina -C(0)0-, ' skupina -C0-, skupina —S(0)2—, skupina
-S(O)2-NR2-, skupina -NR2-S(O)2_ř skupina -CR2=CR3-, skupina -C=C-, které mohou být substituované jedním nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku;
G je • ·
| F | Ϊ4 | F | Ϊ6 | |
| F | 5 | F | í7 | D |
R2 a R3 jsou nezávisle H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo několika atomy fluoru, cykloalkylová. skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová“ skupina obsahující, „. v cykloalkylová části 5 až 6 atomů uhlíku a alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, arylaikylová skupina obsahující v arylové části 5 až 10 a alkylové 1 až 4 atomy uhlíku, skupina ReOC(O)R9, skupina ' R8R8NC (O) R9, skupina R8C(O)R9;
R4, R5, R6 a R7 jsou nezávisle H, fluor,- OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylová části 5 až 14 a alkylové 1 až 6 atomů uhlíku nebo. skupina RSORS, skupina ReCO2R, skupina R8OC(O)R9, skupina R8-aryl-R9, přičemž arylová skupina obsahuje 5 až 10 atomů uhlíku, skupina R8NHR9, skupina ReRsNR9, skupina RSNHC(O)OR9, skupina R8S{O)nNHR9, skupina R8OC(O)NHR9, skupina RSC(O)NHR3, skupina R®C(O)R9, skupina R®NHC (O)NHR9, skupina R3NHS (O) nNHR9,· skupina RSNHC(Q)R9, skupina RsNHS(O)nR9, přičemž je alespoň jeden zbytek z R4,
R5, R5 a R7 lipofilní - např. benzyloxykarbonylaminoskupina, cyklohexylmetylkarbonylaminoskupína apod.;
R8 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 5 až 14 a alkyl 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, arylaikylová skupina, přičemž aryl obsahuje 5.až 10 a alkyl.1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylové zbytky mohou být substituovány 1 až 6 atomy fluoru;
• ·
4« · a
4 4
R9 je přímá vazba nebo alkandiylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
II
R10 je C(O)R;
R11 je OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aryialkoxyskupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 10 a alkyl 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíků, alkylkarbonyloxyalkoxyskupina-,--přičemž -alkylová skupina.. obsahuje 1 až 6 a alkoxyiová 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylkarbonyloxyalkoxyskupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 10, alkyl 1 až 4 a alkoxyl 1 až 4 atomy uhlíku, NH2, mono- nebo dialkylamino skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R12 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo několika atomy fluoru, cykloalkylová ’ skupina obsahující 3 až 6 -atomů· -uhlíku,.......cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 3 až 6 a alkyl 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, -přičemž aryl obsahuje 5 až 10 a alkyl 1 až 4 atomy uhlíku, H2N, skupina R8OR9, skupina ReOC(O)R9, skupina Rs-aryl-R9,. přičemž aryl obsahuje 5 až 10 atomů uhlíku, skupina RSR8NR9, skupina RsNHC(0}R9, skupina RSC(O)NHR9, skupina H2N-C(=NH}-, skupina H2N-C(=NH)-NH-, skupina =0, přičemž dva sousední substituenty R12 mohou spolu dohromady tvořit skupinu -0CH2O-, skupinu -OCH2CH2O-;
Y je NR2, O, S;
n je 1 nebo 2; a p, q jsou nezávisle 0 nebo 1;
ve všech svých stereoisomerních formách a směsích o všech poměrech a jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
· 4 ·· * « « 4*44
4 4 4 ·* l«tl *4 4
Nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, přičemž:
A je
B je přímá vazba, alkandiylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylen, pyridindiylová skupina, tiofendiylová skupina, furandiylová skupina, cyklohexylen, cyklopentylen, skupina -OC-, skupina -CR2=CR3-, které mohou být substituovány vždy jednou nebo dvěmi alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku;
D je· přímá vazba, alkandiylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylen, skupina -0-, skupina -NR2-, skupina
-NR2-C (0) —, skupina -C(0)-NR2-, skupina -NR2-S(O)2, skupina -NR2-C (0)-NR2-, skupina -CR2=CR3-, které mohou být substituovány jednou nebo dvěmi alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku; přičemž pokud je B přímá vazba, D nemůže být skupina -C(0)-NR2- ;
E a) chemický strukturní fragment podle WO 93/08174, US 5 250 679, US 5 403 836 a US 5 565 449, a to:
Rla,jsou nezávisle jedna až. tři zbytky ze skupiny, 'kterou tvoři' vodík a halogeny (fluor, chlor, brom a jod);
R20a je vodík;
R21a a R2ja jsou nezávisle
1. vodík
2. alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku
3. arylová skupina obsahující 6 až 12- atomů- uhlíku
4. cykloalkylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku
5. alkylarylová skupina, přičemž, alkyl, obsahuje 1 až 6 a aryl 6 až 12 atomů uhlíku
6. alkylcykloalkylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 a cykloalkyl 6 až 12 atomů uhlíku přičemž zbytky ad 2. až 6. mohou být substituovány jedním nebo několika substituenty ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, hydroxylová skupina, hydroxamát,, sulfonamid, alkylová skupina obsahující 1 až 6, arylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, benzyl a cykloalkylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku;
R22b je
1. vodík
2. alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku
3. arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku
4. cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku,
5. alkylarylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 12 a aryl 6 až 14 atomů uhlíku «44 • 44 · 4* ♦ *
444 ·4 444 ··♦♦ *4
6. alklylcykloalkylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 12 a cykloalkyl 3 až 14 atomů uhlíku, přičemž zbytky ad 2. až 6. mohou být substituovány jedním nebo několika substituenty ze skupiny, kterou tvoří halogeny (fluor, chlor, brom, jod), nitroskupina,'hydroxylová skupina, karboxylová skupina, tetrazol, hydroxamát, sulfonamid, trifluorimid, fosfonát, alkylová skupina obsahující 1 až 6 'atomů uhlíku, arylová -skupina· -obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, benzylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, COR14a; CONR25RZ6; přičemž
R24a je zbytek ze skupiny, kterou tvoří alkoxylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenoxy-skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, aryloxy-skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupina skupina, přičemž alkyl obsahuje ! až8 a alkoxyl 1 až 8 -atomů uhlíku a acylaminoalkoxyskupina, přičemž alkoxyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku např.
acetylaminoetoxyskupina, nikotinoylaminoetoxyskupina, sukcinamidetoxy-skupina a pivaloyletoxyskupina; arylalkoxyskupina, přičemž alkoxyl obsahuje 1 až 8 a aryl 6 až 12 atomů uhlíku, přičemž arylová část může být substituována jedním až třemi zbytky ze skupiny, kterou tvoří nitroskupina, halogen, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíků, aminoskupina, hydroxylová' skupina, hydroxyalkoxylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, dihydroxy-alkoxylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku;
nezávisle vodík, alkylová skupinaobsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenyiová skupina obsahující 3 až 10 atomů.uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, alkylarylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 a aryl 6 až 10 atomů uhlíku nebo
R25 a R26 spolu dohromady tvoří trimetylen-, tetrametylen-, pentametylen- nebo 3-oxopentametylenovou skupinu, • · · 4 • · · · · « · * · · · · · · ·· ·· ·*· ··«· ·· ·
7. Q2-L3, přičemž
Q2 je vodík nebo Q1; a
L3 je chemická vazba nebo L1;
Q1 je amino-, amidino-, aminoalkylenimino-, iminoalkylenamino- nebo guanidinoskupina, zejména amidinoskupina;
I? je arylalkinylenová skupina, přičemž aryl obsahuje 6 až 14 a álkinylen 2 až 4 atomy uhlíku, arylakylenová skupina, přičemž aryl obsahuje 6 až 14 a alkylen 1 až 3 atomy uhlíku; arylalkylenoxyskupina, přičemž aryl obsahuje 6 až 14 a alkylenoxyskupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -R14c-CO-NR6cR15c-, přičemž
R6c je vodík, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R14c je chemická vazba, alkylenová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylenová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku,, alkenylenová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylenová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, arylenová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, alkylarylenová skupina, přičemž alkyl· obsahuje 1 až 3 a aryl 6 až 12 atomů uhlíku, alkylarylalkylenová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 2, aryl 6 až 10 a alkylen 1 až 2 atomy uhlíku, arylalkylenová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenové části nebo aryloxyalkylenskupina, přičemž aryloxyskupina obsahuje 6 až 10 a alkylenová skupina 1 až 2 atomy uhlíku, a
R15c je chemická vazba, alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylenová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, arylenová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku nebo alkylarylenová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 3 a aryl 6 až 10 atomů uhlíku;
nebo
b) chemický strukturní fragment podle WO 95/04057, a to:
skupiny, kterou jod) ; a přičemž Rlb, R2b, R25b a R26b znamenají:
Rlb a R2b jsou nezávisle jeden až tři zbytky ze tvoří vodík a halogeny (fluor, chlor, brom,
R25b a R2Éb jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo alkylarylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 a aryl 6 až 10 atomů uhlíku nebo
R25b a R26b spolu dohromady tvoří trimetylen-, tetrametylen-, pentametylen- nebo 3-oxopentametylenskupinu;
nebo
c) chemický strukturní fragment podle EP 0 655 439, a to:
· 9 · 9 99 9
nebo
d) chemický strukturní fragment podle WO 94/12478, a to:
nebo podle WO 94/18981, chemický strukturní.fragment
přičemž Y3, V a Da byly popsány výše;
nebo ·« ·♦· ··♦·
f) chemický strukturní fragment podle EP 0 531 883, a to:
přičemž
X' je kyslík, síra, dusík nebo skupina, -NR2b-, přičemž
R2b je vodík, lineární nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvená alkenylová nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, přičemž dvojná nebo trojná vazba nemůže bezprostředně navazovat na atom dusíku, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, arylová skupina, alkylová obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, která je od polohy β vůči atomu dusíku skupiny -NR2b- substituována zbytkem ze skupiny, ktero.u tvoří skupina R3bO~, skupina (Rlb)2N-, skupina R4bCO-NR3b- , skupiny alkylsulfonyl-NRlb-, arylsulfonyl-NRlb-, alkylsulf enyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonylskupina nebo R5b-skupina; nebo znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, sub. stit.uovanou jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, skupina R6bOCO~, skupina (Rlb)2NCO-, skupina R5b-CO-, skupina
R3bO-CO-alkylen-NR3b-CO, (Rlb) 2N-CO-alkylen-NR3b-CO- a skupina R5bCO-alkylen-NR3b-CO~;
skupiny Rlb a R5b jsou definovány níže a R6b je vodík, alky lová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina,
Y' je NO-skupina, dusík nebo metinová skupina, která může být substituovaná alkylem
Zn
Z2, Z 3 a Z4 jsou stejné nebo různé zbytky ze skupiny, kterou tvoři metinová skupina, atomy uhlíku, iminoskupiny nebo- atomy dusíku, přičemž alespoň jeden ze zbytků Zi, Z2, Z3 a Z4 musí obsahovat atom uhlíku a jedna nebo dvě metinové skupiny sousedící s atomem dusíku mohou být substituovány karbonylovými skupinami,
Z5 a Z6 jsou buď oba atomy uhlíku nebo je jeden z nich atom dusíku .a. druhý, atom uhlíku,..
R3b je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aryl-, arylalkyl-, karboxyalkyl- nebo alkoxykarbonylalkyl-skupina,
R4b je vodík, alkyl- nebo alkoxyskupina obsahující v alkylové části vždy Γ až 6 atomů uhlíku, aryl nebo arylalkylskupina, přičemž alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;
R5b je azetidino-, pyrrolídino-, hexametylenimino- nebo heptametylenimino-skupina nebo.piperidinoskupina, ve které může být metylenová skupina v poloze 4 nahrazena kyslíkem, sulfenylovou, suifinylovou skupinou nebo iminoskupinou substituovanou zbytkem ze skupiny, kterou tvoří skupina R3b, skupina R4bCO~, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, přičemž R3b a R4b jsou definovány výše,
F je přímá vazba, alkandiylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -0-, skupina -CO-NR2-, skupina -NR2-CO-, skupina -NR2-C (0) -NR2-, skupina -S(O)2-NR2, skupina -NR2-S(O)2-, skupina -CR2=CR3-, skupina -C^C-, které mohou být substituované jedním nebo dvěma alkyly obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku;
G je ··* ··♦·
--(CH2),-R10
R5
R2 a R3 jsou nezávisle H, alkylová skupina obsahující 1 až’ atomy uhlíku, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž čykloalkyl obsahuje 5 až 6 a alkyl 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, benzyl;
R4 je cykloalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 10 až 14 a alkyl 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina R1SOR9, skupina R16NHR9, skupina RISNHC (O) OR9, skupina R1SS (O) nNHR9, skupina R16OC (O) NHR9,. skupina R16C (0} NHR9, skupina R16C(O)R9, skupina R1ŘNHC (O) R9, skupina R16NHS (O)nR9
R5 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku , cykloalkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje až 6 a alkyl 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, fenylová skupina, benzyl;
R8 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 5 až 6 a alkyl 1 až 2 atomy uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, trifluormetylová skupina, pentafluoretyl;
R9 je přímá vazba nebo alkandiylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R10 je C (O)R11;
· « ·
R11 je OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, alkylkarbonyloxyalkoxy skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 4 a alkoxyl 1 až 4 atomy uhlíku, NH2, mono- nebo dialkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R12 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 5 až 6 a alkyl 1 až 2 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 6 atomů .uhlíku, arylalkylová skupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 6 a alkyl 1 až 2 atomy uhlíku, skupina H2N, skupina R®R8NR9, skupina RsNHC(0)R9, skupina H2N-C(=NH), skupina H2N-C(=NH)-NH-, přičemž dva sousední substituenty R12 mohou t-vořit--skupi-nu -OCH2Onebo skupinu -OCH2CH2O-;
R16 je cykloalkylová skupina obsahující 10 až 14. atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 10 až 14 a alkyl 1 až 4 atomy uhlíku, které můžou být substituované jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 az 4 atomy uhlíku, trifluormetylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, =0 a mono- nebo dialkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výhodný cykloalkylenový zbytek je
1-adamantyl nebo 2-adamantylová skupina, které můžou být substituované, jak je popsáno výše;
n je 1 nebo 2; a q je 0 nebo 1;
ve všech svých stereoizomernlch formách a směsích o všech poměrech a jejich fyziologicky upotřebitelné soli.
*999 · 999999
9 * 9 9 «9
999 99 999 9999 99 9
Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, přičemž jsou A,
B, D, F a G popsány u nej výhodnějších sloučenin obecného vzorce
I a E je chemický strukturní fragment podle WO 95/04057, EP 0 655 439, WO 94/18981, WO 94/08962, EP 0 668 278, WO 94/12478 a EP 0 531 883, mezi kterými je výhodný posledně jmenovaný patent uvedený u 2ejména výhodných sloučenin obecného vzorce X, a zejména výhodný jak je uvedeno u nejvýhodnějších sloučenin obecného vzorce I.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu převedení známého antagonisty protilátky fibrinogenových receptorů na selektivního antagonistů vitronektinových receptorů nahrazením bázické skupiny (se spojovací skupinou) antagonisty fibrinogenových receptorů zbytkem A-B-D definovaným u obecného vzorce I, přičemž je vzdálenost mezi R10 a prvním N-atomem skupiny A 12 až 13 ková-, lentních vazeb (počítáno nejkratší cestou).
Sloučeniny obecného vzorce I se obecně připravují konvergentní syntézou za spojení dvou nebo více fragmentů odvozených z retrosyntetické analýzy sloučeniny obecného vzorce I, Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, jak je odborníkům v této oblasti zřejmé, může být výhodné v průběhu syntézy chránit funkční skupiny, které by mohly podléhat nežádoucím nebo vedlejším reakcím. Způsob spojení fragmentů není omezen následujícími příklady. Uvedený způsob je pro syntézy sloučenin obecného vzorce I použitelný obecně.
Sloučeniny obecného vzorce I typu A-B-D-E-C(0)NR2-G, přičemž F je C(0)NR2, lze připravit kondenzací sloučeniny obecného vzorce
II
A-B-D-E-M (II) přičemž M je hydroxykarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aktivovaný derivát karboxylové kyseliny (např. chlorid), aktivovaný ester nebo směsný anhydrid, se sloučeninou HNR2-G.
AA
Pro kondenzaci uvedených dvou fragmentů za vzniku amidické vazby se s výhodou používají kondenzační metody známé v peptidové chemii (viz. např. Houben-Weyiová skupina, Methoden der Organischen Chemie, Band 15/1 und 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Přitom je zpravidla vhodné stávající aminokyseliny, které nemají reagovat, chránit vhodnou chránící skupinou. Totéž platí pro karboxylová skupiny, které nemají reagovat a které se s výhodou chrání jako alkyl- (osahující 1 až atomů uhlíku), benzyl- nebo térc.butylestery. Ochrana aminoskupin odpadá, pokud se tyto vyskytují ve formě nitro- nebo kyanoskupiny, které se po provedení spojení hydrogenují. Po provedení spojení se chránící skupiny vhodným způsobem odstraní. Např. NO2-skupina (chráněná guanidinoskupina), benzyloxykarbonyiová skupina a benzylesterová skupina se odstraňují hydrogenací. Chránící skupiny terč.butylového typu se odstraňují kyselým štěpením a -9-fluorenylmetyloxy-karbonylová skupina se odstraňuje sekundárním aminem.
Sloučeniny obecného vzorce I, přičemž je R10 je skupina SO2Rn se připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce I, přičemž R10 je skupina SH, oxiduje známým postupem (viz. Houben-Weyiová skupina, Methoden der Organischen Chemie, Bd. El 2/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, S. 1058ff) na sloučeninu obecného vzorce I s R10=SO3H, ze které se přímo nebo přes výše uvedený halogenid sulfonové kyseliny esterifikací nebo připojením amidické vazby připraví sloučenina obecného vzorce I s R10 = SO2Rn (R11 Ψ OH). K oxidaci citlivé skupiny v molekule (amino-, amidino- nebo guanidinoskupiny) se proti oxidaci chrání vhodnými chránícími skupinami.
Sloučeniny obecného vzorce I s R10 = S(Q)RI? se připraví převedením výše uvedené sloučeniny s R10 = SH na sulfid (R10 “ S) a následnou oxidací meta-chlorperbenzoovou kyselinou na sulfinovou kyselinu (R10 = SO2H) (viz. Houben-Weyiová skupina, Methoden der Organischen Chemie, Bd. El 1/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, S. 618f), ze které se známým způsobem připraví uvedený ester nebo amid sulfinové kyseliny R10 = S(O)R11 (R11 A OH).
φ · • · ·*♦···» • · ·*·
Obecně lze pro přípravu sloučenin obecného vzorce I s R
S(O)nRn (n = 1, 2) použít i jiné způsoby známé z literatury (viz. Houben-Weylová skupina, Methoden der Organischen Chemie, Bd. El 1/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, S. 618ff oder Bd. El 1/2, Stuttgart 1985, S. 1055ff).
Sloučeniny obecného vzorce I s R10 = P(O) (Ru)n (n. = 1, 2) se připraví podle známých postupů (viz. Houben-Weylová skupina, Methoden der Organischen Chemie, Bd. El· und E2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1982) z vhodných výchozích látek, přičemž se syntéza přizpůsobí cílové molekule.
Sloučeniny obecného vzorce I s R10 = CtSIRL1 se připraví podle známých postupů (viz· Houben-Weylová skupina, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E5/1 a E5/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985) .
Sloučeniny obecného vzorce I s R10 = S(O)nRu (n = 1, 2), P(O) (Ru)n (n = 1, 2) nebo C(S)RU se připraví rovněž spojením fragmentů, jak je popsáno výše, což je např. vhodné, pokud je F-G ve vzorci I např. (komerčně dostupná) aminosulfonová, aminosulfinová, aminofosfonová nebo aminofosfinová kyselina nebo jejich odvozený derivát jako ester nebo amid.
Sloučenina obecného vzorce I, přičemž A-B- je zbytek obecného vzorce
se připraví podle literatury reakcí sloučeniny obecného vzorce
• · ·»·t s derivátem sulfinové nebo sulfonové kyseliny Q-S(0)n-D-E-F-G (sloučenina IV), přičemž Q je Cl nebo NH2 (viz. S. Birtweil a další, J. Chem. Soc. (1946) 491 nebo Houben-Weylová skupina,
Methoden der Organischen Chemie, Bd. E4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983, str. 620 ff),
Sloučenina obecného vzorce I, přičemž B je skupina -NR2-C (0)-NR2-, skupina -NR2-C(O)O-, skupina -NR2-C(0)S- a A je uvedeno výše, se připraví reakcí sloučeniny vzorce V
Q-D-E-F-G (V) přičemž Q' je HNR2-, HO- nebo HS-, s vhodným derivátem kyseliny uhličité ze skupiny, kterou tvoří fosgen, difosgen (trichlormetylester kyseliny chlormravenčí), trifosgen (bis-trichlormetylester kyseliny uhličité), etylformiát, i-butylester kyseliny chlormravenčí, bis-(1-hydroxy-l-H-benzotriazolyl)karbonát nebo
N,N'-karbonyldiimidazol, ve vůči reagentům inertním rozpouštědle s výhodou dimetylformamidu (DMF), tetrahydrofuranu (THF) nebo.toluenu při. teplotě -20 °C až teplotě varu rozpouštědla s výhodou 0 °C až 60 °C, se substituovaným derivátem kyseliny uhličité obecného vzorce VI
O
I
CM ^R-B-D-E-F-G (VI) přičemž R je skupina -NR2-, skupina -O- nebo skupina -S- a Q' je podle.použitého derivátu kyseliny uhličité chlor, metoxy, etoxy, isobutoxy, benzotríazol-l-oxy nebo 1-imidazolyl-skupina.
>· ·««·
Pak následuje reakce tohoto derivátu s mono- nebo polycyklickým systémem obecného vzorce VII
v protickém nebo aprotickém polárním inertním rozpouštědle.
Při reakci metylesteru (Q = OMe) s uvedenou sloučeninou obecného vzorce VII se osvědčily metanol, isopropanol a THF při teplotách 20 °C až teplotě varu rozpouštědla. Většina reakcí sloučenin obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VI byla s výhodou provedena v aprotickém inertním rozpouštědle (THF, dimetoxyetan, dioxan). Při použití báze jako rozpouštědla...
Při reakci sloučeniny IV se sloučeninou VII lze jako rozpouštědlo použít i vodnou bázi (např. NaOH). Pokud Q = Cl, lze použít jako lapač kyseliny přídavek báze (pro vychytávání halogenovodíku).
Sloučeniny obecného vzorce I, přičemž F je skupina -RÍN-C (0) -NR2- nebo skupina -R2N-C (S)-NR2-, se připraví reakcí sloučeniny VIII
A-B-D-E-NHR2 (VIII) s' isokyanátem OCN-G nebo isotiokyanátem SCN-G podle předpisů v literatuře.
Sloučeniny obecného vzorce I, přičemž F je skupina -C(0)NR2-, skupina ~SO2NR2- nebo skupina -C(O)O-, lze připravit podle předpisů v literatuře reakcí sloučeniny
A-B-D-E-C(O)Q resp. A-B-D-E-SO2Q (Q je nukleofilem snadno substituovatelná odstupující skupina jako OH, Cl, OMe apod.) se sloučeninou HR2N-G resp. HO-G.
·· * · • » • · · • * • 9· ···· · ··· * • · 9
9999 99 9
Sloučeniny obecného vzorce I, přičemž A je mono- nebo polycyklus typu
se pripravi
a) reakcí sloučeniny IX
HR2N-D-E-F-G s mono- nebo polycyklem typu
další, další, přičemž X je nukleofilem substituovatelná odstupující skupina např. halogen, skupina SH, skupina -SCH3, SOCH3, SO2CH3 nebo HN-NO2 podle postupu známého z literatury (viz. A.F. Mckay a další, J. Med. Chem. 6 (1963) 587, M.N. Buchman a další,
J. Am. Chem. Soc. 71 (1949), 766, F. ' Jung
J. Med. Chem. 34 (1991) 1110 nebo G. Sorba
Eur. J. Med. Chem. 21 (1986), 391), nebo
b) reakcí- 1,2-diaminosloučeniny XVII
-NHo
NHRZ s isotiokyanátem XIII
SCN-B-D-E-F-G (XVII) (xiii) za získání derivátu kyseliny tiomočové. XVIII · · (XVIII]
N-B-D-E-F-G
H • 4 ·
V • 4 * · «4 ·· »·« * např. podle F. Janssens, J. Med. Chem, 28 (1985) 1925. Uzavření cyklu se-pak provede podle A. .Mohsen, Synthesis (1977) 864 nebo V. Ojka' , Indián J. Chem. Sec. B 32 (3) (1993) 394 za získání sloučeniny I, přičemž
nebo
c) reakcí l-nitro-2-aminosloučeniny XIX
NOo
NHR (XIX, s isotíokyanátem XIII za získání derivátu kyseliny tiomočové XX
n-b-oe-f-g
H (XX) která po redukci nitroskupiny pomocí Pd/C (viz. F. Janssens, J. Med. Chem. 28 (1985) 1925) poskytne sloučeninu obecného vzorce I, přičemž
Sloučenina obecného vzorce I, přičemž A je mono- nebo polycyklus typu
CA..
H se připraví podle postupu známého z literatury např sloučeniny reakcí
SCH, se sloučeninou R2-NH-B-D-E-F-G podle M. Yamato, Chem. Pharm.
(XII) který se následně převede reakcí s isotiokyanátem XIII
SCN-B-D-E-F-G (XIII) na derivát kyseliny tiomočové XIV
14-B-D-E-F-G
H (XIV) která se pak podle např. Η.Ξ. Chang a další, Chem. Lett. 8 (1986) 1291 nebo E.A. Ibrahim a další, J. Heterocycl. Chem.
19(4) (1982) 7 61 -převede na sloučeniny obecného vzorce I, přičemž «0
0 0 0 0 0 *
0 00 · 0
0000 ·« ·· «···
Sloučenina obecného vzorce I, přičemž A je mono- nebo polycyklus typu
Nse připraví podle postupu z literatury např XV z 1,2-aminotiolu
^NH2
SH.
(XV) který se převede reakcí s isotiokyanátem XIII na derivát kyseliny tiomočové XVI
(XVI) který se pak podle práce J. Garvin, J. Heterocycl. Chem. 28 (1991) 359 převede na sloučeninu obecného vzorce I, přičemž •N
A =
Sloučenina obecného vzorce I, přičemž D je skupina připraví např. reakcí sloučeniny X
-C=C- se
X-E-F-G (X) přičemž X = I nebo Br se sloučeninou typu A-B-C^CH za katalýzy palladiem např. podle A. Arcadi, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2813 nebo E.C. Taylor a další, J. Org. Chem. 1990, 55, 3222.
• 9 999 9 • · 9 9 · 99*9 • * 9 9 9 9 ··· 9« ·*· 99*« ·· 9
Analogicky lze připravit sloučeniny obecného vzorce I, přičemž F je skupina -C=C- např. reakcí sloučeniny XI
A-fi-D-E-X (XI) přičemž X je I nebo Br se sloučeninou typu HC^C-G za katalýzy palladiem.
Syntéza antagonisty fibrinogenového receptorů se strukturním chemickým fragmentem E je stejná jako v ostatních patentech a publikacích, přičemž se během syntézy fragmentu tento vybuduje z funkčních skupin nebo se připojí části A-B-D a F-G jako např. ve WO 94/18981, který je ukázkovým příkladem:
chemický strukturní fragment z WO 94/18981 (syntéza viz. tamtéž, str. 38) funkční skupiny pro připojení A-B-D a
Příklad připojení A-B-D a F-G
44·
4· «4 4444
4
4
1)H
2)A-8-NH2
X-F-G (X = Halogen)
V literatuře jsou tyto postupy popsány - viz. J. March, Advanced Organic Chemistry,'3. vyd) {John Wiley & Sons, 1985).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky upotřebitelné soli lze u zvířat, zejména savců a zvláště u člověka podávat jako léky, a to buď samostatně nebo ve směsi s jinou sloučeninou I nebo ve formě farmaceutického prostředku, který umožňuje podávání prostřednictvím trávicí soustavy nebo mimo ni a který obsahuje jako aktivní složku účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její solia běžný farmaceuticky vhodný- nosič a přísady. Prostředky obsahují- 0,-5 až 90 % hmotnostních terapeuticky účinné sloučeniny.
Farmaceutické prostředky jsou ve formě pro orální podávání jako jsou pilulky, tablety, potahované tablety, dražé, granuláty, kapsle z tuhé nebo měkké želatiny, roztoky, sirupy, emulze, suspenze nebo aerosolové prostředky. Podávání může být i rektální (čípky)nebo mimo trávicí soustavu- (injekce, infúze, mikrokapsle), kožní (masti, tinktury) nebo nosní (spreje).
Příprava farmaceutických prostředků se provádí známými způsoby, přičemž se používají farmaceuticky upotřebitelné anorganické nebo organické nosiče. Pro přípravu pilulek, tablet, dražé a β· ···· kapslí z tuhé želatiny se používá laktosa, kulcurícný sVro£* ne£ó jejich deriváty, mastek, kyselina stearová· nebo její soli apod. Nosiče pro kapsle z měkké želatiny a čípky jsou tuky, vosky, polotuhé a tekuté polyalkoholy, přírodní nebo ztužené oleje apod. Jako nosiče pro roztoky a sirupy se používá voda, sacharosa, invertní cukr, glukosa, polyoly apod. Jako nosič pro'injekce se používá voda, alkoholy, glycerin, polyoly, rostlinné oleje apod. Jako nosič pro mikrokapsle a implantáty se používá směšný polymer kyselin glykolové a mléčné.
Farmaceutické prostředky kromě účinné látky a nosiče obsahují i přísady - např. plnidla, látky usnadňující vstřebávání, pojivá, klouzky, smáčedla, stabilizátory, emulgátory, konzervační látky, sladidla, barviva, příchuti, 'aroma, ředidla, puřry další rozpouštědla .a látky směřující usazení, soli pro úpravu osmotického tlaku, antioxydanty apod. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky vhodných solí a jiné terapeuticky účinné látky.
Dávkování se pohybuje v určitém rozmezí, přičemž se v jednotlivých případech liší podle individuální stavu.
Při orálním podávání je denní dávka 0,01 až 100 mg/kg, s výhodou 0,1 až 5 mg/kg, výhodněji 0,3 až 0,5 mg/kg tělesné váhy. Při nitrožilním podávání je denní dávka 0,01 až. 100 mg/kg, s výhodou 0,05 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka může být zejména při aplikaci většího množství rozdělena na 2, 3 nebo 4 části, případně může být podle konkrétní situace snížena nebo zvýšena.
Sloučeniny obecného vzorce I lze kromě léčení použít pro diagnostické účely např. při vitro-diagnóze nebo jako pomocnou metodu při biochemickém výzkumu, prostřednictvím inhibice vitronektinových receptorů.
tt
···· •000 »* · 0 · 0 0 0 • 00 0·0 ·
0 0 · vt v
Testování
Inhibici resorpce kosti sloučeninami v souladu s předkládaným vynálezem lze stanovit např. testem osteoklastové resorpce („PIT test) podle WO 95/32710. Dále jsou popsány testy, kterými lze u sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem stanovit antagonistický účinek na vitronektinové receptory ανβ3.
Testovací metoda 1: ' .
Inhibice vazby lidského vitronektinu (Vn) na lidské vitronektinové receptory (VnR) ανβ3: ELISA-test
1. Izolace lidského vitronektinu
Lidský--vitronektin byl izolován' z lidské' plasmy’ 'afinitní chromatografií podle práce Yatohyo, Cell Structure and Function, 1988, 23, 281-292.
2. Izolace lidského vitronektinového receptoru (ανβ3)
Lidský vitronektinový receptor byl izolován z lidské placenty podle práce Pytela, Methods Enzymol. 1987, 144, 475. Lidský vitronektinový receptor ανβ3 lze izolovat i z některých buněk (např, z. ledvinných buněk 293 lidského embrya},, které se sekvencují pomocí DNA sekvencují na av a β3 část. Tyto části se extrahují oktylglykosidem a spojí přes konkanavalin A a heparin-sefarosu a nakonec chromatografuji na S-300.
3. Monoklonální protilátky
Mureinové monoklonální protilátky specifické pro jednotku β3 vítronektinových receptorů byly získány analogickým způsobem podle práce Newman , Blood, 1985, 227-232. Králičí Fab 2 anti-myší Fc konjugát křenové peroxidasy (anti-myší Fc HRP) byl získán od Pei Freeze (katalogové č. 715 305-1) .
• 4
4 44 4 ·« • 4 4 4 · ·* 4 4 4 4 · · · ♦ · 4 444 4 * · · · •444 44 444 4444 44 4
4. ELISA test
Na mikrotitrační desku Nunc Maxisorp 96 byl nanesen roztok lidského vitronektinu (0,002 mg/ml, 0,05 ml/jamka) v PBS (roztok kuchyňské soli pufrovaný fosforečnanem) a přes noc ponechán při 4 °C. Deska pak byla dvakrát promyta roztokem PBS/0,05% Tween 20 a po inkubaci (60 min) albuminem hovězího séra (ΒΞΑ, 0,5 %, třída ,RIA nebo· lepší) přerušena tris-HCl .(50 mM)-, NaCl (100- mM), - MgCl2 (1 raM) ·, CaCl2 (1 mM) , MnCl2 (1 mM), pH 7. Pak se přidá roztok známého inhibitoru a roztok testované látky o koncentraci 2 x 1012 až 2 x 10’6 mol/1 v testovacím pufru [ΒΞΑ (0,5 %, třída RIA nebo lepší) v tris-HCl (50 mM) , NaCl (100 mM), MgCl2 (1 mM) , CaCl2 (1 mM), MnCl2 (1 mM), pH 7], Přerušená deska se vyprázdní a pak se do každé jamky přidá 0,025 ml roztoku o definované koncentraci (2 x 1Ó'12 až 2 x 10'6) buď známého inhibitoru nebo testované sloučeniny. Pak se do každé jamky odpipetuje 0,025 ml roztoku vitronektinových receptorů v'testovacím pufru (0,03 mg/ml) a deska se 60-180 min inkubuje na třepačce při teplotě místnosti. Mezi tím. se připraví roztok (6 mi/deska) pro p3-jednotku vitronektinových receptorů specifické mureinové monoklonální < protilátky v testovacím pufru (0,0015 mg/ml). K tomuto roztoku se přidá druhá králičí protilátka (0,001 ml roztoku kultury/6 ml roztoku mureinové monoklonální anti-p3-protilátky) , . což je -konj.ugát anti-myší Fc-HRP-protilátky. -Tato směs mureinové anti- p3-protiiátky a konjugátu králičí anti-myší-Fc-HRP-protilátky se nechá inkubovat (po dobu inkubace receptor-inhibitor).
Mikrotitrační deska se 4x promyje roztokem PBS a 0,05¾ Tween-20, odpipetuje se na ní 0,05 ml/jamka směsi protilátek a nechá se inkubovat 60-180 min. Deska se pak 4x promyje roztokem PBS a 0,05% ,Tween-20 a pak se· vyvolá přidáním 0,05 ml/jamka roztoku PBS, 0,67 mg/ml o-fenylendiamin a 0,012%
H2O2. Alternativně lze přidat o-fenylendiamin v pufru (pH 5), který obsahuje Na3PO4 (50 mM) a kyselinu citrónovou. Vyvíjení zbarvení se přeruší IN H2SO4 (0,05 ml/jamka), a pak se měří ·· ···« .76 ·*· φ· ··· ·«·» V» · absorpce každé jamky pn 492-405 nm. Získané údaje se vyhodnotí standardními metodami.
Testovací metoda 2:
Inhibice vazby kistrinu na lidské vitronektinové receptory (VnR) α„β3: EL ISA-test
1. Izolace kistrinu
Kistrin se izoluje podle práce Dennis, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2471-2475 a PROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321.
2. Izolace lidského vitronektinového receptoru (ανβ3) (viz. Metoda 1)
3. · Monokionální protilátky -(viz·.· Metoda i) ................
4. ELISA-test
Schopnost látky inhibovat vazbu kistrinu na vitronektinové receptory lze stanovit ELISA-testem. Nejdřív se na mikrotitrační desku Nunc 96 nanese roztok kistrinu (0,002 mg/ml) podle práce Dennis, PROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321. Další postup testu je stejný jako u Testovací metody 1, bod 4.
Testovací metoda 3:
Inhibice vazby buněk 293 upravených ανβ3 na lidské vitronektinové receptory:
Buněčný test
Kotransformované Buňky 293 z ledvin lidského embrya sekvencované na část ccv a β3 vitronektinových receptorů se rozdělí pomocí FACS metody podle stupně exprese (> 500000 ανβ3 receptorů/buňka). Vybrané buňky se kultivují a pomocí FACS rozdělení ·· ···· ·· · ·· *· ······ · ·· * · « · · • · · · · * ··· · • · * * · · se získají stabilní buňky (15 D) s expresí > 1 000000 kopií na buňku.
Na desku pro tkáňové kultury Limbro 96 s plochým dnem se nanese lidský vitronektin (0,01 mg/ml, 0,05 ml/jamka) v roztoku NaCl pufrovaném fosforečnanem (PBS) a nechá se přes noc při 4 °C. Pak se přeruší 0,5% BSA. Potom se přidá roztok testovanélátky o koncentraci 1O’10 až 2x 1O’J mol/1 v DMEM médiu obsa-hujícím glukosu, a to v množství 0-,05 ml/jamka. Potom se buňky s vysokým stupněm exprese (např. 15 D) suspendují v DMEM médiu obsahujícím glukosu a.koncentrace suspenze se upraví na obsah 25000 buněk/0,05 ml media. 0,05 ml této buněčné suspenze se přidá do každé jamky a deska se 90 min inkubuje pří 37 °C. Potom se 3x promyje teplým PBS, aby se odstranily nenavázané buňky. Navázané buňky se rozruší citrátovým pufrem (25 mM, pH 5,0), který obsahuje 0,25 _% triton X-10Q.. Potom se., přidá hexosamidasový substrát p-nitrofenyl-N-acetylβ-D-glukosaminid a deska se 90 min inkubuje při 37 °C. Reakce zastaví pufrem glycin (50 mM)/EDTA (5 mM) (pH 10,4) a měří se absorpce každé jamky při 405-650 nm.
Antagonistické působení látek v souladu s předkládaným vynálezem na fibrinogenové receptory α!^β3 (zejména stanovení selektivity) lze provést např. podle US 5 403 836, str. 237.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou určeny proti chorobám, které zahrnují osteoporózu, hyperkalcémii, osteopenii vyvolanou např. metastázami, onemocnění zubů, hyperparatyroidismus/ periartikulární erozi při revmatické artritidě a Pagetovu chorobu. Dále lze tyto sloučeniny použít pro zmírnění nebo léčení kostních chorob způsobených léčbou glukokortikoidy, steroičy a kortikosteroidy nebo nedostatkem pohlavních hormonů.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce IA-B-D-E-F-G (I), přičemžAje přičemž pěti až desetičlenný mono-· nebo polycyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, O, S, a který může být popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty ze skupiny, kterou tvoří R12, R13',' R14 a R15;......B je přímá vazba, alkandiylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylenová skupina- obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylenová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, skupina -OC-, skupina -NR2-, skupina -NR2-C(O)-, skupina -NR2-C (O)-NR2-, skupina -NR2-C (S)-NR2-, skupina -O-C(O)-, skupina -NR2-S(O)-, skupina -NR2-S(O)2~, skupina -0-, skupina. -S-, skupina -CR2=CR3-, které mohou být substituovány vždy jedním nebo dvěma alkyly obsahujícími 1 až 8 atomů uhlíku;D je přímá vazba, alkandiylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylenová skupina obsahující 5 až 10' atomů uhlíku, skupina -0-, skupina -NR2-, skupina -CO-NR2-, skupina -NR2-C0-, skupina -NR2-C (O) -NR2-, skupina -NR2-C (S) -NR2-, skupina -0C(0)~, skupina -C(0)0~, skupina -S(0)skupina -S(0)2“/ skupina -S(O)2-NR2-, skupina -S(O)-NR2-, skupina -NR2—S(0)-, skupina -NR2-S(0)2-, skupina -S-, skupina -CR2=CR3-, skupina -C=C-, které mohou být substituované jedním nebo dvěma alkyly obsahujícími 1 až 8 ·· ···· atomů uhlíku, sáhující 5 až • · ·· • · · • · « ♦· ·· ♦ • « « • · ··· • · t«*· ·· skupinou -CR2=CR3- nebo arylovou skupinou ob6 atomů uhlíku, přičemž, pokud B je přímá vazba, D nemůže být skupina .-CO-NR2-, skupina -0(0)0-, skupina -S(0)-, skupina-S(O)2-, skupina -S(O)-NR2-, skupina -S(O)2-NR2-;F je stejný jako D;G je
F í4 R6 F >5 R7 0 (CH2)q-R10R2.a.R3 .jsou nezávisle. H .nebo· alkylová skupina- obsahující Ί až 10 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo několika atomy fluoru, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku a alkyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina,.přičemž aryl obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku a alkyl 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R8OC(O)R9, skupina R8R8NC(O)R9, skupina R8C(O)R9,R4, R5, R6 a R7 jsou nezávisle H, fluor, OH, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalakylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 3 až 14 atomů uhlíku a alkyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, skupina RSOR9, skupina R8SR9, skupina R8CO2R9, skupina R8OC(O)R9, skupinaR8-aryl-R8, přičemž arylová skupina obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku, R8N (R2) R9, skupina RSR8NR9, skupina RSN (R2) C (0) ORS, skupina R8S (O) nN (R2) R9, skupina R8OC (0) N (R2) R9, skupina R8C(0)N(R2)R9, skupina ReN (R2) C (0) N (R2) R9, skupina R8N(R2)S (O)nN(R2)R9, skupina RsS(0)nR9, skupina • ·· 0 00 00 0*0000 ♦ ♦ 00 · * 00 0QA 0 00 0 0 * 0 0OU 0 · 0 · 0 0 · <00 00 0 0 0 0 0 00*0 00 000000 0 00 0RsSC (O)N{R2) R9, skupina R8C(O)R9, skupina R®N (R2) C (0) R9, skupina R3N (R2} S (0) „R9;R0 je H, alkyíová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 3 až 14 atomů uhlíku a alkyl obsahuje 1 áž 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 14..atomů uhlíku a alkyl 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž alkylové zbytky můžou být substituovány jedním nebo několika atomy fluoru;R9 je přímá vazba nebo. alkandiylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku;R10 je C(O)RU, C(S)Rn, SÍOnR11, P(0} (Rn)n nebo čtyř až osmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus obsahující 1, - 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0,S, jako např. tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, oxazolylová skupina a tiadiazolylová skupina;Ru je OH, alkoxylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkoxylová skupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku a alkyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku a alkoxyl 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylkarbonyloxylová skupina, přičemž' aryl obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku a alkyl 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, NH2, mono- nebo dialkylaminoskupina skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku , arylalkylaminoskupina, přičemž arylová skupina obsahuje 5 až 14 a alkyíová 1 až 8 atomů uhlíku , dialkylaminokarbonylmetyloxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, aryldialkylaminokarbonylmetyloxyskupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku a alkyl 1 až 8 atomů uh• » ··»· líku, nebo arylaminoskupina 14 atomů uhlíku nebo zbytek ·· · · • · · * · • · · · obsahující v arylove časti L- nebo D-aminokyseliny;a * • · • ·· · a a5 ažR12, R13, R14 a R15 jsou nezávisle H, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo několika atomy fluoru, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 3 až 12 a alkyl 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, přičemž aryi obsahuje 5 až 14 a alkyl 1 až 8 atomů uhlíku, H2N, skupina RSONR9, skupina R8OR9, skupina R8OC(O)R9, skupina R8R8NR9, skupina R8-aryl-R9, přičemž aryl obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku,HO-alkyl-N(R2) R9, přičemž alkyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, skupina RSN (R2) C (0) R9, skupina R8C (0) N (R2} R9, skupina R8C(O)R9, skupina R2R3N-C (=NR2) -NR2, skupina R2R3N-C (=NR2) , skupina =0, skupina =S; přičemž sousední dva substituenty R12 až R15 mohou dále dohromady tvořit skupinu -OCH2O-, skupinu -OCH2CH2O-;Y je NR2, 0 nebo S;n je 1 nebo 2;p a q jsou nezávisle 0 nebo 1;ve všech svých stereoizomerních formách a směsích o všech poměrech a jejich fyziologicky upotřebitelné soli, přičemž jsou zejména výhodné sloučeniny, ve kterých je Ea) šestičlenný aromatický kruh, který může obsahovat až' 4 atomy dusíku a může být substituován 1 až 4 stejnými nebo různými libovolnými substituenty nebob) 4-metyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l-H^-l, 4-benzodiazepin.4 «4 444 · 4 444 44 44 4 4 4 44 4 4 42. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku Γ pTřičeifÍ!?· ·« 4*44 » 4444 pěti až desetičlenný mono- nebo polycyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, O, S, a který může být substituován jedním nebo několika substituenty ze skupiny, kterou tvoří R12, R13, R14' a R15; 'B je přímá vazba, alkandiylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylenová skupina obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylenová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,.. ..skupina -C=C.-,. .skupina-· -NR2--, -sk-up-i-na -NR2-C (0) -·, skupina -NR2-C (O)-NR2-, skupina -NR2-S(O)-, skupina-NR2-S(0)2-, skupina -O- a skupina -CR2=CR3-, které mohou být substituované vždy jedním nebo dvěma alkyly obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku;D je přímá vazba, alkandiylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylenová skupina obsahující 5 až 8 atomů uhlíku,· skupina -0-, skupina -NR2-, skupina -CO-NR2-, skupina -NR2-C0-, skupina -NR2-C (0)-NR2-, skupina -0C(0)-, skupina -C (0)0-, skupina - S(0)2-, skupina -3(O)2-NR2-, skupina -NR2-S(O)2-, skupina -S-, skupina -CR2=CR3- a skupina-C=C-, které mohou být substituované jedním nebo dvěma alkyly obsahujícími 1 až 8 atomů uhlíku, skupinou -CR2=CR3nebo arylovou skupinou obsahující 5 až 6 atomů uhlíku přičemž, pokud B je přímá vazba, D nemůže být skupina -CO-NR2-, skupina —C(0)0—, skupina -S (O)2—, skupina -S(O)2-NR2-;F je stejný jako D;·« ····G je ♦·· ·
F R6 | R 5 R7 D (CH2)q-R10R2 a R3 jsou nezávisle H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku,., která může býť substituovaná jedním nebo několika atomy fluoru, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina,.přičemž cykloalkyl obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkyl obsahuje 1 až6. atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 12 atomů uhlíku a alkyl 1 až 6 atomů uhlíku, skupina Ra0C(O)R9, skupina ReR8NC(O)R9, skupina R®C(O).R9;R4, R5, R6 a R7 jsou nezávisle H, fluor, OH, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 14 atomů, uhlíku, cykloalakylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku a alkyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R8OR9, skupina R®SR9, skupina R8CO2R9, skupina R8OC(O)R9, skupina Rs-aryl-R9, přičemž arylová skupina obsahuje 5 až 14 atomů uhlíku, skupina R8N(R2)R9, skupina R8R8NR9, skupina R8N(R2)C(O) OR9, skupina RaS (O) nN (R2) R9, skupinaR8OC(O)N(R2)R9, skupina R®C (0}N (R2) R9, skupina R8N(R2)C(O)N(R2)R9, skupina RSN (R2) Ξ (O) nN (R2) R9, skupina R8S(O}nR9, skupina R8SC (0) N (R2) R9, skupina RsC(0)R9, skupina R8N(R2)C(O)R9, skupina R8N (R2) S (0) nR9;R8 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 5 až 1.4 atomů uhlíku a alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 12 atomů uhlíku a alkyl 1 ·· φφφ φ • φφ φ · φ *·φφ φφφφ · | φ φ φφ φ Φφφφ φφφφ · φ φ φφφ φ až 6 atomů uhlíku, přičemž alkylové zbytkywhou trýJL*,5ubJ·* · stituovány jedním nebo několika atomy fluoru;R9 je přímá vazba nebo alkandiylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;R10 je C{O)Rn, CÍSJR11, S(O)nRn, P (O) (Ru)„ nebo čtyř až osmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus obsahující 1,2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0, S;R11 je OH, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxylová skupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 12 atomů uhlíku a alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxylová skupina obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyl 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylkarbonyloxylová skupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 12 atomů uhlíku a alkyl 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, NH2, mono- nebo dialkylaminoskupina skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku , arylalkylaminoskupina, přičemž arylová skupina obsahuje 5 až 12 a alkylová 1 až 6 atomů uhlíku , dialkylaminokarbonylmetyloxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;R12, R13, R14 a R15 jsou nezávisle H, · alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která 'muže'být substituovaná jedním nebo několika atomy fluoru, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina,přičemž cykloaikyl obsahuje 3 až 8 a alkyl 1 až 6 atomů uhlíku, arylová' skupina obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 12 a alkyl 1 až 6 atomů uhlíku, H2N, skupina R9ONR9, skupina R8OR9, skupina R8OC{O)R9, skupina R8-aryl-R9, přičemž aryl obsahuje 5 až ’ 12 atomů uhlíku, skupina R8R®NR9, HO-alkyl-N (R2) R9, přičemž alkyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R8N (R2) C (0) R9,. skupina R®C (0) N (R2) R9, skupina RaC(O}R9, skupinaR2R3N-C(=NR2)-NR2, skupina R2R3N-C (=NR2) , =0, =S; přičemž ·* ··· ·OJ sousední dva substituenty R12 až R15 tvořit skupinu -OCH2O-, skupinu mohou· » ~ w w · v <fál*e dohromady·’-och2ch2oskupinu-0C (CH3) 2o-;Y je NR2, 0 nebo S;n je 1 nebo 2;p a q .jsou nezávisle 0 nebo 1;a E je definováno v nároku 1;ve, všech.svých stereoizomerních formách a směsích o všech poměrech a jejich fyziologicky upotřebitelné soli. - 3. Sloučenina vzorce I podle nároků 1 a 2, přičemž ·· ·444B je přímá vazba, alkandiylová skupina obsahujiVi”L až^C^tomO· uhlíku, arylenová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylenová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, skupina -C=C-, skupina -NR2-, skupina -NR2-C(O)-, skupina -NR2-S(O)2-, skupina -0-, skupina -CR2=CR3-, které mohou být substituované vždy jedním nebo dvěma alkyly obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku;D je přímá vazba, alkandiylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylenová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, skupina -0-, skupina -NR2-, skupina -NR2-C0-,-CQ-NR2-, •skupina -NR2-C (O)-NR2-, -skupina 1 -0C(0)~, skupina-S(O)2~NR2-, skupina -NR2-S(O)2- a skupina -CR2=CR3-, které mohou být substituované jedním nebo dvěma alkyly obsahujícími 1 až ,6 atomů uhlíku, přičemž, pokud B je přímá vazba, D nemůže být skupina -CO-NR2-, skupina -S(O)2_NR2-;E je a) ,20a20a přičemž Rla, R2a, R20a, R21a, R22a znamenají:Rla a R2a jsou nezávisle jedna až tři zbytky ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, kyanoskupina, karboxamidoskupina, karbamoyloxyskupina, formyloxyskupina, formylová skupíÍ1 - ί · · · · ·0/ aaaaaaaaAAA · AA · * « A A na, azidoskupina, nitroskupina, ureidostalpina, tícwrei-··* * doskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, sulfonamidoskupina nebo popřípadě substituovaný zbytek ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku ,· arylalkylová skupina, přičemž arylová skupina obsahuje 6 až 10 a alkylová 1 až 8 atomů uhlíku, alkyloxyskupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aryioxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a acylamínoskupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, přičemž tyto substituenty jsou představovány zbytkem ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyanoskupina, azidoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, sulřonamidoskupina, ureidoskupina, tioureidoskupina, karboxamidoskupína, karbamoyloxyskupina, formyloxyskupina, formylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl a fenoxyskupina;R20a je vodík, halogen (fluor, chlor, brom, jod) , alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, benzyl nebo halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,R21a a R22a jsou nezávisle:1. vodík;2. alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku3. arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku
- 4. cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku ,
- 5. alkylarylová skupina, přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 12 a arylová 6 až 14 atomů uhlíku
- 6. alkylcykloalkylová skupina, přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku a cykloalkylová 3 až 14 atomů uhlíku, ·* · AAA /i’·'*'!*?”' ·· 0000 *0· 0 0 0 ♦ · 0 0 · · · 00 000 0 přičemž zbytky ad 2. až 6. mohou .být substituovány· jedrríiVTiebo··* · několika substituenty ze skupiny, kterou tvoří halogen (fluor, chlor, brom, jod); nitroskupina; hydroxyl; karboxyl; tetrazol; hydroxamát; sulfonamid; trifluorimid; fosfonát; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; benzyl; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku ; COR24a; .CONR25R26; přičemžR24a je zbytek ze skupiny, kterou tvoří alkoxylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; alkenoxyskupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku ; aryloxyskupina skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku ; dialkylaminoalkoxy-skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 8a alkoxyl 1 až 8 atomů uhlíku ; acylaminoalkoxyskupina, přičemž alkoxyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, jako např. acetyla - minoetoxyskupina, nikotinoylaminoetoxyskupina·,·· sukcinamidetoxy-skupina 1 a ' pivaloyletoxyskupina;arylalkoxyskupina, přičemž alkoxyl obsahuje 1 až 8 a aryl obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku, přičemž arylová část může být substituována jedním až třemi substituenty ze skupiny, kterou tvoří nitroskupina, halogen, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku a dihydroxyalkoxyskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku;R25 a R26 jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, alkylarylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 a aryl 6 až 10 atomů uhlíku; neboR25 a R26 spolu dohromady tvoří trimetylen-, tetrametylen-, pentametylen- nebo 3-oxopentametylenskupinu;
- 7. Q2-L3, přičemžQ2 je vodík nebo Q1;•· «*»«L3 je chemická vazba, L1 nebo L2; ........ ····Q1 je . substituovaný nebo nesubstituovaný, kladně nabitý, dusíkatý zbytek;L1 je dvojvazný zbytek, který obsahuje 3 až 9 metylenových skupin, ze kterých je 1 až 9 nahrazeno jedním nebo několika zbytky ze skupiny, kterou tvoří alkenové zbytky, alkinové zbytky, arylové zbytky a .funkční skupiny obsahující heteroatomy N, 0 nebo S;' L2 je popřípadě substituovaný dvojvazný zbytek; aR22b je:1. vodík2. alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku·3. arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku,4. cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku,5. alkylarylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až. 12 a aryl ^6~αζ—M^atoTw^fflčLku, :6. alkylcykloalkylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 12 a cykloalkyl 3 až 14 atomů uhlíku, přičemž zbytky ad 2. až 6. mohou, být substituovány jedním nebo několika substituenty ze skupiny, kterou tvoří halogen (fluor, chlor, brom, jod); nitroskupina; hydroxyl; karboxyl; tetrazol..; hydroxamát; sulfonamid; trifluorimid; fosfonát; alkylová. skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až ,14 atomů- uhl-í-ku; benzyl; cykloalkylová skupina obsahujíčí 3 až' 14 atomů uhlíku; COR2i|a a CONR25R26; přičemžR24a je· zbytek ze skupiny, kterou tvoří alkoxylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; alkenoxyskupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku; aryloxyskupina skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku ; dialkylaminoalkoxyskupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 8 a alkoxyl 1 až 8 atomů uhlíku; acylaminoalkoxyskupina, přičemž alkoxyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, jako např. acetylaminoetoxyskupina, nikotinoylaminoetoxyskupina, sukcinamidetoxy-skupina a pivaloyletoxyskupina; arylalkoxyskupina, • · * ·♦ ···· přičemž alkoxyl obsahuje .1 až 8 a aryl díTsáhuje·^ *át· 12··* atomů uhlíku, přičemž arylová část může být substituována jedním až třemi substituenty ze skupiny, kterou tvoří nitroskupina, halogen,· alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, hydróxylová skupina, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku a dihydroxyalkoxyskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku;ft,R25 a R26 jsou nezávisle vodík, alkylová ' skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová .skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina Obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, alkvlarylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 a aryl 6 až 10 atomů uhlíku; neboR25 a R26 spolu dohromady tvoří trimetylen-·, tetrametylen-, pentametylen- nebo 3-oxopentametylenskupinu;7. Q2-L3, přičemžQ2 je vodík nebo Q1;L3 je chemická vazba, L1. nebo L2;Q1 je substituovaný nebo nesubstituovaný, kladně nabitý, dusíkatý zbytek;L1 je dvojvazný zbytek, který obsahuje 3 až 9 metylenových skupin, ze kterých je 1 až 9 nahrazeno jedním nebo ně..kolika, zbytky ze skupiny, kterou tvoří-alkenové zbytky, alkinové zbytky, arylové zbytky a funkční skupiny obsahující heteroatomy N, O nebo S;L2 je popřípadě substituovaný dvojvazný zbytek;4*44 nebo b)4 44 44 4 ♦ · ····2b přičemž RLb a RZD znamenají:a RiU jsou nezávisle jeden až tři zbytky ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, kyanoskupina, karboxamidoskupina, karbamoyloxyskupina, formyloxyskupina, formylová skupina, azídoskupina, nitroskupina, ureidoskupina, tioureido-skupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina a sulfonamidoskupina nebo substituované, zbytky ze skupiny, kterou _1.νοτ.ί^3.1^γ-·1.θ-νέχ3^-υρίη·3— obsahu-j-í c4ML~a-ž—u-hií-kiar—a-1--kenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až .12 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující.6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, přičemž aryl obsahuje 6 až 10 a alkyl 1 až 8 atomů uhlíku, alkyloxyskupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a' acylaminoskupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, přičemž substituenty představují zbytek'ze'skupiny, kterou tvoří halogen, kyanoskupina, azídoskupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, sulfonamidoskupina, ureidoskupina, tioureidoskupina, karboxamidoskupina, karbamoyloxyskupina, formyloxyskupina, formylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku , fenyl a fenoxyskupina; aR25b a R26b jsou nezávisle -vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, alkylarylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 a aryl 6 až 10 atomů uhlíku;» · * ·« nebo R25b a R26b spolu dohromady tvoří trimetylen-, tetrametylen-, pentametylen- nebo 3-oxopentametylenskupinu;nebo c) <R2)pS přičemž (R2)p jsou připojeny k jednomu nebo několika uhlíkovým atomům šestičlenného kruhu a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina, halogenem substituovaná alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina, arylalkoxylová skupina, karbamoylová skupina, aminoskupína, substituovaná aminoskupina, acylová skupina, kyanoskupina, halogen, nitroskupina a sulfoskupina;» » l · · •·· ·· ·»««··«R je alkylová skupina obsahující 1 'až 4 atomy uhlíku p je celé číslo 1 až 3, nebo d) přičemž R3' je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlí ku,—arylal kylo-vá_skupina.,^.přičemž—aik-y-l—obsah-ug-e—1— a-ž—&atomů uhlíku;nebo e)'1.přičemž V je CR7a nebo N aDa je skupina CH2, CH2-CH2, CH2C (R7a) 2CH2 neboX X2.přičemž X je skupina CR3a nebo N, přičemž R3a je CN, C (O) N (R7a) R8a, nebo (viz. níže) «0 • 00 0 • 0 ·0 000 0 přičemž X je CR3a nebo N, přičemž R3a je skupina CN, C (O) N (R7a) R8a neboN5.6.* «R7a je vodík, alkylová .skupina obsahující 1. .až .4 atom··/ unií ku, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo OH; alkylarylová skupina, přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a aryl je popřípadě substituovaný stejnými nebo různými zbytky ze skupiny, kterou tvoří' halogen, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, . OH. nebo. alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;R8a je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;n je celé číslo 0 až 7;n' je.celé číslo 0 až 3;nebo • · · * · ♦*·····f) přičemž X' je kyslík, síra nebo dusík' nebo skupina -NR2b-, přičemžR2b je atom vodíku, lineární nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 15 atomů uhlíku lineární nebo rozvětvená alkenylová nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, přičemž dvojná nebo trojná vazba nemůže navazovat bezprostředně na atom dusíku, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkylskupina, přičemž cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, arylová skupina, alkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, která je od polohy β vůči atomu dusíku skupiny -NR2b- substituována zbytkem ze skupiny, kterou tvoří skupina R3bO~, skupina (R3b)2N-, skupina R4bCO-NR3b-, alkylsulřonyl-NR3b-, arylsulf onyl-NR3b-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonylskupina nebo skupina R5b-, nebo znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je. substituována jedním nebo.dvěma -zbytky zeskupiny, kterou tvoří arylová skupina, skupina R5bOCO-, skupina (R3b)2NCO-, skupina R5b-CO-, skupina R3oO-CO-alkylen-NR3-CO-, (R3b) 2N-CO-alkylen-NR3b-CO- nebo R5bCO-alkylen-NRlb-CO-, přičemž R3b a R5b mají význam uvedený níže a RSb je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo arylalkylová skupina;Y' je NO-skupina, dusík nebo metinová skupina popřípadě .substituovaná alkylem;* · • · * · *«*·*« • · * · · * » ·· «· ♦ ·· ··»· «· ·Zi, Z2, Z3 a Z4 jsou stejné nebo různé zbytky ze skupiny, kterou tvoří metinová skupina, atomy uhlíku, iminoskupiny nebo atomy dusíku, přičemž alespoň jeden ze zbytků Z3 až Z4 musí obsahovat atom uhlíku a jedna nebo dvě metinové skupiny vedle atomu dusíku mohou být nahrazeny karbonylovými skupinami ;Z5 a Z6 jsou atomy uhlíku, nebo jeden je dusík a druhý je uhlík, ...R3b je.vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina, karboxyalkyl nebo alkoxykarbonylalkylová skupina,R4b je vodík, alkylová nebo alkoxylová skupina obsahující vždy 1 až 6 atomů uhlíku, arylová nebo arylalkylová skupina obsáhující v alkylové části. 1 .a.ž 6. atomů uhlá-ku, . -R5b je azetidinoskupina, pyrrolidinoskupina, hexametyleniminoskupina, heptametyleniminoskupina nebo piperidinoskupina, ve které může být metylenová skupina v poloze 4 nahrazena kyslíkem, sulfenylovou skupinou, sulfinylovou skupinou, nebo iminoskupinou substituovanou zbytkem ze skupiny, kterou tvoří, skupina R3-, skupina R^CO-, alkylsulfonylová a arylsulfonylová skupina, přičemž R3 a R4 jsou definovány výše;F je přímá vazba, alkandiylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -0-, skupina -CO-NR2-, skupina -NR2-C0~, skupina -NR2-C (0)· -NR2-, skupina -0C(0)-, skupina -C(0)0-, skupina -C0-, skupina -S(0)2~, skupina -S (0) 2NR2-, skupina -NR2-S(O)2-, skupina -CR2=CR3-, skupina -C=C~, které můžou být substituované jednou nebo dvěmi alkylovými skupinami obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;G je
R4 F Ϊ6 R5 F l7 OL R2 a R3 jsou nezávisle K, alkylová skupina obsahující 1 až S atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo několika atomy fluoru, cykloalkylová skupina obsahující 5 až. 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylová části 5 až 6 atomů uhlíku a. alkylová části 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 5 až 10 a alkylové 1 až 4 atomy uhlíku, skupina RaOC(O)R9, skupina R8R8NC(O)R9, skupina ' RSC(O)R9;—F-·6’—a—;R7--j\3O-u““he'z'á'vrsie_''H7 fluor, OH, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylová části 5 až 14 a alkylové 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina R8OR9, skupina R8CO2R, skupina RSOC(O)R9, skupina R3-aryl-R9, přičemž arylová skupina obsahuje 5 až 10 atomů uhlíku, skupina R®NHR9, skupina R8RsNR9, skupina RSNHC(O)QR9, skupina RsS(O)nNHR9, skupina R8OC(O)NHR9, skupina RSC(O)NHR9, skupina RaC(O)R9, skupina R8NHC(0)NHR9, skupina ReNHS (O) nNHR9, skupina R9NHC(O)R9, skupina R8NHS (0) nR9, přičemž je- alespoň jeden zbytek z R4, R5, R? a R: lipofilnl skupina;R8 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 5 až 14 a alkyl 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíků, arylalkylová skupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 10 a alkyl 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylové zbytky mohou být substituovány 1· až 6 atomy fluoru;• ·· * . W · · * • · · · · * · ·»·« ♦ · · · · · ·100 ............ ·· ·R9 je přímá vazba nebo alkandiylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;R10 je C(O)Rn;Ru je OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 10 a alkyl 1 až 6. atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyaIkoxyskuplna, přičemž alkylová skupina '«J obsahuje 1 až 6 a alkoxylová 1 až. 4. atomy uhlíku, arylalΌ kylkarbonyloxyalkoxyskupina, přičemž aryl. obsahuje 5 až 10,Λ alkyl 1 až 4 a alkoxyl 1 až 4 atomy uhlíku, NH2, mono- nebo * dialkylamino skupina, přičemž' její alkyly obsahují 1 až 6 atomů uhlíku;R12 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kte- 1 r'á'“iáůžě“X>ý't' substituovaná jedním nebo několika atomy fluoru, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 3 až 6 a alkyl 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, arylaikylová skupina, přičemž ar.yl obsahuje 5 až 10 a alkyl 1 až 4 atomy uhlíku, skupina H2N, skupina Re0R9, skupina RSOC(O)R9, skupina Re-aryl-R9, přičemž aryl obsahuje 5 až 10 atomů uhlíku, skupina RSR®NR9, skupina ReNHC(O}R9, skupina R8C(O)NHR9, skupinaHZN-C(=NH)-, skupina H2N-C (=NH)-NH-, skupina =0, přičemž dva sousední substituenty R12 mohou spolu dohromady tvořit skupinu -OCH2O- nebo skupinu -OCH2CH2O-;tiY je NR2, O, S;n je 1 nebo, 2; a p, q jsou nezávisle 0. nebo 1;ve všech svých stereoisomerních formách a směsích o všech poměrech a jejich fyziologicky upotřebitelné soli.101 • 44 44444. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 3, přičemžA jeB je přímá vazba, alkandiylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylen, pyridindiylová skupina, tiofendiylová skupina, furandiylová skupina, cyklohexyien, c.yklopentylen, skupina -OC-, skupina· -CR2=CR3-, které mohou být substituovány vždy jedním nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku;D je přímá vazba, alkandiylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylen, skupina -0-, skupina -NR2-, skupina -NR2-C(0)-, skupina -C(0)-NR2-, skupina -NR2-S(O)2, skupina -NR2-C (0)-NR2-, skupina -CR2-CR3-, které mohou být substituovány jednou nebo dvěmi alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku; přičemž pokud je B- přímá vazba, D nemůže být skupina -C(0)-NR2- ;102 »·· ·#··E je a) •»/ 4 Rla jsou nezávisle jedna až tři zbytky ze skupiny, kterou tvoří tl) vodík' a halogeny (fluor, chlor, brom a jod) ;R20a je vodík;R2ia a R22a jsou nezávisle1. vodík-2. aTkylová-skupina obsahující””! až~6'atomů uhlíku3. arylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku4. cykloalkylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku5. alkylarylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 a aryl. 6 až 12 atomů uhlíku6. alkylcykloalkylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 a cykloalkyl δ až 12 atomů uhlíku přičemž zbytky ad 2. až 6. mohou být substituovány jedním nebo několika substituenty ' ze' skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, hydroxylová skupina, hydroxamát, sulfonamid,. alkylová skupina obsahující 1 až 6, arylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, benzyl a cykloalkylová skupina obsahující 6 až'12 atomů uhlíku;R22b je1. vodík2. alkyíová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku3. arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku4. cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku,5. alkylarylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 12 a aryl 6 až 14 atomů uhlíku103 ta· « · * A A · «AAA A A AAAA *· AAA AAAA A*6. alklyicykloaikylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 12 a cykloalkyl 3 až 14 atomů uhlíku, přičemž zbytky ad 2. až 6. mohou být substituovány jedním nebo několika substituenty ze skupiny, kterou tvoří halogeny (fluor, chlor, brom, jod), nitroskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, tetrazol, hydroxamát, sulfonamid, trifluorimid, fosfonát, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, benzylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 14 atomů uhlíku, COR143; CONR25R2S; přičemžR24a je zbytek ze skupiny, kterou tvoří alkoxylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenoxy-skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, aryloxy-skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupina skupi—----při-čemž-a-rkyl-^obsahu je~l'až”’8“á“'aikbxyl“l—á'z mů uhlíku a acylaminoalkoxyskupina, přičemž alkoxyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku např. acetylaminoetoxyskupina, nikotinoylaminoetoxyskupina, sukcinamidetoxyskupina a pivaloyletoxyskupina, arylalkoxyskupina, přičemž alkoxyl obsahuje 1 až 8 a aryl 6 až 12 atomů uhlíku a je popřípadě substituován jedním až třemi zbytky ze skupiny, kterou tvoří nitroskupina, halogen, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, hydroxyiová skupina, hydroxyalkoxylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, dihydroxyalkoxylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku;R25 a R26 jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, alkylarylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 a aryl 6 až 10 atomů uhlíku; neboR25 a R2ě spolu dohromady tvoří trimetylen-, tetrametylen-, pentametylen- nebo 3-oxopentametylenovou skupinu,104 • 4 4 « i» »··« • 4 * 4 4 • 4 4« 4444444 447. Q2-L3, přičemžQ2 je vodík nebo Q1; aL3 je chemická vazba nebo L1;Q1 je amino-, amidino-, aminoalkylenimino-, iminoalkylenamino- nebo guanidinoskupina, s výhodou amidinoskupina;L1 je arylalkinylenová skupina, přičemž aryl obsahuje 6 až 14 a alkinylen 2 až 4 atomy uhlíku, arylakylěnová skupina, přičemž aryl obsahuje 6 až 14 a alkylen 1 až 3 atomy uhlíku; arylalkylenoxyskupiria, přičemž aryl obsahuje 6 až 14 a alkylenoxyskupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina -R14c-CO-NR6cRL5c-, přičemž _ obsahujTcí“! až“4^?tomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;R14c je chemická vazba, alkylenová'skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylenová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylenová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkinylenová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, arylenová skupina obsahující 6' až 10 atomů uhlíku, alkylarylenová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 3 a aryl 6 až 12 atomů uhlíku, alkylarylalkylenová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 2, aryl 6 až 10 a alkylen 1 až 2 atomy uhlíku, arylalkylenová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenové části nebo aryloxyalkylenskupina, přičemž aryloxyskupina obsahuje 6 až 10 a alkylenová skupina 1 až 2 atomy uhlíku, aR15c je chemická vazba, alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylenová skupina obsahující 2 až 4105 ·· * ·· · · atomy uhlíku, arylenová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku nebo alkylarylenová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 3 a arylen 6 až 10 atomů uhlíku;nebo b) přičemž Rlb, R2b, R25b a R26b znamenají:Rlb a R2b jsou nezávisle jeden až tři zbytky ze skupiny, kterou tvoří vodík a halogeny (fluor, chlor, brom, jod); aR25b. a R26b jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo alkylarylová skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 a aryl 6 až 10 atomů uhlíku, neboR25b a R26b spolu dohromady tvoří trimetylen-, tetrametylen-, pentametylen- nebo 3-oxopentametylenskupinu;•ť nebo c) onebo d) nebo e) přičemž Y3, V a Da byly popsány výše;nebo f) přičemžX' je kyslík, síra, dusík nebo skupina -NR2b-, přičemžR2b je vodík, lineární nebo rozvětvené alkylová skupina obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvená alkenylová nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, přičemž se k atomu dusíku nemůže bezpro107 » 0 « V V * • 0 0 0 0 0 «0 0 0 0 0 • •0 «0 «·0 0000 00 0 středně vázat dvojná nebo trojná vazba, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, arylová skupina, alkylová obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, která je od pozice β vůči atomu dusíku skupiny -NR2b- substituována zbytkem ze skupiny, kterou tvoří skupina R3bO-, (Rlb)2N-, skupina R4bCO-NR3b- , alkylsulfonyl-NRlb-, arylsulfonyl-NRlb-, alkylsulfenyl-/ alkylsulfinyl-, alkylsulfonylskupina nebo skupina RSb-, nebo znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou jedním- nebo dvěma zbytky ze skupiny, kterou tvoří, arylová skupina, skupina RebOCO-, skupina (Rlb)2ŇCO-, skupina R5b-CO-, skupina R3bO-CO-alkylen-NR3b-CO, (Rlb) 2N-CO-alkylen-NR3b-CO- a skupinaR5bCO-alkylen7NR3b-CO-; přičemž skupiny R3b a R5b jsou de- f-inov.ány™ní-ž e—a—R-. —j: e -vodí-k-,—:a-l-k-y-l-o-vá— steip-i-n-a— obsahu--'jící 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo'arylalkylová skupina,Y je NO-skupina, dusík nebo metinová skupina, která může být substituovaná alkylem;Zi, Z2, Z3 a Z4 jsou stejné nebo různé zbytky ze skupiny, kterou tvoří metinová skupina, atomy uhlíku, iminoskupiny nebo atomy dusíku, přičemž alespoň jeden ze zbytků Zi, Z2, Z3 a Z4 musí obsahovat atom uhlíku a jedna nebo dvě metinové skupiny sousedící s atomem dusíku mohou být nahrazeny karbonylovými skupinami,Z5 a Z5 jsou buď oba atomy uhlíku, nebo je jeden z nich atom dusíku a druhý atom uhlíku,R3b je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aryl-, arylalkyl-, kařboxyalkyl- nebo alkoxykarbonylalkylová skupina,R4b je vodík, alkyl- nebo alkoxyskupina obsahující v alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, aryl- nebo108 • ·999 ♦· arylalkylskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;RSb je azetidino-, pyrrolidino-, hexametylenimino- nebo, heptametylenimino-skupina nebo piperidinoskupina, ve které může být metylenová skupina v poloze 4 nahrazena kyslíkem, sulfenylovou skupinou, sulfinylovou skupinou nebo iminoskupinou substituovanou zbytkem ze skupiny, kterou tvoří skupina R3b, skupina R4bCO-, alkylsulfonylová nebo alkylsulfonylová skupina, přičemž R3b a R4b jsou definovány výše,F je přímá vazba, alkandiylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -0-, skupina -CO-NR2-, skupina -NR2-CQ-, skupina -NR2-C (0) -NR2-, .skupina -S(O)2-NR2, skupina -NR2-S(O)2-, skupina -CR2=CR3-, skupina -C=C-; Ičt e r é mohou“~byt substituované jedním nebo dvěma alkyly obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku;G je--(CH2)q-R10R5R2, R3 jsou nezávisle H, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormetylová skupina, pentafluoretylová skupina, cykioalkyiová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 5 až 6 a alkyl 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina;R4 je cykioalkyiová skupina obsahující 10 až 14 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 10 až 14 a alkyl 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina R16OR9, skupina R1ÉNHR9, skupina R16NHC (0) OR9, skupina R16S (O) nNHR9, skupina R16OC (O) NHR9, skupina109 *·« ·Rl6C(O)NHR\ skupina skupina RlsNHS (0Ϊ nR% • ·· * » fe • · · · · » · • · · · · · · ··· ·· ♦·· «·«· *t *R1SC(O)R\ Skupina R16NHC (O) R9,R* 4 5 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 5 až 6 a alkyl 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormetylová skupina, pentafÍuoretylová skupina, fenylová skupina, benzyl;Rs je H, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 5 až 6 a alkyl· 1 až 2 atomy uhlíku, fenylová skupina, benzyíová skupina, trifluormetylová skupina, pentafluoretyl;R9 je přímá vazba nebo alkandiylová skupina obsahující 1 až4 atomy uhlíku;R10 je C(O)Rn;Ru je OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, alkylkarbonyloxyalkoxy skupina, přičemž alkyl obsahuje 1 až 4 a alkoxyl 1 až 4 atomy uhlíku, NH2, mono- nebo dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;R12 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormetylová skupina, pentafÍuoretylová skupina,, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje5 až 6 a alkyl 1 až 2 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, přičemž aryl obsahuje 5 až 6 a alkyl 1 až 2 atomy uhlíku, skupina H2N, skupina RSR8NR9, skupina R0NHC(O)R9, skupina H2N-C(=NH), skupina H2N-C(=NH)-NH-, přičemž dva sousední substituenty R12 mohou tvořit skupinu -OCH2Onebo -OCH2CH2O- skupinu;l110 • » · ♦ · ·····« • · · · · » · ♦ ·· ··♦ «··· 1« ·R16 je cykloalkylová skupina obsahující 10 až 14 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylová skupina, přičemž cykloalkyl obsahuje 10 až 14 a alkyl 1 až 4 atomy uhlíku, které můžou být substituované jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormetylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, =0 a mono- nebo dialkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy :i uhlíku, přičemž výhodný cykloalkylenový zbytek je k 1-adamantyl nebo 2-adamantylová skupina, které mohou být substituované, jak je popsáno výše;n je 1 nebo 2; a q je 0 nebo 1; ' ve všech svých stereoizomerních formách a směsích o všech poměrech a jejich fyziologicky upotřebitelné soli.5. Sloučenina vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, ve které vzdálenost mezí zbytkem R10 a prvým atomem dusíku ve zbytku A, podél nej kratší cesty mezi těmito atomy činí 12 ‘ až 13 přímých vazeb ve všech jejích stereoizomerních formách a jejich směsích o' všech poměrech a jeji fyziologicky upotřebitelné soli.<6. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že se kondenzací fragmentů spojí dva nebo několik fragmentů, které se dají retrosynteticky odvodit ze sloučeniny obecného vzorceI.7. Sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 nebo/a její fyziologicky upotřebitelné soli pro použití jako léčiva.i111 ««· ··* - 8. Sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 nebo/a její fyziologicky upotřebitelné soli pro použití jako inhibitoru resorpce kosti osteoklasty, jako inhibitoru růstu nebo metastáze nádorů a zánětů a pro léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních chorob, nefropatíe nebo retinopatie, nebo jako antagonisty vitronektinových receptorů pro léčení a profylaxi chorob založených na záměnném účinku mezi receptory vitronektinu a jejich ligandy v interakčních procesech buňka-buňka nebo buňka-matrice.
- 9. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 5 nebo/a její fyziologicky upotřebitelnou sůl vedle farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a přísad.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19653645A DE19653645A1 (de) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ411297A3 true CZ411297A3 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=7815760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ974112A CZ411297A3 (cs) | 1996-12-20 | 1997-12-18 | Antagonisté vitronektinových receptorů, jejich příprava a použití |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5990145A (cs) |
| EP (1) | EP0854145A3 (cs) |
| JP (1) | JPH10182617A (cs) |
| KR (1) | KR19980064419A (cs) |
| CN (1) | CN1200373A (cs) |
| AR (1) | AR010369A1 (cs) |
| AU (1) | AU729760B2 (cs) |
| BR (1) | BR9706386A (cs) |
| CA (1) | CA2225267A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ411297A3 (cs) |
| DE (1) | DE19653645A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9702509A3 (cs) |
| ID (1) | ID19245A (cs) |
| IL (1) | IL122643A0 (cs) |
| NO (1) | NO975975L (cs) |
| NZ (1) | NZ329429A (cs) |
| PL (1) | PL323968A1 (cs) |
| TR (1) | TR199701645A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA9711315B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19647380A1 (de) * | 1996-11-15 | 1998-05-20 | Hoechst Ag | 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten |
| PL350291A1 (en) | 1998-12-23 | 2002-12-02 | Searle & Co | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6545032B1 (en) | 1999-09-17 | 2003-04-08 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Synthesis of [3,5,7]-H-imidazo[1,5-a] imidazol-2(3H)-one compounds |
| DE10028575A1 (de) | 2000-06-14 | 2002-03-14 | Basf Ag | Integrinliganden |
| US7176199B2 (en) * | 2001-03-19 | 2007-02-13 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Aryl-substituted alicyclic compound and medical composition comprising the same |
| CA2444821C (en) | 2001-04-24 | 2012-07-10 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Combination therapy using anti-angiogenic agents and tnfa |
| CN100560131C (zh) | 2001-10-22 | 2009-11-18 | 斯克里普斯研究学院 | 抗体靶向化合物 |
| IL161692A0 (en) | 2001-11-13 | 2004-09-27 | Dimensional Pharm Inc | 14-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US7205315B2 (en) * | 2003-09-27 | 2007-04-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic imino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
| CA2630415A1 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-26 | The Scripps Research Institute | Fc labeling for immunostaining and immunotargeting |
| US8618115B2 (en) * | 2005-10-26 | 2013-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them |
| EA201200560A1 (ru) | 2006-01-18 | 2012-09-28 | Мерк Патент Гмбх | Специфическая терапия, использующая интегриновые лиганды для лечения рака |
| US7553836B2 (en) * | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| EP2441464B1 (en) | 2007-01-18 | 2014-04-09 | Merck Patent GmbH | Integrin ligands for use in treating colon cancer |
| ES2576643T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-07-08 | Second Genome, Inc. | Compuestos de bicicloheteroarilo como moduladores de P2X7 y usos de los mismos |
| PE20091928A1 (es) * | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
| JP2012517447A (ja) | 2009-02-10 | 2012-08-02 | ザ スクリプス リサーチ インスティチュート | 化学的にプログラムされたワクチン接種法 |
| EP2445534A2 (en) | 2009-05-25 | 2012-05-02 | Merck Patent GmbH | Continuous administration of cilengitide in cancer treatments |
| MX2016015467A (es) | 2014-05-30 | 2017-03-23 | Pfizer | Derivados de carbonitrilo como moduladores selectivos del receptor de androgenos. |
| WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3497164B2 (ja) * | 1991-06-28 | 2004-02-16 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 二環式フィブリノーゲン拮抗薬 |
| US5204350A (en) * | 1991-08-09 | 1993-04-20 | Merck & Co., Inc. | Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of n-heterocyclicalkyl-substituted phenyl derivatives |
| US5217994A (en) * | 1991-08-09 | 1993-06-08 | Merck & Co., Inc. | Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives |
| DE4129603A1 (de) * | 1991-09-06 | 1993-03-11 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| WO1994008577A1 (en) * | 1992-10-14 | 1994-04-28 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5648368A (en) * | 1992-12-01 | 1997-07-15 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| WO1994014776A2 (en) * | 1992-12-21 | 1994-07-07 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| US5563158A (en) * | 1993-12-28 | 1996-10-08 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
| DE69528829T2 (de) * | 1994-05-27 | 2003-08-07 | Merck & Co., Inc. | Präparate zur hemmung der durch osteoklasten vermittelten knochenresorption |
| ZA955391B (en) * | 1994-06-29 | 1996-02-09 | Smithkline Beecham Corp | Vitronectin receptor antagonists |
| NZ290008A (en) * | 1994-06-29 | 1998-08-26 | Smithkline Beecham Corp | Vitronectin receptor antagonists, comprising a fibrinogen antagonist analogue linked to a heterocycle |
| WO1996026190A1 (en) * | 1995-02-22 | 1996-08-29 | Smithkline Beecham Corporation | Integrin receptor antagonists |
| DE19516483A1 (de) * | 1995-05-05 | 1996-11-07 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| WO1997001540A1 (en) * | 1995-06-29 | 1997-01-16 | Smithkline Beecham Corporation | Integrin receptor antagonists |
| CZ203898A3 (cs) * | 1995-12-29 | 1999-03-17 | Smithkline Beecham Corporation | Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití |
| TR199801253T2 (xx) * | 1995-12-29 | 1998-12-21 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronektin resept�r� antagonistleri. |
| BR9612378A (pt) * | 1995-12-29 | 1999-07-13 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas receptores de vitronectina |
| EP0796855B1 (de) * | 1996-03-20 | 2002-02-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
| DE19629816A1 (de) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Hoechst Ag | Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
| DE19629817A1 (de) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Hoechst Ag | Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
-
1996
- 1996-12-20 DE DE19653645A patent/DE19653645A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-12-12 EP EP97121931A patent/EP0854145A3/de not_active Withdrawn
- 1997-12-17 BR BR9706386-0A patent/BR9706386A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-17 ZA ZA9711315A patent/ZA9711315B/xx unknown
- 1997-12-18 ID IDP973917A patent/ID19245A/id unknown
- 1997-12-18 AR ARP970105994A patent/AR010369A1/es unknown
- 1997-12-18 NZ NZ329429A patent/NZ329429A/xx unknown
- 1997-12-18 CZ CZ974112A patent/CZ411297A3/cs unknown
- 1997-12-18 TR TR97/01645A patent/TR199701645A3/tr unknown
- 1997-12-18 AU AU48464/97A patent/AU729760B2/en not_active Ceased
- 1997-12-18 IL IL12264397A patent/IL122643A0/xx unknown
- 1997-12-19 NO NO975975A patent/NO975975L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-12-19 CN CN97129789A patent/CN1200373A/zh active Pending
- 1997-12-19 HU HU9702509A patent/HUP9702509A3/hu unknown
- 1997-12-19 CA CA002225267A patent/CA2225267A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-20 PL PL97323968A patent/PL323968A1/xx unknown
- 1997-12-20 KR KR1019970071175A patent/KR19980064419A/ko not_active Withdrawn
- 1997-12-22 US US08/995,522 patent/US5990145A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 JP JP9365528A patent/JPH10182617A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9706386A (pt) | 2003-04-22 |
| CN1200373A (zh) | 1998-12-02 |
| AU729760B2 (en) | 2001-02-08 |
| KR19980064419A (ko) | 1998-10-07 |
| HUP9702509A3 (en) | 2001-04-28 |
| JPH10182617A (ja) | 1998-07-07 |
| PL323968A1 (en) | 1998-06-22 |
| TR199701645A2 (xx) | 1998-07-21 |
| CA2225267A1 (en) | 1998-06-20 |
| ZA9711315B (en) | 1998-06-22 |
| ID19245A (id) | 1998-06-28 |
| NO975975L (no) | 1998-06-22 |
| EP0854145A3 (de) | 2000-03-22 |
| EP0854145A2 (de) | 1998-07-22 |
| NZ329429A (en) | 1999-05-28 |
| NO975975D0 (no) | 1997-12-19 |
| IL122643A0 (en) | 1998-08-16 |
| AU4846497A (en) | 1998-06-25 |
| TR199701645A3 (tr) | 1998-07-21 |
| DE19653645A1 (de) | 1998-06-25 |
| US5990145A (en) | 1999-11-23 |
| MX9710389A (es) | 1998-08-30 |
| HUP9702509A2 (hu) | 1999-06-28 |
| AR010369A1 (es) | 2000-06-07 |
| HU9702509D0 (en) | 1998-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4081167B2 (ja) | ビトロネクチン受容体拮抗剤、その製造およびその使用 | |
| JP4546584B2 (ja) | 新規な骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体のアンタゴニスト | |
| CZ411297A3 (cs) | Antagonisté vitronektinových receptorů, jejich příprava a použití | |
| RU2197476C2 (ru) | Новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина | |
| RU2180331C2 (ru) | Новые циклоалкильные производные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина | |
| US6482821B2 (en) | Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use | |
| US6218387B1 (en) | Vitronectin receptor anatagonists, their preparation and their use | |
| RU2195460C2 (ru) | Новые ингибиторы рассасывания костей и антагонисты рецептора витронектина | |
| DE19626701A1 (de) | Neue Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten | |
| MXPA97010389A (en) | Antagonists of the vitronectin receptor, its preparation and employment of mi | |
| DE19635522A1 (de) | Neue Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |