CZ346198A3 - Kompozice na bázi solí arylheterocyklických sloučenin - Google Patents
Kompozice na bázi solí arylheterocyklických sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ346198A3 CZ346198A3 CZ983461A CZ346198A CZ346198A3 CZ 346198 A3 CZ346198 A3 CZ 346198A3 CZ 983461 A CZ983461 A CZ 983461A CZ 346198 A CZ346198 A CZ 346198A CZ 346198 A3 CZ346198 A3 CZ 346198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- ziprasidone
- composition
- sbecd
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Machine Translation (AREA)
- Soil Conditioners And Soil-Stabilizing Materials (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká kompozic zahrnujících sůl arylpiperazinylalkylenheterocyklické sloučeniny se 2 nebo 4 atomy uhlíku v alkylenové části a cyklodextrin.
Dosavadní stav techniky
Přípravě farmaceutických dávkovačích forem často brání nízká rozpustnost ve vodě a/nebo stabilita léčiv, jež jsou předmětem zájmu, což může závažně omezit jejich terapeutickou aplikaci. Zvyšování rozpustnosti a.stability léčiv pomocí vhodného zpracování může tedy naopak vést ke zvýšení terapeutické účinnosti léčiv. Pro zvyšování rozpustnosti a stability léčiv se používá různých postupů, jako je použití organických rozpouštědel, emulzí, liposomů a micel, nastavení pH a dielektrické konstanty prostředků, použití rozpouštědlových systémů, chemických modifikací a komplexování léčiv s vhodnými komplexotvornými činidly, jako cyklodextriny.
Cyklodextriny, někdy označované jako Schardingerovy dextriny, poprvé izoloval v roce 1891 Viliers, jako výluh kultury Bacillus amylobacter na bramborovém škrobu. Základy cyklodextrinové chemie položil Schardinger v období let 1903 až 1911. Až do roku 1970 však cyklodextriny mohly být připravovány pouze laboratorně v malých množstvích, a průmyslovému využití cyklodextrinů zabraňovaly vysoké výrobní náklady. Před několika lety ve výrobě a čištění cyklodextrinu došlo k dramatickému zlepšení a cyklodextriny se staly levnějšími, což umožnilo jejich průmyslové využití.
I
9 ··*· • · · · • . * * « · · · • · v . · • · · « »· 99
Cyklodextriny jsou cyklické oligosacharidy s hydroxylovými skupinami na vnějším povrchu a prázdnou dutinou uvnitř. Jejich vnější povrch je hydrofilní, a proto jsou obvykle rozpustné ve vodě, ale dutina má lipofilní charakter. Nejběžnějšími cyklodextriny jsou alfa-, beta- a gammacyklodextriny. Alfa-cyklcdextrin se skládá ze šesti jednotek, beta-cyklodextrin ze sedmi jednotek a gamma-cyklodextrin z osmi jednotek alfa-l,4-glukosy. Počet glukosových jednotek určuje velikost dutiny.
Cyklodextriny jsou schopny vytvářet inklusní komplexy s celou řadou hydrofobních molekul tím, že převezmou celou molekulu (hostující molekulu) nebo její část do prázdné dutiny. Stabilita výsledného komplexu závisí na tom, jak dobře hostující molekula zapadá do cyklodextrinové dutiny. Obvyklé deriváty cyklodextrinů se připravují alkylací (například methyl- a ethyl-beta-cyklodextrin) nebo hydroxyalkylací hydroxyethylových derivátů alfa-, betaa gamma-cyklodextrinu nebo nahrazením primárních hydroxylových skupin sacharidovými skupinami (například glukosyla maltosyl-beta-cyklodextrin). Hydroxypropyl-beta-cyklodextrin a jeho příprava adicí propylenoxidu na beta-cyklodextrin, a hydroxyethyl-beta-cyklodextrin a jeho příprava adicí ethylenoxidu na beta-cyklodextrin byly popsány v US patentu č. 3 459 731 (Gramera et al.) vydaném v srpnu 1969 před více než 20 lety.
Ačkoliv se cyklodextrinů používá pro zvýšení rozpustnosti, rychlosti rozpouštění a/nebo stability velkého počtu sloučenin, je známo, že existují mnohá léčiva, která nejsou schopna tvořit komplexy s cyklodextriny nebo se takovou tvorbou komplexů nedosáhne žádných výhod (viz J. S2ejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations: díl II, Pharmaceutical Technology, 24 až 38, srpen 1991).
·· »» • · · 0 0 0 · · 0 · 0 0 » · »♦» 0 0 0 · 0 · ·0 00 0 4 000000
0000 4 0
004 0 00 0» 00 ··
Obecně se má za to, že sůl léčiva se rozpouští ve vodném médiu obsahujícím cyklodextrin jednoduchou disociací za vzniku nabité molekuly léčiva a protionu, a že je to disociovaná (nabitá) molekula léčiva, která účinkuje jako hostující zbytek a tvoří inklusní komplexy s cyklodextrinem. V souvislosti s tím se předpokládá, že mezi solemi daného léčiva v konkrétním cyklodextrinu neexistují žádné rozdíly v rovnovážné rozpustnosti. Jestliže je tedy generován fázový diagram rozpustnosti pro konkrétní léčivo v konkrétním vodném cyklodextrinu (tj. graf rovnovážné rozpustnosti soli léčiva ve vodném cyklodextrinu jako funkce koncentrace cyklodextrinu), potom by různým solím léčiva měly odpovídat přímky o stejné směrnici.
Vynález je mj . založen na zjištění, že sloučeniny, které jsou uvedeny dále tvoří stabilní inklusní komplexy s cyklodextriny a že tyto inklusní komplexy jsou vzhledem k nekomplexovanému léčivu vysoce rozpustné ve vodě.
Dále je vynález založen na nepředpokládaném a překvapitém zjištění, že za použití konkrétního cyklodextrinu existují mezi konkrétními solemi dále uvedených arylheterocyklických sloučenin rozdíly v rozpustnosti. Konkrétní sůl konkrétní arylheterocyklické sloučeniny může vykazovat podstatně vyšší rozpustnost v konkrétním vodném roztoku cyklodextrinu než jiná sůl stejné arylheterocyklické sloučeniny ve stejném cyklodextrinu. Některé soli vykazují neočekávaně vysokou rozpustnost. Mnohé, pokud ne všechny, ze solí zkoušených v souvislosti s tímto vynálezem, vykazovaly při sestrojení fázového diagramu rozpustnosti své vlastní příznačné směrnice.
V případě konkrétní arylheterocyklické sloučeniny ziprasidonu bylo zjištěnu, že pořadí rozpustnosti (například zvyšující se pořadí rozpustnosti) série různých solí zipra0 0« • 00 ·
- 4 0
···« sídonu ve vodném roztoku cyklodextrinu nemusí korelovat s pořadím rozpustnosti stejných solí ve vodě.
Podstata vynálezu ťOúxě jednoho aspektu je kompozice zahrnující cyklodextrin sůl arylheterocyklické sloučeniny ατη mznál ^711 ---a farmaceuticky vhodnou obecného vzorce I fln—N
(i) kde
Ar představuje benzoisothiazolylskupinu nebo její oxid nebo dioxid, přičemž každý z těchto zbytků je popřípadě substituován jedním fluorem, chlorem, trifluorrriethylskupinou, methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou;
n představuje číslo 1 nebo 2; a
X a Y dohromady s fenylskupinou, k níž jsou připojeny tvoří benzothiazolylskupinu; 2-aminobenzothiazolylskupinu; benzoisothiazolylskupinu; indazolylskupinu;· 3-hydroxyindazolylskupinu; indolylskupinu; oxindolylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku nebo jedním chlorem, fluorem nebo fenylskupinou popřípadě substituovanou jedním chlorem nebo fluorem; benzoxazolylskupinu; 2-aminobenzoxazolylskupinu; benzoxazolonylskupinu; 2-aminobenzoxazolinylskupinu; benzothiazolonylskupinu; benzoimidazolonylskupinu; nebo benzotriazolylskupinu.
«9 9
9 · 9 9 9
449 9 · · * 9 · 9 9 • · 9 9 · 4 V • · · · 9 4 «
9 9 9 9 4 t · · · 9· ·9
Tyto sloučeniny jsou popsány v US patentu 4 831 031 který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu.
kOiupO Z
Přednostní podskupinu výše uvedených kompozic tvoří kde X a Y dohromady s fenyl skupinou,- k níž. jsou připojeny, tvoří oxindol. Z této podskupiny se přednost dává kompozicím, kde oxindolovým zbytkem je 6-chloroxindol-5-ylskupina.
Jako další přednostní podskupinu je možno uvést podskupinu kompozic, kde Ar představuje benzoisothiazolylskupinu.
Další přednostní podskupinu tvoří kompozice, kde n představuje číslo 1.
Přednostní arylheterocyklickou sloučeninou je ziprasidon, sloučenina vzorce
která je rovněž popsána ve výše citovaném US patentu č.
831 031. Tato sloučenina je neuroleptickým činidlem, a je tedy užitečná jako antipsychotické léčivo.
V dalším přednostním provedení kompozice zahrnuje farmaceuticky vhodnou sul ziprasidonu a cyklodextrin, kde sůl je zvolena ze souboru sestávajícího z toluensulfonátových, tartrátových, naftalensulfonátových, benzensulfonátových, aspartátových, ethansulfonátových a methansulfoná• fl flflflfl flfl flfl flfl flfl* flflfl· • · «flflflfl flflflfl fz — · · «flflfl·· flflfl flflfl υ flfl flflflfl flfl flfl·· flfl flfl flfl ·· tových solí; a cyklodextrin je zvolen ze souboru sestávají cícho z gamma-cyklodextrinu, SBECD a HPBCD.
Předmětem vynálezu je tedy kompozice zahrnující farmaceuticky vhodnou sůl arylheterocyklické sloučeniny a cyklodextrin. Tuto kompozici je možno podávat savcům, kteří takové podávání potřebují, orálně, například ve formě tablet nebo tobolek, nebo parenterálně, například injekčně nebo inhalačně.
Pod pojmem kompozice se v tomto textu, včetně připojených patentových nároků, rozumí mj. kompozice arylheterocyklické sloučeniny a cyklodextrinu, které jsou ve formě suché fyzikální směsi, suchých inklusních komplexů nebo ve formě vodných roztoků inklusních komplexů. Kompozice může například zahrnovat suchou směs, v níž je arylheterocyklická sloučenina fyzikálně smísena se suchým cyklodextrinem. V přednostním provedení kompozice může také představovat vodný roztok, který byl lyofilizován nebo vysušen jiným postupem (například ve vakuové sušárně nebo jiném vhodném zařízení), takže kompozice zahrnuje suchý, předem připravený inklusní komplex cyklodextrinu a arylheterocyklické sloučeniny, z něhož je možno vodný roztok rekonstituovat. Kompozice může také zahrnovat vodný roztok jako takový, tj. arylheterocyklickou sloučeninu, cyklodextrin a vodu. Do rozsahu pojmu kompozice.tedy také spadají inklusní komplexy, at již připravené předem, vytvořené in šitu nebo vznikající in vivo.
Soli arylheterocyklických sloučenin jsou s výhodou relativně vysoce rozpustné ve vodném cyklodextrinovém roztoku, a jsou-li podávány pacientům parenterálně ve formě vodných roztoků, je proto možmo používat relativně malých objemů injekcí.
«· ·· »* ♦* * «·« « · · · V * ·«·« « · · * • · · · 9 · ··· ··· • · · 9 · · · « «4 ·· ♦♦ · ·
Fyzikální směsi cyklodextrinu a arylheterocyklických sloučenin jsou užitečné a spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Směsi cyklodextrinu a arylheterocyklické sloučeniny, použité například jako náplně tobolek nebo pro lisování do tablet pro orální podávání, vytvoří inklusní komplex po vystavení pcužitému/cbvyklému vodnému, prostředí, jako luminální kapalině gastrointestinálního traktu nebo slinné kapalině ústní dutiny, a tím napomohou zvýšení biodostupnosti vzhledem k nekomplexovaným léčivům. Cyklodextriny mohou být přítomny v množství vyšším, než je množství nutné pro úplné komplexování léčiva, jelikož nadbytečný cyklodextrin napomáhá tomu, aby se dávkovači forma rozpustila jakmile přijde do styku s vodnou tekutinou.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu kompozice vhodná pro podávání člověku ve formě roztoku (například pro injekční nebo intranasální podávání), která zahrnuje inklusní komplex soli ziprasidonu v cyklodextrinu. V přednostním provedení takový komplex poskytne ziprasidon v množství alespoň 2,5 mgA/ml, přičemž množství ziprasidonu (nebo jiné arylheterocyklické sloučeniny) poskytnuté takovým komplexem se měří při koncentraci cyklodextrinu ve vodě 40% (hmotnost/objem).
Inklusním komplexům, které poskytují alespoň 10 mgA/ml ziprasidonu při koncentraci cyklodextrinu ve vodě 40% (hmotnost/objem) se dává větší přednost.
Největší přednost se dává inklusním komplexům, které poskytují alespoň 15 mgA/ml ziprasidonu při koncentraci cyklodextrinu ve vodě 40% (hmotnost/objem).
Dalším předmětem vynálezu jsou methansulfonátové, ethansulfonátové a tartrátové soli ziprasidonu.
• 444 ·· rt ·· »·
4 4 4 · 4 ·
4 444·· ····
4 «4 * 4 · 4 44 4 44· • 4 4444 4 4
4444 4· 44 44 ·4
Pod pojmem mgA se rozumí hmotnost (mg) ziprasidonu (nebo jiné arylheterocyklické sloučeniny) vztažená na volnou bázi (molekulová hmotnost ziprasidonu = 412,9).
Měření při koncentraci cyklodextrinu 40 % hmotnost/objem (400 g/litr) ve vodě (fráze, že se měření provádí za těchto podmínek se používá v popisu a nárocích) poskytuje standard, s nímž je možno porovnávat stupeň rozpustnosti konkrétního inklusního komplexu ziprasidonu v konkrétním cyklodextrinu, a tím i jeho užitečnost. Tuto frázi nelze interpretovat jako jakékoliv omezení tohoto vynálezu. Tak například, předpokládejme že byl připraven zkušební roztok cyklodextrinu X o koncentraci 40 % (hmotnost/objem) (hmotnost/objem se samozřejmě vztahuje k hmotnosti cyklodextrinu ve vodě, kde objem znamená celkový objem roztoku) a že tento zkoušený roztok při rovnovážné rozpustnosti poskytne koncentraci 10 mgA/ml soli ziprasidonu Y. Inklusní komplex (suchý nebo nesolvatovaný) (tj. sůl Y ziprasidonu v cyklodextrinu X) použitý pro přípravu zkušebního roztoku o koncentraci 40 % bude představovat přednostní inklusní komplex, jelikož přesahuje standard 2,5mgA/ml. Za předpokladu že fázový diagram rozpustnosti soli X ziprasidonu je lineární a prochází počátkem, inklusní komplex soli Y ve stejném cyklodextrinu X, například při koncentraci cyklodextrinu ve vodě 20 % (hmotnost/objem), poskytne 5 mgA/ml. Inklusní komplex použitý pro přípravu druhého roztoku je rovněž přednostní, ačkoliv pro měření rozpustnosti soli ziprasidonu bylo použito jiné koncentrace cyklodextrinu ve vodě.
Alternativně je možno uvést, že zkušební koncentrace vodného cyklodextrinu 40 % (hmotnost/objem) představuje míru, na základě které se lze rozhodovat o tom, zda cyklodextrinový inklusní komplex konkrétní soli ziprasidonu v konkrétním cyklodextrinu může poskytnout alespoň 2,5 • · * ··· · · · ·
Φ · · · ··· · · · 4 _ Q _ Φ · ·· · · ·· ······
4 ·»·♦ ·· •·· 4 44 44 44 ·· mgA/ml ziprasidonu. Pokud je zjištění pozitivní, potom je přednostní jakýkoliv inklusní komplex připravený s touto solí a tímto cyklodextrinem.
Pojmem soli, jak se ho používá v tomto textu, včetně připojených nároků, se označují farmaceuticky vhodné adiční soli arylheterocyklických sloučenin, včetně ziprasidonu, s kyselinami, přičemž tyto soli mohou být bezvodé nebo jednou nebo vícekrát solvatované, například ve formě hydrátů, včetně jejich směsí. Tyto soli se mohou vyskytovat v různých polymorfních formách. Tak například v související ještě nevyřízené US prozatímní přihlášce 60/016537 je popsán trihydrát methansulfonátové soli ziprasidonu a v související ještě nevyřízené US prozatímní přihlášce 60/016757 je popsán dihydrát methansulfonátové soli ziprasidonu. Tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsah do tohoto textu.
Pod pojmem produktový roztok se rozumí vodný roztok inklusního komplexu soli arylheterocyklické sloučeniny (jako ziprasidonu) v cyklodextrinu, přičemž je tento roztok farmaceuticky vhodný a připravený pro podávání pacientovi.
Skutečnost, že různé soli arylheterocyklických sloučenin mohou vykazovat různou rozpustnost v konkrétním vodném roztoku cyklodextrinu se vztahuje na cyklodextriny obecně, tedy i na ty, které jsou v současné době známé.
Jako užitečné cyklodextriny je možno uvést alfa-, beta- a gammacyklodextriny, methylované cyklodextriny, hydroxypropyl-beta-cyklodextrin (HPBCD), hydroxyethyl-beta-cyklodextrin (HEBCD), rozvětvené cyklodextriny s jedním nebo dvěma glukosovými nebo maltosovými zbytky enzymaticky připojenými k cyklodextrinovému kruhu, ethyl- a ethylkarboxynethylcyklodextriny, dihydroxypropylcyklodextriny a • toto to • to to· ·· »· • · * ··· · · · · • to · · · β··· — 10 - · · ···· ·· ··· ···
-*“ν ·· · · · · · · ··· · ·· ·· ·« to· sulfoalkylethery cyklodextrinů. Stupen substituce není považován na kritický a uvedené cyklodextriny mohou mít v podstatě jakýkoliv stupeň substituce (na celou molekulu cyklodextrinů), jak je známo v tomto oboru. Pro přípravu dávkovačích forem podle tohoto vynálezu jsou vhodné směsi cyklodextrinů, jakož i jednotlivé cyklodextriny.
Pro použití podle vynálezu se dává přednost sulfobutyletheru beta-cyklodextrinu (SBECD), hydroxypropyl-beta-cyklodextrinů (HPBCD) a gamma-cyklodextrinu. HPBCD a SBECD jsou přednostní pro parenterální podávání. Při orálním podávání se dává přednost gammá-cykloddextrinu. HPBCD je dobře znám z dosavadního stavu techniky (viz například publikaci R 81 216, Encapsin HPB, Janssen Biotech Ν. V.). SBECD je také známý a je popsán v US patentech 5 376 645 a 5 134 127 (oba Stella et al). Tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Přednostní skupinu inklusních komplexů solí ziprasidonu tvoří (1) toluensulfonátová, naftalensulfonátová, benzensulfonátová, aspartátová, tartrátová, ethansulfonátová nebo methansulfonátová sůl ziprasidonu komplexovaná se SBECD; a (2) tartrátová, ethansulfonátová nebo methansulfonátová sůl ziprasidonu komplexovaná s HPBCD.
Do skupiny, které se dává větší přednost, spadají inklusní komplexy solí ziprasidonu, které zahrnují (1) toluensulfonátovou, naftalensulfonátovou, benžensulfonátovou, tartrátovou, ethansulfonátovou nebo methansulfonátovou sůl ziprasidonu komplexovanou se SBECD; a
- 11 ·««· «« ·♦ «* *· • · · « « * · <v · « ··* · · · · • · · «« · ♦ · · · · *» * · * · * β ♦ • ·· ·♦ · · · · (2) tartrátovou, ethansulfonátovou nebo methansulf onátovou sůl ziprasidonu komplexovanou s HPBCD.
Ještě výhodnější skupinu tvoří inklusní komplexy solí ziprasidonu, které zahrnují
...
(1) tartrátovou, ethansulfonátovou nebo methansulfonátovou sůl ziprasidonu komplexovanou s SBECD; a (2) tartrátovou, ethansulfonátovou nebo methansulf onátovou sůl ziprasidonu komplexovanou s HPBCD.
Ještě výhodnější skupinu tvoří inklusní komplexy solí ziprasidonu, které zahrnují methansulfonát nebo tartrát ziprasidonu komplexovaný s SBECD.
Největší přednost se dává methansulfonátu ziprasidonu komplexovanému s SBECD.
Inklusní komplexy podle vynálezu je možno podávat orálně a parenterálně, jak bylo uvedeno výše.
Jak již bylo uvedeno, je tento vynález založen mj. na zjištění, že za použití konkrétního cyklodextrinu je rozpustnost soli arylheterocyklické sloučeniny, jako soli ziprasidonu, závislá na konkrétně použité soli. To znamená, že různé soli arylheterocyklických sloučenin, jako ziprasidonu, vykazují (někdy výrazně) rozdílnou rozpustnost ve stejném cyklodextrinu. Tento fenomén různé rozpustnosti je zvláště důležitý pro parenterální podávání, jelikož dovoluje zvýšit obsah arylheterocyklické sloučeniny v cyklodextrinu tím, že se zvolí sůl s relativně vysokou cyklodextrinovou rozpustností. Zvýšení zavedeného obsahu dále umožňuje při parenterální dodávce podávat danou dávku arylheterocyklické sloučeniny v relativně zmenšeném objemu injekce. Alternativ- 12 ··*«
4» · · · · » · • ««V « » · · • » ♦ « *« * ♦ · ♦ • · » · · 9 9 ·9· 9 9 9
9 9 9 9 · · ně je také možno uvést, že jelikož hmotnost cyklodextrinu požadovaná pro rozpuštění dané hmotnosti arylheterocyklické sloučeniny se snižuje se zvyšující se rozpustností soli ve vodném roztoku cyklodextrinu a za předpokladu, že je obsah zavedeného ziprasidonu konstantní, je injekční objem možno
Ι-» ·ΧΎ 1 Γϊ T ř» ▼ F»» 1 r-· -· >»» » ·— — vysoce rozpustné soli. v medicíně je dobře známo, že bolest při injekci se přímo úměrně zvyšuje s použitým objemem injekce. Tím může být ovlivněna komplianče pacienta s parenterálním podáváním. Možnost podávat ziprasidon ve sníženém objemu injekce tedy představuje v tomto oboru významnou výhodu. Tak například, v řadě případů tento vynález poskytne terapeutické roztoky inklusního komplexu ziprasidonu, které poskytnou maximální ziprasidonu při podávání jediné injekce o objemu méně než 2 ml jednou za den.
Popis obr, na výkrese
Na obr. 1 je znázorněn fázový diagram rozpustnosti, na němž je graficky znázorněna maximální rovnovážná rozpustnost řady solí ziprasidonu, jako funkce koncentrace SBECD ve vodě.
Na svislé ose (Y) je vynesena rozpustnost léčiva (mM) a na vodorovné ose (X) je vynesena koncentrace SBECD (také mM).
V tomto grafu se symbol plus vztahuje k methansulfonátu, X k tartrátu, trojúhelník k ethansulfonátů, plné kolečko k naftalensulfonátu a prázdné kolečko k hydrochloridu.
Arylheterocyklické sloučeniny mají být podávány pacientům v účinném množství, kterým je 5 až 500 mgA, ve formě jediné nebo několika dílších dávek, orálně nebo par• 1 ··
Ί · · • * · >1* ··!
• · »t ·♦ ·· • · ··»» % * * • » ··* • · · * • · · · *« ·» enterálně. Specifická podaná dávka bude záviset na konkrétním léčeném stavu. Konkrétně u ziprasidonu je denní dávka doporučená pro orální podávání 5 až 300 mgA, výhodněji 40 až 200, nej výhodně ji 40 až 80 mgA, a může být podána jako dávka jediná nebo ve formě několika dílčích dávek. Pro podávání , ziprasidonu paronterálními injekcemi je doporučenou denní dávkou 2,5 až 160, přednostně 5 až 80 mgA, v závislosti na několika faktorech, jako je velikost a stav pacienta. Možnost vytvořit vodné cyklodextrinové komplexy, které poskytují alespoň 2,5 mgA/ml ziprasidonu znamená, že spodní hranici výše uvedených parenterálních terapeutických rozmezí (2,5 mgA/den a 5 mgA/den) je možno pokrýt jedinou nebo dvěma dílčími dávkami za den, přičemž každé podání zahrnuje injekci o objemu 1 ml při 2,5 mgA/ml. Dále bude demonstrováno, že vynález rovněž poskytuje inklusní komplexy schopné dodávat mnohem větší koncentrace ziprasidonu.
Množství cyklodextrinu použité v konkrétním přípravku je množství, které zvyšuje biodostupnost. Malá množství cyklodextrinu, i když jsou přítomna v dávkovači formě., která je směsí, mohou posilovat biodostupnost tím, že tvoří inklusní komplex in vivo. V přípravku je obvykle cyklodextrin v takovém množství, že molární poměr cyklodextrinu k léčivu je v rozmezí 0,1 : 1 až 100 : 1, přednostně 0,25 : 1 až 10 : i, výhodněji 0,5 : 1 až 5 : 1. Pokud je přípravkem vodný roztok, může obsahovat cyklodextrin v širokém rozmezí koncentrací, například od 5 do 100 % (hmotnost/objem) . Při vysokých koncentracích cyklodextrinu se prostředky stávají poněkud viskosními, a je možno je podávat orálně ve formě elixírů nebo sirupů.
Jak bylo uvedeno výše, tento vynález je možno aplikovat na arylheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I definované výše. S ohledem na účelnost se však následující diskuse týká ziprasidonu, jako reprezentanta třídy arylhete14 v·*· » 9 9 9 * · ··· • * t · » ·
Φ · · « ·* ·*
Φ· ·» • · · « • · 9 · *·· *99 • · ·* 99 rocyklických sloučenin. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že údaje vztahující se k ziprasidonu, je také možno aplikovat na jiné členy této třídy.
Farmaceuticky vhodné soli ziprasidonu s kyselinami at obvyklými postupy známými v tomto oboru tak, že se roztok nebo suspenze ziprasidonu ve formě volné báze nechá reagovat s alespoň jedním chemickým ekvivalentem nebo mírným nadbytkem farmaceuticky vhodné kyseliny. Sůl lze izolovat konvenčními způsoby, jako filtrací po spontánním vysrážení soli například ve formě krystalické látky nebo, zejména je-li sůl amorfní, je možno ji izolovat zkoncentrováním a/nebo přídavkem nerozpouštědla. Tak například soli jichž se využívá v tomto vynálezu se připraví tak, že se nejprve naváží množství ziprasidonu ve formě volné báze a přidá se k rozpouštědlu, obvykle tetrahydrofuranu (THF), vodě, nižšímu alkoholu nebo směsi dvou nebo více rozpouštědel. Použití rozpouštědla nebo rozpouštědel může záviset na tom, zda se požaduje izolovat sůl ze suspenze nebo roztoku. Je-li žádoucí izolovat sůl z roztoku, je rozpouštědlo možno za míchání zahřát na 60 až 70°C, aby se usnadnilo rozpouštění. Poté se ke vzniklému roztoku za míchání přidá asi 1 molární ekvivalent nebo mírný nadbytek (obvykle až do poměru kyselina : báze až 1,5 : 1) kyseliny, která odpovídá požadovanému protiontu. Zahřívání se udržuje po dobu obvykle asi 2 hodin nebo déle a poté se vzniklý roztok nechá během několika hodin, obvykle přes noc, za míchání zchladnout na teplotu místnosti. Pevnou látku je možno shromáždit filtrací a promýt chladným rozpoutědlem nebo jejich směsí.
Inklusní komplexy farmaceuticky vhodných solí ziprasidonu s kyselinami je možno připravovat známými postupy. Požadovaný inklusní komplex farmaceuticky vhodné soli ziprasidonu lze připravit in šitu tak, že se sůl ziprasidonu • fr · · · fr·' frfr fr* · · frfr · frfrfr frfr·· • · ·*·«· · frfrfr • · frfr···· frfrfr ··* • fr 4 fr fr fr · · frfrfr fr frfr frfr frfr frfr v množství, kterým může být až množství odpovídající jeho rovnovážné rozpustnosti (nebo menší v závislosti na požadované koncentraci produktového roztoku), přidá přímo k předem připravenému roztoku cyklodextrinu ve vodě (nebo jiném farmaceuticky vhodném vodném médiu). Kombinace zahrnující vodu (nebo jiné farmaceuticky vhodné vodné médium, jako pufr), cyklodextrin a v něm rozpuštěnou sůl ziprasidonu, je dostatečná pro vznik produktového roztoku, jež může být přímo parenterálně podán člověku. Produktový roztok připravený se sterilní vodou může být bezprostředné použit pro podání pacientovi, přičemž se nevyžaduje žádné nastavení isotonicity, nebo může být skladován při 5°C po dobu až dvou let nebo déle.
Alternativně inklusní komplex ziprasidonu v cyklo·.dextrinu může být nejprve izolován vysušením, obvykle lyofilizací. Izolovaný suchý inklusní komplex je možno skladovat při teplotě místnosti po dobu až 2 let nebo déle a když je to potřebné rekonstituovat v podobě produktového roztoku. V případě že je požadován produktový roztok, je možno ho připravit tak, že se izolovaný inklusní komplex rozpustí ve vodě (nebo jiném vodném médiu) v množství dostatečném pro vznik roztoku o koncentraci požadované pro orální nebo parenterální podávání pacientům. Pokud se zvolí parenterální podávání, dává se přednost intramuskulárním injekcím.
Zkoušeni rozpustnosti různých solí ziprasidonu například v cyklodextrinech SBECD a HPBCD se provádí tak, že se porovná rovnovážná rozpustnost každé ze solí ve stejném množství vodného cyklodextrinu. Může se navrhnout a použít mnoha různých experimentálních protokolů. Dále je ilustrován protokol použitý pro účely tohoto vynálezu za použití 40% vodného cyklodextrinu. stejného protokolu bylo využito pro jiné koncentrace vodného cyklodextrinu, jako koncentrace • φφφ
Φ · ΦΦ ·· Μ • · · · Φ · · * • » · Φ Φ · Φ Φ * Φ Φ • · φ · Φ Φ · · Φ φ Φ Φ Φ Φ • φ ΦΦΦΦ * Φ • •ΦΦ φ φ ΦΦ ΦΦ ·Φ použité pro sestrojení diagramu znázorněném na obr. 1. HPBCD je dostupný na trhu od firmy Wacker Chemie. Použitý SBECD vykazoval průměrný stupeň substituce molekuly beta-cyklodextrinu sulfobutylskupinami 6,5 a byl vyroben způsobem, jehož principy jsou popsány v příkladu 3 US patentu č. 5
Roztok cyklodextrinu (SBECD nebo HPBCD) ve vodě o koncentraci '40 % (hmotnost/objem) se připraví tak, že se do 500ml kádinky obsahující přibližně 250 ml deionizované vody a tyčinku pro magnetické míchání přidá 200 g cyklodextrinu. Obsah kádinky se míchá, dokud se cyklodextrin ve vodě úplné nerozpustí; obvykle bude postačovat doba asi l hodiny. Roztok se poté převede do 500 ml volumetrické nádoby a až po značku doplní deionizovanou vodou. 5 ml volumetrického roztoku se napipetuje do lOml skleněné lahvičky se šroubovacím uzávěrem. Do lahvičky se umístí nadbytek zkoušené pevné soli ziprasidonu a tyčinka pro magnetické míchání. Obsah lahvičky se míchá 4 dny při teplotě místnosti, což poskytne dobu dostatečnou pro ustavení rovnovány. Po vynětí magnetického míchadla přítomnost nerozpuštěné pevné látky indikuje, že byl připraven za daných podmínek nasycený roztok. Obsah se přefiltruje přes filtr Millex-GS (0,2 μη) do čisté lahvičky se šroubovacím uzávěrem a pomocí HPLC se stanoví koncentrace léčiva.
Jako příklad HPLC techniky, jíž je možno stanovit rozpustnost ziprasidonu, lze uvést chromatografií na sloupci C18 Puresil^R) (Waters Associates), přičemž eluce se provádí isokratickou mobilní fází sestávající z 60 % 0,05M pufru na bázi dihydrogenfosforečnanu draselného a 40 % methanolu rychlostí 2 ml/min při 40°c. Detekci lze provádět UV absorptiometrií při vlnové délce 229 nm. Kvantifikaci je možno snadno provést tak, že se porovná výška píku (nebo plocha) s výškou píku (nebo plochou) ze standardního diagrato to toto· to * • · to to *·· to mu koncentrace versus výška píku (nebo plocha) pro standardy o známé koncentraci, obvykle se standardní koncentrace ziprasidonu volí tak, aby spadaly do rozmezí lineární závislosti koncentrace versus absorbance pro použitý UV detektor. Nasycený rovnovážný roztok získaný po filtraci zkoušeného roztoku v lahvičce může být nutno sériově ředit, aby se dosáhlo lineárního rozsahu standardního diagramu.
Toto ředění je možno provádět přídavkem isokratické mobilní fáze.
Výše uvedeného postupu se také použije pro stanovení rovnovážné rozpustnosti solí ziprasidonu v jiných koncentracích cyklodextrinu. Při tom se za použití údajů potřebných pro sestrojení fázových diagramů rozpustnosti pro různé soli ziprasidonu zjistí, že fázové diagramy rozpustnosti jsou u každé ze solí lineární, ale že směrnice jsou různé, což demonstruje, že různé soli ziprasidonu mohou mít různé rovnovážné rozpustnosti ve stejném roztoku cyklodextrinu. Fázový diagram rozpustnosti generovaný pro různé soli ziprasidonu je znázorněn na obr. 1.
Za použití výše popsaného postupu HPLC (včetně sloupce a isokratické mobilní fáze) se zkouší řada solí ziprasidonu za účelem stanovení rovnovážné rozpustnosti každé z nich ve 40% HPBCD a 40% SBECD. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
• · • 0 ·
Tabulka 1
Rozpustnost solí ziprasidonu ve vodě a 40% roztocích cyklodextrinu
| Forma s | Rozpustnost | Rozpustnost ve 40% HPBCD | Roz pus t no s i | ||
| ve 1 | /odě | ve - | 40% SBECD | ||
| volná báze | 0 | ,3 μgA/ml | 0,26 mgA/ml | 0 | ,35 mgA/ml |
| toluensulfonát | 5 | μgA/ml | NT | 14 | mgA/ml |
| naftalensulfonát 34 | μgA/ml | NT | 14 | mgA/ml | |
| benzensulfonát | 80 | μgA/ml | NT | 12 | mgA/ml |
| hydrochlorid | 80 | μgA/ml | 2,4 mgA/ml | 4 | mgA/ml |
| aspartát | 170 | μgA/ml | 1,3 mgA/ml | 9 | ,3 mgA/ml |
| tartrát | 180 | μgA/ml | 12,4 mgA/ml | 26 | mgA/ml |
| ethansulfonát | 360 | μ9Α/η1 | 13,7 mgA/ml | 15 | mgA/ml |
| methansulfonát | 1000 | μgA/ml | 17,3 mgA/ml | 44 | mgA/ml |
Poznámka: μςΑ á mgA označují hmotnost (v μg nebo mg) ziprasidonu vztaženo na volnou bázi, Molekulová hmotnost = = 412,9; NT = nezkoušeno
Molekulová hmotnost sulfobutyletheru beta-cyklodextrinu (SBECD): 2163; koncentrace 40% (400 g/litr) = O,18M
Molekulová hmotnost hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu (HPBCD): 1309; koncentrace 40% (400 g/litr) = 0,31M
Z tabulky 1 vyplývá, že z konkrétních zkoušených solí ziprasidonu v roztocích cyklodextrinu je možno nejvyšší rozpustnosti dosáhnout rozpuštěním methansulfonátu ziprasidonu ve 40% SBECD. Objem 40% roztoku, který je potřebný pro dodávku terapeutické dávky ziprasidonu, například 80 mg ziprasidonu za den, například injekčním podáním pacientovi, je možno vypočítat takto:
mgA/den x 1 ml/44 mgA = 1,8 ml/den
Vynález tedy poskytuje terapeuticky užitečné inklusní komplexy solí ziprasidonu. Je možno identifikovat inklusní komplexy, které dodávají požadovanou terapeutickou dávku ziprasidonu v injekčním objemu méně než 2 ml.
Jak je zřejmé z obr. 1, rozpustnost soli ziprasidonu je lineární funkcí koncentrace cyklodextrinu ve vodě. Maximální množství konkrétní soli ziprasidonu, které je možno rozpustit ve vodném cyklodextrinu, lze, jak je v tomto oboru známo, měřit přímo z takového fázového diagramu rozpustnosti (tj. za použití vhodné přímky jako kalibračního diagramu) nebo vypočítat, v případě, že již byla vypočtena směrnice (a úsek na ose y, jestliže není nulový) vhodné přímky.
Jak již bylo uvedeno výše, inklusní komplexy je možno zpracovávat pro orální nebo parenterální, obvykle intramuskulárhí, podávání pacientům. Lze je také snadno podávat subkutánně, intravenosně a intranasálné. Isotonicitu je, v případě, že je to potřebné, možno obvykle nastavit přídavkem činidla pro úpravu isotonicity. Produktových roztoků, jak byly definovány výše, je možno přímo použít pro parenterální podávání. Suché směsi ziprasidonu a cyklodextrinu je možno prodávat ve..formě balení obsahujícího jednotkovou dávku, která se za účelem orálního podání rozpustní ve vodě. Suchých směsí ziprasidonu a cyklodextrinu a - je-li to nutné - také suchého plniva, je možno použít jako náplně při výrobě tobolek. Pro výrobu tablet na konvenčních lisech je možno obvykle použít směsí ziprasidonu a cyklodextrinu, popřípadě s excipienty, jako pojivý, plnivy nebo lubrikanty, jak je to známo v tomto oboru.
«0 «0 0 0 *·
0* · « « 0 • 0 0 00 * · · 0 *0 00 0 0* ··« 0*0« · 0 «0 «0 *0 00
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. V těchto příkladech jsou všechny procentické údaje udávány v procentech hmotnost/objem, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok SBECD o koncentraci 300 mg/ml se připraví tak, že se SBECD rozpustí ve farmaceuticky vhodném vodném médiu, jako vodě. Methansulfonát ziprasidonu se rozpustí v roztoku SBECD tak, aby se získal roztok o koncentraci 27,3 mg/ml (20 mgA/ml). Vzniklý roztok se sterilizuje filtrací přes filtr o velikosti pórů 0,2 μιη. Přefiltrovaným roztokem se naplní skleněné lahvičky, čímž se získá produktový roztok, který je možno podávat orálně nebo intramuskulárně, intravenosně nebo subkutánně.
Příklad 2
Způsobem popsaným v příkladu 1 se připraví produktový roztok. Skleněné lahvičky obsahující produktový roztok se umístí do vymražovací sušárny a produktový roztok se lyofilizuje. Lahvičky a jejich lyofilizovaný obsah skladují při teplotě místnosti až do použití, kdy se přídavkem sterilní vody nebo farmaceuticky vhodného vodného pufru rekonstituuje prostředek pro orální nebo intramuskulární, intravenosní nebo subkutánní podávání.
V následujících příkladech je ilustrován způsob, jakým se vypočítá úroveň dávky konkrétních inklusní komplexů pro dodávku konkrétní dávky a jak minimalizovat objem injekce.
• flfl •fl· ···
Příklad 3
Přípravek I
Methansulfonát ziprasidonu o koncentraci 40 mgA/ml v 40% SBECD
Z tabulky 1 vyplývá, že za účelem podání dávky 20 mgA je třeba injekčně podat asi 0,5 ml roztoku. U maximální dávky je třeba injekčně podat 1,8 ml roztoku.
Příklad 4
Přípravek II
Tartrát ziprasidonu o koncentraci 20 mgA/ml ve 40% SBECD
Pro podání dávky 20 mgA je třeba injekčně podat 0,8 ml roztoku. Pro podání dávky 40 mgA je třeba injekčně podat 1,5 ml roztoku. Pro podání dávky 60 mgA je třeba injekčně podat 2,3 ml roztoku.
Příklad 5
Methansulfonát ziprasidonu
Ziprasidon ve formě volné báze (1 g) se přidá do 20 ml isopropylalkoholu. Ke vzniklé směsi se přidá 140 mg methansulfonové kyseliny. Po několika minutách vzniklá suspenze zhoustne a mírně zesvětlá vlivem vyloučení sraženiny. Sůl se shromáždí filtrací přes polytetrafluorethylenovou membránu o velikosti pórů 5 μιη.
Příklad 6
Ethansulfonát ziprasidonu . »·* 'ίϊ
Ziprasidon ve formě volné báze (1 g) se přidá do 45 ml tetrahydrofuranu a 1 ml vody. Výsledná směs se za míchání zahřeje na 60°C a při této teplotě udržuje po dobu 2 hodin, během níž se rozpustí veškerá volná báze. Ke vzniklému roztoku se přidá 156 mg ethansulfonové kyseliny a v míchání při 60°C se pokračuje po dobu ještě 2 hodin, během níž se světle oranžová směs zakalí. V tento okamžik se zahřívání přeruší a začne se srážet sůl. Směs se přes noc za míchání nechá ochladit na teplotu místnosti. Sůl se shromáždí filtrací popsanou v příkladu 5.
Příklad
Tartrát ziprasidonu
Ziprasidon ve formě volné báze (l g) se přidá do 60 ml vody. Vzniklá suspenze se 3 hodiny za míchání zahřívá na 50°C a přidá se k ní 900 mg L-vinné kyseliny. Vzniklá směs se za míchání zahřívá na 50°C po dobu dalších 6 hodin a poté přes noc míchá při 40’C. Výsledný roztok se nechá zchladnout a způsobem popsaným v příkladu 5 se shromáždí sůl.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kompozice, vyznačující se tím že zahrnuje farmaceuticky vhodnou sůl arylheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I flr— N N-<C2H4)n JXΎ (I) kdeAr představuje benzoisothiazolylskupinu nebo její oxid nebo dioxid, přičemž každý z těchto zbytků je popřípadě substituován jedním fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou, methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou;n představuje číslo 1 nebo 2; aX a Y dohromady s fenylskupinou, k níž jsou připojeny tvoří benzothiazolylskupinu; 2-aminobenzothiazolylskupinu; benzoisothiazolylskupinu; indazolylskupinu; 3-hydroxyindazolylskupinu; indolylskupinu; oxindolylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 alkylskupinami s 1 až 3 .atomy uhlíku nebo jedním chlorem, fluorem nebo fenylskupinou popřípadě substituovanou jedním chlorem nebo fluorem; benzoxazolylskupinu; 2-aminobenzoxazolylskupinu; benzoxazolonylskupinu; 2-amínobenzoxazolinylskupinu; benzothiazolonylskupinu; benzoimidazolonylskupinu; nebo benzotriazolylskupinu;a cyklodextrin.« · ·»· ·· «· * · · · fc « · 9 · ··· * · · * · « • · · · · ♦2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje suchou směs arylheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I a cyklodextrinu.3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje suchý inklusní komplex arylheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I a cyklodextrinu.4. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje vodný roztok inklusního komplexu arylheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I a cyklodextrinu.5. Kompozice podle nároku 1, vyznačují cí se t í m , že X a Y dohromady s fenylskupinou, k níž jsou připojeny, představují oxindolový zbytek.ci se skupinu.Kompozice podle nároku 1, vyznačují tím, že Ar představuje benzoisothiazolyl7. Kompozice podle nároku 1, vyznačují cí se tím, že n představuje číslo 1.8. Kompozice podle nároku 1, vyznačuj í cí se tím, že arylheterocyklickou sloučeninou je ziprasidon.9. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že cyklodextrin je zvolen ze souboru skládajícího se z gamma-cyklodextrinu, hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu (HPBCD) a sulfobutyletheru beta-cyklodextrinu (SBECD).*··♦ • to * · · ·« • toto « to toto · to* ·· • * * to * toto to ··« ··· • ·10. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že cyklodextrin je zvolen ze souboru skládajícího se z hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu (HPBCD) a sulfobutyletheru beta-cyklodextrinu (SBECD).11. Kompozice, vyznačující se tím že zahrnuje inklusní komplex farmaceuticky vhodné soli arylheterocyklické sloučeniny obecného vzorce II to kdeAr představuje benzoisothiazolylskupinu nebo její oxid nebo dioxid, přičemž každý z těchto zbytků je popřípadě substituován jedním fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou, methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou;n představuje číslo 1 nebo 2; aX a Y dohromady s fenylskupinou, k níž jsou připojeny tvoří benzothiazolylskupinu; 2-aminobenzothiazolylskupinu; benzoisothiazolylskupinu; indazolylskupinu; 3-hydroxyindazolylskupinu; indolylskupinu; oxindolylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku nebo jedním chlorem, fluorem nebo fenylskupinou popřípadě substituovanou jedním chlorem nebo fluorem; benzoxazolylskupinu; 2-aminobenzoxazolylskupinu; benzoxazolonylskupinu; 2-aminobenzoxazolinylskupinu; benzothiazolonylskupinu;*4 44 • 44 4444 4 • 4 4 4 • 4 4 4 • 44 4444 4 * • * * · • 4444 · benzaimidazolonylskupinu; nebo benzotriazolylskupinu;v cyklodextrinu.12. Kompozice podle nároku 11, vyznačuj cí se t i m , že X a Y dohromady s fenylskupinou, k níž jsou připojeny, představují oxindolový zbytek.13. Kompozice podle nároku 11, vyznačuj cí se tím, že Ar představuje benzoisothiazolylskupinu.14. Kompozice podle nároku 11, vyznačuj se t i m , že n představuje číslo 1.15. Kompozice podle nároku 11, vyznačuj c i se t i m , že arylheterocyklickou sloučeninou je ziprasidon.*4 !r*iV16. Kompozice podle nároku 11, vyznačuj cí se tím, že cyklodextrin je zvolen ze souboru skládájícího se z gamma-cyklodextrinu, hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu (HPBCD) a sulfobutyletheru beta-cyklodextrinu (SBECD).17. Kompozice podle nároku 16, vyznačuj cí se tím, že cyklodextrin je zvolen ze souboru skládájícího se z hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu (HPBCD) a sulfobutyletheru beta-cyklodextrinu (SBECD).18. Kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje inklusní komplex farmaceuticky vhodné soli ziprasidonu v cyklodextrinu.44 44 » 4-4 4 » 4 4 444 4 44 44 44 4 4 4- 27 444 • 4 »· > * ► 4 444 » 4 * I ► · · ι • 4 «419. Kompozice podle nároku 18, cí se tím, že cyklodextrin je zvolen ze souboru skládájícího se z hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu (HPBCD) a sulfobutyletheru beta-cyklodextrinu (SBECD).vyznačuj i <320. Kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje inklusní komplex farmaceuticky vhodné soli ziprasidonu v cyklodextrinu, přičemž tento inklusní komplex poskytuje ziprasidon v množství alespoň 2,5 mgA/ml, když se množství ziprasidonu poskytnuté tímto komplexem měří při koncentraci cyklodextrinu ve vodě 40 % hmotnost/objem.21. Kompozice podle nároku 20, vyznačují cí se tím, že cyklodextrin je zvolen ze souboru skládájícího se z hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu (HPBCD) a sulfobutyletheru beta-cyklodextrinu (SBECD).22. Kompozice podle nároku 20, vyznačují cí se tím, že množství ziprasidonu je alepoň10 mgA/ml.23. Kompozice podle nároku 22, vyznačují cí se tím, že množství ziprasidonu je alepoň15 mgA/ml.24. Kompozice podle nároku 21, vyznačují cí se tím, že inklusní komplex je zvolen ze souboru sestávajícího z1) toluensulfonátové, naftalensulfonátové, benzensulf onátové, aspartátové, tartrátové, ethansulfonátové a methansulfonátové soli ziprasidonu, vždy komplexované sSBECD; a totototo to· toto ·« ·· • to · «to· ···· to * ·· ·>· · · · · • · «k· ·· ·· ······ · · to · « · · • ••to ·· ·· ·· ··
- 2) tartrátové, ethansulfonátová a methansulfonátová soli ziprasidonu, vždy komplexovaná s HPBCD.25. Kompozice podle nároku 24, vyznačující se tím, že inklusní komplex je zvolen ze souboru sestávajícího z1) toluensulfonátová, naftalensulfonátová, benzensulfonátové, tartrátové, ethansulfonátová a methansulfonátové soli ziprasidonu, vždy komplexovaná s SBECD; a2) tartrátové, ethansulfonátová a methansulfonátová soli ziprasidonu, vždy komplexovaná s HPBCD.26. Kompozice podle nároku 26, vyznačující se tím, že inklusní komplex je zvolen ze souboru sestávajícího z1) tartrátové, ethansulfonátová a methansulfonátové soli ziprasidonu, vždy komplexovaná s SBECD; a2) tartrátové, ethansulfonátová a methansulfonátové soli ziprasidonu, vždy komplexovaná s HPBCD.27. Kompozice podle nároku 26, vyznačující se t í m , že inklusní komplex je zvolen ze souboru sestávajícího z methansulfonátu a tartrátu ziprasidonu, vždy komplexovaného s SBECD.28. Kompozice podle nároku 27, vyznačující se t i m , že inklusním komplexem je methansulfonát ziprasidonu komplexovaný s SBECD,29. Kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky vhodnou sůl ziprasidonu a cyklodext- 29 • frfrfr frfr frfr • fr • fr · · • · · »·«;• fr. * frfr · fr frfr·· • frfr frfr fr· fr frfr · • frfr · • frfr frfr· fr » • fr frfr rin, přičemž uvedená sůl je zvolena ze souboru sestávajícího z toluensulfonátové, tartrátové, naftalensulfonátové, benzensulf onátové, aspartátové, ethansulfonátové a methansulfonátové soli a cyklodextrin je zvolen ze souboru sestávajícího z gamma-cyklodextrinu, hydroxy- propyl-beta-cyklodextrinu (HPSCD) a sulfobutyletheru beca-cykiodextrinu (SBECD).a i»30. Kompozice podle nároku 29, vyznačující se tím, že je tvořena inklusním komplexem uvedené soli v cyklodextrinu.31. Kompozice podle nároku 30, vyznačující se tím, že inklusní komplex je zvolen ze souboru sestávajícího z1) toluensulfonátové, naftalensulfonátové, benzensulf onátové, tartrátové, ethansulfonátové a methansulfonátové soli ziprasidonu, vždy komplexované s SBECD? a2) tartrátové, ethansulfonátové a methansulfonátové soli ziprasidonu, vždy komplexované s HPBCD..32. Kompozice podle nároku 31, vyznačující se tím, že inklusní komplex je zvolen ze souboru sestávajícího z1) tartrátové, ethansulfonátové a methansulfonátové soli ziprasidonu, vždy komplexované s SBECD; a2) tartrátové, ethansulfonátové a methansulfonátové soli ziprasidonu, vždy komplexované s HPBCD.33. Kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že inklusní komplex je zvolen ze souboφφφφ φφφφ φ φ Φ- 30 35.c i se a uvedeného36.• Φ *· · Φ <Φ Φ * · • · · ·Ι·Φ ΦΦΦ Φ· ru sestávajícího z methansulfonátů a tartrátu ziprasidonu, vždy komplexovaného s SBECD.34. Kompozice podle nároku 33, vyznačují ci se tím, že inklusním komplexem je methansulfonát ziprasidonu komplexovaný s SBECD.Kompozice podle nároku 29, vyznačují tím, že zahrnuje suchou směs uvedené soli cyklodextrinu.Kompozice, vyznačující se tím, že je inklusním komplexem farmaceuticky vhodné soli ziprasidonu v cyklodextrinu, přičemž tímto inklusním komple xem je methansulfonát ziprasidonu komplexovaný s SBECD.37. Sul zvolená ze souboru sestávajícího z ethansulfonátů ziprasidonu, methansulfonátů ziprasidonu a tartrá tu ziprasidonu.
38. ziprasidonu. Sůl podle nároku 37, kterou je ethansulfonát. 39. ziprasidonu. Sůl podle nároku 37, kterou je methansulfonát 40. Sůl podle nároku 37, kterou je tartrát ziprasidonu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1920496P | 1996-05-07 | 1996-05-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ346198A3 true CZ346198A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ297847B6 CZ297847B6 (cs) | 2007-04-11 |
Family
ID=21791976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0346198A CZ297847B6 (cs) | 1996-05-07 | 1997-04-01 | Farmaceutická kompozice obsahující sul arylheterocyklické slouceniny a soli ziprasidonu |
Country Status (47)
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA57734C2 (uk) * | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| EP0811386B1 (en) * | 1996-05-07 | 2004-09-29 | Pfizer Inc. | Method of selecting a salt for making an inclusion complex |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| JP4503724B2 (ja) * | 1999-05-10 | 2010-07-14 | 栄研化学株式会社 | ホタルルシフェリンの安定化方法 |
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| US6884885B2 (en) * | 2000-12-21 | 2005-04-26 | Cerestar Holding B.V. | Production of cyclodextrin complexes |
| US7034013B2 (en) * | 2001-03-20 | 2006-04-25 | Cydex, Inc. | Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| US6869939B2 (en) * | 2002-05-04 | 2005-03-22 | Cydex, Inc. | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| HRP20050149B1 (hr) * | 2002-08-20 | 2014-09-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulacija aripiprazol kompleksa i postupak |
| AU2003263413A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-04-08 | Warner-Lambert Company Llc | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia |
| JP2006505579A (ja) * | 2002-10-25 | 2006-02-16 | ファイザー・プロダクツ・インク | 懸濁形態でのアリール複素環活性薬物の蓄積製剤 |
| JP2006514923A (ja) * | 2002-10-25 | 2006-05-18 | ファイザー・プロダクツ・インク | 注射可能な新規なデポ製剤 |
| AU2003274419A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-25 | Pfizer Products Inc. | Liquid conjugates of solid pharmaceuticals |
| BR0315895A (pt) * | 2002-10-31 | 2005-10-04 | Pfizer Prod Inc | Conjugados iÈnicos poliméricos sólidos e semi-sólidos, composição farmacêutica, processo para preparação dos referidos conjugados e composição sólida ou semi-sólida |
| MXPA03009945A (es) * | 2002-11-05 | 2007-04-16 | Lg Electronics Inc | Montaje para montar una pantalla de toque para un monitor con pantalla de cristal liquido. |
| CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
| KR20060015750A (ko) * | 2003-06-03 | 2006-02-20 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 지프라시돈 ＨＣｌ의 다형 형태 및 그 제조 방법 |
| AR046811A1 (es) * | 2003-09-02 | 2005-12-28 | Imran Ahmed | Formas de dosificacion oral de ziprasidona de liberacion sostenida |
| MXPA06006291A (es) * | 2003-12-08 | 2006-08-23 | Univ Arizona | Composiciones anti-cancer sinergisticas. |
| US20050163858A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-28 | Garth Boehm | Ziprasidone formulations |
| SI21703A (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia |
| WO2005107719A2 (en) | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Sandoz Ag | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| WO2006032957A1 (en) * | 2004-05-26 | 2006-03-30 | Pfizer Products Inc. | In vitro predictive method |
| US20070237828A1 (en) * | 2004-06-11 | 2007-10-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone Dosage Form |
| KR20130030305A (ko) * | 2004-11-16 | 2013-03-26 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형 |
| WO2006086779A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphous ziprasidone mesylate |
| US20080254114A1 (en) * | 2005-03-03 | 2008-10-16 | Elan Corporation Plc | Controlled Release Compositions Comprising Heterocyclic Amide Derivative Nanoparticles |
| WO2006098834A2 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| WO2006099452A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| US20070191306A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD |
| US20100204178A1 (en) | 2006-10-02 | 2010-08-12 | James Cloyd | Novel parenteral carbamazepine formulation |
| CN100391458C (zh) * | 2006-02-07 | 2008-06-04 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮或其盐包合物制备方法 |
| EP2081921B1 (en) | 2006-07-10 | 2010-09-08 | PAION UK Limited | Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms |
| US20080286373A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-20 | Palepu Nageswara R | Ziprasidone formulations |
| US8192721B2 (en) * | 2007-12-13 | 2012-06-05 | Verrow Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for reducing toxicity associated with gadolinium-based contrast agents |
| CN101314045B (zh) * | 2008-05-09 | 2013-01-23 | 沈阳药科大学 | 桂利嗪的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其制剂和制备方法 |
| WO2011148253A2 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Aurobindo Pharma Limited | Solid dosage forms of antipsychotics |
| EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| CN102793701B (zh) * | 2011-05-25 | 2014-12-17 | 上海医药工业研究院 | 卢拉西酮组合物 |
| TW201332572A (zh) | 2011-12-28 | 2013-08-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑 |
| AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
| US20250049709A1 (en) * | 2021-12-11 | 2025-02-13 | Beloteca, Inc. | Ziprasidone formulations |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459731A (en) * | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| IT1196033B (it) | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| MX173362B (es) | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| US4883795A (en) | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| IT1255462B (it) | 1992-07-28 | 1995-11-02 | Grazia Maffione | Metodo di preparazione di composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine |
| US5312925A (en) | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| IT1263831B (it) | 1993-01-29 | 1996-09-04 | Paolo Chiesi | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina |
| HU210922B (en) | 1993-05-24 | 1995-09-28 | Europharmaceuticals Sa | Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1269578B (it) | 1994-04-22 | 1997-04-08 | Chiesi Farma Spa | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base. |
| BE1008307A3 (fr) | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Europharmaceuticals Sa | Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation. |
| TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| NZ508303A (en) | 1996-05-07 | 2001-07-27 | Pfizer | Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-one (ziprasidone) useful as a dopamine D2 antagonist |
| EP0811386B1 (en) | 1996-05-07 | 2004-09-29 | Pfizer Inc. | Method of selecting a salt for making an inclusion complex |
| UA57734C2 (uk) * | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| JPH10194996A (ja) * | 1996-12-25 | 1998-07-28 | Janssen Pharmaceut Nv | アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物 |
-
1997
- 1997-01-04 UA UA98105560A patent/UA57734C2/uk unknown
- 1997-03-25 TW TW086103749A patent/TW514529B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 NZ NZ332220A patent/NZ332220A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 EP EP97907246A patent/EP0900088B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 PL PL97329928A patent/PL189324B1/pl unknown
- 1997-04-01 KR KR1019980708959A patent/KR20000010823A/ko not_active Ceased
- 1997-04-01 DK DK97907246T patent/DK0900088T3/da active
- 1997-04-01 PT PT97907246T patent/PT900088E/pt unknown
- 1997-04-01 WO PCT/IB1997/000321 patent/WO1997041896A2/en not_active Ceased
- 1997-04-01 US US09/147,239 patent/US6232304B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 AT AT97907246T patent/ATE257714T1/de active
- 1997-04-01 BR BR9709213A patent/BR9709213A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-01 ES ES97907246T patent/ES2212809T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 AU AU19372/97A patent/AU713711B2/en not_active Expired
- 1997-04-01 CA CA002251912A patent/CA2251912C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 SK SK1504-98A patent/SK282032B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 CN CN97194242A patent/CN1216923A/zh active Pending
- 1997-04-01 DE DE1997627218 patent/DE69727218T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 IL IL12654697A patent/IL126546A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 JP JP53966997A patent/JP3579060B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 EA EA199800910A patent/EA001731B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 HU HU9902799A patent/HU222451B1/hu active IP Right Grant
- 1997-04-01 TR TR1998/02231T patent/TR199802231T2/xx unknown
- 1997-04-01 CZ CZ0346198A patent/CZ297847B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 ME MEP-1997-172A patent/ME00880B/me unknown
- 1997-04-01 SI SI9730623T patent/SI0900088T1/xx unknown
- 1997-04-02 HN HN1997000039A patent/HN1997000039A/es unknown
- 1997-04-10 GT GT199700044A patent/GT199700044A/es unknown
- 1997-04-28 CO CO97022511A patent/CO4600677A1/es unknown
- 1997-04-30 AP APAP/P/1997/000977A patent/AP796A/en active
- 1997-05-04 EG EG37897A patent/EG24135A/xx active
- 1997-05-05 ID IDP971488A patent/ID16866A/id unknown
- 1997-05-05 AR ARP970101854A patent/AR007002A1/es active IP Right Grant
- 1997-05-06 TN TNTNSN97075A patent/TNSN97075A1/fr unknown
- 1997-05-06 DZ DZ970067A patent/DZ2220A1/fr active
- 1997-05-06 UY UY24544A patent/UY24544A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 RS YU17297A patent/RS49532B/sr unknown
- 1997-05-06 ZA ZA973874A patent/ZA973874B/xx unknown
- 1997-05-06 MY MYPI97001984A patent/MY121999A/en unknown
- 1997-05-06 MA MA24596A patent/MA24172A1/fr unknown
- 1997-05-07 HR HR970237A patent/HRP970237B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 SA SA97180024A patent/SA97180024B1/ar unknown
-
1998
- 1998-10-27 IS IS4880A patent/IS2524B/is unknown
- 1998-10-30 OA OA9800204A patent/OA10907A/en unknown
- 1998-11-03 BG BG102894A patent/BG64474B1/bg unknown
- 1998-11-03 BG BG108606A patent/BG64475B2/bg unknown
- 1998-11-06 NO NO19985192A patent/NO324373B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-07 US US09/850,658 patent/US6399777B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-25 BG BG108606A patent/BG64475B1/bg unknown
- 2004-08-27 AR ARP040103099A patent/AR045528A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-12-13 GE GEAP20069762A patent/GEP20074185B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ346198A3 (cs) | Kompozice na bázi solí arylheterocyklických sloučenin | |
| TWI232752B (en) | Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor and sulfobutylether-7-beta-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and composition and pharmaceutical composition comprising the same | |
| CA2204451C (en) | Method of selecting a salt for making an inclusion complex | |
| WO2018056720A1 (ko) | 안정성이 향상된 주사용 조성물 | |
| CN101444510A (zh) | 含有伏立康唑的药物制剂及其制备方法 | |
| JP2019535722A (ja) | 修飾シクロデキストリン及び酸性化剤に基づくアミジン置換ベータ−ラクタム化合物の新規製剤、それらの製造及び抗菌医薬組成物としての使用 | |
| JPH11240833A (ja) | ドロロキシフェン医薬組成物 | |
| BR112015016331B1 (pt) | Formulação farmacêutica estabilizada e método de estabilização de uma composição compreendendo voriconazol | |
| HK1017853A (en) | Inclusion complexes of aryl-heterocyclic salts | |
| MXPA97003304A (en) | Procedure to select a salt to prepare an inclus complex | |
| WO2006095844A1 (ja) | 医薬製剤 | |
| MXPA98009888A (en) | Pharmaceutical compositions of droloxif |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170401 |