CZ407298A3

CZ407298A3 - Způsob přípravy klavulanátu draselného

Info

Publication number: CZ407298A3
Application number: CZ984072A
Authority: CZ
Inventors: Paul Gerard Butterly; Gilroy John Keohane; Esin Fatma Kosal
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1996-06-13
Filing date: 1997-06-13
Publication date: 1999-05-12
Also published as: TW477700B; NO985824L; AU712904B2; ZA975198B; NO985824D0; CN1227488A; US6414142B1; AR008605A1; AU3392797A; KR20000016544A; CO4970806A1; NZ333177A; JP2000512297A; PL330639A1; IL127415A0; PL186484B1; IL127415A; EP0918520A4; EP0918520A1; WO1997047301A1

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy klavulanátu draselného, nové krystalické formy klavulanátu draselného a jeho použití při ošetřování bakteriálních infekcí.

Dosavadní stav techniky

Kyselina klavulanová a její soli se nalézají v britském patentu č. 1 508 977 jako inhibitory β-laktamázy schopné zvýšit antibakteriální účinnost β-laktamových antibiotik, jako například penicilinů nebo cefalosporinů, proti mnoha bakteriím produkujícím β-laktamázu. Antibakteriální prostředky obsahující klavulanát draselný a amoxycillin jsou obchodně dostupné pod obchodním názvem Augmentin (registrovaná ochranná známka společnosti SmithKline Beecham Corporation) a některé perorální suché jednotkově dávkované antibakteriální prostředky s klavulanátem draselným a amoxycillinem jsou popsány britském patentu č. 2 005 538. Antibakteriální prostředky obsahující klavulanát draselný a tikarcillin jsou obchodně dostupné pod obchodním názvem Timentin (registrovaná ochranná známka společnosti SmithKline Beecham Corporation). Klavulanát draselný se může také zpracovat s jinými peniciliny a cefalosporiny ke zvýšení jejich antibakteriální účinnosti a také se může zpracovat samostatně k samostatnému podání současně s • 9 »« ·· *· ·* ** • « · · ·· 4 · · * v* • · 9 9 * 9 9 9 9 · 9 9 9 · 9 999 999

9 9 9 9 9 9

999 9999 99 9999 <ft 99 peniciliny a cefalosporiny.

V britském patentu č. 1 508 977 se také uvádí, že soli kyseliny klavulanové se mohou získat absorpcí aniontu klavulanátu ve zfiltrované směsi na aniontoměničové pryskyřici, z ní vymytím elektrolytem, vysolením vzniklého roztoku, nanesením vysoleného roztoku na další aniontoměničovou pryskyřici, z ní chromatografickým vymytím elektrolytem, vysolením vzniklého roztoku a následným odstraněním rozpouštědla. Tento způsob se může použít k obdržení přijatelných výtěžků čisté látky, ale použití kolon s náplní pryskyřice vyžaduje značné investice, a- ty mohou představovat omezeni v operacích hromadné výroby.

V britském patentu č. 1 543 563 se uvádí způsob přípravy solí kyseliny klavulanové srážením uhličitanem lithným.

V evropském patentu č. 0 026 044 je popsáno použití terč. butylaminové soli kyseliny klavulanové jako meziproduktu při přípravě kyseliny klavulanové, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, zahrnující převedení terč. butylaminové soli kyseliny klavulanové na kyselinu klavulanovou, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester. terč. Butylaminová sůl kyseliny klavulanové, která se může získat ve vysokém stupni čistoty, se uvádí v belgickém patentu č. 862 211, ale pouze jako vhodná složka pro farmaceutické přípravky. V evropském patentu č. 0 026 044 se dále uvádí způsob čištění kyseliny klavulanové, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, který zahrnuje kontakt znečištěné kyseliny klavulanové s terč. butylaminem v organickém rozpouštědle, izolaci terč. butylaminové soli kyseliny klavulanové a převedení takto • · · • * · · * · « · ·· «· vytvořené soli terč. butylaminu na kyselinu klavulanovou, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester.

Krystalický klavulanát draselný obvykle existuje ve formě tyčinkovitých nebo jehlicovitých krystalů, což jsou obvykle relativně velké, dlouhé krystaly, někdy seskupené do plošných krystalů a někdy náhodně seskupeny do volně tvořících se shluků. Tato forma klavulanátu draselného může vést k obtížím při výrobě v tom, že se látka ne vždy snadno sype, má nízkou objemovou hustotu a může se obtížně prosévat. US patent č. 5 288 861 popisuje krystalický klavulanát draselný ve formě krystalových rozet, z nichž každá se skládá z množství jehlicovitých krystalů paprskovitě vycházejících ze společného jaderného bodu. Tato rozetovitá forma krystalického klavulanátu draselného zlepšuje sypné vlastnosti a vlastnosti při prosévání ve srovnání se standardní jehlicovitou formou klavulanátu draselného, a má tedy za následek výhodnou farmaceutickou výrobu a přípravu. Krystalický klavulanát draselný může také existovat ve formě více otevřené rozety, nebo hvězdicovitého shluku, jak je popsáno v US patentu č. 5 288 861.

Podstata vynálezu

Vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy klavulanátu draselného vzorce I

přímo ze terč. butylaminové soli kyseliny klavulanové, který • « __ Λ _ · Φ ♦ · · * Φ *·· ··* · · · φ · φφ φφφφ φφφφ φφ φφφφ φ & «φ má za následek větší celkový výtěžek a lepší kvalitu konečného produktu, než předchozí způsoby přípravy.

Tento vynález se také týká nové krystalické formy klavulanátu draselného v podobě rozetovitých hvězdic.

Stručný popis obrázků

Obr. 1 ukazuje klavulanátu draselného zvětšení lOOx.

Obr. 2 ukazuje klavulanátu draselného zvětšení 250x.

Obr. 3 ukazuje klavulanátu draselného zvětšení 640x.

Obr. 4 ukazuje klavulanátu draselného zvětšení lOlOxc mikrofotografii krystalické formy v podobě rozetovitých hvězdic při mikrofotografii krystalické formy v podobě rozetovitých hvězdic při mikrofotografii krystalické formy v podobě rozetovitých hvězdic při mikrofotografii krystalické formy v podobě rozetovitých hvězdic při

Obr. 5 ukazuje mikrofotografii obvyklé krystalické formy klavulanátu draselného v podobě velkých jednotlivých jehlic při zvětšení 400x, které jsou v některých případech náhodně seskupeny do volně vázaných shluků.

Obr. 6 ukazuje mikrofotografii rozetovité krystalické formy klavulanátu draselného při zvětšení přibližně lOOx.

• flflfl flfl • · • · · · · · · · · • · « · · · ···«·· • - . ♦ · · · · fl •flfl ···· flfl ···· flfl flfl

Obr. 7 ukazuje mikrofotografii rozetovité krystalické formy klavulanátu draselného.

Detailní popis vynálezu

Tento vynález poskytuje zlepšený způsob přípravy klavulanátu draselného přímo z terč. butylaminové soli kyseliny klavulanové. Tento vynález zejména poskytuje zlepšený způsob přípravy sterilního klavulanátu draselného přímo z terč. butylaminové soli kyseliny klavulanové.

Přesněji zahrnuje zlepšený způsob přípravy podle tohoto vynálezu reakci terč. butylaminové soli kyseliny klavulanové (US patent č. 4 454 069) ve vodném isopropanolu s 2ethylhexanoátem draselným v isopropanolu, přičemž oba roztoky se před krystalizací sterilně filtrují, aby se vytvořil sterilní klavulanát draselný. Alternativně se pak klavulanát draselný, vytvoří-li se v nesterilní formě, může převést na sterilní klavulanát draselný standardními způsoby známými v oboru, jako například ošetřením nesterilního materiálu aktivním uhlím a následnou sterilní filtrací.

Použitím zlepšeného způsobu přípravy podle tohoto vynálezu se eliminuje celý rekrystalizační krok předešlého způsobů přípravy (konveze nesterilního klavulanátu draselného na sterilní klavulanát draselný), což má za následek nejméně 10 iúspory nákladů. Zde popsaný nový způsob má také za následek zvýšení celkového výtěžku o přibližně 7 %, zkrácení celkové doby cyklu, alespoň srovnatelnou kvalitu konečného produktu, menší spotřebu rozpouštědla, bezpečnější přesun materiálu a manipulaci při výrobě,· lepší kontrolu výrobního procesu a reprodukova• · · · 9 9 · · 99 ·· ·»·* · · 9 · 9 9 9 9 • » · · · 9 · « ·

9 · · · 9 · · ··»··· ·« · · · 9 9 telnost.

Provedením způsobu podle tohoto vynálezu se vytváří nová krystalická forma klavulanátu draselného, která zajišťuje bezpečnější manipulaci s produktem a přesun materiálu, než předchozí formy. Tato nová krystalická forma klavulanátu draselného je v podobě rozetovitých hvězdic, odlišná od krystalické rozetovité nebo hvězdicovité formy, které jsou popsány v dosavadním stavu techniky. Nová krystalická forma klavulanátu draselného v podobě rozetovitých hvězdic optimalizuje výhody a minimalizuje nevýhody předchozího druhu klavulanátu draselného v podobě jehlic (nebo tyček), hvězdic a rozet.

Přesněji je nová krystalická forma klavulanátu draselného v podobě rozetovitých hvězdic méně zhuštěná a obvykle volnější než hustě nahloučená krystalická forma rozet předešlého druhu. Tudíž je forma rozetovitých hvězdic méně náchylná k zachycení kontaminace v průběhu krystalizačního procesu a snáze se promývá a čistí, a tím vzniká čistší a snáze vyčištěný produkt. Ve srovnáni s rozetovitou, jehlicovitou a hvězdicovitou krystalickou formou klavulanátu draselného má obvykle nová forma rozetovitých hvězdic nižší' stupeň polymerace, což má za následek vyšší stabilitu a delší skladovateinost. Ve srovnání s jehlicovitou a hvězdicovitou krystalickou formou klavulanátu draselného je nová forma rozetovitých hvězdic méně lomivá a méně náchylná k rozbití. Ve srovnání s rozetovitou krystalickou formou klavulanátu draselného je nová krystalická forma stabilnější, i když poněkud méně odolná. Navíc nová krystalická forma projevuje zvýšenou misitelnost, zvláště v porovnání s jehlicovitou a hvězdicovitou formou krystalického klavulanátu draselného.

• · · • φ · · · · · · ♦ · · · · · · · · • 9 9 9 9 9 9

9999999 99 9 99 9 9 9 9·

Distribuce velikosti částic pro novou krystalickou formu Klavulanátu draselného v podobě rozetovitých hvězdic je přibližně 45 um až přibližně 98 pm, a jak ukazuje příklad 5, významně se odlišuje od krystalických forem předchozích uspořádání.

Obrázky 1 až 4 ukazují fotografie z rastrovacího elektronového mikroskopu (scanning electron microscope-SEM) různých vzorků nové krystalické formy klavulanátu draselného v podobě rozetovitých hvězdic při zvětšeních lOOx (obr. 1), 250x (obr. 2), 640x (obr. 3) a ΙΟΙΟχ (obr. 4). Obrázek 5 ukazuje za účelem porovnání mikrofotografii vzorku běžné krystalické formy klavulanátu draselného v podobě velkých jednotlivých krystalů při zvětšení 400x. Obrázky 6 a 7 ukazují za účelem porovnání rozetovitou formu krystalického klavulanátu draselného.

Krystalická forma klávulanatu draselného v podobě rozetovitých hvězdic podle tohoto vynálezu se může vysušit, zpracovávat a formulovat způsobem obvyklým pro klavulanát draselný, avšak se zvláštními formy, jak je popsáno výše. krystalická forma klavulanátu vynálezu smísit se solemi jiných kombinovaných produktů.

výhodami nove krystalické Popřípadě se může nová draselného podle tohoto účinných složek k vytvoření

Tento vynález tedy také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující výše popsanou formu rozetovitých hvězdic krystalického klavulanátu draselného ve směsi nebo ve spojení s farmaceuticky- přijatelnou nosnou látkou nebo excipientem.

Tento vynález také poskytuje farmaceutický prostředek • «· · · ·* · · ·· «· 9 · 9 Λ · 9 · · ·

9 99 · 9···

9 · · · · · ······ « 9 · · · · obsahující výše popsanou formu rozetovitých hvězdic krystalického klavulanátu draselného ve směsi nebo ve spojení s antibakteriálně účinnou β-laktamovou sloučeninou, zvláště penicilinem nebo cefalosporinem. Zvláště upřednostňované β-laktamové sloučeniny jsou amoxycillin a tikarcillin a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery hydrolyzovatelné in vivo.

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou být přizpůsobeny pro perorální nebo parenterální použití a mohou se použít k ošetřování bakteriálních infekcí u savců včetně lidí.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může být například ve formě tablet, kapslí, granulí, čípků, suspenzí nebo prášků k rekonstituci (pro pozdější rozpuštění k vytvoření roztoků pro injekci nebo infúzi). Prostředky s kyselinou klavulanovou a jejími- solemi vhodné pro injekce nebo infúze, například prášky k rekonstituci, jsou zvláště důležité, neboť mohou poskytnout vysoké tkáňové hladiny sloučeniny po injekčním nebo infúzním podání. Tedy takový upřednostňovaný prostředek podle tohoto vynálezu obsahuje novou formu rozetovitých hvězdic krystalického klavulanátu draselného ve sterilní formě, popřípadě ve směsi nebo ve spojení s antibakteriálně účinnou β-laktamovou sloučeninou ve sterilní formě. Tyto prostředky se mohou před použitím skladovat například ve sterilních lahvičkách. Ve shodě s obvyklou praxí se mohou tyto prášky k rekonstituci rozpustit ve sterilní apyrogenní tekutině, jako například ve vodě pro injekci (britský lékopis).

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu ať k perorálnímu nebo parenterálnímu užití mohou být v jednotkové • · · • · · 9 9 9 • ·· · dávkové formě. Například jednotková dávka prášku k rekonstituci může být obsažena ve sterilní lahvičce k pozdějšímu rozpuštění, aby se poskytla jednotlivá dávka vhodná k injekci.

Další podrobnosti zpracování klavulanátu draselného do farmaceutických prostředků, stejně jako podrobnosti o dávkování a podrobnosti o jiných antibakteriálně účinných βlaktamových sloučeninách ke společnému užití s klavulanátem draselným jsou udány v britském patentu č. 1 508 977. Tyto podrobnosti se také mohou aplikovat na krystalickou formu rozetovitých hvězdic klavulanátu draselného- podle tohoto vynálezu.

Podle dalších aspektů tento vynález poskytuje použití krystalické formy rozetovitých hvězdic klavulanátu draselného k ošetřování bakteriálních infekcí, použití krystalické formy rozetovitých hvězdic klavulanátu draselného ve směsi nebo ve spojení s antibakteriálně účinnou β-laktamovou sloučeninou k ošetřování bakteriálních infekcí a použití krystalické formy rozetovitých hvězdic klavulanátu draselného při přípravě léku k ošetřování bakteriálních infekcí, a tento lék je přednostně vhodný k injekčnímu nebo infúznímu podání.

Tento vynález také poskytuje způsob ošetřování bakteriální infekce u člověka nebo zvířete jako pacienta, který zahrnuje společné podání antibakteriálně účinného množství krystalické formy rozetovitých hvězdic klavulanátu draselného a antibakteriálně účinné β-laktamové sloučeniny a způsob ošetřování bakteriální infekce u člověka nebo zvířete jako pacienta, který zahrnuje podání antibakteriálně účinného množství antibakteriálně účinné β-laktamové • ·

9 9 9

99 9 999 sloučeniny a množství inhibujícího β-laktamázu krystalické formy rozetovitých hvězdic klavulanátu draselného.

Ještě dalším aspektem tohoto vynálezu je krystalická forma rozetovitých hvězdic klavulanátu draselného smísená nebo za sucha promísená v lahvičce s amoxycillinem nebo tikarcillinem, nebo jejich vhodnou solí, do podoby sterilního prášku k rekonstituci. Vhodné hmotnostní poměry nové krystalické formy klavulanátu draselného k amoxycillinu a tikarcillinu, všechny ve formě volné kyseliny, jsou 1:1 až 1:12, přednostně pro amoxycillin 1:4 až 1:8 a pro tíkarcillin 1:5 až 1:30.

Obrázky a příklady ilustrují tento vynález,

Příklady provedení vynálezu

PŘÍKLAD 1

Příprava 2N roztoku 2-ethylhexanoátu draselného v i sopropanolu

1 isopropanolu a 1200 g kyseliny 2-ethylhexanové se smísí a za 5 min se při teplotě místnosti do směsi přidá za míšení 562 g pelet hydroxidu draselného. Směs se 1 h mísí až do rozpuštění pelet hydroxidu draselného. Výsledný roztok se při 5 oC pod sníženým tlakem (ve vakuu vodní vývěvy) azeotropicky destiluje se 14 1 isopropanolu. Potom se objem upraví na 4 1 a zfiltruje přes filtrační pomocnou látku. Roztok se zkontroluje a upraví na maximální obsah vody 1 %.

ml roztoku se zředí 20 ml methanolu a nakape se do něj fenolftalein. Jestliže tvorba fialové barvy ukáže přítomnost nadbytku hydroxidu draselného, tento nadbytek se • · ♦ · • * • · • · · ·· ·· • * · · stanoví titrací s 0,IN kyselinou chlorovodíkovou do odbarvení.

Jestliže není přítomen nadbytek hydroxidu draselného, roztok se titruje O,1N hydroxidem sodným ke stanovení nadbytku kyseliny 2-ethylhexanové. Jestliže podíl kyseliny 2-ethylhexanové je větší než 3,0 %, tento nadbytek se neutralizuje přídavkem vypočítaného množství 45% vodného roztoku hydroxidu draselného.

PŘÍKLAD 2

Příprava roztoku terč, butylaminoklavulanátu (roztok 1)

5 ml isopropanolu a 9 ml vody se smísí a ke směsi se přidá 20 g terč. butylaminoklavulanátu. Vzniklá směs se 5 až 10 min mísí při teplotě místnosti za zahřívání k udržení konstantní teploty, neboť proces rozpouštění je endotermický. Potom se k roztoku přidá aktivní uhlí (4,5 g Noritu SG/Noritu SX2) . Směs se 20 min mísí při teplotě místnosti průměrnou rychlostí. Potom se směs zfiltruje přes filtrační pomocnou látku předem připravenou přilepením filtrační pomocné látky na dno filtru. Roztok (roztok 1) se přelije do zásobníku.

PŘÍKLAD 3

Příprava 2N roztoku 2-ethylhexanoátu (roztok 2) ml 2N roztoku 2-ethylhexanoátu draselného v isopropanolu se zředí 100 ml isopropanolu, potom se pečlivě promísí a přemístí do zásobníku (roztok 2).

• · · • · · · «·

4··· · · · · · · · • β ·· · · · ♦ • · · · · ····· • · · 9 · · ·

PŘÍKLAD 4

Příprava krystalického klavulanátu draselného z terč.

butylaminoklavulanátu

300 ml isopropanolu a 75 ml acetonu se přelijí do krystalizační baňky. Směs rozpouštědel se ochladí na 15 až 17 oC. Roztok 1 a roztok 2 se v průběhu 0 až 3 min současně přidávají do krystalizačního roztoku rychlostí 2 až 4 ml/min.

Skleněné nádoby použité k přípravě roztoku terč. butylaminoklavulanátu a koláč filtrační pomocné látky se nejprve promyjí 25 ml směsi rozpouštědel 10% vody v isopropanolu a potom 25 ml čistého isopropanolu. Po úplném přidání roztoku 1 a roztoku 2 do krystalizačního roztoku se každé promytí přidává ke krystalizačnímu roztoku odděleně stejnou rychlostí. Celková doba přidávání těchto dvou roztoků je asi 75 min.

Krystalizační jádro se začíná tvořit asi za 10 až 15 min od započetí přidávání. Jakmile se přidávání ukončí, suspenze se ochladí na 0 až 5 oC a 0,5 h mírně mísí. Krystaly se odfiltrují a promyjí 100 ml acetonu a 2 h se vzduchem suší při teplotě místnosti.

* · • · 9 · 9 9

9 9 9 · • · · · • · « · 9

9 9 9

9 9 9 9

999 999

9

9 9 9 9

PŘÍKLAD 5

Porovnání krystalů klavulanátu draselného v podobě rozetovítých hvězdic se známými krystalickými formami klavulanátu draselného

	Jehlice/ Tyčky	Hvězdice/ Rozbité hvězdice	Rozetovité hvězdice	Rozety
Rozsah	0,150	0,276	0, 476	0, 629
hustoty	až	až	až	až
sypného obj.(g/ml)	0, 159	0, 508	0,715	0, 753
Schopnost toku	3,4	N/A	4,8	6,1
Distribuce velikosti částic[pm]	34,1 - 67,3	33, 5 - 70,5	35, 1 - 97,9	34,8 - 66,4

·«

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy klavulanátu krystalické formě rozetovitých hvězdic, vyznačující se tím, že zahrnuje současné přidání roztoku 2-ethylhexanoátu draselného v isopropanolu butylaminoklavulanátu ve vodném a

draselného isopropanolu a acetonu klavulanátu draselného, filtrací.

a roztoku terč. isopropanolu ke směsi z ní srážení krystalického popřípadě izolaci krystalů
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že roztok 2-ethylhexanoátu draselného a roztok terč. butylaminoklavulanátu se před ' krystalizací sterilně filtrují.
3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že roztok 2-ethylhexanoátu draselného a roztok terč. butylaminoklavulanátu se přidávají stejnou rychlostí.
4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že srážení se provádí při teplotě přibližně 0 oC až přibližně 20 oC.
5. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že srážení se provádí při teplotě přibližně 15 oC až přibližně 17 oC.
6. Klavulanát draselný v krystalické formě rozetovitých hvězdic, přičemž každá rozetovitá hvězdice se dá při zvětšení zřetelně rozeznat od hvězdicovité krystalické formy klavulanátu draselného a rozetovité formy • · • · • ΦΦΦ ···· φ • φ ·· φ φφφφ • · ·· · · · ······ klavulanátu draselného.
7. Klavulanát draselný v krystalické formě rozetovitých hvězdic podle nároku 6 vyznačující se tím, že má distribuci velikostí částic v rozmezí přibližně 45 pm až přibližně 98 pm.
8. Klavulanát draselný vyznačující se tím, že se připravuje způsobem podle nároku 1.
9. Klavulanát draselný vyznačující se tím, že se připravuje způsobem podle nároku 2.
10. Klavulanát draselný v ' krystalické formě rozetovitých hvězdic vyznačující se tím, že se připravuje způsobem podle nároku. 1.
11. Klavulanát draselný v rozetovitých hvězdic vyznačující připravuje způsobem podle nároku 2.

krystalické se tím, formě že se
12. Farmaceutický prostředek k ošetřování bakteriálních infekcí u lidí a zvířat vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství klavulanátu draselného ve formě rozetovitých hvězdic v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou.
13. Farmaceutický prostředek k ošetřování bakteriálních infekcí u lidí a zvířat vyznačující se tím, že obsahuje synergicky účinné množství klavulanátu draselného ve formě rozetovitých hvězdic a antibakteriálně účinné množství β-laktamové sloučeniny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, v kombinaci s farmaceuticky • ·

44 ·· 9 4

9 4 9 9 ···· • 4 4« · • · · · · 9

9 4 4 9 9 přijatelnou nosnou látkou.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13 vyznačující se tím, že β-laktamová sloučenina je penicilín nebo cefalosporin, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14 vyznačující se tím, že β-laktamová sloučenina je amoxycillin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 14 vyznačující se tím, že. β-laktamová sloučenina je

tíkarcillin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná súl nebo ester. 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 vy- značující se tím, že β-laktamová sloučenina je sodná súl amoxycillinu. 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 vy-

značující se tím, že β-laktamová sloučenina je disodná sůl tikarcillinu.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že poměr složky kyseliny klavulanové ke složce amoxycillinu, založený na hmotnosti volných kyselin, je 1:1 až 1:12.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19 vyznačující se tím, že poměr je 1:4 až 1:8.

44 44 44 4» 44 • · · · 4 4 4 4 4 4 4 4 • · · · 4 4444 • 4 44 4 4 4 444444

4 4 4 4 4 4 4

4444 4444 44 4444 44 44
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že poměr složky kyseliny klavulanové ke složce tikarcillinu, založený na hmotnosti volných kyselin, je 1:5 až 1:30.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 vyznačující. se tím, že klavulanát draselný je sterilní.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 vyznačující se tím, že je to sterilní prostředek.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku. 13 vyznačující se tím, že klavulanát draselný je sterilní.
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 13 vyznačující se tím, že je to sterilní prostředek.
26. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že klavulanát draselný je sterilní.
27. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že je to sterilní prostředek.
28. Farmaceutický prostředek podle nároku 17 vyznačující se tím, že klavulanát draselný je sterilní.

2-9. Farmaceutický prostředek podle nároku 17 vyznačující se tím, že je to sterilní prostředek.

«· 99

9 9 9 9

9 9 9 9

999 999

9 9

99 99 • · · » · • · · • ·

999 99

9 * • · • · 9 • · ·«··
30. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že klavulanát draselný je sterilní.

31. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím , že je to sterilní prostředek. 32. Farmaceutický prostředek podle nároku 18 vyznačující se t ím, že klavulanát draselný je sterilní. 33. Farmaceutický prostředek podle nároku 18

vyznačující se tím, že je to sterilní prostředek.

'34. Způsob ošetřování bakteriálních infekcí u lidí a zvířat vyznačující se tím, že zahrnuje podání antibakteriálně účinného množství klavulanátu draselného ve formě rozetovitých hvězdic v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou člověku nebo zvířeti potřebujícímu takové ošetření.
35. Způsob ošetřování bakteriálních infekcí u lidí nebo zvířat vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství klavulanátu draselného ve formě rozetovitých hvězdic a antibakteriálně účinného množství βlaktamové sloučeniny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, člověku nebo zvířeti potřebujícímu takové ošetření.
36. Způsob podle nároku 35 vyznačující se tím, že β-laktamová sloučenina je penicilín nebo cefalosporin, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.

• · « β • fl · fl • · flfl • · • o
37. Způsob podle nároku 36 vyznačující se tím, že β-laktamová sloučenina je amoxycillin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
38. Způsob podle nároku 36 vyznačující se tím, že β-laktamová sloučenina je tikarcillin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
39. Způsob podle nároku 37 vyznačující se tím, že β-laktamová sloučenina je sodná sůl amoxycillinu.
40. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že β-laktamová sloučenina je disodná sůl tikarcillinu.

41 . Způsob podle nároku 35 vyznáč u jící s e tím, že podání je perorální. 42. Způsob podle nároku 35 vyznáčující s e tím, že podání je parenterální. 43. Způsob podle nároku 35 vy z na č u j í c í s e tím, že podání je injekční.
44. Způsob podle nároku 35 vyznačující se tím že podání je infúzní.