[go: up one dir, main page]

ME00880B - Inkluzioni kompleks aril-heterocikličnih soli - Google Patents

Inkluzioni kompleks aril-heterocikličnih soli

Info

Publication number
ME00880B
ME00880B MEP-1997-172A MEP1997172A ME00880B ME 00880 B ME00880 B ME 00880B ME P1997172 A MEP1997172 A ME P1997172A ME 00880 B ME00880 B ME 00880B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
ziprasidone
cyclodextrin
salt
composition according
inclusion complex
Prior art date
Application number
MEP-1997-172A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin Charles Johnson
Yesook Kim
Ravi Mysore Shanker
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of ME00880B publication Critical patent/ME00880B/me

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Soil Conditioners And Soil-Stabilizing Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Machine Translation (AREA)

Abstract

Opisane su kompozicije supstanci koje obuhvataju farmaceutski prihvatljivu so aril-heterocikličnog jedinjenja, kao što je ziprasidon u ciklodekstrinu. Poželjni ciklodekstrini su SBEeD i HPBeD. Kompozicija može obuhvatiti suvu smešu, suvi inkluzioni kompleks ili vodeni rastvor. Poželjno je da so/ciklodekstrin inkluzioni kompleks obezbedi količinu ziprasidona od najmanje 2,5mgA/ml kada je kompleks rastvoren u vodi kao 40% t/z. Poželjne su različite ziprasidonove soli uključujući mezilate, ezilate, bezilate, tartarate, napsilate i tozilate. Opisane su kompozicije supstanci koje obuhvataju farmaceutski prihvatljivu so aril-heterocikličnog jedinjenja, kao što je ziprasidon u ciklodekstrinu. Poželjni ciklodekstrini su SBEeD i HPBeD. Kompozicija može obuhvatiti suvu smešu, suvi inkluzioni kompleks ili vodeni rastvor. Poželjno je da so/ciklodekstrin inkluzioni kompleks obezbedi količinu ziprasidona od najmanje 2,5mgA/ml kada je kompleks rastvoren u vodi kao 40% t/z. Poželjne su različite ziprasidonove soli uključujući mezilate, ezilate, bezilate, tartarate, napsilate i tozilate.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na kompozicije koje uključuju so arilpiperazinl-C2 ili -C4 alkilenheterocikl i ciklodekstrin..
Formulisanje farmaceutskih oblika doza je često ometano slabom vodenom rastvorijivošću i/ili stabilnošću leka koji je predmet interesovanja, što ograničava terapeutsku primenu. Sa druge strane porast rastvorijivosti i stabilnosti leka odgovarajućom formulacijom može, prema tome, voditi ka poboljšanju terapeutske efikasnosti leka. Korišćene su različite metode za poboljšanje rastvorijivosti i stabilnosti lekova, kao što su korišćenje organskih rastvarača, emulzija, lipozoma i micela, podešavanja pH i formulacije dielektrične konstante sistema rastvarača, hemijske modifikacije, i stvaranje kompleksa lekova sa odgovarajućim agensom za stvaranje lekova, kao što su ciklodekstrini.
Ciklodekstrine, ponekad označene kao Schardinger-ovi dekstrini prvi je izolovao Villers 1891 godine kao digest Baci 1 lus Amvlobacter na krompirovom škrobu. U periodu od 1903-1911 godine Scharđinger je utemeljio herniju ciklodekstrina. Do 1370 godine, međutim, proizvodile su se samo male količine ciklodekstrina u laboratoriji, a velika cena proizvodnje sprečila je korišćenje ciklodekstrina u industriji. Poslednjih godina postignuto je značajno poboljšanje, a proizvodnja i prečišćavanje ciklodekstrina postalo je jeftinije, što je uslovili mogućnost industrijskog dobijanja ciklodekstrina.
Ciklodekstrini su ciklični o. ligosaharidi sa hidroksilnim grupama na spoljnoj strani i praznom šupljinom u centru. Njihova spoljna strana je hidrofilna i zbog toga su obično rastvorni u vodi, ali šupljina ima lipofilni karakter. Najednostavni ji ciklodekstrini su α-ciklodekstrin, ß-ciklodekstrin i γ-ciklodekstrin, koji sadrže 6, 7 i 8 α-1, 4-povezane jedinice glukoze, respektivno. Broj ovih jedinica određuje veličinu šupljine.
Ciklodekstrini su sposobni za obrazovanje inkluzionih kompleksa sa velikim brojem hidrofobnih molekula vezivanjem celog molekula ("gost molekul") ili nekog njegovog dela u praznu šupljinu. Stabilnost
rezultujućeg kompleksa zavisi od toga koliko dobro molekul gost pristaje u šupljinu ciklodekstrina. Jednostavni derivati ciklodekstrlna obrazuju se alkilovanjem (npr. meti1-i-etil-ß-ciklodekstrin) ili hidroksialkilovanjem hidroksietilderivata α-, ß- i γ-ciklodekstrina ili supstituisanjem primarnih hidroksilnih grupa saharidima (npr. glukozil- i maltozil-ß-ciklodekstrin). Hidroksipropil-ß-ciklodekstrin i njegovo dobijanje adicijom propilen oksida na ß-ciklodekstrin, i hidroksietil-ß-ciklodekstrin i njegovo dobijanje adicijom etilen oksida na β-ciklodekstrin opisani su u patentu Gramera et al., (US pat. no. 3, 459, 731, izdat Avgusta 1969) pre više od 20 godina.
Mada su ciklodekstrini korišćeni za povećanje rastvorijivosti, brzine rastvaranja i/ili stabilnosti velikog broja jedinjenja, poznato je takođe da za mnoge lekove nije moguće obrazovanje kompleksa sa ciklodekstrinom. Videti J. Szejtli, Cyclodexstrins in Drug Formulations: Par-t II, Pharmaceutical Technology, 24-38, Avgust 1991.
Uglavnom se veruje da se so leka rastvara u vodenoj sredini koja sadrži ciklodekstrin jednostavnom disocijacijom pri čemu se dobija dopunjen molekul leka i suprotan jon i da je to disocijacija (dopunjenog) molekula leka koji učestvuje kao gost ostatak i obrazuje inkluzioni kompleks sa ciklodekstrinom. Posledica ovoga je verovanje da nema razlike u ravotežnoj rastvori jivosti između soli datog leka u specifičnom ciklodekstrinu. Prema tome, ako Je fazni dijagram rastvori jivosti za pojedini lek u pojedinom vodenom ciklodekstrinu (t. j. dijagram ravnotežne rastvorijivosti soli leka u vodenom ciklodekstrinu kao funkcija koncentracije ciklodekstrina), mogu se pojaviti linije sa istim uglom za različite soli leka.
Sadašnji pronalazak se bazira inter alia na određenju da se rastvorijivošću jedinjenja datih u nastavku obrazuju stabilni inkluzioni kompleksi sa ciklodekstinima i da su takvi inkluzioni kompleksi mnogo bolje rastvorni u vodi u odnosu na lek koji nema kompleks.
Sadašnji pronalazak se dalje bazira na neočekivanom i iznenađujućem otkriću da, za pojedini ciklodekstrin, ima različite rastvorijivosti među pojedinim solima aril-heterocikla ovde korišćenim. Pojedine soli specifičnih ari1-heterocikla mogu pokazati mnogo veću rastvorijivost u pojedinom vodenom rastvoru ciklodekstrina nego različite soli istog ari 1-heterocikla u istom ciklodekstrinu. Neke soli pokazuju neočekivano visoku rastvorljivost. Mnoge, ako ne sve, od soli ispitanih ovim pronalaskom pokazuju njihove sopstvene određene uglove kada se nanesu na fazni dijagram rastvorlijivosti.
U posebnom slučaju ari 1-heterocikla zlprasidona određeno je da red rastvorijivosti (npr. porast reda rastvorljivosti) serije različitih soli ziprasiaona u vodenom rastvoru cikiodekstnna nije neophodno korelisan sa redom rastvorijivosti tih istih soli u vodi.
Ovaj pronalazak obezbeđuje kompozicije supstanci koje obuhvataju ciklodekstrin i farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja (ovde označenog kao "ari1-heterocikl") formule
u kojoj je Ar benzoizotiazoli 1 ili njegov oksid ili dioksid svaki opciono supstituisan jednim fluorom, hlorom, trifluorometi 1, metoksi, cijano ili nitro grupom; n je 1 ili 2; i X i Y zajedno sa fenil ostatkom za koji su vezani obrazuju benzotiazoli 1, 2-aminobenzotiazol i 1, benzoizotiazoli 1, indazolil, 3-hidroksiindazoli 1, inđolil, oksindolil opciono supstiuisani sa jednim do tri (C1-C3) alkil ili jednim hlorom, fluorom ili fenil ostatkom, navedeni fenil opciono supstituisan jednim hlorom ili fluorom, benzoksazo1 i 1, 2-aminobenzoksazoli 1, benzoksazoloni 1, 2-aminobenzooksazoIoni 1, benzotiazolonil, benzoimidazolonil, ili benzotriazolil. Prethodna jedinjenja su otkrivena u US patentu 4, 831, 031, koji je ovde u potpunosti obuhvaćen referencom.
Poželjna podgrupa gore navedenih kompozicija je podgrupa u kojoj X i Y zajedno sa fenil ostatkom za koji su vezani obrazuju ckslndol; poželjna podgrupa uključujući ovu podgrupu javlja se kada je ostatak oksindola 6-hlorooksindol-5-i 1.
Dalje poželjna podgrupa kompozicije je podgrupa u kojoj je Ar benzoizot iazoli 1.
Dalje poželjna podgrupa kompozicije je podgrupa u kojoj je n 1.
Poželjni ari1-heterocikl je ziprasidon koji ima strukturu
To je takođe otkriveno u prethodno pomenutora US patentu 4, 831, 031, koji je koristan kao neuroleptik i zbog toga. se. koristi kao antipsihotik.
Dalje poželjne kompozicije supstanci obuhvataju farmaceutski prihvatljivu so ziprasidona i ciklodestrin, u kome je navedena so izabrana od tozilata, tartarata, napsilata, bezilata, aspartata, ezilata i mezilata, i u kome Je navedeni ciklodekstrin izabran od γ-ciklodekstrina SBECD i HPBCD.
Ovaj pronalazak prema tome obezbeđuje kompozicije supstanci koje obuhvataju farmaceutski prihvatljivu so ari1-heterocikla i ciklodekstrin. Kompozicije mogu biti primenjene oralno, npr. kao tablete ili kapsule, ili parenteralno, npr. kao injekcije ili inhalacijom sisara kojima su potrebni.
Izraz "kompozicija(e) supstanci" ovde korišćen uključuje dodatni zahtev za obuhvatanje, inter alia, kompozicija ari1-heterocikla i ciklodekstrina kao suvih fizičkih smeSa, kao suvih inkluzionih kompleksa i kao vodenih rastvora rastvornih inkluzionih kompleksa. Na primer, kompozicija može da obuhvati suvu smešu aril-heterocikla fizički pomešanu sa suvim ciklodekstrinom. Kompozicija u poželjnom uključenju, može takode da obuhvati vodeni rastvor koji je liofilizovan ili na drugi način osuSen (npr. u vakuum peći ili drugom podesnom uređaju) tako da kompozicija uključuje suv, prethodno obrazovan inkluzioni kompleks aril-heterocikla sa ciklodekstrinom koji kasnije može biti rekonstituisan. Kompozicija može takođe da uključi sopstveni vodeni rastvor, t.j. aril-heterocikl plus ciklodekstrin plus voda. Inkluzioni kompleksi su, prema tome, u okviru termina "kompozicija supstance" bez obzira da li su prethodno obrazovani in situ ili obrazovani in vivo.
Ari1-heterociklićna so je relativno dobro rastvorna u vodenom rastvoru ciklodekstrina i ukoliko se pacijentu daje parenteralno kao vodeni rastvor, može prema tome biti data u relativno malim injekcionim zapreminama.
Fizičke smeše ciklodekstrina i aril-heterocikla su korisne i u okviru ovog pronalaska. Smeša ciklodekstrina i aril-heterocikla, npr. korišćena kao punjenje za kapsulu ili komprimovana u tabletu za oralno davanje, obrazovaće inkluzioni kompleks pri izlaganju u vodenoj sredini u kojoj se koristi kao što je luminalni fluid gastrointestinalnog trakta ili pljuvaćni fluid usne šupljine, i prema tome doprineti povećanju bioprihvatljivosti u odnosu na lek koji nije u obliku kompleksa. Ciklodekstrin može biti dat u količini preko one koja je potrebna za obrazovanje kompleksa sa lekom tako da višak ciklodekstrina doprinosi rastvori jivosti oblika doziranja kada jednom dođe u kontakt sa. vodenim fluidom.
Dalje, ovaj pronalazak obezbeđuje kompozicije supstance podesne za davanje pacijentu u obliku rastvora (npr. injekciono ili lntranazalno) koji obuhvata inkluzioni kompleks soli ziprasidona u ciklodekstrinu. Pogodno, u poželjnom uključenju navedenog inkluzlonog kompleksa je da se obezbedi količina ziprasidona od najmanje 2, 5mgA/ml kada je količina ziprasidona (ili drugog aril-heterocikla) obezbeđena navedenim kompleksom lzmerena kao koncentracija ciklodekstrina 40% t/z u vodi.
Inkluzioni kompleksi koji obezbeđuju najmanje l0mgA/ml ziprasidona kao 40% t/z u vodi su poželjniji.
Inkluzioni kompleksi koji obezbeđuju najmanje l5mgA/ml ziprasidona kao 40% t/z u vodi su najpoželjniji.
Kao dalja karakteristika pronalaska obezbeđene su mezllatne, ezilatne i tartaratne soli ziprasidona.
Izraz "mgA" označava težinu (u mg) ziprasidona (ili drugog ari1-heterocikia) izračunatu kao slobodna baza (za žiprasidon, molekulska težina = 412, 9).
Izraz "izmeren kao koncentracija 40% t/z ciklodekstrina u vodi" koji je korišćen gore i u zahtevima obezbeduje standard prema kome se stepen rastvorijivosti pojedinog inkluzionog kompleksa ziprasidona u pojedinom ciklodekstri nu, može uporediti. Izraz se ne može interpretirati kao
ograničenje pronalaska u ma kom slučaju. Na primer, pod pretpostavkom da je test rastvor pojedinog ciklodekstrina X u vodi napravljen kao 40% t/z ("t/z" se zasniva, naravno, na težini ”t“ cikodekstrina u vodi; "z“ se odnosi na celu zapreminu rastvora) i da ovaj test rastvor, na ravnotežnoj rastvorijivosti, obezbeđuje koncentraciju od l0mgA/ml ziprasidonove soli Y.
(Suv ili nerastvoren) inkluzioni kompleks (t. j so ziprasidona Y u ciklodekstrinu X) koji obrazuje 40% test rastvor, predstavlja poželjni inkluzioni kompleks zato Sto prelazi standard od 25mgA/ml. Pod pretpostavkom da je fazni dijagram rastvorijivosti za so ziprasidona X linearan i da prolazi kroz nulu, inkluzioni kompleks soli Y u istom ciklodekstrinu, npr. vodeni rastvor ciklodekstrina koncentracija 20% t/z obezbediće 5mgA/ml. Inkluzioni kompleks koji je upotrebijen da se napravi ovaj drugi rastvor je jednako poželjan mada se koriste različite koncentracije ciklodekstrina u vodi da bi se izmerila rastvorljivost ziprasidonove soli u vodi.
Alternativno gledano, test vodeni rastvor ciklodekstrina koncentracije 40% t/z obezbeduje tačku pri kojoj je određivanje moguće u zavisnosti od toga da li inkluzioni kompleks ciklodekstrina određene ziprasidonove soli u određenom ciklodekstrinu može da obezbedi najmanje 2, 5mgA/ml ziprasidona. Ako je takvo određivanje pozitivno poželjan je ma koji inkluzioni kompleks napravljen sa tom soli i tim ciklodekstrinom.
Podrazumeva se da se ovde korišćen izraz "so“, uključujući dodatne zahteve, odnosi na farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli aril heterocikla, uključujući ziprasidon. Upotrebljene soli mogu biti anhidrovane ili u obliku jednog ili više solvata, kao što su hidrati, uključujući i njihove smeša. Soli mogu biti u različitim polimorfnim
oblicima. Na primer, izdvojena US prijava 60/016537, ovde obuhvaćena referencom, otkriva mezilat trihidratnu so ziprasidona. Izdvojena US prijava 60/016757 ovde obuhvaćena referencom otkriva mezilat dihidratnu so ziprasidona.
"Krajnji rastvor" ovde koriSćen, uključujući dodatne zahteve, označava vodeni rastvor inkluzionog kompleksa soli ari1-heterocikla (uključujući ziprasidon) u ciklođekstrinu, koji je farmaceutski prihvatljiv i spreman za davanje pacijentu.
Činjenica da različite ari1-heterociklične soli pokazuju različitu rastvorijivost u pojedinom vodenom rastvoru ciklodekstrina je uopšte primenljiva na ciklodekstrine uključujući one koji su do sada poznati. Korisni ciklodekstrini Uključuju α, ß, i γ ciklodekstrine, metilovane ciklodekstrine, hidroksipropil-ß-cikiodekstrin (HPBCD), hidroksietil-ß-ciklodekstrin (HEBCD), razgranate ciklodekstrine u kojima su jedna ili đve glukoze ili maltoze inzimatski vezane za ciklodekstrinov prsten, etil- i eti1-karboksimeti 1 ciklodekstrine, dihidroksipropi1 ciklodekstrine, sulfoalkil etarske ciklodekstrine. Ne smatra se da je stepen supstitucije kritičan, a upravo spomenuti ciklodekstrini mogu imati ma koji stepen supstitucije (na ceo molekul ciklodekstrina). Smeše ciklodekstrina. kao i pojedini delovi upotrebljivi su za pravljenje dozirajućih oblika prema pronalasku.
ß-ciklodekstrin sulfobuti letar (SBECD), hidroksipropil-ß-ciklodekstrin (HPBCD). i γ-ciklodekstrin su poželjni za upotrebu u ovom pronalasku. HPBCD i SBECD su poželjni za parenteralno davanje. Za oralno davanje poželjan je Z-ciklodekstrin. HPBCD je dobro poznat, vodeti npr. objavu R 81 216 pod nazivom "Encapsin HPB" od Janssen Biotech N. V.. SBECD je takođe poznat i otkriven je u US patentima 5, 376, 645 i 5, 134, 127, oba od Stella et al., i oba ovde obuhvaćena referencom u celini.
Poželjne grupe inkluzionih kompleksa ziprasidonovih soli uključuju
(1) tozilate, napsilate, bezilate, aspartate, tartarate, ezilate (etansulfonate) ili mezilate (metansulfonate), ziprasidonove soli, svaku u obliku kompleksa sa SBECD; i
(2) tartarate, ezilate ili mezilate, svaku u obliku kompleksa sa HPBCD.
Poželjnije grupe inkluzionih kompleksa ziprasidonovih soli uključuju
(1) tozilate, napsilate, bezilate, tartarate, ezilate ili mezilate svaka u obliku kompleksa sa SBECD; i
(2) tartarate, ezilate ili mezilate, svaku u obliku kompleksa sa HPBCD.
Još poželjnije grupe inkluzionih kompleksa ziprasidonovih soli uključuju parenteralno kao što je prethodno naglašeno.
Kao što je prethodno napisano, ovaj pronalazak se bazira, inter alia, na određenju da, za određen ciklodekstrin, rastvoriljivost soli aril heterocikla kao što je ziprasidonova so u tom cikiodekstrinu, zavisi od toga koja je pojedina so upotrebijena. Različite ari1-heterocikločne soli, uključujući ziprasidon, pokazuju (ponekad jako) različitu rastvorijivost u istom cikiodekstrinu. Ovaj fenomen različite rastvorijivost i je posebno važan za parenteralno davanje, zato što omogućava povećanje popunjenosti ciklodekstrina aril-heterociklom, izborom soli sa relativno visokom rastvorijivošću u cikiodekstrinu. Povećanje popunjenosti, sa druge strane, omogućava parenteralno davanje date doze ari 1-heterocikla u relativno maloj injekcionoj zapremini. Sa druge strane, obzirom da je potrebna težina ciklodekstrina za rastvaranje date težine ari 1-heterocikla smanjena povećanjem rastvoriljivosti soli u vodenom rastvoru ciklodekstrina i predpostavljajući konstantnu popunjenost ziprasidonom, injekciona zapremina se može smanjiti izborom odgovarajuće jako rastvorne soli. Poznato je u medicini da se bol pri davanju injekcija povećava srazmerno upotrebijenoj injekcionoj zapremini. Ovim se na parenteralno davanje pacijentu može značajno uticati. Tako je mogućnost za davanje ziprasidona u smanjenoj injekcionoj zapremini značajan napredak u ovoj oblasti. Na primer, u mnogim slučajevima ovaj pronalazak obezbeđuje terapeutske rastvore inkluzionog kompleksa ziprasidona koji obezbeđuju maksimalni jedinični dnevni nivo ziprasidona u jediničnoj injekcionoj zapremini manjoj od 2ml.
Slika 1 predstavlja fazni dijagram rastvori jivosti nacrtan za maksimum ravnotežne rastvori jivosti serije ziprasidonovih soli u zavisnosti od koncentracije SBECD u vodi.
Ordinata (Y-osa) je rastvori jivost leka (jedinice su mili molarne), a apcisa (X-osa) je koncentracija SBECD (takođe mili molarne jedinice.
Upotrebijeni simboli su izloženi u sledećoj tabeli
Količina ari1-heterocikla data pacijentu je efikasna količina uglavnom od 5-500mgA, data u jednoj ili podeljenim dozama, oralno ili parenteralno. Davanje određene doze zavisi od stanja pojedinog subjekta koji se tretira. Obzirom na specifičnost ziprasidona preporučen opseg, za oralno doziranje, je 5-300mgA/dan, poželjno 40-200mgA/dan, poželjnije 40-80mgA u jednoj ili u podeljenim dozama. Za davanje ziprasidona parenteralno, injekcijom, uglavnom je preporučen terapeutski opseg oa 2,5mgA/dan do 160mgA/dan, poželjno 5-80mgA/dan Sto zavisi od nekoliko faktora kao Sto su težina ili stanje pacijenta. Mogućnost stvaranja kompleksa ciklodekstrina koji obezbeduje najmanje 2,5mgA/ml ziprasidona znači da se niži nivo gore navedenih parenteralnih terapeutskih opsega (2,5mgA/dan i 5mgA/dan) može postići pojedinom dozom ili u podeljenim dozama, dva puta na dan, tako da svako davanje uključuje injekciju od lml sa 2,5mgA/ml. Dalje će biti pokazano da pronalazak obezbeduje inkluzione komplekse koji imaju mogućnost da ostvare mnogo veće koncentracije ziprasidona.
Količina ciklodekstrina korišćena u određenoj formulaciji je količina koja povećava bioraspoloživost. Čak i kada su male količine ciklodekstrina prisutne u smeSi za doziranje; one mogu da povećaju vrednost bioraspoloživosti obrazovanjem inkluzionog kompleksa in vivo. Uglavnom su količine ciklodekstrina takve da je molarni odnos ciklodekstrina i leka između 0. 1: 1 i 100: 1, poželjno između 0. 25: 1 i 10: 1, poželjnije između 0. 5: 1 i 5: 1. Ukoliko je formulacija vodeni rastvor, on može da sadrži ciklodekstrin u Širokom opsegu koncentracija, npr., od 5 mas.% (t/z) do preko 100 mas. % (t/z). Pri visokim koncentracijama ciklodekstrina, formulacija postaje nešto viskoznija i podesna za oralno davanje u obliku eliksira ili sirupa.
Pronalazak kao što je prethodno pomenuto, je primenljiv na aril-heterocikle formule I. Međutim, navedena diskusija se odnosi na ziprasidon kao reprezentativni član iz grupe ari1-heterocikla, Stručnjaci će naravno prepoznati da je ovo saznanje, obzirom na ziprasidon primenljivo i na druge članove ove grupe.
Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli ziprasidona mogu biti pripremljene, kao što je poznato stručnjacima uobičajenom metodom, tretiranjem rastvora ili suspenzije slobodne baze ziprasidona sa jednim hemijskim ekvivalentom ili malim viškom farmaceutski prihvatljive kiseline.
So može biti izolovana uobičajenim metodama kao što je filtriranje, kada se so spontano taloži, npr., kao kristalna supstanca ili ukoliko je so amorfna, može se izolovati koncentrisanjem i/ili dodatkom nerastvarača. Na primer, soli uključene u ovaj pronalazak pripremljene su odmeravanjem određene količine slobodne bze ziprasidona i dodatkom te količine u rastvarač, uglavnom tetrahidrofuran (THF), vodu, niži alkohol, ili smešu dva ili više rastvarača. Izbor rastvarača koji se koristi zavisi od toga da li se želi da se so izoluje iz suspenzije ili iz rastvora. Ukoliko se želi izolovanje soli iz rastvora, rastvarač može biti zagrejan uz mešanje na između 60 i 70°C da se olakša rastvaranje. Zatim se uz mešanje doda oko 1 mol. ekv. kiseline, ili mali višak (obično 1. 5: 1, kiselina: baza) odgovarajući željenom suprotnom jonu. Zagrevanje se produžava obično oko 2 sata ili duže, a zatim se rastvor ostavi da se ohladi do sobne temperature nekoliko sati, uglavnom tokom noći uz mešanje. Čvrsta supstanca se zatim izdvoji filtracijom i opere hladnom kompozicijom rastvarača.
Inkluzioni kompleks farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli ziprasidona može se dobiti uobičajenom metodom. Željeni inkluzioni kompleks farmaceutski prihvatljive ziprasidonove soli može se dobiti, in situ dodavanjem ziprasidonove soli u količini većoj od količine koja odgovara ravnotežnoj rastvori jivosti (ili manjoj, zavisno od željene jačine dobijenog rastvora), direktno, u prethodno pripremljen rastvor ciklodekstrina rastvorenog u vodi (ili drugom podesnom farmaceutski prihvatljivom mediju). Kombinacija koja obuhvata vodu (ili drugi farmaceutski prihvatljiv medijum, kao što je pufer), ciklodekstrin i rastvorenu so ziprasidona je dovoljna da obrazuje rastvor koji može biti direktno parenteralno dat pacijentu. Dobijeni rastvor napravljen sa sterilnom vodom ne zahteva podešavanje do izotonog rastvora i može odmah biti korišćen za davanje pacijentu, ili čuvan na 5°C za period od 2 godine i duže.
Alternativno, inkluzioni kompleks ziprasidona u ciklodekstrinu može biti prvo izolovan sušenjem, obično liofilizacijom. Izolovani suvi inkluzioni kompleks može se čuvati na sobnoj temperaturi 2 godine i duže i ako Je potrebno prevesti u rastvor. Kada se zahteva dobi janje rastvora to se može izvesti rastvaranjem izolovanog inkluzionog kompleksa u vodi (ili drugom vodenom medijumu) u količini dovoljnoj da se obrazuje rastvor zahteva jačine za oralno ili parenteralno davanje pacijentu. Kada je
izabrani način parenteralno davanje poželjno je da to bude intramuskularno injektovanje.
Testiranje rastvorijivosti različitih soli ziprasidona u, npr., clklodekstrinima, SBECD i HPBCD je izvršeno poređenjem ravnotežne rastvorijivosti svake soli u jednakoj količini vodenog rastvora ciklodekstrina. Mogu biti predviđeni i ostvareni mnogi različiti eksperimentalni načini za dobijanje. Navedeni način za dobijanje koji je korišćen za ovaj pronalazak je korišćenje 40%. vodenog rastvora ciklodekstrina. Isti način je upotrebljen za druge koncentracije ciklodekstrina, kao što su one koje su korišćene za dobijanje slike 1. HPBCD je kupljen od Wacker Chemie. Korišćeni SBECD, koji je imao stepen supstitucije sulfobuti1nim grupama od 6. 5, u prošeku, po molekulu ß-ciklodekstrina dobijen je na način opisan u primeru 3 US patenta 5, 376, 645.
40% t/z rastvor ciklodekstrina (SBECD ili HPBCD) u vodi pripremljen je dodavanjem 200g ciklodekstrina u čašu od 500ml koja sadrži, aproksimativno, 250ml dejonizovane vode i magnetno zrno. Sadržaj se meša sve dok se ciklodekstrin potpuno ne rastvori u vodi, obično je dovoljno da mešanje traje 1 sat. Rastvor se zatim prebaci u normalni sud od 5OOml i do crte se doli je dejonizovana voda. U staklenu bočicu od lOml koja ima zatvarač sa navojem odpipetira se 5ml volumetrijskog rastvora. U bočicu se u višku doda čvrsta test so ziprasidona i magnetno zrno. Sadržaj bočice se meša 4 dana na sobnoj temperaturi da se ostavi dovoljno vremena za uspostavljanje ravnoteže. Posle prestanka mešanja u uzorku ima nerastvorene čvrste supstance što ukazuje da je u datim uslovima rastvor zasićen. Sadržaj se profiltrira u čistu staklenu bočicu sa zatvaračem sa navojem kroz Millex-GS 0, 2pm filter i koncentracija leka se odredi HPLC analizom.
Kao primer HPLC analize za određivanje rastvorijivosti ziprasidona, količina rastvorenog ziprasidona može se odrediti korišćenjem C18 Puresil (Registered Trademark of Waters Associates) kolone sa izokratlčnom pokretnom fazom koju čine 60% 0. 05M kalijum dihidrogen fosfatni pufer i 407. metanol sa protokom od 2ml/minut na 40°C. Detekcija se može izvesti UV apsorpcijom na talasnoj dužini od 229nm. Kvantifikacija može biti lako izvedena poređenjem visine pika (ili širine) HPLC sa visinom pika (ili širinom) uzetom iz baždarne krive koncentracije, nasuprot visini pika (ili širini) za standarde poznate koncentracije. Uobičajeno je da se standardne koncentracije ziprasidona biraju tako da su u linearnom opsegu zavisnosti koncentracije od apsorbance korišćenog UV detektora. Može biti potrebno da se zasićen uravnotežen rastvor dobijen posle filtriranja test rastvora serijski razblaži da bi se dostigao linearni opseg standardnog dijagrama, a razblaženje se može postići dodavanjem izokratične mobilne faze.
Gore naveden postupak je takođe korišćen za određivanje ravnotežne rastvorijivosti soli ziprasidona u drugim koncentracijama ciklodekstrina. Izvođenjem ovog postupka i korišćenjem podataka za dobijanje faznog dijagrama rastvorijivosti za različite soli ziprasidona, određeno je da je fazni dijagram rastvori jivosti linearan za svaku so, ali da su nagibi različiti, čime je pokazano da različite soli ziprasidona mogu imati različite ravnotežne rastvorijivosti u istom rastvoru ciklodekstrina. Fazni dijagram rastvorijivosti, određen na ovaj način, za različite ziprasidonove soli prikazan je na slici 1.
Korišćenjem gore opisanog HPLC postupka (uključujući kolonu i izokratičnu pokretnu fazu) testiran je određen broj zi prasi donovih soli da bi se odredila njihova ravnotežna rastvorijivost u 40% HPBCD i 40% SBECD. rezultati su dati u tabeli 1.
TABELA I: rastvorljivost ziprasidonovih soli u vodi i 40%. rastvorima ciklodekstrina
Primedba: µgA i mgA označavaju težinu (u µg i mg respektivno) ziprasidona izračunatu za slobodnu bazu, molekulska težina = 412. 9; NI = nije ispitano.
Molekulska težina (3-ciklodekstrin sulfobutll etra (SBECD): 2163; 40%
(t/z) = 400g/l = 0. 18M;
Molekulska težina hidroksi propil ß-ciklodekstrina (HPBCD): 1309; 40%.
(t/z) = 400g/l = 0, 3 IM
Tabela 1 pokazuje da se za pojedinu so ziprasidona i testiran rastvor ciklodekstrina najveća rastvorijivost ziprasidona može postići rastvaranjem ziprasidonmezilata u 40% SBECD. Za davanje pacijentu terapeutske doze ziprasidona, npr., od 80mg/dan ziprasidona, i npr. injekciono, potrebna zapremina 40% rastvora može biti izračunata na sledeći način:
80mgA/dan x lml/44mgA = 1. 8ml/dan
Prema tome, ovaj pronalazak obezbeđuje terapeutsko korišćenje inkluzionih kompleksa ziprasidonovih soli. Tako, može biti određen i inkluzioni kompleks koji obezbeđuje željenu terapeutsku dozu ziprasidona u jednoj injekcionoj zapremini manjoj od 2ml.
Kao što se vidi sa slike 1, rastvorljivost soli ziprasidona u zavisnosti od koncentracije ciklodekstrina u vodi je linearna funkcija. Prema tome. maksimalna količina pojedine ziprasidonove soli koja može biti rastvorena u vodenom rastvoru ciklodekstrina može biti određena direktno korišćenjem takvog faznog dijagrama rastvorijivosti (t. j. korišćenjem baždarnog dijagrama) ili izračunata, ako je izračunat nagib (i tačka preseka sa Y osom, ako to nije nula) odgovarajuće linije
kao što je prethodno spomenuto inkluzioni kompleks može biti formul i san za oralno ili parenteralno davanje, obično intramuskularno davanje pacijentu. Potkožno, intravenozno i intranazalno davanje je takođe izvodljivo. Ako je neophodno podesiti izotoničnost to se može izvesti, uobičajeno, dodavanjem agensa za podešavanje izotonićnosti. Krajnji rastvor, kao što je prethodno definisano može biti korišćen direktno za parenteralno davanje. Suve zmeše ziprasidon plus ciklodekstrin mogu se dati, za oralnu primenu u obliku jedinične doze koja se koristi tako što se rastvori u vodi. Suve smeše ziprasidon plus ciklodekstrin plus suvi punioc, ako je potrebno, mogu biti korišćene za punjenje kapsula. Smeše ziprasidon plus ciklodekstrin, opciono plus ekscipijepti kao što su veziva, punioci i maziva mogu biti uobičajeno korišćene za pravljenje tableta presovanjem.
Naredni primeri dalje ilustruju pronalazak:
PRIMER 1
Rastvaranjem SBECD u farmaceutski prihvatljivom vodenom međijumu, kao što je voda priprema se 300mg/ml rastvora SBECD. Ziprasidonmezilat se rastvori u rastvoru SBECD da bi se dobila koncentracija od 27. 3mg/ml ; 20mgA/ml). Rastvor se filtrira u sterilnim uslovima kroz filter od 0, 2gm. Staklena bočica napunjena sa profiltriranim rastvorom daje krajnji rastvor coji se može dati oralno, intramuskularno, intravenozno ili potkožno.
PRIMER 2
Krajnji rastvor je pripremljen kao što je opisano u primeru 1. Staklena bočica koja sadrži krajnji rastvor se stavi u liofilizator (sušnica za sušenje sublimacijom) i krajnji rastvor se osuši sublimacijom. Bočica i njen 1ioifi1izovani sadržaj se čuva na sobnoj temperaturi do upotrebe, za koje vreme se rekonstruiše sterilnom vodom ili farmaceutski prihvatljivim vodenim puferom za oralno ili intramuskularno, intravenozno ili potkožno davanje.
Naredni primeri ilustruju način izračunavanja nivoa doze za određene inkluzione komplekse koji daju određene doze, i takođe kako da se minimizira injekciona zapremina.
PRIMER 3
Formulacija 1: Ziprasidonmezilat 40mgA/ml u 40% (t/z) SBECD
Tabela 1 pokazuje da za dozu od 20mgA može biti injektovano oko 0, 5ml rastvora. Za maksimalnu dozu može biti injektovano 1. 8ml.
PRIMER 4
Formulacija 11: Ziprasidon tartarat 20mgA/ml u 40% (t/z) SBECD
Za dozu od 20mgA može se injektovati 0, 8mT rastvora.
Za dozu od 40mgA može se injektovati l, 5ml rastvora.
Za dozu od 60mgA može se injektovati 2, 3ml rastvora.
PRIMER 5
Ziprasidon mezilat
U 20ml izopropil alkohola doda se lg slobodne baze ziprasidona, a zatim 140mg metan sulfonske kiseline. Posle nekoliko minuta obrazovana suspenzija se zgušnjava i malo bledi dok se taloži. So se izdvaja fiitracijom kroz polltetrafluoroetilensku membranu od Spm.
PRIMER 6
Ziprasidon mezilat
lg slobodne baze ziprasidona doda se u 40ml THF i lml vode, smeša se zagreje do 60°C uz mešanje. Temperatura smeše se održava na 60°C 2 sata za koje vreme se rastvori ćela količina slobodne baze. Doda se 156mg etansulfonske kiseline i mešanje se nastavlja uz održavanje temperature na 60°C joS 2 sata. Boja smeše se promeni od svetio narandžaste do mutne narandžaste i u tom trenutku se zagrevanje prekida, a so počinje da se taloži. Smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature tokom noći uz mešanje. So se zatim izdvoji filtracijom kao u primeru 5.
PRIMER 7
Ziprasidon tartarat
lg slobodne baze ziprasidona se doda u 60ml vode i rezultujuća suspenija se zagreva na 50°C, 3 sata uz mešanje. Doda se 900mg L-vinske kiseline. Zagrevanje na 50°C i mešanje se nastavlja još 6 sati, a zatim se smeša meša na 40°C tokom noći. Rastvor se ostavi da se ohladi, a so se izdvoji kao u primeru 5.

Claims (24)

1. Kompozicija supstanci, naznačena time, što obuhvata farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja formule (I) i ciklodekstrin, u kojoj je Ar benzoizotiazolil ili njegov oksid ili dioksid svaki opciono supstituisan jednim fluorom, hlorom, trifluorometil, metoksi, cijano ili nitro grupom; n je 1 ili 2; i X i Y zajedno sa fenil ostatkom za koji su vezani obrazuju benzotiazolil, 2-aminobenzotiazolil, benzoizotiazolil, indazolil, 3-hidroksiindazolil. indolil, oksindolil opciono supstituisani sa jednim do tri (C1-C3) alkil ili jednim hlorom, fluorom ili fenil ostatkom, navedeni fenil opciono supstituisan jednim hlorom ili fluorom, benzoksazolil, 2-aminobenzoksazolil, benzoksazolonil, 2-aminobenzooksazolonil, benzotiazolonil, benzoimidazolonil ili benzotriazolil.
2.    Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što X i Y zajedno sa fenil ostatkom za koji su vezani obrazuju oksindol.
3.    Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što je Ar benzoizotiazolil.
4.    Kompozicija prema svakom od zahteva 1-3, naznačena time, što je n 1.
5.    Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što je navedeno jedinjenje formule (I) ziprasidon.
6.    Kompozicija prema zahtevima 1-5, naznačena time, što je navedeni ciklodekstrin izabran od γ-ciklodekstrina, SBECD i HPBCD.
7.    Kompozicija prema zahtevu 6, naznačena time, što je navedeni ciklodsekstrin izabran od HPBCD i SBECD.
8.    Kompozicija prema zahtevu 6, naznačena time, što je navedeno jedinjenje ziprasidon a navedena so je odabrana između tozilata, tartarata, napsilata, bezilata, aspartata, ezilata i mezilata, i što je navedeni cikiodekstrin odabran između γ-ciklodekstrina, SBECD i HPBCD.
9. Kompozicija prema zahtevima 1-8, naznačena time, što obuhvata suvu smešu navedene soli i navedenog cikiodekstrina.
10. Kompozicija prema zahtevima 1-8, naznačena time, što so jedinjenja formule (I) i cikiodekstrin zajedno obrazuju inkluzioni kompleks.
11.    Kompozicija prema zahtevu 10, naznačena time, što obuhvata suvi inkluzioni kompleks navedenog jedinjenja u kompleksu sa navedenim ciklodekstrinom.
12.    Kompozicija prema zahtevu 10, naznačena time, što obuhvata vodeni rastvor inkluzionog kompleksa navedenog jedinjenja u kompleksu sa navedenim ciklodekstrinom.
13.    Kompozicija prema zahtevima 10-12, naznačena time, što je navedeni inkluzioni kompleks izabran od (1)    tozilata, napsilata, bezilata, aspartata, tartarata, ezilata i mezilata ziprasidonovih Soli, svaki u obliku kompleksa sa SBECD; i (2)    tartarata, ezilata i mezilata ziprasidonovih soli svaki u obliku kompleksa sa HPBCD.
14.    Kompozicija prema zahtevu 13, naznačena time, što je navedeni inkluzioni kompleks izabran od (3)    tozilata, napsilata, bezilata, tartarata, ezilata i mezilata ziprasidonovih soli, svaki u obliku kompleksa sa SBECD; i (4)    tartarata, ezilata i mezilata ziprasidonovih soli svaki u obliku kompleksa sa HPBCD.
15.    Kompozicija prema zahtevima 14, naznačena time, što je navedeni inkluzioni kompleks izabran od (5)    tartarata, ezilata i mezilata ziprasidonovih soli, svaki u obliku kompleksa sa SBECD; i (6)    tartarata, ezilata i mezilata ziprasidonovih soli svaki u obliku kompleksa sa HPBCD.
16.    Kompozicija prema zahtevu 15, naznačena time, što je navedeni inkluzioni kompleks izabran od ziprasidon mezilata i tartarata, svaki u obliku kompleksa sa SBECD.
17. Kompozicija prema zahtevu 16, naznačena time, što je navedeni inkluzioni kompleks ziprasidon mezilat u obliku kompleksa sa SBECD.
18. Kompozicija supstanci prema zahtevima 10-17, naznačena time, što navedeni inkluzioni kompleks obezbeđuje količinu ziprasidona od najmanje 2, 5 mgA/ml kada se količina ziprasidona obezbeđena navedenim kompleksom meri kao koncentracija u 40% t/z ciklodekstrina u vodi.
19.    Kompozicija prema zahtevu 18, naznačena time, što je navedena količina ziprasidona najmanje 10 mgA/ml.
20.    Kompozicija prema zahtevu 19, naznačena time, što je navedena količina ziprasidona najmanje 15 mgA/ml.
21. So, naznačena time, što je izabrana od ziprasidon ezilata, ziprasidon mezilata i ziprasidon tartarata.
22. So prema zahtevu 21, naznačena time, što je ziprasidon ezilat.
23. So prema zahtevu 21, naznačena time, što je ziprasidon mezilat.
24. So prema zahtevu 21, naznačena time, što je ziprasidon tartarat.
MEP-1997-172A 1996-05-07 1997-04-01 Inkluzioni kompleks aril-heterocikličnih soli ME00880B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1920496P 1996-05-07 1996-05-07
PCT/IB1997/000321 WO1997041896A2 (en) 1996-05-07 1997-04-01 Inclusion complexes of aryl-heterocyclic salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00880B true ME00880B (me) 2006-12-15

Family

ID=21791976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-1997-172A ME00880B (me) 1996-05-07 1997-04-01 Inkluzioni kompleks aril-heterocikličnih soli

Country Status (47)

Country Link
US (2) US6232304B1 (me)
EP (1) EP0900088B1 (me)
JP (1) JP3579060B2 (me)
KR (1) KR20000010823A (me)
CN (1) CN1216923A (me)
AP (1) AP796A (me)
AR (2) AR007002A1 (me)
AT (1) ATE257714T1 (me)
AU (1) AU713711B2 (me)
BG (3) BG64475B2 (me)
BR (1) BR9709213A (me)
CA (1) CA2251912C (me)
CO (1) CO4600677A1 (me)
CZ (1) CZ297847B6 (me)
DE (1) DE69727218T2 (me)
DK (1) DK0900088T3 (me)
DZ (1) DZ2220A1 (me)
EA (1) EA001731B1 (me)
EG (1) EG24135A (me)
ES (1) ES2212809T3 (me)
GE (1) GEP20074185B (me)
GT (1) GT199700044A (me)
HN (1) HN1997000039A (me)
HR (1) HRP970237B1 (me)
HU (1) HU222451B1 (me)
ID (1) ID16866A (me)
IL (1) IL126546A (me)
IS (1) IS2524B (me)
MA (1) MA24172A1 (me)
ME (1) ME00880B (me)
MY (1) MY121999A (me)
NO (1) NO324373B1 (me)
NZ (1) NZ332220A (me)
OA (1) OA10907A (me)
PL (1) PL189324B1 (me)
PT (1) PT900088E (me)
RS (1) RS49532B (me)
SA (1) SA97180024B1 (me)
SI (1) SI0900088T1 (me)
SK (1) SK282032B6 (me)
TN (1) TNSN97075A1 (me)
TR (1) TR199802231T2 (me)
TW (1) TW514529B (me)
UA (1) UA57734C2 (me)
UY (1) UY24544A1 (me)
WO (1) WO1997041896A2 (me)
ZA (1) ZA973874B (me)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA57734C2 (uk) * 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
DE69730902T2 (de) * 1996-05-07 2006-02-23 Pfizer Inc. Verfahren zur Selektion eines Salzes zur Herstellung eines Inklusionskomplexes
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
JP4503724B2 (ja) * 1999-05-10 2010-07-14 栄研化学株式会社 ホタルルシフェリンの安定化方法
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
US6884885B2 (en) 2000-12-21 2005-04-26 Cerestar Holding B.V. Production of cyclodextrin complexes
US7034013B2 (en) * 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
US20040048876A1 (en) * 2002-02-20 2004-03-11 Pfizer Inc. Ziprasidone composition and synthetic controls
US6869939B2 (en) * 2002-05-04 2005-03-22 Cydex, Inc. Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
CN100335047C (zh) 2002-08-20 2007-09-05 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 阿立哌唑复合制剂和方法
AU2003263413A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-08 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
MXPA05002561A (es) * 2002-10-25 2005-05-05 Pfizer Prod Inc Nuevas formulaciones de liberacion prolongada inyectables.
RU2292207C2 (ru) * 2002-10-25 2007-01-27 Пфайзер Продактс Инк. Депо-препараты арилгетероциклических активных веществ в виде суспензии
EP1556086A2 (en) * 2002-10-31 2005-07-27 Pfizer Products Inc. Solid and semi-solid polymeric ionic conjugates
WO2004039410A2 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Pfizer Products Inc. Liquid conjugates of solid pharmaceuticals
EP1418492B1 (en) * 2002-11-05 2017-09-20 LG Electronics, Inc. Touch screen mounting assembly for LCD monitor
CN1255105C (zh) * 2002-12-17 2006-05-10 上海医药工业研究院 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法
WO2005016325A2 (en) * 2003-06-03 2005-02-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. CRISTALLINE ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF
AR046811A1 (es) * 2003-09-02 2005-12-28 Imran Ahmed Formas de dosificacion oral de ziprasidona de liberacion sostenida
MXPA06006291A (es) * 2003-12-08 2006-08-23 Univ Arizona Composiciones anti-cancer sinergisticas.
WO2005065660A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Alpharma, Inc. Ziprasidone formulations
SI21703A (en) * 2004-01-14 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia
EP1744750A2 (en) 2004-05-06 2007-01-24 Sandoz AG Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility
WO2006032957A1 (en) * 2004-05-26 2006-03-30 Pfizer Products Inc. In vitro predictive method
US20070237828A1 (en) * 2004-06-11 2007-10-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Ziprasidone Dosage Form
EP1827374B1 (en) * 2004-11-16 2014-11-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
EP1863806A1 (en) * 2005-02-11 2007-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Amorphous ziprasidone mesylate
WO2006096462A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives
WO2006099452A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation
WO2006098834A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of ziprasidone mesylate
US20070191306A1 (en) * 2005-08-17 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD
US20100204178A1 (en) 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
CN100391458C (zh) * 2006-02-07 2008-06-04 上海医药工业研究院 齐拉西酮或其盐包合物制备方法
DK2081921T3 (da) 2006-07-10 2011-01-03 Paion Uk Ltd Korttidsvirkende benzodiazepinsalte og deres polymorfe former
MX2009011681A (es) * 2007-05-18 2009-11-10 Scidose Llc Formulaciones de ziprasidona.
US8192721B2 (en) * 2007-12-13 2012-06-05 Verrow Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for reducing toxicity associated with gadolinium-based contrast agents
CN101314045B (zh) * 2008-05-09 2013-01-23 沈阳药科大学 桂利嗪的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其制剂和制备方法
WO2011148253A2 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage forms of antipsychotics
EP2450039A1 (en) 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
SI23610A (sl) 2011-01-13 2012-07-31 Diagen@d@o@o Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji
CN102793701B (zh) * 2011-05-25 2014-12-17 上海医药工业研究院 卢拉西酮组合物
TW201332572A (zh) 2011-12-28 2013-08-16 Otsuka Pharma Co Ltd 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑
AR094963A1 (es) 2013-03-04 2015-09-09 Ono Pharmaceutical Co Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión
US20250049709A1 (en) * 2021-12-11 2025-02-13 Beloteca, Inc. Ziprasidone formulations

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
IT1196033B (it) 1984-02-22 1988-11-10 Chiesi Farma Spa Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche
MX173362B (es) 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4883795A (en) 1988-01-22 1989-11-28 Pfizer Inc. Piperazinyl-heterocyclic compounds
US4831031A (en) 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
IT1255462B (it) 1992-07-28 1995-11-02 Grazia Maffione Metodo di preparazione di composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine
US5312925A (en) 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
IT1263831B (it) 1993-01-29 1996-09-04 Paolo Chiesi Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina
HU210922B (en) 1993-05-24 1995-09-28 Europharmaceuticals Sa Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IT1269578B (it) 1994-04-22 1997-04-08 Chiesi Farma Spa Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base.
BE1008307A3 (fr) 1994-06-16 1996-04-02 Europharmaceuticals Sa Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation.
UA57734C2 (uk) * 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
TW491847B (en) 1996-05-07 2002-06-21 Pfizer Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one
DE69730902T2 (de) 1996-05-07 2006-02-23 Pfizer Inc. Verfahren zur Selektion eines Salzes zur Herstellung eines Inklusionskomplexes
JP3102896B2 (ja) 1996-05-07 2000-10-23 ファイザー インク． ５―（２―（４―（１，２―ベンズイソチアゾール―３―イル）―１―ピペラジニル）エチル）―６―クロロ―１，３―ジヒドロ―２（１ｈ）―インドール―２―オン（＝ジプラシドン）のメシレート三水和物、その調製法およびドーパミンｄ２アンタゴニストとしてのその使用
JPH10194996A (ja) * 1996-12-25 1998-07-28 Janssen Pharmaceut Nv アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
BG64475B1 (bg) 2005-04-30
WO1997041896A3 (en) 1998-01-08
BR9709213A (pt) 1999-08-10
SK282032B6 (sk) 2001-10-08
AU713711B2 (en) 1999-12-09
EP0900088A2 (en) 1999-03-10
UY24544A1 (es) 2000-09-29
HRP970237A2 (en) 1998-12-31
JPH11509866A (ja) 1999-08-31
CO4600677A1 (es) 1998-05-08
TR199802231T2 (xx) 1999-02-22
AP9700977A0 (en) 1997-07-31
CA2251912A1 (en) 1997-11-13
HRP970237B1 (en) 2002-04-30
NO324373B1 (no) 2007-10-01
HUP9902799A3 (en) 2000-12-28
IS4880A (is) 1998-10-27
EA199800910A1 (ru) 1999-04-29
DZ2220A1 (fr) 2002-12-03
US20010031756A1 (en) 2001-10-18
NZ332220A (en) 2000-03-27
IL126546A0 (en) 1999-08-17
NO985192L (no) 1998-11-06
DE69727218D1 (de) 2004-02-19
OA10907A (en) 2001-10-26
EA001731B1 (ru) 2001-08-27
ID16866A (id) 1997-11-20
JP3579060B2 (ja) 2004-10-20
CZ297847B6 (cs) 2007-04-11
MY121999A (en) 2006-03-31
DK0900088T3 (da) 2004-04-19
ATE257714T1 (de) 2004-01-15
CN1216923A (zh) 1999-05-19
DE69727218T2 (de) 2004-11-18
GEP20074185B (en) 2007-08-10
EG24135A (en) 2008-08-06
UA57734C2 (uk) 2003-07-15
YU17297A (sh) 1999-12-27
AU1937297A (en) 1997-11-26
GT199700044A (es) 1998-10-02
PT900088E (pt) 2004-04-30
IL126546A (en) 2001-01-28
EP0900088B1 (en) 2004-01-14
HUP9902799A2 (hu) 1999-12-28
PL329928A1 (en) 1999-04-26
WO1997041896A2 (en) 1997-11-13
RS49532B (sr) 2006-12-15
MA24172A1 (fr) 1997-12-31
SI0900088T1 (en) 2004-04-30
CZ346198A3 (cs) 1999-09-15
SK150498A3 (en) 2000-01-18
SA97180024B1 (ar) 2005-12-24
PL189324B1 (pl) 2005-07-29
AR007002A1 (es) 1999-10-13
BG64474B1 (bg) 2005-04-30
TNSN97075A1 (fr) 2005-03-15
HN1997000039A (es) 1997-06-26
US6399777B2 (en) 2002-06-04
US6232304B1 (en) 2001-05-15
AR045528A2 (es) 2005-11-02
NO985192D0 (no) 1998-11-06
CA2251912C (en) 2003-06-03
KR20000010823A (ko) 2000-02-25
ES2212809T3 (es) 2004-08-01
TW514529B (en) 2002-12-21
AP796A (en) 1999-12-24
ZA973874B (en) 1998-11-06
IS2524B (is) 2009-07-15
HU222451B1 (hu) 2003-07-28
BG102894A (en) 1999-09-30
BG64475B2 (bg) 2005-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME00880B (me) Inkluzioni kompleks aril-heterocikličnih soli
JP3007312B2 (ja) 包接複合体を製造するための塩の選別法
EP0519428A2 (en) Cyclodextrin composition
JP6654703B2 (ja) 薬物包接化合物、その製剤、およびそのための製造方法
Horikawa et al. In‐vivo and In‐vitro Correlation for Delayed‐release Behaviour of a Molsidomine/O‐carboxymethyl‐O‐ethyl‐β‐cyclodextrin Complex in Gastric Acidity‐controlled Dogs
BR112015016331B1 (pt) Formulação farmacêutica estabilizada e método de estabilização de uma composição compreendendo voriconazol
JP7767153B2 (ja) ポリエーテル系化合物の使用
JP6654702B2 (ja) 経口製剤およびその製造方法
BR112020016515A2 (pt) Composição farmacêutica com excelente estabilidade de armazenamento
MXPA97003304A (en) Procedure to select a salt to prepare an inclus complex
MXPA98009888A (en) Pharmaceutical compositions of droloxif
HK1017853A (en) Inclusion complexes of aryl-heterocyclic salts