DE19626701A1

DE19626701A1 - Neue Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten

Info

Publication number: DE19626701A1
Application number: DE1996126701
Authority: DE
Inventors: Volkmar Dr Wehner; Jochen Dr Knolle; Hans Ulrich Dr Stilz; Denis Dr Carniato; Jean-Francois Dr Gourvest; Tom Dr Gadek; Robert Dr Mcdowell
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1996-07-03
Filing date: 1996-07-03
Publication date: 1998-01-08

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze und solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, deren Herstellung und Verwendung als Heilmittel, insbesondere als Inhibitoren der Knochenresorption durch Osteoclasten, als Inhibitoren von Tumorwachstum und Tumormetastasierung, als Entzündungshemmer, zur Behandlung oder Prophylaxe von cardiovaskulären Erkrankungen wie Arteriosklerose oder Restenose, zur Behandlung oder Prophylaxe von Nephropatien und Retinopathien, wie z. B. diabetischer Retinopathie, sowie als Vitronectinrezeptor-Antagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die auf der Wechselwirkung zwischen Vitronectinrezeptoren und deren Liganden bei Zell-Zell- oder Zell-Matrix- Interaktionsprozessen beruhen. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze und solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen als Heilmittel zur Linderung oder Heilung von Krankheiten, die zumindest teilweise durch ein unerwünschtes Maß an Knochenresorption, Angiogenese, oder Proliferation von Zellen der glatten Gefäßmuskulatur bedingt sind.

Die menschlichen Knochen unterliegen einem fortwährenden dynamischen Umbauprozeß, der Knochenresorption und Knochenaufbau beinhaltet. Diese Prozesse werden von dafür spezialisierten Zelltypen gesteuert. Knochenaufbau beruht auf der Ablagerung von Knochenmatrix durch Osteoblasten, Knochenresorption beruht auf dem Abbau von Knochenmatrix durch Osteoclasten. Die Mehrzahl der Knochenerkrankungen beruhen auf einem gestörten Gleichgewicht zwischen Knochenbildung und Knochenresorption.

Osteoporose ist charakterisiert durch einen Verlust an Knochenmatrix. Aktivierte Osteoclasten sind viel kernige Zellen mit einem Durchmesser bis zu 400 µm, die Knochenmatrix abtragen. Aktivierte Osteoclasten lagern sich an die Oberfläche der Knochenmatrix an und sezernieren proteolytische Enzyme und Säuren in die sogenannte "sealing zone", dem Bereich zwischen ihrer Zellmembran und der Knochenmatrix. Die saure Umgebung und die Proteasen bewirken den Abbau des Knochens.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I inhibieren die Knochenresorption durch Osteoclasten. Knochenkrankheiten, gegen die die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden können, sind vor allem Osteoporose, Hypercalcämie, Osteopenie, z. B. hervorgerufen durch Metastasen, Zahnerkrankungen, Hyperparathyroidismus, periarticulare Erosionen bei rheumathoider Arthritis und Paget Krankheit.

Ferner können die Verbindungen der Formel I zur Linderung, Vermeidung oder Therapie von Knochenerkrankungen, die durch eine Glucocortikoid-, Sterorid- oder Corticosteroid-Therapie oder durch einen Mangel an Sexualhormon(en) hervorgerufen werden, eingesetzt werden. Alle diese Erkrankungen sind durch Knochenverlust gekennzeichnet, der auf dem Ungleichgewicht zwischen Knochenaufbau und Knochenabbau beruht.

Studien haben gezeigt, daß die Anlagerung von Osteoclasten an den Knochen durch Integrin-Rezeptoren auf der Zelloberfläche von Osteoclasten gesteuert wird.

Integrine sind eine Superfamilie von Rezeptoren zu denen unter anderen der Fibrinogenrezeptor α_IIbβ₃ auf den Blutplättchen und der Vitronectinrezeptor α_vβ₃ gehören. Der Vitronectinrezeptor α_vβ₃ ist ein membranständiges Glycoprotein, das auf der Zelloberfläche einer Reihe von Zellen wie Endothelzellen, Zellen der glatten Gefäßmuskulatur, Osteoclasten und Tumorzellen exprimiert wird. Der Vitronectinrezeptor α_vβ₃, der auf der Osteoclastenmembran exprimiert wird, steuert den Prozeß der Anlagerung an den Knochen und der Knochenresorption und trägt somit zur Osteoporose bei.

α_vβ₃ bindet hierbei an Knochenmatrixproteine wie Osteopontin, Knochensialoprotein und Thrombospontin, die das Tripeptidmotif Arg-Gly-Asp (oder RGD) enthalten.

Horton und Mitarbeiter beschreiben RGD-Peptide und einen anti- Vitronectinrezeptor Antikörper (23C6), die den Zahnabbau durch Osteoclasten und das Wandern von Osteoclasten inhibieren (Horton et al., Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368). Sato et al. beschreiben in J. Cell Biol. 1990, 111, 1713 Echistatin, ein RGD-Peptid aus Schlangengift, als potenten Inhibitor der Knochenresorption in einer Gewebekultur und als Hemmstoff der Osteoclasten- Anheftung an den Knochen. Fischer et al. (Endocrinology, 1993, 132, 1411) konnten an der Ratte zeigen, daß Echistatin die Knochenresorption auch in vivo hemmt.

Der Vitronectinrezeptor α_vβ₃ auf humanen Zellen der glatten Gefäßmuskulatur der Aorta stimuliert die Wanderung dieser Zellen in das Neointima, was schließlich zu Arteriosklerose und Restenose nach Angioplastie führt (Brown et al., Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815).

Brooks et al. (Cell 1994, 79, 1157) zeigten, daß Antikörper gegen α_vβ₃ oder α_vβ₃-Antagonisten eine Schrumpfung von Tumoren bewirken können, indem sie die Apoptose von Blutgefäßzellen während der Angiogenese induzieren. Chersh et al. (Science 1995, 270, 1500) beschreiben anti α_vß₃-Antikörper oder α_vβ₃-Antagonisten, die bFGF induzierte Angiogeneseprozesse im Rattenauge inhibieren was therapeutisch bei der Behandlung von Retinopathien nützlich sein könnte.

In der EP-A 449 079, der EP-A 530 505, der EP-A 566 919, der WO 93/18057 sind Hydantoinderivate, in der WO 95/14008 substituierte 5-Ring-Heterocyclen beschrieben, die thrombozytenaggregationshemmende Wirkungen aufweisen.

In der Patentanmeldung WO 94/12181 werden substituierte aromatische oder nichtaromatische Ringsysteme, in WO 94/08577 substituierte Heterocyclen als Fibrinogenrezeptor-Antagonisten und Inhibitoren der Blättchenaggregation beschrieben. Aus EP-A-052 856 und EP-A-052 857 sind Aminoalkyl- oder Heterocyclyl-substituierte Phenylalanin-Derivate, aus WO 95/32710 Arylderivate als Hemmstoffe der Knochenresorption durch Osteoclasten bekannt. In WO 95/28426 werden RGD-Peptide als Inhibitoren der Knochenresorption, Angiogenese und Restenose beschrieben. Die WO 96/00574 beschreibt Benzodiazepine, die WO 96/00730 Fibrinogenrezeptorantagonisten-Template, insbesondere Benzodiazepine, die an einen Stickstoff tragenden 5-Ring geknüpft sind, als Vitronectinrezeptor-Antagonisten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 5-Ring-Heterocyclen der allgemeinen Formel I,

worin bedeuten:

W R¹-A-B-D-C(R¹⁶), R¹-A-B-D-C(R¹⁶)=C,

oder

wobei die Ringsysteme

1 oder 2 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthalten können, gesättigt oder ein- oder mehrfach ungesättigt sein können und mit 1-3 Substituenten aus R¹⁶ oder einfach oder zweifach mit doppelt gebundenem O oder S substituiert sein können;
Y C=O, C=S oder -CH₂-;
Z N(RO), O, S oder -CH₂-;
A eine direkte Bindung, (C₁-C₈)-Alkyl, -NR² N=CR²-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, -NR²-C(O)S-, -NR²-C(S)-NR²-, -NR²-C(S)-O-, -NR²-C(S)-S-, -NR²-S(O)_n-NR²-, -NR²-S(O)_n-O-, -NR²-S(O)_n-, (C₃-C₁ ₂)-Cycloalkyl, -C≡C-, -NR²-C(O)-, -C(O)-NR²-, -(C₅-C₁₄)-Aryl-C(O)-NR²-, -O-, -S(O)_n-, -(C₅-C₁₄)- Aryl-, -CO-, (C₅-C₁₄)-Aryl-CO-, -NR²-, -SO₂-NR², -CO₂-, -N=CR², -R²C-N-, -CR²=CR³-, -(C₅-C₁₄)-Aryl-S(O)_n-, die jeweils durch NR² und/oder ein- oder zweifach durch (C₁-C₈)-Alkyl substituiert sein können, wie z. B. -(C₁-C₈)-Alkyl-CO-NR²-(C₁-C₈)-Alkyl, -(C₁-C₈)-Alkyl-CO-NR²- oder -CO-NR²-(C₁-C₈)-Alkyl;
B eine direkte Bindung, (C₁-C₈)-Alkyl, -CR²=CR³- oder -C≡C-, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch (C₁-C₈)-Alkyl substituiert, oder ein zweiwertiger Rest eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten und ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl oder doppelt gebundenen Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann;
D eine direkte Bindung, (C₁-C₈)-Alkyl oder -O-, -NR²-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CO-, -CS-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)-, -NR²-S(O)₂-, -S-, -CR²=CR³-, -C≡C-, -NR²-N=CR²-, -N=CR², R²C-N- oder -CH(OH)-, die jeweils ein-oder zweifach durch (C₁-C₈)-Alkyl substituiert sein können;
E eine direkte Bindung, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₃)-Alkyl-Phenyl;
F ist wie D definiert;

L C(R¹⁶) oder N;
R° H, (C₁-C₈)-Alkyl, das gegebenenfalls durch F ein- oder mehrfach substituiert ist, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄ )-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₁-C₈)-Alkyl-C(O)-, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-C(O), (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl-C(O), (C₅-C₁₄)-Aryl-C(O)-, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl-C(O), wobei die Alkylreste durch F ein- oder mehrfach substituiert sein können;
R¹ R²-C(=NR²)NR²-, R²R³N-C(=NR²)-, R²R³N-C(=NR²)-NR², oder ein 4- 10gliedriges mono- oder polycyclisches aromatisches oder nicht aromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten kann und gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Substituenten aus der Reihe R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ substituiert sein kann;
R², R³ unabhängig voneinander H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, das gegebenenfalls durch F ein- oder mehrfach substituiert ist, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)- Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, H₂N, R⁸ONR⁹, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₄)-Aryl-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, HO-(C₁- C₈)Alkyl-NR⁸R⁹, R⁸R⁸NC(O)R⁹, R⁸C(O)NR⁸R⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸R⁸N- C(=NR⁸)-, R⁸R⁸N C(=NR⁸)-NR⁸- oder (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ unabhängig voneinander H, F, OH, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, oder R⁸OR⁹, R⁸SR⁹, R⁸CO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₄)-Aryl-R⁹, R⁸N(R²)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸N(R²)C(O)OR⁹, R⁸S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸OC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸S(O)_nR⁹, R⁸SC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nR⁹;
R⁸ H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, wobei die Alkylreste durch F ein- oder mehrfach substituiert sein können;
R⁹ eine direkte Bindung oder (C₁-C₈)-Alkyl;
R¹⁰ C(O)R¹¹, C(S)R¹¹, S(O)_nNR¹¹, P(O)_nR¹¹ oder ein vier bis acht gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthält, wie z. B. Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl;
R¹¹ OH, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryloxy, (C₁- C₈)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, NH₂, Mono- oder Di-(C₁-C₈-Alkyl)- amino, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkylamino, (C₁-C₈)- Dialkylaminocarbonylmethyloxy, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)- dialkylaminocarbonylmethyloxy oder (C₅-C₁₄)-Arylamino oder eine L- oder D-Aminosäure;
R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ unabhängig voneinander H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, das gegebenenfalls durch F ein- oder mehrfach substituiert ist, (C₃-C₁₂)- Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄)- Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, H₂N, R⁸ONR⁹, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸-(C₅- C₁₄)-Aryl-R⁹, HO-(C₁-C₈)-Alkyl-N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R²R³N-C(=NR²)-NR²-, R²R³N-C(=NR²), =O, =S;
R¹⁶ H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, das gegebenenfalls durch F ein- oder mehrfach substituiert ist, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyl, (C₂-C₁₀)- Alkinyl;
m 1, 2, 3,4, 5 oder 6;
n 1 oder 2;
p, q unabhängig voneinander 0 oder 1;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze,
wobei Verbindungen ausgenommen sind, in denen R¹-A-B-D-C(R¹⁶) oder R¹-A-B-D-C(R¹⁶)-C gleich R¹-K-C(R¹⁶) bzw. R¹-K-CH=C (R¹⁶=H) sind, wobei
hier
R¹ für X-NH-C(=NH)-(CH₂)_p, X¹-NH-(CH₂)_p oder 4-Imidazolyl-CH₂- steht,
wobei p für eine ganze Zahl von 0 bis 3 stehen kann,
X Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)- Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₆- C₁₄)-Arylcarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxy, oder Amino bedeutet, wobei die Arylgruppen in X reine, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte, Carbocyclen darstellen.

X¹ (C₄-C₁₀)-Arylcarbonyl, (C₄-C₁₀)-Aryloxycarbonyl, (C₄-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, (C₄-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxy oder R′-NH-C(=N-R′′) bedeutet, wobei R′ und R′′ unabhängig voneinander die Bedeutungen von X haben und wobei die Arylgruppen in X₁ reine, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte, Carbocyclen darstellen.

K (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)- Alkyl-Phenyl, Phenyl-(C₂-C₆)-Alkenyl oder ein zweiwertiger Rest eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten und ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl oder doppelt gebundenen Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann.

Die in den Substituenten auftretenden Alkylreste können geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein. Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste, wie z. B. Alkoxy. Cycloalkylreste können mono-, bi- oder tricyclisch sein.

Monocyclische Cycloalkylreste sind insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, die aber auch durch beispielsweise (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein können. Als Beispiele für substituierte Cycloalkylreste seien 4-Methylcyclohexyl und 2,3-Dimethylcyclopentyl genannt.

Bicyclische und tricyclische Cycloalkylreste können unsubstituiert sein oder in beliebigen geeigneten Positionen durch eine oder mehrere Oxogruppen und/oder eine oder mehrere gleiche oder verschiedene (C₁-C₄)-Alkylgruppen, z. B. Methyl- oder Isopropylgruppen, bevorzugt Methylgruppen, substituiert sein. Die freie Bindung des bi- oder tricyclischen Restes kann sich in einer beliebigen Position des Moleküls befinden, der Rest kann also über ein Brückenkopfatom oder ein Atom in einer Brücke gebunden sein. Die freie Bindung kann sich auch in einer beliebigen stereochemischen Position befinden, beispielsweise in einer exo- oder einer endo-Position.

Beispiele für Grundkörper bicyclischer Ringsysteme sind das Norbornan (= Bicyclo[2.2.1]heptan), das Bicyclo[2.2.2]octan und das Bicyclo[3.2.1]octan. Ein Beispiel für ein mit einer Oxogruppe substituiertes System ist der Campher (=1,7,7-trimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]heptan).

Beispiele für Grundkörper tricyclischer Systeme sind das Twistan (= Tricyclo[4.4.0.0^3,8]decan, das Adamantan (= Tricyclo[3.3.1.1^3,7]decan), das Noradamantan (=Tricyclo[3.3.1.0^3,7]-nonan), das Tricyclo[2.2.1.0^2,6]heptan, das Tricyclo[5.3.2.0^4,9]dodecan, das Tricyclo[5.4.0.0^2,9]undecan oder das Tricyclo[5.5.1.0^3,11]tridecan.

Aryl sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Anthryl oder Fluorenyl, wobei 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und insbesondere Phenyl bevorzugt sind. Arylreste, insbesondere Phenylreste, können ein- oder mehrfach, bevorzugt ein-, zwei oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₈)-Alkyl, insbesondere (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, insbesondere (C₁-C₄)-Alkoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor und Brom, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Methylendioxy, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, (R¹⁷O)₂P(O), (R¹⁷O)₂P(O)-O-, mit R¹⁷=H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder Tetrazolyl substituiert sein.

In monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der 2-, der 3- oder der 4-Position befinden, wobei die 3- und die 4-Position bevorzugt sind. Ist Phenyl zweifach substituiert, können die Substituenten in 1,2-, 1,3- oder 1,4-Position zueinander stehen. Bevorzugt sind in zweifach substituierten Phenylresten die beiden Substituenten in der 3- und der 4-Position, bezogen auf die Verknüpfungsstelle, angeordnet.

Arylgruppen können ferner mono- oder polycyclische aromatische Ringsysteme darstellen, worin 1 bis 5 C-Atome durch 1 bis 5 Heteroatome ersetzt sein können, wie z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Phthalazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, β-Carbolinyl, oder ein benz-anelliertes, cyclopenta-, cyclohexa- oder cyclohepta-anelliertes Derivat dieser Reste. Diese Heterocyclen können mit den gleichen Substituenten wie die vorstehend genannten carbocyclischen Arylsysteme substituiert sein.

In der Reihe dieser Arylgruppen sind bevorzugt mono- oder bicyclische aromatische Ringsysteme mit 1-3 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, die mit 1-3 Substituenten aus der Reihe (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, F, Cl, NO₂, NH₂, CF₃, OH, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy oder Benzyl substituiert sein können.

Besonders bevorzugt sind hierbei mono- oder bicyclische aromatische 5-10 gliedrige Ringsysteme mit 1-3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, die mit 1 - 2 Substituenten aus der Reihe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyl oder Benzyloxy substituiert sein können.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel I, die einen lipophilen Rest R⁴, R⁵, R⁶ oder R⁷ wie z. B. Benzyloxycarbonylamino, Cyclohexylmethylcarbonylamino etc. tragen.

L- oder D-Aminosäuren können natürliche oder unnatürliche Aminosäuren sein. Bevorzugt sind α-Aminosäuren. Beispielsweise seien genannt (vgl. Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 und 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, tert. Butylglycin (Tbg), Neopentylglycin (Npg), Cyclohexylglycin (Chg), Cyclohexylalanin (Cha), 2-Thienylalanin (Thia), 2,2-Diphenylaminoessigsäure, 2- (p-Tolyl)-2-phenylaminoessigsäure, 2-(p-Chlorphenyl)-aminoessigsäure.
ferner:
Pyrrolidin-2-carbonsäure; Piperidin-2-carbonsäure; 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure; Decahydroisochinolin-3-carbonsäure; Octahydroindol-2-carbonsäure; Decahydrochinolin-2-carbonsäure; Octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure; 2-Azabicyclo[2.2.2]octan-3- carbonsäure; 2-Azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-carbonsäure; 2- Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-carbonsäure; 2-Azaspiro[4.4]nonan-3-carbonsäure; 2- Azaspiro[4.5]decan-3-carbonsäure; Spiro(bicyclo[2.2.1]heptan)-2,3-pyrrolidin-5- carbonsäure; Spiro(bicyclo[2.2.2]octan)-2,3-pyrrolidin-5-carbonsäure; 2-Azatricyclo[4.3.0.1^6,9]decan-3-carbonsäure; Decahydrocyclohepta[b]pyrrol-2- carbonsäure; Decahydrocycloocta[c]pyrrol-2-carbonsäure; Octahydrocyclopenta[cipyrrol-2-carbonsäure; Octahydroisoindol-1-carbonsäure; 2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure; 2,3,3a,4,5,7a- Hexahydroindol-2-carbonsäure; Tetahydrothiazol-4-carbonsäure; Isoxazolidin-3- carbonsäure; Pyrazolidin-3-carbonsäure, Hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure, die alle gegebenenfalls substituiert sein können (siehe folgende Formeln):

Die oben genannten Resten zugrundeliegenden Heterocyclen sind beispielsweise bekannt aus US-A-4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 und EP-A 344,682.

Ferner können die Aminosäuren auch als Ester bzw. Amide vorliegen, wie z. B. Methylester, Ethylester, Isopropylester, Isobutylester, tert.-Butylester, Benzylester, Ethylamid, Semicarbazid oder (ω)-Amino-(C₂-C₈)-alkylamid.

Funktionelle Gruppen der Aminosäuren können geschützt vorliegen. Geeignete Schutzgruppen wie z. B. Urethanschutzgruppen, Carboxylschutzgruppen und Seitenkettenschutzgruppen sind bei Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, Nr. 3, Seiten 14 bis 23 und bei Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, Nr. 1, Seiten 23 bis 35 beschrieben. Insbesondere seien genannt: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO₂), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert.-Butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare oder nicht-toxische Salze. Solche Salze werden beispielsweise von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche saure Gruppen, z. B. Carboxy, enthalten, mit Alkali- oder Erdalkalimetallen gebildet, wie z. B. Na, K, Mg und Ca, sowie mit physiologisch verträglichen organischen Aminen, wie z. B. Triethylamin, Ethanolamin oder Tris-(2-hydroxy-ethyl)-amin.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche basische Gruppen, z. B. eine Aminogruppe, eine Amidinogruppe oder eine Guanidinogruppe enthalten, bilden mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können optisch aktive Kohlenstoffatome, die unabhängig voneinander R- oder S-Konfigurationen haben können, enthalten und somit in Form reiner Enantiomerer oder reiner Diastereomerer oder in Form von Enantiomerengemischen oder Diastereomerengemischen vorliegen. Sowohl reine Enantiomere und Enantiomerengemische als auch Diastereomere und Diastereomerengemische sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können darüber hinaus bewegliche Wasserstoffatome enthalten, also in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Auch diese Tautomeren sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können, falls A, D oder F unabhängig voneinander -CR²=CR³, NR² N=CR²-, -N=CR² oder -R²C=N- und /oder B CR²=CR³- sind, und/oder W R¹-A-B-D-C(R¹⁶)-C ist, als E/Z- Isomerengemische vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind sowohl reine E- bzw. Z-Isomere als auch E/Z-Isomerengemische. Diastereomere, einschließlich E/Z-Isomere können durch Chromatographie in die Einzelisomeren aufgetrennt werden. Racemate können entweder durch Chromatographie an chiralen Phasen oder durch Racematspaltung in die beiden Enantiomere aufgetrennt werden.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der bedeuten:
W R¹-A-B-D-R(R¹⁶), R¹-A-B-D(R¹⁶)=C,

wobei die Ringsysteme

1 oder 2 Heteroatome aus der Reihe N, O enthalten, gesättigt oder einfach ungesättigt sein können und mit 1 oder 2 Substituenten aus R¹⁶ substituiert sein können;
Y C=O, C=S oder -CH₂-;
Z N(R°), O oder -CH₂-;
A eine direkte Bindung, (C₁-C₆)-Alkyl, -NR² N=CR²-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, -NR²-C(O)S-, -NR²-C(S)-NR²-, -NR²-C(S)-O-, -NR²-C(S)-S-, NR²-S(O)_n-NR²-, -NR²-S(O)_n-O-, -NR²-S(O)_n- oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl, -C≡C-, -NR²-C(O)-, -C(O)-NR²-, -(C₅-C₁₂)-Aryl-C(O)-NR²-, -O-, -S(O)_n-, -(C₅-C₁₂)-Aryl-, -CO-, -(C₅-C₁₂)-Aryl-CO-, -NR²-, -SO₂-NR², -CO₂-, -N=CR²-, -R²C=N-, -CR²=CR³-, -(C₅-C₁₂)-Aryl-S(O)_n-, die jeweils durch NR² und/oder ein- oder zweifach durch (C₁-C₈)-Alkyl substituiert sein können;
B eine direkte Bindung, (C₁-C₈)-Alkyl, -CR²=CR³- oder -C≡C-, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch (C₁-C₈)-Alkyl substituiert;
D eine direkte Bindung, (C₁-C₈)-Alkyl oder -O-, -NR²-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CO-, -CS-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)-, -NR²-S(O)₂-, -S, CR²=CR³-, -C≡C-, -NR²-N=CR², -N=CR² - oder -R²C-N, die jeweils ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl substituiert sein können;
E eine direkte Bindung, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₂-C₄)-Alkenyl, (C₂-C₄)-Alkinyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₂)-Alkyl, (C₁-C₂)-Alkyl-Phenyl;
F ist wie D definiert;

L C(R¹⁶) oder N;
R° H, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₅-C₁₂)-Aryl, (C₅-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkyl-C(O), (C₃-C₈)-Cycloalkyl-C(O), (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-Alkyl-C(O), (C₅-C₁₂)- Aryl-C(O), (C₅-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl-C(O), wobei die Alkylreste durch F ein- oder mehrfach substituiert sein können;
R¹ R²-C(=NR²)NR³-, R²R³N-C(=NR²)-, R²R³N-C(=NR²)-NR², oder ein 4-10 gliedriges mono- oder polycyclisches aromatisches oder nicht aromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten kann und gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Substituenten aus der Reihe R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ substituiert sein kann;
R², R³ unabhängig voneinander H, (C₁-C₈)-Alkyl, das gegebenenfalls durch F ein- oder mehrfach substituiert ist, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-Alkyl, (C₅-C₁₂)-Aryl, (C₅-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, H₂N, R⁸ONR⁹, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₂)-Aryl-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, HO-(C₁-C₈)-Alkyl- NR⁸R⁹, R⁸R⁸NC(O)R⁹, R⁸C(O)NR⁸R⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸R⁸N-C(=NR⁸)-, R⁸R⁸N-C(=NR⁸)-NR⁸- oder (C₁-C₁₀)-Alkyl-carbonyloxy-(C₁-C₄)- alkoxycarbonyl;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ unabhängig voneinander H, F, OH, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-Alkyl, oder R⁸OR⁹, R⁸SR⁹, R⁸CO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₂)-Aryl-R⁹, R⁸N(R²)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸N(R²)C(O)OR⁹, R⁸S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸OC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸S(O)_nR⁹, R⁸SC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nR⁹;
R⁸ H, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₅-C₁₂)-Aryl, (C₅-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, wobei die Alkylreste durch F ein- oder mehrfach substituiert sein können;
R⁹ eine direkte Bindung oder (C₁-C₆)-Alkyl;
R¹⁰ C(O)R¹¹, C(S)R¹¹, S(O)_nNR¹¹, P(O)_nR¹¹ oder ein vier bis acht gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthält;
R¹¹ OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₅-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₁₂)-Aryloxy, (C₁- C₆)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy, (C₅-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₆)- alkylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, NH₂, Mono- oder Di-(C₁-C₆-Alkyl)- amino, (C₅-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl-amino, (C₁-C₆)- Dialkylaminocarbonylmethyloxy;
R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ unabhängig voneinander H, (C₁-C₈)-Alkyl, das gegebenenfalls durch F ein- oder mehrfach substituiert ist, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₅-C₁₂)-Aryl, (C₅-C₁₂)-Aryl- (C₁-C₆)-alkyl, H₂N, R⁸ONR⁹, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₂)-Aryl-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, HO-(C₁-C₈)Alkyl-N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R²R³N-C(=NR²)-, R²R³N-C(=NR³)-NR², =O, =S;
R¹⁶ H, (C₁-C₈)-Alkyl, das gegebenenfalls durch F ein- oder mehrfach substituiert ist, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₅- C₁₂)-Aryl, (C₅-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl;
m 3, 4 oder 5;
n 1 oder 2; und
p, q unabhängig voneinander 0 oder 1.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der bedeuten:
W R¹-A-B-D-C(R¹⁶), R¹-A-B-D-C(R¹⁶) = C oder

Y C=O oder -CH₂-;
Z N(R°) oder -CH₂-;
A eine direkte Bindung, (C₁-C₆)-Alkyl, -NR² N=CR²-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, -NR²-C(O)S-, NR²-S(O)_n-NR²-, NR²-S(O)_n oder (C₃-C₆)- Cycloalkyl, -C≡C-, -NR²-C(O)-, -C(O)-NR²-, -(C₅-C₁₀)-Aryl-C(O)-NR²-, -O-, -(C₅-C₁₀)-Aryl-, -CO-, -(C₅-C₁₀)-Aryl-CO-, -NR²-, -CO₂-, -N=CR²-, -R²C=N-, -CR²=CR³, die jeweils durch NR² und/oder ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl substituiert sein können;
B eine direkte Bindung, (C₁-C₆)-Alkyl, -CR²=CR³, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl substituiert;
D eine direkte Bindung, (C₁-C₆)-Alkyl oder -O-, -NR²-, NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)-, -NR²-S(O)₂-, -N=CR²- oder -R²C-N, die jeweils ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl substituiert sein können;
E eine direkte Bindung, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₂-C₄)-Alkenyl;
F eine direkte Bindung, (C₁-C₆)-Alkyl, oder -O-, -CO-NR², -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CO-, -S(O)2-, -S(O)₂-NR², -NR²-S(O)₂-, -CR²=CR³-, -C≡C-, -N=CR²-, -R²C=N-, die jeweils ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl substituiert sein können;

L C(R¹⁶) oder N;
R° H, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅-C₁₀)-Aryl, (C₅-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkyl-C(O)-, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-methyl-C(O)-, Phenyl-C(O), Benzyl-C(O), wobei die Alkylreste mit 1-6 F-Atomen substituiert sein können;
R¹ R² C(=NR²)NR²-, R²R³N-C(=NR²)-,

R², R³ unabhängig voneinander H, (C₁-C₆)-Alkyl, das gegebenenfalls durch F ein- oder mehrfach substituiert ist, bevorzugt 1-6fach, (C₃-C₆)- Cycloalkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-Alkyl, (C₅-C₁₀)-Aryl, (C₅-C₁₀)-Aryl- (C₁-C₄)-alkyl, H₂N, R⁸OR⁹, R⁸-(C₅-C₁₀)-Aryl-R⁹, R⁸NHR⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)R⁹, H₂N-C(=NH), H₂N-C(=NH)-NH-;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ unabhängig voneinander H, F, OH, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)- Cycloalkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, oder R⁸OR⁹, R⁸CO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₀)-Aryl-R⁹, R⁸NHR⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)OR⁹, R⁸S(O)_nNHR⁹, R⁸OC(O)NHR⁹, R⁸C(O)NHR⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸NHC(O)NHR⁹, R⁸NHS(O)_nNHR⁹, R⁸NHC(O)R⁹, R⁸NHS(O)_nR⁹;
R⁸ H, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅-C₁₀)-Aryl, (C₅-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei die Alkylreste mit 1-6 F-Atomen substituiert sein können;
R⁹ eine direkte Bindung oder (C₁-C₆)-Alkyl;
R¹⁰ C(O)R¹¹, S(O)_nNR¹¹, P(O)_nR¹¹;
R¹¹ OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₅-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₁₀)-Aryloxy, (C₁- C₆)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy, (C₅-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₄)- alkylcarbonyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy, NH₂, Mono- oder Di-(C₁-C₆-Alkyl)- amino;
R¹² H, (C₁-C₆)-Alkyl, das gegebenenfalls durch F ein- oder mehrfach substituiert ist, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-Alkyl, (C₅- C₁₀)-Aryl, (C₅-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl, H₂N, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅- C₁₀)-Aryl-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)R⁹, R⁸C(O)NHR⁹, H₂N-C(=NH)-, H₂N- C(=NH)-NH-, =O;
R¹⁶ H, (C₁-C₆)-Alkyl, das 1-6fach mit F substituiert sein kann, (C₃-C₆)- Cycloalkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-Alkyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)- Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl;
m 3, 4 oder 5;
n 1 oder 2; und
p, q unabhängig voneinander 0 oder 1.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der bedeuten:
W R¹-A-B-D-C(R¹⁶);
Y C=O;
Z N(R°);
A eine direkte Bindung, (C₁-C₄)-Alkyl, -NR² N=CR²-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, -NR²-S(O)_n-, -NR²-S(O)_n-NR² oder -NR²-CO-, -NR²-, -N=CR², die jeweils durch NH und/oder ein- oder zweifach durch (C₁- C₄)-Alkyl substituiert sein können;
B eine direkte Bindung, (C₁-C₄)-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert;
D eine direkte Bindung, (C₁-C₄)-Alkyl oder -O-, -NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -R²N-S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -NR²-S(O)- oder -N=CR²-, R²C-N-, die jeweils ein- oder zweifach durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein können;
E eine direkte Bindung oder (C₁-C₄)-Alkyl;
F eine direkte Bindung, (C₁-C₆)-Alkyl, oder -O-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂, CR²=CR³-, -C≡C-, -N=CR²
oder -R²C-N, die jeweils ein- oder zweifach durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein können;

R⁰ H, (C₁-C₆)-Alkyl, CF₃, C₂F₅, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁- C₂)-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder am Phenylrest gegebenenfalls substituiertes Benzyl;
R¹ R²R³N-C(=NR²),

R², R³ unabhängig voneinander H, (C₁-C₆)-Alkyl, CF₃, CF₂CF₃, (C₅-C₆)- Cycloalkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₂)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, H₂N, R⁸OR⁹, R⁸-(C₅-C₁₀)-ArylR⁹, R⁸NHR⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)R⁹, H₂N-C(=NH), H₂N-C(=NH)-NH-;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ voneinander unabhängig H, F, OH, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, oder R⁸OR⁹, R⁸-(C₅-C₁₀)- ArylR⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)OR⁹, R⁸S(O)_nNHR⁹, R⁸OC(O)NHR⁹, R⁸C(O)NHR⁹;
R⁸ H,(C₁-C₆)-Alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₂)-Alkyl, (C₅-C₁₀)-Aryl, (C₅-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₂)-alkyl;
R⁹ eine direkte Bindung oder (C₁-C₆)-Alkyl;
R¹⁰ C(O)R¹¹;
R¹¹ OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, (C₁-C₄)-Alkylcarbonyloxy- (C₁-C₄)-alkoxy, NH₂, Mono- oder Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino;
R¹⁶ H, (C₁-C₄)-Alkyl, CF₃, CF₂CF₃, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl- (C₁-C₂)-alkyl, Phenyl, Benzyl;
n 1 oder 2; und
p, q unabhängig voneinander 0 oder 1.

Verwendete Abkürzungen:

Boc : t-Butoxycarbonyl
DCCl : Dicyclohexylcarbodiimid
DMF : Dimethylformamid
HOOBt: 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1.2.3-benzotriazin
THF : Tetrahydrofuran
RT : Raumtemperatur
Z : Benzyloxycarbonyl

Verbindungen der Formel I können generell, beispielsweise im Zuge einer konvergenten Synthese, durch Verknüpfung zweier oder mehrerer Fragmente, die sich retrosynthetisch aus der allgemeinen Formel I ableiten lassen, hergestellt werden. Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I kann es generell im Laufe der Synthese nötig sein, funktionelle Gruppen, die im jeweiligen Syntheseschritt zu unerwünschten Reaktionen oder Nebenreaktionen führen könnten, durch eine dem Syntheseproblem angepaßte Schutzgruppenstrategie temporär zu blockieren, was dem Fachmann bekannt ist. Die Methode der Fragmentverknüpfung ist nicht auf die nachfolgenden Beispiele beschränkt, sondern allgemein für Synthesen der Verbindungen der Formel I anwendbar.

Beispielsweise können Verbindungen der Formel I des Typs

mit F=C(O)NR² durch Kondensation einer Verbindung der Formel II

wobei M für Hydroxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, aktivierte Carbonsäurederivate wie Säurechloride, Aktivester oder gemischte Anhydride steht, mit HNR²-G hergestellt werden.

Zur Kondensation zweier Fragmente unter Bildung einer Amidbindung verwendet man vorteilhafterweise die an sich bekannten Kupplungsmethoden der Peptidchemie (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 15/1 und 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Dazu ist es in der Regel nötig, daß vorhandene, nicht reagierende Aminogruppen durch reversible Schutzgruppen während der Kondensation geschützt werden. Gleiches gilt für nicht an der Reaktion beteiligte Carboxylgruppen, die bevorzugt als (C₁-C₆)- Alkyl-, Benzyl- oder tert.-Butylester eingesetzt werden. Ein Aminogruppen- Schutz erübrigt sich, wenn die zu generierenden Aminogruppen noch als Nitro- oder Cyanogruppen vorliegen und erst nach der Kupplung durch Hydrierung gebildet werden. Nach der Kupplung werden die vorhandenen Schutzgruppen in geeigneter Weise abgespalten. Beispielsweise können NO₂-Gruppen (Guanidinoschutz), Benzyloxycarbonylgruppen und Benzylester abhydriert werden. Die Schutzgruppen vom tert.-Butyltyp werden sauer abgespalten, während der 9-Fluorenylmethyloxycarbonylrest durch sekundäre Amine entfernt wird.

Verbindungen der Formel I, in denen

einen Dioxo- oder Thioxo-oxo substituierten Imidazolidinring darstellt, in dem W für R¹-A-B-D-C(R¹⁶) steht können beispielsweise erhalten werden:
durch Reaktion von α-Aminosäuren oder N-substituierten α-Aminosäuren oder bevorzugt deren Ester, z. B. der Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl- oder Benzylester, beispielsweise einer Verbindung der allgemeinen Formel III

mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat, beispielsweise der allgemeinen Formel U - E - F - G mit U gleich Isocyanato, Isothiocyanato oder Trichlormethylcarbonylamino, wobei man Harnstoff- oder Thioharnstoffderivate der allgemeinen Formel IV erhält,

in der V Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, die durch Erhitzen mit Säure unter Verseifung der Esterfunktion zu Verbindungen der Formel I des Typs

cyclisiert werden.

Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Y C=O oder C=S und W R¹-A-B-D-C(R¹⁶) bedeuten, ist beispielsweise die Umsetzung von Verbindungen der Formel V

mit Phosphen, Thiophosgen oder entsprechenden Äquivalenten (analog S. Goldschmidt und M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217-231 und C. Tropp, Chem. Ber. 61(1928), 1431-1439).

Verbindungen der Formel I, in denen

einen Heterocyclus des Typs

darstellt, in denen Y C=O oder C=S und W R¹-A-B-D-C(R¹⁶)=C bedeuten, werden beispielsweise nach folgendem Schema 1 hergestellt:

Schema 1

U bedeutet -NCO oder -NCS; V bedeutet O, S.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI zu Verbindungen der Formel VII und Verbindungen der Formel VII zu Verbindungen der Formel VIII kann beispielsweise analog S. Chung-gi et al., Tetrahedron Lett 1987, 28 (33), 3827 oder U. Schmidt et al. Angew. Chemie 1984, 53 durchgeführt werden.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII besteht beispielsweise darin, zunächst Verbindungen der Formel VII unter Einfluß von Säure zu Verbindungen der Formel XII

zu cyclisieren und anschließend Verbindungen der Formel XII in einer Horner- Emmons-Reaktion mit

zu Verbindungen der Formel VIII umzusetzen.

Verbindungen der Formel I, in denen

einen Heterocyclus des Typs

darstellen, in dem W

ist, können beispielsweise nach folgendem Schema 2 hergestellt werden:

Schema 2

Q bedeutet eine nukleophil substituierbare Abgangsgruppe wie z. B. Halogen, Mesylat, Tosylat etc.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IX zu Verbindungen der Formel X kann beispielsweise analog E. Marinez et al., Helv. Chim. Acta 1983, 66 (1), 338 oder E.W. Logusch et al., J. Org. Chem. 1988, 53 (17), 4069 durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel I in denen

einen Heterocyclus des Typs

darstellt, in dem Y C=O oder C=S und W

bedeutet, ist in nachfolgendem Schema 3 dargestellt:

Schema 3

U bedeutet -NCO oder -NCS; V bedeutet O, S.

Eine andere Möglichkeit zur Herstellung von Verbindungen der Formel XIII besteht beispielsweise darin Verbindungen der Formel VII unter Einfluß von Säure zu Verbindungen der Formel XII zu cyclisieren und anschließend Verbindungen der Formel XII in einer Horner-Emmons-Reaktion mit

zu Verbindungen der Formel XIII umzusetzen.

Im Zuge einer konvergenten Synthese kann es allerdings vorteilhaft sein, je nach Bedeutung der einzelnen Substituenten R¹, A, B, D etc. zunächst das heterocyclische Ringsystem, das nur einen Teil der Substituenten trägt, aufzubauen und anschließend die restlichen Substituenten beispielsweise im Zuge einer Fragmentverknüpfung einzuführen. Als Beispiel sei hier die Synthese von Beispiel 1 erwähnt:

Schema 4

Dieses generelle Prinzip ist allerdings nicht auf dieses eine Beispiel beschränkt, sondern allgemein anwendbar.

Verbindungen der Formel I, in denen R¹-A,

oder cyclische Aminoguanidinylimine des Typs

bedeuten, werden beispielsweise durch Kondensation von

mit Ketonen oder Aldehyden des Typs O=C(R²)- oder entsprechender Acetale oder Ketale nach gängigen Literaturverfahren, beispielsweise analog N. Desideri et al., Arch. Pharm. 325 (1992) 773-777 oder A. Alves et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 21(1986) 297-304 hergestellt.

Obige Aminoguanidinylimine können gegebenenfalls als E/Z-Isomerengemische anfallen, die nach gängigen Chromatographieverfahren getrennt werden können.

Verbindungen der Formel I, in denen R¹-A R²-C(=NR²)NR² N-C(R²)- oder ein einen Mono- oder Polycyclus enthaltendes System des Typs

darstellt, können analog erhalten werden.

Verbindungen der Formel I mit R¹⁰=SO₂R¹¹ werden beispielsweise hergestellt, in dem man Verbindungen der Formel I mit R¹⁰=SH nach literaturbekannten Verfahren (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. El 2/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, S. 1058ff) zu Verbindungen der Formel I mit R¹⁰-SO₃H oxidiert, aus denen dann direkt oder über entsprechende Sulfonsäurehalogenide durch Veresterung oder Knüpfung einer Amidbindung die Verbindungen der Formel I mit R¹⁰-SO₂R¹¹ (R¹¹ ≠ OH) hergestellt werden. Oxidationsempfindliche Gruppen im Molekül, wie z. B. Amino-, Amidino- oder Guanidinogruppen werden, falls erforderlich, vor Durchführung der Oxidation durch geeignete Schutzgruppen geschützt.

Verbindungen der Formel I mit R¹⁰-S(O)R¹¹ werden beispielsweise hergestellt, in dem man Verbindungen der Formel I mit R¹⁰=SH in das entsprechende Sulfid (R¹⁰=S⊖) überführt und anschließend mit meta-Chlorperbenzoesäure zu den Sulfinsäuren (R¹⁰-SO₂H) oxidiert (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, S. 5618f), aus denen nach literaturbekannten Methoden die entsprechenden Sulfinsäureester oder -amide R¹⁰-S(O)R¹¹ (R¹¹ ≠ OH) hergestellt werden können. Generell können auch andere literaturbekannte Methoden zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R¹⁰=S(O)_nR¹¹ (n = 1,2) Anwendung finden (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, S. 618ff oder Bd. E11/2, Stuttgart 1985, S. 1055ff).

Verbindungen der Formel I mit R¹⁰=P(O)Rn¹¹ (n = 1,2) werden nach literaturbekannten Verfahren (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E1 und E2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1982) aus geeigneten Vorstufen aufgebaut, wobei die gewählte Synthesemethode dem Zielmolekül anzupassen ist.

Verbindungen der Formel I mit R¹⁰=C(S)R¹¹ können nach Literaturverfahren hergestellt werden (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E5/1 und E5/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985).

Verbindungen der Formel I mit R¹⁰=S(O)_nR¹¹ (n=1,2), P(O)R¹¹n (n = 1,2) oder C(S)R¹¹ können natürlich auch durch Fragmentverknüpfung, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden, was beispielsweise ratsam ist, wenn in E-F-G der Formel I z. B. eine (käufliche) Aminosulfonsäure, Aminosulfinsäure, Aminophosphonsäure oder Aminophosphinsäure oder daraus abgeleitete Derivate, wie Ester oder Amide, enthalten sind.

Verbindungen der Formel I in denen R¹-A

oder cyclische Acylguanidine des Typs

bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, in der W Q(O)C-B-D-C(R¹⁶)- oder Q(O)C-B-D-C(R¹⁶)=C oder

ist und Q für eine leicht nukleophil substituierbare Abgangsgruppe steht, mit dem entsprechenden Guanidin(derivat) des Typs

oder cyclischen Guanidin(derivat)

umsetzt.

Die vorstehenden aktivierten Säurederivate des Typs Q(O)C, worin Q eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxygruppe, eine Phenoxygruppe, Phenylthio-, Methylthio-, 2-Pyridylthiogruppe, einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1-Imidazolyl, bedeutet, erhält man vorteilhaft in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäurechloriden Q=Cl, die man ihrerseits wiederum in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren Q=OH beispielsweise mit Thionylchlorid herstellen kann.

Neben den Carbonsäurechloriden (Q=Cl) lassen sich auch weitere aktivierte Säurederivate des Typs Q(O)C- in an sich bekannter Weise direkt aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren (Q=OH) herstellen, wie beispielsweise die Methylester (Q=OCH₃) durch Behandeln mit gasförmigem HCl in Methanol, die Imidazolide (Q=1-Imidazolyl) durch Behandeln mit Carbonyldiimidazol [vgl. Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], die gemischten Anhydride (Q=C₂H₅OC(O)O bzw. TosO mit Cl-COOC₂H₅ bzw. Tosylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel. Die Aktivierung der Carbonsäuren kann auch mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCCl) oder mit O- [(Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborat ("TOTU") [Weiss und Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)] und anderer in der Peptidchemie gebräuchlichen Aktivierungs- Reagentien erfolgen. Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten der Formel II sind unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben.

Die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates des Typs Q(O)C- mit dem jeweiligen Guanidin(derivat) erfolgt in an sich bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen polaren aber inerten organischen Lösungsmittel, Dabei haben sich bei der Umsetzung der Methylester (Q=OMe) mit den jeweiligen Guanidinen Methanol, Isopropanol oder THF von 20°C bis zur Siedetemperatur dieser Lösungsmittel bewährt. Bei den meisten Umsetzungen von Verbindungen des Typs Q(O)C- mit salzfreien Guanidinen wird vorteilhaft in aprotischen inerten Lösungsmitteln wie THF, Dimethoxyethan, Dioxan gearbeitet. Aber auch Wasser kann unter Gebrauch einer Base (wie beispielsweise NaOH) als Lösungsmittel bei der Umsetzung von Q(O)C- mit Guanidinen verwendet werden.

Wenn Q=Cl bedeutet, arbeitet man vorteilhaft unter Zusatz eines Säurefängers, z. B. in Form von überschüssigem Guanidin(derivat) zur Abbindung der Halogenwasserstoffsäure.

Verbindungen der Formel I, in denen R¹-A

oder ein einen Mono- oder Polycyclus enthaltendes System des Typs

darstellt, können analog erhalten werden.

Verbindungen der Formel I, in denen R¹-A ein Sulfonyl- oder Sulfoxylguanidin des Typs R²R³N-C(=NR²)-NR²-S(O)_n (n=1,2) bzw.

darstellt, werden nach literaturbekannten Verfahren durch Reaktion von R²R³N-C(=NR³)NR²H bzw.

mit Sulfin- oder Sulfonsäurederivaten der Formel I mit W gleich Q-S(O)_n-B-D-C(R¹⁶)- oder Q-S(O)_n-B-D-C(R¹⁶)=C oder

und O z. B. gleich Cl oder NH₂ analog S. Birtwell et al., J. Chem. Soc. (1946) 491 oder Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983; S. 620 ff, hergestellt.

Verbindungen der Formel I, in denen R¹A R²-C(=NR²)NR²-S(O)_n (n=1,2) oder ein einen Mono- oder Polycyclus enthaltendes System des Typs

(n=1,2) bedeutet, können analog erhalten werden.

Verbindungen der Formel I, in denen A -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, -NR²-C(O)S- und R¹ R²R³N-C(=NR²), R² C(=NR²) oder ein 4-10gliedriges mono- oder polycyclisches, aromatisches oder nicht aromatisches Ringsystem, das wie auf Seite 6 beschrieben, spezifiziert ist und wie dort beschrieben substituiert sein kann, bedeutet, werden z. B. hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I, in der W Q-B-D-C(R¹⁶)- oder Q-B-D-C(R¹⁶)=C oder

und Q HNR²-, HO- oder HS- bedeuten, mit einem geeigneten Kohlensäurederivat, bevorzugt Phosgen, Diphosgen (Chlorameisensäuretrichlormethylester), Triphosgen (Kohlensäure-bis- trichlormethylester), Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäure-i- butylester, Bis-(1-hydroxy-1-H-benzotriazolyl)carbonat oder N,N′- Carbonyldiimidazol, in einem gegenüber den verwendeten Reagentien inerten Lösungsmittel, bevorzugt DMF, THF oder Toluol, bei einer Temperatur zwischen -20°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt zwischen 0°C und 60°C, zunächst zu einem substituierten Kohlensäurederivat der Formel I, in denen W

R -NR²-, -O- oder -S- und Q′ je nach verwendetem Kohlensäurederivat Chlor, Ethoxy, Isobutoxy, Benzotriazol-1-oxy oder 1-Imidazolyl bedeuten, umsetzt.

Die Umsetzung dieser Derivate mit R²R³N-C(=NR²)-NR²H oder R²-C(=NR²) NR²H oder mit den einen Mono- oder Polycyclus enthaltenden Systemen des Typs

erfolgt wie vorstehend bei der Herstellung von Acylguanidin(derivaten) beschrieben.

Verbindungen der Formel I, in denen F R²N-C(O)-NR² oder R²N-C(S)-NR² ist, werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung des Typs

mit einem Isocyanat OCN-G oder Isothiocyanat SCN-G nach literaturbekannten Verfahren umsetzt.

Verbindungen der Formel I, in denen F C(O)NR², -SO₂NR²- oder -C(O)O- ist, können z. B. durch Umsetzung von

(Q ist eine leicht nukleophil substituierbare Abgangsgruppe, wie z. B. OH, Cl, OMe etc.) mit HR²N-G bzw. HO-G nach Literaturverfahren erhalten werden.

Verbindungen der Formel I, in denen R¹-A einen Mono- oder Polycyclus des Typs

beinhaltet, können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I in der W HR²N-B-D-C(R¹⁶)- oder HR²N-B-D-C(R¹⁶) -C oder

bedeutet mit einem Mono- oder Polycyclus des Typs

in der X eine nukleophil substituierbare Abgangsgruppe wie z. B. Halogen oder SH, SCH₃, SOCH₃, SO₂CH₃ oder HN-NO₂ darstellt, nach literaturbekannten Verfahren (siehe z. B. A.F. Mckay et al., J. Med. Chem. 6 (1963) 587, M.N. Buchman et al., J. Am. Chem. Soc. 71(1949), 766, F. Jung et al., J. Med. Chem. 34 (1991)1110 oder G. Sorba et al., Eur. J. Med. Chem. 21(1986), 391) umsetzt.

Verbindungen der Formel I, in denen R¹A einen Mono- oder Polycyclus des Typs

beinhaltet, können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I in der W HR²N-B-D-C(R¹⁶)- oder HR²N-B-D-C(R¹⁶)=C oder

bedeutet mit einer Verbindung des Typs

in der X eine Abgangsgruppe, wie z. B. -SCH₃ darstellt, nach literaturbekannten Verfahren (vgl. z. B. T. Hiroki et al., Synthesis (1984) 703 oder M. Purkayastha et al., Indian J. Chem. Sect. B 30 (1991) 646) umsetzt.

Verbindungen der Formel I, in denen R¹A einen Bis-Aminotriazol- oder einen Bis- Amino-oxadiazolrest darstellt, können beispielsweise nach P.J. Garrett et al., Tetrahedron 49 (1993)165 oder R. Lee Webb et al., J. Heterocyclic Chem. 24 (1987) 275 gemäß folgender Reaktionssequenz hergestellt werden:

Schema 5

Literaturbekannte Herstellungsverfahren sind z. B. in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985) beschrieben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Heilmittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes davon, neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen enthalten. Die Zubereitungen enthalten normalerweise etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der therapeutisch wirksamen Verbindung.

Die Heilmittel können oral, z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen oder Aerosolmischungen verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektions- oder Infusionslösungen, Mikrokapseln oder Rods, perkutan, z. B. in Form von Salben oder Tinkturen, oder nasal, z. B. in Form von Nasalsprays, erfolgen.

Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei pharmazeutisch inerte anorganische oder organische Trägerstoffe verwendet werden. Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man z. B. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z. B. Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich z. B. Wasser, Saccharose, Invertzucker, Glukose, Polyole etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Injektionslösungen eignen sich Wasser, Alkohole, Glycerin, Polyole, pflanzliche Öle etc. Als Trägerstoffe für Mikrokapseln, Implantate oder Rods eignen sich Mischpolymerisate aus Glykolsäure und Milchsäure.

Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirk- und Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z. B. Füllstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, sowie Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch zwei oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Salze enthalten; ferner neben mindestens einer Verbindung der Formel I noch einen oder mehrere andere therapeutisch wirksame Stoffe.

Die Dosis kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen.

Bei oraler Verabreichung kann die Tagesdosis zwischen 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse, betragen, bei intravenöser Applikation beträgt die Tagesdosis im allgemeinen etwa 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Die Tagesdosis kann, insbesondere bei der Applikation größerer Mengen, in mehrere, z. B. 2, 3 oder 4 Teilverabreichungen aufgeteilt werden. Gegebenenfalls kann es, je nach individuellem Verhalten, erforderlich werden, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen.

Beispiele

Die Produkte wurden über Massenspektren und/oder NMR-Spektren identifiziert.

Beispiel 1 (2S)-[((4S)-4-(3-(imidazolin-2-yl-amino))propyl-2,5-dioxoimidazolidi-n-1-yl)- acetylamino]-2-benzyloxycarbonylamino-propionsäure (1.8)

Die Synthese erfolgte nach folgender Reaktionssequenz:

1a) (2S)-2-Amino-5-benzyloxycarbonylamino-pentansäure-methylester hydrochlorid (1.2)

Man tropft unter Eiskühlung in einer Argonatmosphäre 240 ml Thionylchlorid zu 300 ml abs. Methanol und gibt anschließend 40 g (150 mMol) (2S)-2-Amino-5- benzyloxycarbonylamino-pentansäure (1.1) zu und läßt 3 h bei Raumtemperatur und über Nacht bei 4°C reagieren. Die Lösung wird in Methyl-tert.-butylether gegossen, das Lösungsmittel wird abdekantiert und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Nach Absaugen erhält man 29,14g (61%) an (1.2) als farblosen Feststoff.

1b) (2S)-Ethyloxycarbonylmethyl-aminocarbonyl-amino-5- benzyloxycarbonylamino-pentansäuremethylester (1.3)

Man tropft bei 0°C zu einer Lösung von 9,41 g (29,7 mMol) der Verbindung (1.2) in 150 ml Dichlormethan/Tetrahydrofuran (2 : 1) unter Rühren bei 0°C 3,83 g (29,7 mMol) Ethylisocyanatoacetat und anschließend 3 g (29,7 mMol) Triethylamin. Nach 30 min bei 0°C wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 1,5 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels i.Vak. wird der Rückstand mit Essigester über Kieselgel chromatographiert. Die Produktfraktionen werden eingeengt und der Rückstand mit Ether verrieben und abgesaugt. Man erhält 11,02 g (83%) an (1.3) als farblosen Feststoff.

1c) 2-[(⁴S)-(4-(3-Aminopropyl))-2,5-dioxoimidazolidin]-essigsäure hydrochlorid (1.4)

10,4g (42,9 mMol) an (1.3) werden mit 100 ml 6N Salzsäure 45 min. zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand mit H₂O versetzt und gefriergetrocknet. Man erhält 7,1 g (66%) an (1.4) als farblosen Feststoff.

1d) 2-[(⁴S)-4-(3-(Imidazolin-2-yl-amino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin] essigsäure-hydrochlorid (1.5)

400 mg (1,59 mMol) an (1.4) und 388 mg (1,59 mMol) 2-(Methylmercapto)-2- imidazolin-hydrojodid werden in 5 ml H₂O gelöst. Man stellt das Gemisch mit 1N NaOH auf pH 9 und erhitzt 2,5 h auf 60°C, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 1N NaOH auf 9 gehalten wird (Gesamtverbrauch an IN NaOH: 3.4 ml). Man läßt das Reaktionsgemisch 3 Tage bei Raumtemperatur stehen, stellt mit IN HCl pH 1 ein, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand mit MeOH/H₂O=9/1 über Kieselgel. Die Produktfraktionen werden eingeengt und gefriergetrocknet. Man erhält 230 mg (45%) an (1.5) als farbloses Pulver.

1e) (2S)-3-Amino-2-benzyloxycarbonylaminopropionsäure-tert.Butylester (1.6)

10 g (42 mMol) (2S)-3-Amino-2-benzyloxycarbonylamino-propionsäure werden in einem Gemisch aus 100 ml Dioxan, 100 ml Isobutylen und 8 ml konz. H₂SO₄ 3 Tage bei 20 atm. N₂-Druck im Autoklaven geschüttelt. Überschüssiges Isobutylen wird abgeblasen und zur verbleibenden Lösung werden 150 ml Diethylether und 150 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung gegeben. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird 2 mal mit je 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2×100 ml H₂O gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. erhält man 9,58 (78%) an (1.6) als blaßgelbes Öl.

1f) (2S)-3-[((4S)-(3-(Imidazolin-2-yl-amino))propyl-2,5-dioxoimidazolidi-n-1-yl)- acetylamino]-2-benzyloxycarbonyl-amino-propionsäure-tert.butylester (1.7)

200 mg (0,7 mMol) an (1.5) und 114 mg (0,7 mMol) HOOBt werden in 5 ml DMF suspendiert und bei 0°C mit 154 mg (0,7 mMol) DCCl versetzt. Man rührt 1 h bei 0°C und 1h bei RT und gibt anschließend 206 mg (0,7 mMol) (1.6) zu, rührt 2h bei RT und läßt über Nacht bei RT stehen. Das Lösungsmittel wird i.Vak. entfernt und der Rückstand mit Dichlormethan/Methanol/Eisessig/Wasser = 8/2/0,2/0,2 über Kieselgel chromatographiert. Nach Einengen und Gefriertrocknen erhält man 105 mg (27%) an (1.7) als farblosen Feststoff.

1g) (2S)-3-[((4S)-(3-(Imidazolin-2-yl-amino))propyl-2,5-dioxoimidazolidi-n-1- yl)acetylamino]-2-benzyloxycarbonylamino-propionsäure (1.8)

105 mg (0,188 mMol) an (1.7) werden in einer homogenen Lösung aus 2 ml 90%ige Trifluoressigsäure und 0,2 ml 1,2-Dimercaptoethan gelöst und 1 h bei RT stehen gelassen. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand zwischen Diethylether/Wasser verteilt und die wäßrige Phase gefriergetrocknet. Nach Chromatographie über ®Sephadex LH 20 mit H₂O/n-Butanol/HOAc = 43/4,3/3,5 und anschließender Gefriertrocknung erhält man 45 mg (48%) an (1.8) als farblosen Feststoff.

Beispiel 2 (2S)-3-[((4S)-4-(3-(3-Amino-1,2,4-triazol-5-yl-amino))propyl-2,5-dio-xo imidazolidin-1-yl)ace-Iamino]-2-benzyloxycarbonylamino-propionsäure (2.5)

Die Synthese erfolgte nach folgender Reaktionssequenz:

Zur Synthese von (1.4) und (1.6) siehe Beispiel 1.

2a) 2-[(4S)-4-(3-Tert.butoxycabonylaminopropyl)-2,5-dioxoimidazolidin]- essigsäure (2.1)

6 g (23,84 mMol) an (1.4) werden in 350 ml THF/H₂O = 2/1 gelöst. Man stellt bei 0°C mit IN NaOH pH 10,5 ein,gibt 6,24 g (28,61 mMol) Di-tert.- butyldicarbonat zu und hält den pH-Wert der Lösung durch Zugabe von IN NaOH zwischen 9-10,5. Man rührt 1h bei 0°C und läßt über Nacht bei 4°C stehen. Man stellt mit Phosphatpuffer pH 4 ein und entfernt das Lösungsmittel i.Vak . . Der Rückstand wird in Methanol verrieben, filtriert und das Filtrat eingeengt. Nach Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/MeOH/ Eisessig/Wasser = 7/3/0,3/0,3 erhält man 5,65 g (75%) eines zähen Sirups an (2.1).

2b) (2S)-3-[((4S)-4-(3-Tert.-butoxycarbonylaminopropyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)acetylamino]-2-benzyloxycarbonylamino propionsäure-tert.butylester (2.2)

2,8 g (8,9 mMol) an (2.1) und 1,45g (8,9 mMol) HOOBt werden in 50 ml DMF gelöst und bei 0°C mit 1,95 g (8,9 mMol) DCCl versetzt. Nach 1h bei 0°C und 1h bei RT werden 2,6 g (8,9 mMol) an (1.6) zugegeben, 2h bei RT gerührt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT stehen gelassen. Nach Filtration wird das Filtrat eingeengt, der Rückstand zwischen H₂O und Essigester ver 07987 00070 552 001000280000000200012000285910787600040 0002019626701 00004 07868teilt, die organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel i.Vak. entfernt und der Rückstand über Kieselgel mit Essigester/Heptan 9/1 bis 6/4 chromatographiert. Man erhält 2,98 g (57%) an (2.2).

2c) (2S)-3-[((4S)-4-(3-Aminopropyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetylami-no]-2- benzyloxycarbonylamino-propionsäure-trifluoracetat (2.3)

2,9 g (4,9 mMol) an (2.2) werden in einem Gemisch aus 20 ml Dichlormethan, 9,8 ml Trifluoressigsäure und 2,35 ml Triethylsilan gelöst. Nach 3,5 h bei RT wird das Gemisch eingeengt und anschließend gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in Diethylether verrieben, getrocknet, in wenig Methanol kristallisiert und mit Ether verrieben. Man erhält 1,34 g (50%) an (2.3) als farblosen Feststoff.

2d) (2S)-3-[((4S)-4-(3-(Phenoxy-N-Cyano-iminocarbonylamino)propyl)-2,5- dioxo-imidazolidin-1-yl)acetylamino]-2-benzyloxycarbonylamino propionsäure (2.4)

400 mg (0,73 mMol) an (2.3) werden in 10 ml DMF gelöst. Man gibt 0,14 ml Triethylamin und anschließend 190,7 mg (0,8 mMol) Cyancarbamidsäuredi phenylester in 2 ml DMF zu. Nach 2h Rühren bei RT wird das Lösungsmittel i.Vak. entfernt, der Rückstand in 50 ml 5%iger Essigsäurelösung gelöst und gefriergetrocknet. Nach Chromatographie über Kieselgel mit Methanol erhält man 260 mg (61%) an (2.4).

2e) (2S)-3-[((4S)-4-(3-(3-Amino-1,2,4-triazol-5-yl-amino))propyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)acetylamino]-2-benzyloxycarbonylamino propionsäure (2.5)

260 mg (0,45 mMol) an (2.4) werden in 10 ml Isopropanol suspendiert und mit 62,4 µl (0,45 mMol) Triethylamin versetzt. Man gibt 28,5 µl (0,585 mMol) Hydrazin zu und erhitzt 10h zum Rückfluß. Man läßt über Nacht bei RT stehen, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Butanol, THF und Ether. Nach Chromatographie über ®Sephadex LH 20 mit H₂O/n-Butanol/HOAc = 43/4,3/3,5 und anschließender Gefriertrocknung erhält man 80 mg (34%) an (2.5) als farblosen Feststoff.

Die Hemmung der Knochenresorption durch die erfindungsgemäßen Verbindungen kann beispielsweise mit Hilfe eines Osteoclasten-Resorptions- Tests ("PIT ASSAY") beispielsweise analog WO 95/32710 bestimmt werden. Die Testmethoden, nach denen die antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Vitronectinrezeptor α_vβ₃ bestimmt werden können, sind nachfolgend beschrieben.

Testmethode 1 Inhibierung der Bindung von humanem Vitronectin (Vn) an humanen Vitronectinrezeptor (VnR) α_vβ₃ : ELISA-Test (Testmethode 1 wird bei der Auflistung der Testergebnisse mit Vn/VnR abgekürzt) 1. Reinigung von humanem Vitronectin

Humanes Vitronectin wird aus menschlichem Plasma isoliert und durch Affinitätschromatographie nach der Methode von Yatohyo et al., Cell Structure and Function, 1988, 23, 281-292 gereinigt.

2. Reinigung von humanem Vitronectinrezeptor α_vβ₃

Humaner Vitronectinrezeptor wird aus der menschlichen Plazenta nach der Methode von Pytela et al., Methods Enzymol. 1987, 144, 475 gewonnen. Humaner Vitronectinrezeptor α_vβ₃ kann auch aus einigen Zellinien (z. B. aus 293 Zellen, einer humanen embryonalen Nierenzellinie), die mit DNA Sequenzen für beide Untereinheiten α_v und β₃ des Vitronectinrezeptors co transfiziert sind, gewonnen werden. Die Untereinheiten werden mit Octylglycosid extrahiert und anschließend über Concanavalin A, Heparin- Sepharose und S-300 chromatographiert.

3. Monoklonale Antikörper

Murine monoklonale Antikörper, spezifisch für die β₃ Untereinheit des Vitronectinrezeptors, werden nach der Methode von Newman et al., Blood, 1985, 227-232, oder nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt. Das Kaninchen Fab 2 anti-Maus Fc Konjugat an Meerrettich Peroxidase (anti-Maus Fc HRP) wurde von Pel Freeze (Katalog Nr. 715 305-1) bezogen.

4. ELISA Test

Nunc Maxisorp 96 well Mikrotiter Platten werden mit einer Lösung von humanem Vitronectin (0,002 mg/ml, 0,05 ml/well) in PBS (Phosphat gepufferte Kochsalzlösung) über Nacht bei 4°C belegt. Die Platten werden zweimal mit PBS/0,05% Tween 20 gewaschen und durch Inkubieren (60 min) mit Rinderserum Albumin (BSA, 0,5%, RIA Güteklasse oder besser) in Tris-HCl (50 mM), NaCl (100 mM), MgCl₂ (1 mM), CaCl₂ (1 mM), MnCl₂ (1 mM), pH 7, geblockt. Man stellt Lösungen von bekannten Inhibitoren und von den Testsubstanzen in Konzentration von 2×10^-12 - 2×10^-6 Mol/l in Assay Puffer [BSA (0,5 RIA-Güteklasse oder besser) in Tris-HCl (50 mM/l), NaCl (100 mM), MgCl₂ (1 mM), CaCl₂ (1 mM), MnCl₂ (1 mM), pH 7] her. Die geblockten Platten werden entleert, und jeweils 0,025 ml dieser Lösung, die eine definierte Konzentration (2×10^-12 bis 2×10^-6) entweder an einem bekannten Inhibitor oder an einer Testsubstanz enthält, in jedes well gegeben. 0,025 ml einer Lösung des Vitronectinrezeptors im Testpuffer (0,03 mg/ml) werden in jedes well der Platte pipettiert und die Platte wird auf einem Schüttler 60-180 min bei Raumtemperatur inkubiert. In der Zwischenzeit wird eine Lösung (6 ml/Platte) eines für die β₃-Untereinheit des Vitronectinrezeptors spezifischen murinen monoklonalen Antikörpers im Assay Puffer (0,001 5 mg/ml) hergestellt. Zu dieser Lösung gibt man einen zweiten Kaninchen Antikörper (0,001 ml Stammlösung/6 ml der murinen monoklonalen anti-β₃-Antikörper Lösung), der ein anti-Maus Fc HRP Antikörper Konjugat darstellt, und dieses Gemisch aus murinem anti-β₃ Antikörper und Kaninchen anti-Maus Fc HRP Antikörper Konjugat läßt man während der Zeit der Rezeptor-Inhibitor Inkubation inkubieren.

Die Testplatten werden 4 mal mit PBS-Lösung, die 0,05% Tween-20 enthält, gewaschen und man pipettiert jeweils 0,05 ml/well der Antikörpermischung in jedes well der Platte und inkubiert 60-180 min. Die Platte wird 4 mal mit PBS/0,05% Tween-20 gewaschen und anschließend mit 0,05 ml/well einer PBS-Lösung, die 0,67 mg/ml o-Phenylendiamin und 0,012% H₂O₂ enthält, entwickelt. Alternativ hierzu kann o-Phenylendiamin in einem Puffer (pH 5) eingesetzt werden, der Na₃PO₄ (50 mM) und Zitronensäure (0,22 mM) enthält. Die Farbentwicklung wird mit IN H₂SO₄ (0,05 ml/well) gestoppt. Die Absorption jedes well wird bei 492-405 nm gemessen und die Daten werden nach Standardmethoden ausgewertet.

Testmethode 2 Inhibierung der Bindung von Kistrin an humanen Vitronectinrezeptor (VnR) α_vβ₃: ELISA-Test (Testmethode 2 wird bei der Auflistung der Testergebnisse mit Kistrin/VnR abgekürzt) 1. Reinigung von Kistrin

Kistrin wird nach den Methoden von Dennis et al., wie in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2471-2475 und PROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993,15, 312-321, beschrieben, gereinigt.

2. Reinigung von humanem Vitronectinrezeptor (α_vβ₃)

siehe Testmethode 1.

3. Monoklonale Antikörper

siehe Testmethode 1.

4. ELISA-Test

Die Fähigkeit von Substanzen die Bindung von Kistrin an den Vitronectinrezeptor zu inhibieren, kann mit einem ELISA-Test ermittelt werden. Zu diesem Zweck werden Nunc 96 well Mikrotiterplatten mit einer Lösung von Kistrin (0,002 mg/ml) nach der Methode von Dennis et al., wie in PROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321, beschrieben, belegt. Die weitere experimentelle Durchführung des ELISA- Test erfolgt wie bei Testmethode 1, Punkt 4, beschrieben.

Testergebnisse

Claims

1. Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
w R¹-A-B-D-C(R¹⁶), R¹-A-B-D-C(R¹⁶)=C, oder wobei die Ringsysteme 1 oder 2 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthalten können, gesättigt oder ein- oder mehrfach ungesättigt sein können und mit 1-3 Substituenten aus R¹⁶ oder einfach oder zweifach mit doppelt gebundenem O oder S substituiert sein können;
Y C=O, C=S oder -CH₂-;
Z N(R°), O, S oder -CH₂-;
A eine direkte Bindung, (C₁-C₈)-Alkyl, -NR²-N=CR², -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, -NR²-C(O)S-, -NR²-C(S)-NR²-, -NR²-C(S)-O-, -NR²-C(S)-S-, NR²-S(O)_n-NR²-, -NR²-S(O)_n-O-, NR²-S(O)_n- oder (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, -C≡C-, -NR²-C(O)-, -C(O)-NR²-, -(C₅-C₁₄)-Aryl-C(O)-NR²-, -O-, -S(O)_n-, -(C₅- C₁₄)-Aryl-, -CO-, (C₅-C₁₄)-Aryl-CO-, -NR²-, -SO₂-NR², -CO₂-, -N=CR²-, - R²C=N, CR²=CR³-, -(C₅-C₁₄)-Aryl-S(O)_n-, die jeweils durch NR² und/oder ein- oder zweifach durch (C₁-C₈)-Alkyl substituiert sein können;
B eine direkte Bindung, (C₁-C₈)-Alkyl, CR²=CR³- oder -C≡C-, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch (C₁-C₈)-Alkyl substituiert, oder ein zweiwertiger Rest eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten und ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)- Alkyl oder doppelt gebundenen Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann;
D eine direkte Bindung, (C₁-C₈)-Alkyl oder -O-, -NR²-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CO-, -CS-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)-, -NR²-S(O)₂-, -S-, CR²=CR³-, -C≡C-, -NR² N=CR²-, -N=CR², R²C-N oder -CH(OH)-, die jeweils ein- oder zweifach durch (C₁-C₈)-Alkyl substituiert sein können;
E eine direkte Bindung, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₃)-Alkyl-Phenyl;
F ist wie D definiert; L C(R¹⁶) oder N;
R⁰ H, (C₁-C₈)-Alkyl, das gegebenenfalls durch F ein- oder mehrfach substituiert ist, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅- C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄ )-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl oder (C₁-C₈)-Alkyl-C(O)-, (C₃-C₁₂)- Cycloalkyl-C(O), (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl-C(O), (C₅-C₁₄)-Aryl-C(O)- (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl-C(O), wobei die Alkylreste durch F ein- oder mehrfach substituiert sein können;
R¹ R² C(=NR²)NR²-, R²R³N-C(=NR²)-, R²R³N-C-(=NR²)-NR², oder ein 4-10 gliedriges mono- oder polycyclisches aromatisches oder nicht aromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten kann und gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Substituenten aus der Reihe R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ substituiert sein kann;
R², R³ unabhängig voneinander H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, das gegebenenfalls durch F ein- oder mehrfach substituiert ist, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl- (C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, H₂N, R⁸ONR⁹, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₄)-Aryl-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, HO-(C₁-C₈)Alkyl-NR⁸R⁹, R⁸R⁸NC(O)R⁹, R⁸C(O)NR⁸R⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸R⁸N-C(=NR⁸)-, R⁸R⁸N-C(=NR⁸)- NR⁸- oder (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ unabhängig voneinander H, F, OH, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, oder R⁸OR⁹, R⁸SR⁹, R⁸CO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₄)-Aryl-R⁹, R⁸N(R²)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸N(R²)C(O)OR⁹, R⁸S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸OC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸S(O)_nR⁹, R⁸SC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁶N(R²)C(O)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nR⁹;
R⁸ H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, wobei die Alkylreste durch F ein- oder mehrfach substituiert sein können;
R⁹ eine direkte Bindung oder (C₁-C₈)-Alkyl;
R¹⁰ C(O)R¹¹, C(S)R¹¹, S(O)_nNR¹¹, P(O)_nR¹¹ oder ein vier bis acht gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthält;
R¹¹ OH, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryloxy, (C₁- C₈)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)- Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, NH₂, Mono- oder Di-(C₁-C₈-Alkyl)-amino, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkylamino, (C₁-C₈)-Dialkylaminocarbonylmethyloxy, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁ C₈)-dialkylaminocarbonylmethyloxy oder (C₅-C₁ 4)- Arylamino oder eine L- oder D-Aminosäure;
R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ unabhängig voneinander H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, das gegebenenfalls durch F ein- oder mehrfach substituiert ist, (C₃-C₁₂)- Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅-C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄)-Aryl- (C₁-C₈)-alkyl, H₂N, R⁸ONR⁹, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸-(C₅-C₁₄)- Aryl-R⁹, HO-(C₁-C₈)-Alkyl-N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R²R³N-C(=NR²)-NR²-, R²R³N-C(=NR²), =O, =S;
R¹⁶ H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, das gegebenenfalls durch F ein- oder mehrfach substituiert ist, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₅- C₁₄)-Aryl, (C₅-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyl, (C₂-C₁₀)-Alkinyl;
m 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
n 1 oder 2;
p, q unabhängig voneinander 0 oder 1;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze,
wobei Verbindungen ausgenommen sind, in denen R¹-A-B-D-C(R¹⁶) oder R¹-A-B-D-C(R¹⁶)=C gleich R¹-K-C(R¹⁶) bzw. R¹-K-CH=C (R¹⁶ =H) sind, wobei hier
R¹ für X-NH-C(=NH)-(CH₂)p, X¹-NH-(CH₂)p oder 4-Imidazolyl-CH₂- steht,
wobei p für eine ganze Zahl von 0 bis 3 stehen kann,
X Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)- Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₆- C₁₄)-Arylcarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryloxycarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxy, oder Amino bedeutet, wobei die Arylgruppen in X reine, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte, Carbocyclen darstellen,
X¹ (C₄-C₁₀)-Arylcarbonyl, (C₄-C₁₀)-Aryloxycarbonyl, (C₄-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, (C₄-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxy oder R′-NH-C(=N-R") bedeutet, wobei R′ und R′′ unabhängig voneinander die Bedeutungen von X haben und wobei die Arylgruppen in X₁ reine, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte, Carbocyclen darstellen,
K (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)- Alkyl-Phenyl, Phenyl-(C₂-C₆)-Alkenyl oder ein zweiwertiger Rest eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten und ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl oder doppelt gebundenen Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann.

2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in der bedeuten:
W R¹-A-B-D-C(R¹⁶), R¹-A-B-D-C(R¹⁶)=C, oder wobei die Ringsysteme 1 oder 2 Heteroatome aus der Reihe N, O enthalten, gesättigt oder einfach ungesättigt sein können und mit 1 oder 2 Substituenten aus R¹⁶ substituiert sein können;
Y C=O, C=S oder -CH₂-;
Z N(R°), O oder -CH₂-;
A eine direkte Bindung, (C₁-C₆)-Alkyl, -NR²-N=CR², -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, -NR²-C(O)S-, -NR²-C(S)-NR²-, -NR²-C(S)-O-, -NR²-C(S)-S-, -NR²-S(O)_n-NR²-, -NR²-S(O)_n-O-, -NR²-S(O)_n- oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl, -C≡C-, -NR²-C(O)-, -C(O)-NR²-, -(C₅-C₁₂)-Aryl-C(O)-NR²-, -O-, -S(O)_n-, -(C₅- C₁₂)-Aryl-, -CO-, -(C₅-C₁₂)-Aryl-CO-, -NR²-, -SO₂-NR², -CO₂-, -N=CR²-, R²C-N, CR²=CR³-, -(C₅-C₁₂)-Aryl-S(O)_n-, die jeweils durch NR² und/oder ein- oder zweifach durch (C₁-C₈)-Alkyl substituiert sein können;
B eine direkte Bindung, (C₁-C₈)-Alkyl, CR²=CR³- oder -C≡C-, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl substituiert;
D eine direkte Bindung, (C₁-C₈)-Alkyl oder -O-, -NR²-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CO-, -CS-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)-, -NR²-S(O)₂-, -S-, CR²=CR³, C≡C-, NR² N=CR²-, -N=CR² oder -R²C=N-, die jeweils ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl substituiert sein können;
E eine direkte Bindung, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₂-C₄)-Alkenyl, (C₂-C₄)-Alkinyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₂)-Alkyl, (C₁-C₂)-Alkyl-Phenyl;
F ist wie D definiert; L C(R¹⁶) oder N;
R⁰ H, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₅-C₁₂)-Aryl, (C₅-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkyl-C(O), (C₃-C₈)-Cycloalkyl-C(O), (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-Alkyl-C(O), (C₅-C₁₂)- Aryl-C(O), (C₅-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl-C(O), wobei die Alkylreste durch F ein- oder mehrfach substituiert sein können;
R¹ R² C(=NR²)NR³-, R²R³N-C(=NR²)-, R²R³N-C(=NR²)-NR², oder ein 4-10 gliedriges mono- oder polycyclisches aromatisches oder nicht aromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten kann und gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Substituenten aus der Reihe R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ substituiert sein kann;
R², R³ unabhängig voneinander H, (C₁-C₈)-Alkyl, das gegebenenfalls durch F ein- oder mehrfach substituiert ist, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-Alkyl, (C₅-C₁₂)-Aryl, (C₅-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, H₂N, R⁸ONR⁹, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₂)-Aryl-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, HO-(C₁-C₈)-Alkyl- NR⁸R⁹, R⁸R⁸NC(O)R⁹, R⁸C(O)NR⁸R⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸R⁸N-C(=NR⁸)-, R⁸R⁸N-C(=NR⁸) NR⁸- oder (C₁-C₁₀)-Alkyl-carbonyloxy-(C₁-C₄)- alkoxycarbonyl;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ unabhängig voneinander H, F, OH, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-Alkyl, oder R⁸OR⁹, R⁸SR⁹, R⁸CO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₂)-Aryl-R⁹, R⁸N(R²)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸N(R²)C(O)OR⁹, R⁸S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸OC(O)N(R²)R⁹, R⁶C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸S(O)_nR⁹, R⁸SC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nR⁹;
R⁸ H, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₅- C₁₂)-Aryl, (C₅-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, wobei die Alkylreste durch F ein- oder mehrfach substituiert sein können;
R⁹ eine direkte Bindung oder (C₁-C₆)-Alkyl;
R¹⁰ C(O)R¹¹, C(S)R¹¹, -S(O)_nNR¹¹, P(O)_nR¹¹ oder ein vier bis acht gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthält;
R¹¹ OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₅-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₁₂)-Aryloxy, (C₁- C₆)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy, (C₅-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₆)- alkylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, NH₂, Mono- oder Di-(C₁-C₆-Alkyl)-amino, (C₅-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl-amino, (C₁-C₆)-Dialkylaminocarbonylmethyloxy;
R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ unabhängig voneinander H, (C₁-C₈)-Alkyl, das gegebenenfalls durch F ein- oder mehrfach substituiert ist, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₅-C₁₂)-Aryl, (C₅-C₁₂)-Aryl- (C₁-C₆)-alkyl, H₂N, R⁸ONR⁹, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₂)-Aryl-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, HO-(C₁-C₈)Alkyl-N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R²R³N-C(=NR²)-, R²R³N-C(=NR³)-NR²-, =O, =S;
R¹⁶ H, (C₁-C₈)-Alkyl, das gegebenenfalls durch F ein- oder mehrfach substituiert ist, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆-Alkyl, (C₅- C₁₂)-Aryl, (C₅-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl;
m 3, 4 oder 5;
n 1 oder 2; und
p, q unabhängig voneinander 0 oder 1.

3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, in der bedeuten:
W R¹-A-B-D-C(R¹⁶), R¹-A-B-D-C(R¹⁶)=C oder Y C=O oder -CH₂-;
Z N(R°) oder -CH₂-;
A eine direkte Bindung, (C₁-C₆)-Alkyl, -NR²-N=CR², -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, -NR²-C(O)S-, -NR²-S(O)_n-NR²-, -NR²-S(O)_n- oder (C₃-C₆)- Cycloalkyl, -C≡C-, -NR²-C(O)-, -C(O)-NR²-, -(C₅-C₁₀)-Aryl-C(O)-NR²-, -O-, -(C₅-C₁₀)-Aryl-, -CO-, -(C₅-C₁₀)-Aryl-CO-, -NR²-, -CO₂-, -N=CR²-, -R²C-N-, CR²=CR³-, die jeweils durch NR² und/oder ein- oder zweifach durch (C₁- C₆)-Alkyl substituiert sein können;
B eine direkte Bindung, (C₁-C₆)-Alkyl, CR²=CR³-, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl substituiert;
D eine direkte Bindung, (C₁-C₆)-Alkyl oder -O-, -NR²-, NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)-, -NR²-S(O)₂-, -N=CR²- oder -R²C=N-, die jeweils ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl substituiert sein können;
E eine direkte Bindung, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₂-C₄)-Alkenyl;
F eine direkte Bindung, (C₁-C₆)-Alkyl, oder -O-, -CO-NR², -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CO-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR², -NR²-S(O)₂-, - CR²=CR³-, -C≡C-, -N=CR²-, -R²C=N-, die jeweils ein- oder zweifach durch (C₁-C₆)-Alkyl substituiert sein können; L C(R¹⁶) oder N;
R° H, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅-C₁₀)-Aryl, (C₅-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkyl-C(O)-, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-methyl-C(O)-, Phenyl-C(O), Benzyl-C(O), wobei die Alkylreste mit 1-6 F-Atomen substituiert sein können;
R¹ R² C(=NR²)NR²-, R²R³N-C(=NR²)-, R², R³ unabhängig voneinander H, (C₁-C₆)-Alkyl, das gegebenenfalls durch F ein- oder mehrfach substituiert ist, bevorzugt 1-6fach, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-Alkyl, (C₅-C₁₀)-Aryl, (C₅-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl, H₂N, R⁸OR⁹, R⁸-(C₅-C₁₀)-Aryl-R⁹, R⁸NHR⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)R⁹, H₂N- C(=NH), H₂N-C(=NH)-NH-;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ unabhängig voneinander H, F, OH, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)- Cycloalkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, oder R⁸OR⁹, R⁸CO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₀)-Aryl-R⁹, R⁸NHR⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)OR⁹, R⁸S(O)_nNHR⁹, R⁸OC(O)NHR⁹, R⁸C(O)NHR⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸NHC(O)NHR⁹, R⁸NHS(O)_nNHR⁹, R⁸NHC(O)R⁹, R⁸NHS(O)_nR⁹;
R⁸ H, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅- C₁₀)-Aryl, (C₅-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei die Alkylreste mit 1-6 F- Atomen substituiert sein können;
R⁹ eine direkte Bindung oder (C₁-C₆)-Alkyl;
R¹⁰ C(O)R¹¹, S(O)_nNR¹¹, P(O)_nR¹¹;
R¹¹ OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₅-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₁₀)-Aryloxy, (C₁- C₆)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy, (C₅-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₄)- alkylcarbonyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy, NH₂, Mono- oder Di-(C₁-C₆-Alkyl)-amino;
R¹² H, (C₁-C₆)-Alkyl, das gegebenenfalls durch F ein- oder mehrfach substituiert ist, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-Alkyl, (C₅- C₁₀)-Aryl, (C₅-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl, H₂N, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅- C₁₀)-Aryl-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)R⁹, R⁸C(O)NHR⁹, H₂N-C(=NH)-, H₂N- C(=NH)-NH-, =O;
R¹⁶ H, (C₁-C₆)-Alkyl, das 1-6fach mit F substituiert sein kann, (C₃-C₆)- Cycloalkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-Alkyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl;
m 3, 4 oder 5;
n 1 oder 2; und
p, q unabhängig voneinander 0 oder 1.

4. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der bedeuten:
W R¹-A-B-D-C(R¹⁶);
Y C=O;
Z N(R°);
A eine direkte Bindung, (C₁-C₄)-Alkyl, -NR²-N=CR², -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, NR²-S(O)_n-, -NR²-S(O)_n-NR^2-oder -NR²-CO-, -NR²-, -N=CR², die jeweils durch NH und/oder ein- oder zweifach durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein können;
B eine direkte Bindung, (C₁-C₄)-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert;
D eine direkte Bindung, (C₁-C₄)-Alkyl oder -O-, -NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -R²N-S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -NR²-S(O)- oder -N=CR²-, -R²C-N, die jeweils ein- oder zweifach durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein können;
E eine direkte Bindung oder (C₁-C₄)-Alkyl;
F eine direkte Bindung, (C₁-C₆)-Alkyl, oder -O-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -CR²=CR³-, -C=C-, -N=CR²- oder -R²C=N-, die jeweils ein- oder zweifach durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein können; R⁰ H, (C₁-C₆)-Alkyl, CF₃, C₂F₅, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₂)- alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder am Phenylrest gegebenenfalls substituiertes Benzyl;
R¹ R²R³N-C(=NR²), R², R³ unabhängig voneinander H, (C₁-C₆)-Alkyl, CF₃, CF₂CF₃, (C₅-C₆)- Cycloalkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₂)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, H₂N, R⁸OR⁹, R⁸-(C₅-C₁₀)-ArylR⁹, R⁸NHR⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)R⁹, H₂N-C(=NH), H₂N-C(=NH)-NH-;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ voneinander unabhängig H, F, OH, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, oder R⁸OR⁹, R⁸-(C₅-C₁₀)- ArylR⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸NHC(O)OR⁹, R⁸S(O)_nNHR⁹, R⁸OC(O)NHR⁹, R⁸C(O)NHR⁹;
R⁸ H, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₂)-Alkyl, (C₅- C₁₀)-Aryl, (C₅-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₂)-alkyl;
R⁹ eine direkte Bindung oder (C₁-C₆)-Alkyl;
R¹⁰ C(O)R¹¹;
R¹¹ OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, (C₁-C₄)-Alkylcarbonyloxy- (C₁-C₄)-alkoxy, NH₂, Mono- oder Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino;
R¹⁶ H, (C₁-C₄)-Alkyl, CF₃, CF₂CF₃, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁- C₂)-alkyl, Phenyl, Benzyl;
n 1 oder 2; und
p, q unabhängig voneinander 0 oder 1.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zwei oder mehrere Fragmente, die sich retrosynthetisch aus der Formel I ableiten lassen, verknüpft.

6. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 als Heilmittel.

7. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 als Inhibitoren der Knochenresorption durch Osteoclasten, als Inhibitoren von Tumorwachstum und Tumormetastasierung, als Entzündungshemmer, zur Behandlung oder Prophylaxe von cardiovaskulären Erkrankungen, zur Behandlung oder Prophylaxe von Nephropatien und Retinopathien sowie als Vitronectinrezeptor-Antagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die auf der Wechselwirkung zwischen Vitronectinrezeptoren und deren Liganden bei Zell-Zell- oder Zell-Matrix-Interaktionsprozessen beruhen.

8. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 oder deren physiologisch verträglichen Salze neben pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen.