[go: up one dir, main page]

CZ303356B6 - Substituovaný alkylaminový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem - Google Patents

Substituovaný alkylaminový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ303356B6
CZ303356B6 CZ20031863A CZ20031863A CZ303356B6 CZ 303356 B6 CZ303356 B6 CZ 303356B6 CZ 20031863 A CZ20031863 A CZ 20031863A CZ 20031863 A CZ20031863 A CZ 20031863A CZ 303356 B6 CZ303356 B6 CZ 303356B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compounds
pharmaceutically acceptable
treatment
alkylamine derivative
substituted alkylamine
Prior art date
Application number
CZ20031863A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031863A3 (en
Inventor
Chen@Guoqing
Adams@Jeffrey
Bemis@Jean
Booker@Shon
Cai@Guolin
Croghan@Michael
Dipietro@Lucian
Dominguez@Celia
Elbaum@Daniel
Germain@Julie
Geuns-Meyer@Stephanie
Handley@Michael
Huang@Qi
L. Kim@Joseph
Kim@Tae-Seong
Kiselyov@Alexander
Ouyang@Xiaohu
F. Patel@Vinod
M. Smith@Leon
Stec@Markian
Tasker@Andrew
Xi@Ning
Xu@Shimin
Chenguang Yuan@Chester
Original Assignee
Amgen Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc. filed Critical Amgen Inc.
Publication of CZ20031863A3 publication Critical patent/CZ20031863A3/cs
Publication of CZ303356B6 publication Critical patent/CZ303356B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Substituovaný alkylaminový derivát obecného vzorce XI, kde R je nesubstituovaný pyridyl, R.sup.1.n. je 2,3-dihydro-1H-indolyl substituovaný jedním nebo dvema methylskupinami, R.sup.2.n. je atom vodíku, R.sup.4.n. je prímá vazba a R.sup.Z.n. je methylenylskupina, a jeho farmaceuticky prijatelné soli. Derivát k lécení rakoviny, neoplazie, proliferace bunek, angiogeneze.

Description

Substituovaný alkylaminový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
Oblast techniky
Předložený vynález se týká substituovaného alky lami nového derivátu definovaného dále a farmaceutické kompozice s jeho obsahem. Alkylaminový derivát podle vynálezu se hodí k léčení rakoviny, neoplazie, proliferace buněk, angiogeneze a s ní spojených chorob.
Dosavadní stav techniky:
Proteinkinázy reprezentují velkou rodinu proteinů, které hrají centrální roli v regulaci široké řady buněčných procesů a udržují kontrolu nad buněčnou funkci. Částečný seznam takových kináz zahrnuje abl, Atk, bcr-abl, Blk, Brk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFE, ErbB2, ErbB3, ErbB4m Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hek, IGF-1R, 1SN-R, Jak, KDR, LcK, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, a Zap70. Inhibice takových kináz se stala důležitým farmaceutickým cílem.
O některých sloučeninách je známo, že jsou spojeny s deregulovanou angiogenezí, například oční neovaskularizací, jako je retinopatie (včetně diabetické retinopatie), makulární degenerace spojená s věkem, psoriasa, hemangioblastom, hemangiom, arterioskleróza, zánětlivé choroby, jako je revmatoidní nebo revmatické zánětlivé onemocnění, zejména artritida (včetně revmatoidní artri25 tidy), nebo jiné zánětlivé choroby, jako je chronické astma, arteriální nebo posttransplantační ateroskleróza, endometrióza, a neoplastická onemocnění, například takzvané pevné tumory a tekuté tumory (jako leukémie).
V centru sítě regulující růst a diferenciaci vaskulámího systému a jeho složek, jak během embryonálního vývoje i normálního růstu, a v široké řadě patologických anomálií a nemocí, leží angiogenní faktor známý jako faktor vaskulámího endotelového růstu (VEGF- „Vascular Endothelial Growth Factor“; původně označovaný jako VPF, „Vascular Permeability Factor), spolu s jeho buněčnými receptory (viz G. Brier a kot, Trends in Cell Biology, 6, 454-6 (1996)).
VEGF je dimémí, disulfidem vázaný 46-kDa glykoprotein příbuzný s růstovým faktorem PDGF - „Plate led-Derived Growth Factor“; je produkován linií normálních buněk a linií nádorových buněk; je to mitogen specifický k endotelovým buňkám, vykazuje angiogenní aktivitu v in vivo testovacích systémech (jako u králíka); je chemotaktický pro endotelové buňky a monocyty; a indukuje plasminogenní aktivátory v endotelových buňkách, které jsou zahrnuty do proteolytic40 kého štěpení extracelulámí matrice v průběhu tvorby kapilár. Je známý počet izoforem VEGF, které vykazují tvorby kapilár. Je známý počet izoforem VEGF, které vykazují srovnatelnou biologickou aktivitu, ale liší se v typu buněk, které je vylučují a v jejich kapacitě vázat heparin. Dále existují další členové VEGF rodiny, jako je růstový faktor placenty (P1GF, „Placenta Growth Factor“) a VEGF-C.
VEGF receptoiy (VEGFR) jsou transmembránové receptory tyrosin kinázy. Jsou charakterizovány extracelulámí doménou se sedmi doménami podobnými imunoglobulinu a intracelulámí tyrosin-kináza doménou. Jsou známé různé typy VEGF receptoru, jako VEGFR-1 (také známý jako flt-1), VEGFR-2 (také známý jako KDR), a VGFR-3.
Velký počet lidských nádorů, zejména gliomů a karcinomů, vykazuje vysoké hladiny VEGF a jeho receptoru. T vedlo k hypotéze, že VEGF uvolněný nádorovými buňkami stimuluje růst krevních kapilár a proliferaci nádorového endotelu parakrinním způsobem, a prostřednictvím zlepšeného přívodu krve urychluje růst tumoru. Zvýšená VEGF exprese mohla vysvětlit výskyt cerebrálního edému u pacientů s gliomem. Přímý důkaz role VEGF jako faktoru nádorové angioCZ 303356 B6 geneze in vivo je prokázána ve studiích, v nichž byla inhibována exprese VEGF nebo aktivita VEGF. Toho bylo dosaženo s anti-VEGF protilátkami, s dominantními-negativními VEGFR-2 mutanty, které inhibují signální transdukci, a s anti-mediátorovými VEGF RNA technikami. Všechny přístupy vedly k redukci růstu buněčných linií gliomu nebo buněčných linií jiných nádorů in vivo, jako výsledku inhibované angiogeneze tumoru.
Angiogeneze je považována za absolutní předpoklad pro tumory, které rostou nad průměr asi 1 až 2 mm; do tohoto rozmezí mohou být kyslík a nutriční složky dodávány do nádorových buněk difusí. Každý tumor, bez ohledu na jeho původ nebo příčinu, je tedy závislý na angiogenezi, a to io jeho růst poté, co dosáhne určité velikosti.
V aktivitě inhibitorů angiogeneze proti tumorům hrají důležitou roli tři základní mechanismy: 1) Inhibice růstu cév, zejména kapilár, do avaskulámích klidových tumorů, s výsledkem, že není růst tumorů vzhledem k rovnováze, které je dosaženo mezi úmrtím buněk a proliferací buněk; 2)
Prevence migrace nádorových buněk vzhledem k absenci krevního toku do a z nádorů; a 3) Inhibice proliferace endotelových buněk, čímž se zabrání parakrinnímu efektu stimulujícímu růst, uplatňovanému na okolní tkáň endotelovými buňkami, které normálně vyplňují cévu. Viz R. Connell a J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11-114 (2001).
VEGF jsou unikátní v tom, že jsou jedinými angiogenními růstovými faktory, o nichž je známo, že se podílejí na vaskulámí hyperpermeabilitě a vzniku edému. Skutečně se zdá, že vaskulámí hyperpermeabilita a edém, který je spojený s expresí nebo podáváním mnoha dalších růstových faktorů, jsou zprostředkovány přes VEGF produkci.
Zánětlivé cytokiny stimulují produkci VEGF. Hypoxie rezultuje ve značně zvýšené regulaci VEGF v četných tkáních, tedy situace zahrnující infarkt, okluzi, ischémii, anémii nebo poškození oběhu typicky vyvolávají VEGF/VPF-zprostředkované odezvy. Vaskulámí hyperpermeabilita, přidružený edém, pozměněná transendotelová výměna a makromolekulámí extravazace, které je často doprovázena diapedesou, může rezultovat v nadměrném ukládání matrice, abnormální pro30 liferaci stromatu, fíbrose atd. hyperpermeabilita, zprostředkovaná VEGF, se může významně podílet na chorobách s těmito etiologickými znaky. Regulátory angiogeneze jako takové se staly důležitým léčebným cílem.
Americký patent US 3 226 394 (Schipper), vydaný 28. 12. 1965, popisuje anthranilamidy jako depresory CNS. Japonský patent JP 2000256358 popisuje deriváty pyrazolu, které blokují vápníkové kanály, aktivované uvolněním vápníku. Evropská přihláška 9475000, zveřejněná 6. října 1999, popisuje sloučeniny jako PGE2 antagonisty. Přihliíky PCT WO/1996/041795, zveřejněná 27. prosince 1996, popisuje benzamidy jako antagonisty vasopresinu. Přihláška WO2001/029009 popisuje aminopyridiny jako KDR inhibitory. Přihláška WO 2001/030745 popisuje anthranilové kyseliny jako CGMP fosfodiesterasa inhibitory. Přihláška W02000/002581, zveřejněná 20. ledna 2000, popisuje arylsulfonylaminoaryl amidy jako aktivátory guanylat cyklasy. Přihláška WO 1998/045268 popisuje deriváty nikotinamidu jako PDE4 inhibitory. Přihláška WO 1998/024771 popisuje benzamidy jako antagonisty vasopresinu.
Patent US 5 532 358, vydaný 2. července 1996, popisuje přípravu 2-(cyklopropyIamino)-N-(2methoxy~4-methyl-3-pyridinyI)-3-pyridÍnkarboxamidu jako meziproduktu HIV inhibitorů. Triazinem substituované aminy jsou popsány pro jejich schopnost shlukovatelnosti (J. Amer. Chem. Soc., 115, 905-16 (1993)). Substituované imidazoliny byly testovány na jejich antidepresivní účinky v Ind. J. Het. Chem., 2, 129-32 (1992). N-(4-Pyridyl)anthranilové amidy byly pop50 sány v Chem. Abstr. 97:109837 (1981). Přihláška PCT WO 1999/032477, zveřejněná 1. července 1999, popisuje anthranil amidy jako antikoagulans. Patent US 6 140 351 popisuje anthranil amidy jako antikoagulans. Přihláška PCT WO 1999/062885, zveřejněná 9. prosince 1999, popisuje 1(4~aminofenyl)pyrazoly jako protizánětlivé látky. Přihláška PCT WO 2000/039111, zveřejněná 6. července 2000, popisuje amidy jako faktory Xa inhibitorů. PCT přihláška 2000/027819, zve55 řejněná 18. května 2000, popisuje amidy anthranilové kyseliny jako VEGF inhibitory. Přihláška
-2CZ 303356 B6
PCT WO 2000/027820, zveřejněná 18. května 2000, popisuje amidy N-ary lan thrani love kyseliny jako VEGF inhibitory. 7-Chlorchinolinylamidy jsou popsány ve FR 2168227 jako protizánětlivé látky. Přihláška WO 2001/0655114, zveřejněná 1. srpna 2001, popisuje nikotinamidy pro léčení rakoviny. Přihláška WO 2001/055115, zveřejněná 2. srpna 2001, popisuje nikotinamidy jako induktory apoptózy. Přihláška WO 2001/085715, zveřejněná 15. listopadu 2001, popisuje substituované pyridiny a pyrimidiny jako látky pro anti-angiogenezi. Přihláška PCT WO 2001/085691, zveřejněná 15. listopadu 2001, popisuje anthranilové amidy jako VEGF inhibitory. PCT přihláška WO 2001/085671, zveřejněná 15. listopadu 2001, popisuje anthranilamidy jako VEGF inhibitory. PCT přihláška WO 2001/081311, zveřejněná 1. listopadu 2001, popisuje anthranilové amidy jako VEG inhibitory. Nicméně sloučeniny podle předloženého vynálezu nebyly popsány jako inhibitory angiogeneze, ani pro léčení rakoviny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu v základním provedení je substituovaný alky tam inový derivát obecného vzorce XI
R' (XI), kde
R představuje nesubstituovaný pyridyl,
R1 představuje 2,3—dihydro-lH—indoly 1 substituovaný jedním nebo dvěma substítuenty, kterými jsou methylskupiny,
R představuje atom vodíku,
R4 představuje přímou vazbu a
Rz představuje methy lény Iskup inu, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
V přednostním provedení je tímto substituovaným alkylaminovým derivátem N-(3,3—dimethylindoIin-6-yl){2—[(4—pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice, která obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a substituovaný alkylaminový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle základního nebo přednostního provedení definovaného výše.
Dále je předmětem vynálezu také — substituovaný alkylaminový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle základního, nebo přednostního provedení definovaného výše pro použití při léčení lidského nebo zvířecího těla nebo jako léčivo;
,3
- použití tohoto derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny, angiogeneze, prolíferace buněk nebo neoplazie.
Indikace
Sloučeniny podle předloženého vynálezu by mohly být vhodné pro, ale bez omezení se na ně, prevenci nebo léčení nemocí spojených s angiogenezí. Sloučeniny podle vynálezu mají aktivitu inhibitoru kinázy, jako aktivitu inhibitoru VEGFR/KDR. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčbě jako látky s účinky antineoplazie nebo pro minimalizaci škodlivých účinků VEGF.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být vhodné pro léčení neoplazie zahrnující rakovinu a metastázy, včetně, ale bez omezení se na ně: karcinomu, jako je karcinom měchýře, prsu, tlustého střeva, ledvin, jater, plic (včetně rakoviny malých plicních buněk), jícnu, žlučníku, vaječníků, pankreatu, žaludku, pochvy, štítné žlázy, prostaty a kůže (včetně rakoviny dlaždicových buněk);
hematopoesní tumory lymfoidní rady (zahrnující leukémie, akutní lymfocytickou leukémii, akutní lymfoblastickou leukémii, lymfom B-buněk, lymfom T-buněk, Hodgkinův lymfom, nonHodgkinův lymfom, lymfom vlasových buněk a Burkettův lymfom); hematopoesní tumory myeloidní řady (včetně akutních a chronických myelogenních leukémií, myelodysplastického syndromu a promyelocytické leukémie); tumory mesenchymálního původu (včetně fibrosarkomu a rabdomyosarkomu, a jiných sarkomů, jako měkkých tkání a kosti); tumory centrálního a periferního nervového systému (včetně astrocytomu, neurobíastomu, gliomu a schwannomasu); a jiné tumory (včetně melanomu, seminomu, teratokarcinomu, osteosarkomu, xenoderoma pigmentosum, keratoktantomu, thyroidní folikulámí rakoviny a Kaposiho sarkomu).
Přednostně jsou sloučeniny vhodné pro léčení neoplazie zvolené z rakoviny plic, rakoviny střeva a rakoviny prsu.
Sloučeniny jsou také vhodné pro léčení oftalmo logických stavů, jako je odmítání štěpu rohovky, oční neovaskularizace, sítnicová neovaskularizace zahrnující neovaskularizaci po poranění nebo infekci, diabetická retinopatie, retrolentální fibroplasie a neovaskulámí glaukom; retinální ischémie; krvácení sklivce; vředové choroby, jako je žaludeční vřed; patologické, ale nikoliv maligní stavy jako hemangiomy, včetně infantilních hemangiomů, angiofibromu nosohltanu a avaskulámí nekrosy kosti; a nemoci ženského reprodukčního systému, jako endometrióza. Sloučeniny jsou také vhodné pro léčení edému a stavů vaskulámí hyperpermeability.
Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčbu proliferativních nemocí. Tyto sloučeniny mohou být použity pro léčení zánětlivých revmatoidních nebo revmatických nemocí, zejména projevů v pohybovém ústrojí, jako jsou různé zánětlivé revmatoidní nemoci, zejména chronická polyartritida, včetně revmatoidní artritidy, juvenilní artritidy nebo lupénkové artropatie; paraneo40 plastický syndrom nebo zánětlivá nemoc vyvolaný tumorem, zakalený výtok, kolagenosa, jako je systém ická lupus rythematosus, poly-myositida, dermatomyositida, systém ická sklerodermie nebo smíšená kolagenosa; postinfekční artritida (kde žádný živý patogenní organismus nemůže být nalezen na nebo v zasažené části těla), séronegatívní spondylarthritida, jako je zánět obratlů, zánět cév, sarcoidosa, nebo artróza; nebo jakékoliv další kombinace. Příkladem chorob týkajících se zánětů je (a) synoviální zánět, například synovitida, včetně jakkoli ze zvláštních forem synovitidy, konkrétně míškové synovitidy a hnisavé synovitidy, pokud to není indukováno krystalem. Takové synoviální záněty mohou být například následné nebo mohou být spojeny s nemocí, např. artritidou, např. osteoartritidou, revmatoidní artritidou nebo artritickými deformacemi. Předložený vynález je dále použitelný na systémické léčení zánětu, jako zánětlivých onemocnění nebo stavů, kloubů nebo pohybového ústrojí v oblasti úponu šlach nebo šlachových pouzder. Takové záněty mohou být například následné po nebo spojené s nemocí nebo dále (v širším smyslu vynálezu) s chirurgickým zásahem, zahrnujícím v konkrétních podmínkách takové, jako je aplikace endopatie, myofasciální syndrom a tendomyosa. Předložený vynález je dále zvláště použitelný na léčení zánětu, např. zánětlivého onemocnění nebo stavu pojivové tkáně zahrnující der55 matomyosu a myosu.
-4CZ 303356 B6
Tyto sloučeniny mohou být použity jako aktivní látky proti takovým chorobným stavům, jako je artritida, ateroskleróza, lupen ka, hemangiomy, myokardiální angiogeneze, koronární a cerebrální zástavy, ischemické limbální angiogeneze, léčba zranění, nemoc spojená s peptickým vředem
Helicobacter, zlomeniny, horečka ze vztekliny, rubeosa, neovaskulámí glaukom a retinopatie, které jsou jako takové spojené s diabetickou retinopatií nebo makulámí degradací. Dále mohou být některé z těchto sloučeniny použity jako účinné látky proti pevným tumorům, maligním ascites, hematopoietním nádorům a hyperproliferativním chorobám, jako je thyroidní hyperplasie (zvláště Graveho choroba), a cysty (jako je hypervaskularita ovariální podpůrné vazivové tkáně, ío charakteristická pro polycystický ovariální syndrom (Stein-Levanthalův syndrom), jelikož tyto nemoci vyžadují proliferaci krevních buněk pro růst a/nebo metastázy.
Dále některé z těchto sloučenin mohou být použity jako aktivní látky proti popáleninám, chronické plicní nemoci, mrtvici, polypům, anafylaxii, chronickým a alergickým zánětům, ovariálním hyperstimulačním syndromům, cerebrálnímu edému spojenému s mozkovým tumorem, vysokými výškami, traumatem nebo hypoxií indukovanými cerebrálním nebo plicním edémem, očnímu nebo makulámímu edému, ascites, a jiným nemocím, kde vaskulámí hyperpermeabilita, efuse, exudáty, proteinové extravazace nebo edém je projevem nemoci. Sloučeniny budou také vhodné při léčení chorob, v nichž vede proteinová extravazace k ukládání fibrinu a extracelulámí matri20 ce, podporující stromální proliferaci (jako fibrosu, cirrhosu a karpální tunelový syndrom).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení vředů, zahrnující bakteriální, plísňové, Moorenovy vředy a vředovou kolitidu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také vhodné pro léčení stavů, kdy se nežádoucí angiogeneze, edém nebo stromální ukládání vyskytují ve virových infekcích, jako je Herpes simplex, Herpes Zoster, AIDS, Kaposiho sarkom, protozoální infekce a toxoplasma, následné trauma, ozařování, mrtvice, endometrióza, ovariální hyperstimulační syndrom, systémový lupus, sarkoidosa, synovitida, Crohnova nemoc, anémie srpkovitých buněk, Lymova choroba, puchýř,
Pagetova choroba, syndrom hyperviskozity, Osler-Weber-Rendu- nemoc, chronický zánět, chronická oklusivní plicní choroba, astma a zánětlivé revmatoidní a revmatické choroby. Sloučeniny jsou také vhodné při redukci podkožního tuku a pro léčení obezity.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také vhodné pro léčení očních stavů, jako je oční a makulámí edém, oční neovaskulámí nemoc, skleritida, radiální keratotomie, uveitida, vitritida, myopie, oční jamky, chronické odtržení sítnice, komplikace po ošetření laserem, glaukom, konjunktiv itida, Stargardtova nemoc a Ealesova nemoc spolu s retinopatií a makulámí degenerací.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také vhodné pro léčení kardiovaskulárních stavů, jako je ateroskleróza, restenóza, aterioskleróza, vaskulámí okluse a obstrukční choroba karotidy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také vhodné pro léčení indikací spojených s rakovinou, jako jsou pevné tumory, sarkomy (zejména Ewingův sarkom a osteosarkom), retinoblastomy, rabdomyosarkomy, neuroblastomy, hematopoézní zhoubná bujení, včetně leukémie a lymfomu, nádorem indukované pleurální nebo perikardiální efuze, a maligní ascites.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také užitečné pro léčení stavů diabetů, jako je diabetická retinopatie a mikroangiopatie.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou rovněž působit jako inhibitory jiných proteinkináz, jako p38, EGFR, CDK-2, CDK-5, IKK, JNK3, a takto mohou být účinné pro léčení nemocí spojených s jinými proteinkinázami.
Kromě toho, že jsou vhodné pro léčení lidí, jsou tyto sloučeniny také vhodné pro veterinární léčbu společenských zvířat, exotických a hospodářských zvířat, včetně savců, hlodavců a podobných. Ještě výhodněji zahrnují zvířata koně, psy a kočky.
Jak se zde používají, zahrnují sloučeniny podle předloženého vynálezu jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Definice
Termín „léčení“ zahrnuje terapeutické ošetřování stejně jako proťylaktické ošetřování (buď prevenci nástupu chorob úplně, nebo zdržení nástupu předklinicky zjevného stupně choroby v jednotlivostech).
Termín „prevence“ zahrnuje buď prevenci nástupu chorob úplně, nebo zdržení nástupu předklinicky zjevného stupně chorob v jednotlivostech. To zahrnuje preventivní ošetřování těch, u nichž je riziko rozvoje nemoci, jako je například rakovina. „Profylaxe“ je jiný termín pro prevenci.
„Farmaceuticky přijatelný derivát“ označuje sůl, ester sloučeniny podle tohoto vynálezu, nebo jakoukoliv jinou sloučeninu, která je schopná při podání pacientovi poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle tohoto vynálezu, nebo její metabolit nebo zůstatek, charakterizované schopností inhibovat angiogenezi.
Termín obsahuje, obsahující apod. znamená, že definice je s otevřeným koncem, tedy nejsou vyloučeny kombinace s dalšími elementy.
Kombinace
I když sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jako samostatné účinné farmaceutické látky, mohou být také použity v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami podle vynálezu nebo jinými látkami. Při podávání v kombinaci mohou být terapeutické látky formulovány jako samostatné prostředky, které jsou podávány současně nebo postupně v různou dobu, nebo mohou být terapeutické látky podávány jako jediná kompozice.
Fráze „ko-terapie“ (nebo „kombinační terapie“) v definici použití sloučeniny podle předloženého vynálezu a jiné farmaceutické látky zahrnuje, podle předpokladu, podávání každé látky postupně, v režimu, který zajistí výhodné účinky kombinace léčiv, a stejně tak se předpokládá, že zahrnuje společné podávání těchto látek v podstatě podobným způsobem, jako je v jediné kapsli mající daný poměr těchto účinných látek, nebo v několika samostatných kapslích pro každou látku.
Konkrétně, podávání sloučenin podle předloženého vynálezu může být v kombinaci s dalšími terapiemi známými odborníkům v dané oblasti prevence nebo léčení neoplazie, jako s léčbou ozařováním nebo s cytostatiky nebo cytotoxickými látkami.
Pokud je tato kombinace formulována jako fixní dávka, využívají takové kombinační produkty sloučeniny podle vynálezu v přijatelných dávkových rozmezích. Sloučeniny vzorce I mohou také být podávány postupně se známými proti rakovinovým i nebo cytotoxickými látkami, pokud je kombinační složení nevhodné. Vynález není omezen v pořadí podávání. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány buď před, současně s, nebo po podání známé protirakovinové nebo cyto toxické látky.
V současnosti sestává standardní léčení primárních nádorů z chirurgického vyříznutí s následným buď ozařováním nebo IV podávanou chemoterapií. Typický režim chemoterapie se skládá z buď DNA alkylačních látek, DNA vsunutých látek, DCK inhibitorů nebo mikrokanálkových jedů. Chemoterapeutické dávky jsou právě pod maximální tolerovanou dávkou a tudíž dávka limitující
-6CZ 303356 B6 toxicitu typicky zahrnuje nevolnost, zvracení, průjem, ztrátu vlasů, snížení počtu neutrofílů v krvi a podobné.
Existuje velké množství antineoplastických látek dostupných v komerčním využití, v klinických zkouškách a předklinickém vývoji, které by mohly být vybrány pro léčení neoplazie kombinační lékovou chemoterapií. Tyto neoplastické látky spadají do několika větších kategorií, jmenovitě látek typu antibiotik, alkylačních látek, antimetabolitů, hormonálních látek, imunologických činidel, látek interferonového typu a do kategorie směsových látek.
První rodina antineoplastických látek, která může být použita v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu, sestává z antineoplastických látek typu antimetabolitu/inhibitoru thymidilatsyntázy. Vhodné antimetabolitové antineoplastické látky mohou být zvoleny, ale ne omezeny na ně, ze skupiny sestávající z následujících: 5-FU-fibrinogen, akanthiolistová kyselina, aminothiadiazol, brequinar sodný, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, cyklopentyl cytosin, cytarabin fosfát stearát, cytarabinové konjugáty, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanin, dideoxycytidin, dideoxyguanosin, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluiridn, Wellcome EHNA, Merck&Co. EX-015, fazarabin, fludarabin fosfát, 5-fluorouracil, N-(2'-furanidyl)-5-fluorouracil, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropyl pyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotrexat, Wellcome MZPES, norspermidin, NCI NSC-127716, NCI NSC-267880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, thíoguanin, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexat, inhibitoiy tyrosinkinázy, Taiho UFT a uricytin.
Druhá rodina antineoplastických látek, které může být použita v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu, sestává z antineoplastických látek alkylačního typu. Vhodné antineoplastické látky alkylačního typu mohou být zvoleny, ale ne omezeny na ně, ze skupiny sestávající z následujících: Shionogi 254—S, analogy aldo-fosfamidu, altretamin, anaxiron, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitan, Wakunaga CA-102, karboplatina, karmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, chlorambucil, cisplatina, cyklofosfamid, American Cyanamid CL286558, Sanofi CY-233, cyplatat, Degussa D-l 9-384, Sumimoto DACHP (Myr)2, difenylspiromustin, cytostatika dipiatiny, deriváty Erba distamycinu, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustin, Erbamont FCE-24517, estramustin fosfát sodný, fotemustin, Unimed G-6-M, Chinoin GYKi-17230, hepsul-fam, ifosfamid, iproplatin, lomustin, mafosfamid, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-164395, NCI NSC-342215, oxaliplatina, Upjohn PCNU, prednimustin, Proter PTT-119, ranimustin, semustin, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN22, spiromus-tine, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustin, temozolomid, teroxiron, tetraplatina a trimelamol.
Třetí rodina antineoplastických látek, která může být použita v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu, sestává z antineoplastických látek typu antibiotik. Vhodné antineoplastické látky typu antibiotik mohou být zvoleny, ale ne omezeny na ně, ze skupiny sestávající z následujících: Taiho 4180-A, aclarubicin, actinomycin D, actinoplanon, Erbamont ADR-456, deriváty aeroplysininu, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomyciny, anthracyklin, azinomycin-A, bisucaberin, Bristol-Meyrs BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, BristolMyers BMY-28438, bleomycin sulfát, bryostatin-1, Taiho C-1027, calichemycin, chromoximycin, dactinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB41, doxorubicin, doxorubicin-fubrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-Al, esperamicin-AIb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR900482, glidobactin, gregatin-A, grincamycin, herbimycin, idarubicin, illudins, kazusamycin, kesarirhodins, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoxantron, Smith-Kline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalysin, oxaunoCZ 303356 B6 mycin, peplomycinm pilatin, pirarubicin, porothramycin, pyrindanycin A, Tobishi RA-I, rapamycin, rhizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmycin, Suimitomo SM-5887, Snow Brand SN706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycin B, Teiho 4181-2, Talisomycin, Takeda TAN-868A, terpentecin, thrazin, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN1002BA, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 a zorubicin.
Čtvrtá rodina antineoplastických látek, která může být použita v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu, sestává ze smíšené rodiny antineoplastických látek, zahrnujících: interaktivní látky tubilinu, inhibitory topoizomerasy II, inhibitory topoizomerasy I a hormonální látky, zvolené ze, ale bez omezení se na ně, skupiny sestávající z: α-karotenu, a-difluoromethyl-argininu, acitretinu, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonin, amonafid, amfetinil, amsacrin, Angiostat, ankinomycin, anti-neoplazton A10, antineoplazton A2, antinoplaston A3, antineoplazton A5, antineoplaztin AS2-1, Henkel ADP, aphidicolin glycinát, asparaginasa, Avarol, baccharin, batracylin, benfluron, benzotript, Ipse-Beaufour ΒΙΜ-23015, bisantren, BristolMyers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamid, WellcomeBW-502, Wellcome BW-773, caracemid, carmethizol, hydrochlorid, Ajinomoto CDAF, ch lorsulfachinoxalon, Chemes CHX2053, Chemex CHX-100, Warner Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenon, ICN sloučenina 1259, ICN sloučenina 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, ctochalasin B, cytarabin, cytocytin, Merz D-609, DABIS maleát, dacarbazin, datelliptinium, didemnin-B, dihematoporfyrin ether, dihydrolenperon, dinalin, distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel elliprabin, elliptinium macetát, Tsumara EPMTC, epothilony, ergotamim, etoposid, etretinat, fenretidin, Fujisawa FR-57704, gallium nitrát, genkwadafnin, Chugai GLA-53, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholin, Green Cross HO221, homoharringtonin, hydroxymočoviny, BTG ICFR-187, ilmofosin, isoglutamín, isotretinoun, Otsuka JI—36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemocal K-AM, MECT Corp. KI8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamin, Lundbeck LU-23-122, Lilly LY186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Médeo MEDR-340, merbaron, deriváty merocyaninu, methylanilínoacridin, Molekulám' Genetika MGI-136, minactivin, mitonafid, mitochidon mopidamol, motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, N~(retinoyl)-aminokyseliny, Nísshin Flour Milling N-021, N-acylované -dehydroalaniny, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivát nocodazolu, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCU NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreotid, Ono ONO-112, ochizanocin, Akzo Org-10172, paclitaxel, pankratistatin, pazelliptin, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptid D, piroxantron, polyhematoporťyrin, polypreová kyselina, Efamol porfyrin, probiman, prokarbazin, proglumid, Invitron proteasa nexin I, Tobishi RA-700, razoxan, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, retelliptin, retinová kyselina, RhonePoulenc RIM9532, Rhone-Poulenec RP-56976, SmithKline SK&F-l 04864, Sumitomo SM108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, spirocyklopropanové deriváty, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, stypoldion, Suntoiy SUN 0237, Suntory SUN2071, superoxid dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI0303, teniposid, thaliblastin, Eastman Kodak TJB-29, tokotrienol, topotekan, Topostin, Teijin TT-82, Koywa Hakko UCN-D1, Koyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastin sulfát, vineristin, vindesin, vinestramid, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, withanilidy a Yamanouchi YM-534.
Alternativně mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu použity ve společné léčbě s jinými neoplastickými látkami, jako je acemannan, aclarubicin, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, altretamin, amifostin, aminolevulová kyselina, amrubicin, amsakrin, anagrelid, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABrN, oxid arsen itý, BAM 002 (Nove los), bexaroten, bicalutamid, broxuridin, capecitabin, celmoleukin, cetrireix, cladribin, clotrimazol, cytarabin okfosfát, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileukin diftitox, deslorelin, dexrazoxan, dilazep, docetaxel, dokosanol, doxerkalciferol, doxifluridin, doxorubicín, bromoeriptin, carmustin, cytarabin, fluorouracil, HIT dtclofenac, interferon alfa, daunorubicin, doxorubicín, tretinoin, edelfosin, edreco-8CZ 303356 B6 lomab, eflotnithin, emitefur, epirubicin, epoetin beta, etoposid fosfát, exemestan, exisulind, fadrazol, filgrastim, finsterid, fludarabib fosfát, formestan, fotemustin, gallium nitrát, gemcitabin, gemtuzumab, zogamicin, kombinace gimeracil/oteracil/tegafur, glykopin, goserelin, heptaplatina, lidský chorionický gonadotropin, lidský fetální alfa fetoprotein, kyselina ibandronová, idarubicin, (imichimod, interferon alfa, interferon alfa natural, interferon alfa-2, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa -NI, interferon alfa n3, interferon alfacon-1, interferon alfa, nutral, interferon beta, interferon beta-la, interferon beta-lb, interferon gama, interferon gama-la natural, interferon gama-lb, interleukin-1 beta, isobenguan, irinotecan, irsogladin, lanreotid, LC 9018 (Yakult), leflunomid, lenograstim, lentinan sulfát, letrozol, leukocyt alfa interferon, leuproio relin, levamisol + flourouracil, liarozol, lobaplatina, lonidamin, lovastatin, masoprocol, melarsoprol, metoclopramid, mifeproston, miltefosin, mirimostim, RNA s chybným párováním dvojitého řetězce, mitoguazon, mitolactol, mitoxantron, molgramostin, nafarelin, naloxon, + pentazocin, nartograstim, nedaplatina, nilutamid, noscapin, protein stimulující erythropoesu, NSC 631570 octreotid, oprelvekin, osateron, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronová kyselina, pegaspargasa, peginterferon alfa-2b, pentosan polysulfát sodný, pentostatin, picibanil, pirarubicin, králičí antithymocyt polyklonální protilátka, polyethylenglykol interferon alfa-2a, porfimer sodný, raloxifen, raltitrexed, rasburicase, rhenium Re 186 etidronát, RII retinamid, rituximab, romurtid, samarium (153 Sm) lexidronam, sargramostin, sizofiran, sobuzoxan, sonermin, ch lorid stroncia-89, suramin, tasonermin, tazaroten, tegafur, temoporfin, temozolomid, teniposid, tetrachlordekaoxid, thalidomid, thymalfasin, thyrotropin alfa, topotekan, toremifen, tositumomab-jod 131, trastuzumab, tretinoin, trilostan, trimetrexat, triptorelin, faktor alfa nekrotického tumoru, přirozeným ubenimex, vakcína rakoviny měchýře, Maruyama vakcína, vakcína melanom lyzátu, valrubicin, varteporfin, vinorelbin, VIRULIZIN, zinostatin stimalamer nebo zoledronová kyselina; abarelix; AE 941 (Aetema), ambamustin, antimediátorový oligonukleotid, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Den25 dreon), cetuximab, decitabin, dexaminoglutethimid, diazichon, EL 532 (Elán), EM 800 (Endorecherche), eniluracil, Etanidazol, febretinid, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabin, gastrin 17 immunogen, genová terapie HLA-B7 (Vical), stimulační faktor kolonie granulocytů makrofágů, histamin dihydrochlorid, ibritumomab tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleukin-2, iproxifen, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 Mab (Biomira), rakovinný
Mab (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 a Fc MAb (Medarex), idiotypický 105AD7 MAb (CRC Technology), idiotypický CEA MAb (Trilex), LYM-l-jod 131 MAb (Techniclone), polymorfní epitelové mucin-yttrium 90 MAb (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab , motexafin gadolinium, MX 6 (Galderma). Nelarabin, nolatrexed, P30 protein, pegvisomant, pemetrexed, porfiromycin, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatina, fenylacetát sodný, sparfosová kyselina, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetrathiomolybdát, thaliblastin, thrombopoietin, ethyl utiopurpurin cínu, tirapazamin, rakovinová vakcína (Biomira), melanomová vakcína (New York University), melanomová vakcína (Sloan Kettering Institute), melanom onkolyzátová vakcína (new York Medical Cellege), vakcína buněčných lyzátů virového melanomu (Royal Newcastle Hospital), nebo valspodar.
Alternativně mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu použity ve společné léčbě s jinými neoplastickými látkami, jako jsou další inhibitory kinázy včetně p38 inhibitorů a CDK inhibitorů, TNF inhibitorů, inhibitorů metalomatricových proteáz (N;MP), COX-2 inhibitorů zahrnujících ceíecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, a etoricoxib, NSAJD, SOD miimik nebo a^ inhibitorů.
Do rozsahu vynálezu také spadají farmaceuticky přijatelné soli derivátů obecného vzorce XI. Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ zahrnuje soli běžně používané pro tvorbu solí z alkalických kovů a pro tvorbu adičních solí volných kyselin nebo volných bází. Povaha soli není rozho50 dující, s tím, že musí být farmaceuticky přijatelná. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mohou být připraveny z anorganické kyseliny nebo z organické kyseliny. Příklady takových anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, uhličitá, sírová a fosforečná. Příslušné organické kyseliny mohou být zvoleny z alifatických, cykloalifatických, aromatických, arylalifatických, heterocyklíckých, karboxylo55 vých a sulfonových tříd organických kyselin, jejichž příkladem jsou kyselina mravenčí octová, adipová, máselná, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, glukuronová, maleinová, fumarová, pyrohroznová, aspartamová, glutamová, benzoová, anthranilová, mesylová, 4-hydroxybenzoová, fenyloctová, mandlová, embonová (pamoová), methansulfonová, ethan sul fonová, ethandisulfonová, benzensulfonová, pantotenová, 2-hydroxyethansulfonová, toluensulfonová, sulfanilová, cyklohexylaminosulfonová, kafrová, diglukonová, cyklopentanpropionová, dodecylsulfonová, glukoheptanová, glycerofosfonová, heptanová, hexanová, 2-hydroxyethansulfonová, nikotinová, 2-naftalensulfonová, oxalová, palmová, pektinová, persírová, 2-feny (propionová, pikrová, pivalová propionová, jantarová, vinná, thiokyanová, mesylová, undekanová, stearová, algenová, β-hydroxymáselná, salicylová, galaktarová a galaktorunová kyselina. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli s bázemi sloučenin vzorce IX zahrnují kovové soli, jako jsou soli připravené z hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku, nebo soli vyrobené z organických bází zahrnujících primární, sekundární a terciární aminy, substituované aminy včetně cyklických aminů, jako jsou kofein, arginin, diethylamin, Nethylpiperidin, histidin, glukamin, ísopropylamin, lysin, morfolin, N-ethyl morfolin, piperazin, piperidin, triethylamin, trimethy lamin. Všechny tyto soli mohou být připraveny běžnými prostředky zodpovídající sloučeniny podle vynálezu reakcí například příslušné kyseliny nebo báze se sloučeninou vzorce IX.
Rovněž bazické skupiny obsahující dusík mohou být kvartem i zo vány takovými látkami, jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako jsou methyl- ethyl- propyl- a butylchloridy, bromidy ajodidy; d i alkyl sulfáty jako jsou dimethyl- diethyl, dibutyl-, a diamyl sulfáty, halogenidy s dlouhými řetězci, jako jsou decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, bromidy, a jodidy, aralkylhalogenidy jako jsou benzyl- a fenylethylbromidy a další. Tímto se získají ve vodě nebo v oleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty.
Příklady kyselin, které mohou být použity pro tvorbu farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, zahrnují anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, a takové organické kyseliny, jako je kyselina oxalová, maleinová, kyselina jantarová a kyselina citrónová. Další příklady zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je sodík, draslík, vápník nebo hořčík, nebo s organickými bázemi. Preferované soli zahrnují hydrochlorid, fosfát a edisylát.
Další příklady takových solí je možno nalézt v Berge a kol., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977).
Sloučeniny podle vynálezu se mohou syntetizovat způsobem ilustrovaným v dále uvedeném schématu a příkladech provedení.
Soli sloučenin podle vynálezu mohou být připraveny o sobě známým způsobem. Adiční soli s kyselinami tak mohou být získány zpracováním s kyselinou nebo vhodným činidlem měničem aniontů. Sůl se dvěma molekulami kyseliny (například dihalogenid sloučeniny podle vynálezu) může také být konvertována na sůl sjednou kyselinovou molekulou na sloučeninu (například monohalogenid); to se může provést zahřátím k tavení nebo například zahříváním pevné látky pod hlubokým vakuem při zvýšené teplotě, například od asi 130 °C do asi 170°C, kdy jedna molekula kyseliny je „odehnána“ z molekuly.
Soli mohou být obvykle konvertovány na volné sloučeniny, např. zpracováním s vhodnými bazickými činidly, např. s uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo hydroxidy alkalických kovů, typicky uhličitanem draselným nebo hydroxidem sodným.
Všechny kroky postupu zde popsané se mohou provádět za známých reakčních podmínek, přednostně za podmínek konkrétně zmíněných, za nepřítomnosti nebo obvykle za přítomnosti rozpouštědel nebo ředidel, přednostně takových, která jsou inertní k reagens a schopné rozpouštět, za nepřítomnosti nebo přítomnosti katalyzátorů, kondenzačních činidel nebo neutralizačních látek, například iontoměničů, typicky kationtových měničů, např. v H+ formě, v závislosti na typu reakce a/nebo reaktantech při snížené, normální, nebo zvýšené teplotě, například v rozmezí
- 10CZ 303356 B6 od asi -100 °C do asi 190 °C, přednostně od asi -80 °C do asi 150 °C, například při asi -80 °C do asi 60 PC, při RT, při asi -20 °C do asi 40 °C, nebo při teplotě varu použitého rozpouštědla, pod atmosférickým tlakem nebo v uzavřené nádobě, kde je to nutné, pak pod tlakem, a/nebo v inertní atmosféře, například pod argonem nebo dusíkem.
Soli mohou být přítomny u všech výchozích sloučenin a přechodných, pokud tyto obsahují skupiny tvořící soli. Soli mohou být rovněž přítomny v průběhu reakcí těchto sloučenin, pokud tímto není reakce narušena.
ίο V některých případech, typicky v hydrogenačních postupech, je možné dosáhnout stereoselektivních reakcí, umožňujících například snadnější odstranění jednotlivých izomerů.
Rozpouštědla, z nichž lze vybrat, a která jsou vhodná pro reakci zahrnují například vodu, estery, typicky nižší alkyl- nižší alkanoáty, jako např, ethylacetát, ethery, typicky alifatické ethery, jako je diethylether, nebo cyklické ethery, jako je THF, kapalné aromatické uhlovodíky, typicky benzen nebo toluen, alkoholy, typicky MeOH, EtOH nebo 1-propanol, IPOH, nitrily, typicky CH3CN, halogenované uhlovodíky, typicky CH2C12, amidy kyselin, typicky DMF, báze, typicky heterocyklické dusíkaté báze, jako je pyridin, karboxylové kyseliny, typicky nižší alkankarboxylové kyseliny, jako AcOH, anhydridy karboxylových kyselin, typicky anhydridy nižších alkano20 vých kyselin, jako je acetanhydrid, cyklické, lineární nebo větvené uhlovodíky, typicky cyklohexan, hexan, nebo isopentan, nebo směsi těchto rozpouštědel, jako vodné roztoky, pokud není uvedeno jinak v popisu postupu. Při zpracování lze rovněž použít směsi rozpouštědel, například při chromatografii.
Sloučeniny podle vynálezu, včetně solí, jsou také získatelné ve formě hydrátů, nebo jejich krystaly mohou zahrnovat například rozpouštědlo použité pro krystalizaci (přítomné jako solváty).
Výchozí materiály podle vynálezu jsou známé, jsou komerčně dostupné, nebo mohou být syntetizovány analogicky k postupům, známým ze stavu techniky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být reprezentovány v několikanásobným tautomemích formách, například jak je ilustrováno dále
Vynález výslovně zahrnuje všechny tautomemí formy sloučenin zde popsaných.
Vynález také zahrnuje všechny krystalické formy sloučenin podle vynálezu.
Při přípravě sloučenin podle vynálezu se uváděné kroky mohou uskutečňovat ve střídavém pořadí a mohou probíhat, nebo být následovány, dalšími kroky protekce/deprotekce, jak je nezbytné. Postupy mohou dále zahrnovat použití příslušných reakčních podmínek, zahrnujících inertní rozpouštědla, další reagens, jako jsou báze (jako LDA, DIE A, pyridin, K2CO3 a podobné), katalyzátory a solí výše uvedených forem. Meziprodukty mhou být izolovány nebo být prováděny in sítu, s nebo bez purifikace. PurifikaČní metody jsou známé ve stavu techniky a zahrnují například krystalizaci, chromatografii (kapalná a plynná fáze, simulované pohyblivé lože („SMB“)), extrakci, destilaci, trituraci, HPLC s reverzní fází a podobné. Reakční podmínky, jak je teplota, čas, tlak a atmosféra (inertní plyn, okolí) jsou známy ze stavu techniky a mohou být upraveny dle požadované reakce.
Jak odborníkovi v dané oblasti techniky jasné, dále uvedené schéma syntézy nemůže zahrnovat vyčerpávající seznam všech prostředků, kterými mohou být sloučeniny popsané a/nebo nárokované v této přihlášce syntetizovány. Další postupy budou odborníkovi v oblasti zřejmé. Transformace syntetické chemie metodika chránících skupin (chránění a odstranění chránících skupin) vhodné při syntéze sloučenin zde popsaných jsou známy ze stavu techniky a zahrnují například způsoby popsané v R. Larock, Comprehensive Organic transformations, VCH Publishers (1989); T, W, Green a P. G. W. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vyd., John Wiley a synové (1999); L. Fisher a M. Fieser, Fieser and Fieserě Reagents for Organic Synthesis, John Wiley a synové (1994); A. Katritzky a A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2. io vyd., (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne: Reductions by Aluminoand Borohydrides in Organic Synthesis, 2. vyd., Wiley-VCH, 1997; a L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic
Synthesis, John Wiley a synové (1995).
Farmakologické vlastnosti sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být potvrzeny řadou farmakologických testů in vitro. Doložené farmakologické testy, které následují, se prováděly se sloučeninami podle vynálezu a jejich solemi. Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly inhibici KDR kinázy v dávkách nižších než 50 μΜ.
Biologické hodnocení
Proliferativní test HUVEC
Lidské buňky „Human Umbilical Vein Endothelial cells“ byly dodány od Clonetics, lne., jako buňky konzervované zmrazením, vypěstované z nahromaděných donorů. Tyto buňky, při průtoku 1, jsou rozmraženy a expandovány do EBM-2 kompletního média, až do průtoku 2 nebo 3. Buňky jsou zpracovány trypsinem, promyty v DMEM + 10% FBS + antibiotika, a odstřeďovány při 1000 otáčkách za min po dobu 10 minut. Před odstřeďováním buněk je shromážděno malé množství pro výpočet buněk. Po odstředění je médium odstraněno a buňky jsou resuspendovány v příslušném objemu DMEM + 10% FBS + antibiotik pro získání koncentrace 3x105 buněk/ml. Jiný výpočet buněk se provede pro potvrzení buněčné koncentrace. Buňky jsou zředěny na 3x104 buněk/ml v DMEM + 10% FBS + antibiotika, a 100 μΐ buněk je přidáno do 96-jamkové desky. Buňky jsou inkubovány při 37 °C po 22 hodin.
Před ukončením inkubační periody se připraví zředění sloučenin. Připraví se pětinásobná série pěti ředění v DMSO, při koncentracích 400násobně vyšších než je finální požadovaná koncentrace. 2,5 μΐ každého naředění sloučeniny se zředí dále na celkový 1 ml DMEM + 10% FBS + antibiotika (400xzředění). Po 0 μΜ vzorek sloučeniny se připraví také médium obsahující 0,25% DMSO. Po časovém limitu 22 hodin se z buněk médium odstraní a přidá se 100 μΐ každé naředě40 ní sloučeniny. Buňky jsou inkubovány při 37 °C po 2 až 3 hodiny.
Během před-inkubační periody sloučeniny jsou růstové faktory naředěny na příslušné koncentrace. Jsou připraveny roztoky DMEM + 10% FBS + antibiotik, obsahující buď VEGF nebo bFGF v následujících koncentracích: 50; 10; 2; 0,4; 0,08; a 0 ng/ml. Pro sloučeninami ošetřené buňky jsou připraveny roztoky VEGF při 550 ng/ml nebo bFGF při 220 ng/ml pro finální koncentrace 50 ng/ml nebo 20 ng/ml, jelikož 10 μΐ z každé bude přidáno k buňkám (110 μΐ finálního objemu). V příslušnou dobu po přidání sloučeniny jsou přidány růstové faktory. VEGF je přidán do jednoho setu ploten, zatímco bFGF je přidán do druhého setu ploten. Pro kontrolní křivky růstových faktorů jsou média v jamkách B4-G6 ploten 1 a 2 nahrazeny médiem obsahujícím VEGF nebo bFGF v různých koncentracích (50 až 0 ng/ml). Buňky jsou inkubovány při 37 °C po další 72 hodiny.
Při ukončení 72hodinové inkubační periody je medium odstraněno a buňky jsou promyty dvakrát PBS. Po druhém promytí PBS jsou plotny jemně oklepány, aby se odstranil přebytek PBS, a
- 12CZ 303356 B6 buňky jsou uloženy do -70 °C po alespoň 30 minut. Potom jsou buňky rozmraženy a analyzovány použitím CyQuant fluorescenční barvy (Molekulární sondy C-7026), podle doporučení výrobce. Plotny jsou odečteny na pracovní stanici Victor/Wallac 1420 při 485 nm/530nm (excitace/emise). Hrubá data jsou shromážděna a analyzována použitím 4-parametrové rovnice v XLFit. Potom jsou stanoveny IC5 hodnoty.
Sloučeniny z příkladu 2 inhibovala VEGF-stimulovanou proliferaci HUVEC na úrovni nižší než 50nm.
io Model angiogeneze
Ke stanovení účinků předložených sloučenin na angiogenezi in vivo jsou vybrané sloučeniny testovány na krycím modelu komeální neovaskularizace váčku nebo testem angiogeneze zPassaniti, Lab.Invest., 67, 519-28 (1992).
Krysí model komeální neovaskularizace váčku
Životní aspekty: Samice krys Sprague Dawley vážící přibližně 250 g byly nahodile rozděleny do jedné z pěti ošetřovaných skupin. Předběžné ošetřování vehikulem nebo sloučeninou bylo apli20 kováno orálně, 24 hodin před chirurgickým zákrokem, a pokračovalo jedenkrát denně po sedm dalších dní. V den chirurgického zákroku byly krysy dočasně anestetikovány v plynové komoře s Isofluoranem (dodávání 2,5 litrů/min kyslíku + 5% Isofluoran). Potom byl vložen dovnitř tlamy zvířete otoskop, aby se vizualizovaly hlasivky. Drátek s otupenou špičkou byl vložen mezi hlasivky a použit jako vedení při vkládání endotracheální teflonové hadičky (Smáli Parts lne. TFE—
Standard Wall R-SWTT-18). Ventilátor s řízeným objemem (Harvard Apparatus, lne. Model 683) byl napojen na endotracheální trubici pro zavádění směsi kyslíku a 3% Isofluoranu. Po dosažení hluboké anestézie byly vousy ořezány nakrátko a oblast očí a oči byly jemně omyty mýdlem Betadine a propláchnuty sterilním fyziologickým roztokem. Rohovky byly zavlaženy jednou nebo dvěma kapkami očního topického anestetického roztoku Proparacainu HCl (0,5%) (Bausch and Lomb Pharma ceuticals. Tampa FL). Potom byla krysa umístěna pod pitevní mikroskop a povrch rohovky byl přenesen pod fokus. Byl proveden vertikální řez ve středové čáře rohovky s použitím nože s diamantovým ostřím. Váček byl vytvořen s použitím jemných nůžek pro oddělení vrstev pojivové tkáně ze stromy, vytvořením tunelu směrem k limbu oka. Vzdálenost mezi vrcholem váčku a okrajem byl přibližně 1,5 mm. Po vytvoření váčku byl pod převis váčku vložen napuštěný nitroceluiozový diskový (kotoučkový) filtr (Gelman Sciences, Ann Arbor MI.) Tento chirurgický zákrok byl proveden na obou očích. Kotoučky napuštěné rHubFGF byly vloženy do pravého oka, a kotoučky napuštěné rHu- VEGF byly vloženy do levého oka. Kotoučky napuštěné vehikulem byly vloženy do obou očí. Kotouč byl vtlačen do polohy v požadované vzdálenosti od limbálních cév. Na oči byla aplikována oční antibiotická mast, aby se předešlo vysušení a infekci. Po sedmi dnech byly krysy usmrceny zadušením CO2, a oči byly vyloupnuty. Do retinální hemisféry oka byl vytvořen otvor pro zajištění úspěšné fixace, a oko bylo vloženo přes noc do formalinu.
Aspekty post mortem: Po dvaceti čtyřech hodinách v ustalovači byla zkoumaná oblast rohovky vyříznuta z oka za použití jemné pinzety a břitvy. Retinální hemisféra byla odstřihnuta a čočka byla extrahována a vyřazena. Kopule rohovky byla rozpůlena a přebytečná rohovka odstraněna. Duhovka, spojivka a spojené limbální žlázy potom byly opatrně vybrány ven. Konečné řezy byly provedeny pro vytvoření čtverce 3x3 mm obsahujícího disk, limbus a úplnou oblast neovaskularizace.
Záznam celkového obrázku: konreální vzorky byly digitálně fotografovány použitím kamery Sony CatsEye DKC5000 (A. G. Heinz, Irvine CA) připevněné na stereo mikroskop Nikon SMZU (A. G. Heinz). Rohovky byly ponořeny do destilované vody a fotografovány přes nasvícení při přibližně 5,0 průměrech zvětšení.
Analýza obrázku: Numerické koncové body byly generovány použitím digitálních mikrofágů složených z celkově sestavených rohovek po ořezání, a byly použity pro obrázkovou analýzu v systém analýzy obrázků Metamorph (Universal Imaging Corporation, West Chester PA). Byla provedena tři měření: Vzdálenost uložení disku od limbu, počet cévek přetínajících 2,0mm kolmou linii ve středu vzdálenosti uložení disku, a procentická plocha d i fuse krevní cévy stanovená prahovou hranicí.
Obecná složení:
0,1% BSA v PBS vehikulu:
0,025 g BSA bylo přidáno do 25,0 ml sterilního IX fosfátového pufřovaného solného roztoku, jemně třepáno až do úplného rozpuštění, a filtrováno při 0,2 μπι. Jednotlivé 1,0 ml vzorky byly rozděleny do 25 ampulek pro jedno použití a uloženy při -20 °C až do použití. Pro rHu-bFGF disky (kotoučky) byla ponechána ampulka tohoto 0,1% roztoku BSA ohřát na teplotu místnosti. Po roztátí bylo do ampulky s 1 ml BSA přidáno 10 μΐ 100 mM zásobního roztoku DTT za získání finální koncentrace 1 mM DTT v 0,1% BSA.
Ředění tHu-VEGF:
Předtím, než byl disk chirurgicky implantován, bylo 23,8 μΐ 0,l%BSA vehikula uvedeného výše přidáno do 10 μg rHu-VEGF v lyofílizované ampulce za získání finální koncentrace 10 μΜ. Rhu-bFGF: koncentrace zásobního roztoku 180 ng/μΐ:
R&D rHu-bFGF: přidáno 139 μΐ příslušného vehikula uvedeného výše do 25pg ampulky, lyofilizováno. 13,3 μΐ zásobní ampulky (180 ng/μΐ) a přidáno 26,6 μΐ vehikula za získání finální koncentrace 3,75 μΜ koncentrace.
Příprava nitrocelulózového disku (kotoučku):
Špička 20-kalibrované jehly byla přesně odříznuta a opracována smirkovým papírem, aby vzniklo razidlo. Tato špička potom byla použita pro vyříznutí disků-kotoučků o asi 0,5 mm v průměru z listů nitrocelulózového filtračního papíru (Gelman Sciences). Připravené disky potom byly umístěny do Eppenderfových mikrotrubiček obsahujících roztoky buď 0,1% BSA v PBS vehikulu, 10 μΝ rHu-VEGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) nebo 3,75 μΜ rHu-bFGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) a ponechány nasáknout po 45-60 min před použitím. Každý nitrocelulózový disk absorbuje přibližně 0,1 μΐ roztoku.
V testu „mikrováčků krys“ budou sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibovat angigonezi v dávce nižší než 50 mg/kg/den.
Model tumoru
Buňky A433 (ATCC) jsou expandovány v kultivačním mediu, odebrány a injikovány subkutánně holým samičkám myší 5 až 8 týdnů starých (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n=5-15). Následné podávání sloučeniny orální výživou žaludeční sondou (10 až 200 mpk/dávku) začne kdykoliv ode dne 0 do dne 29 po vyvolání odezvy nádorových buněk a obvykle pokračuje jednou nebo dvakrát denně po dobu experimentu. Progrese růstu nádoru je sledována měřeními trojrozměrnými měřítky a zaznamenávána jako funkce v času. Původní statistická analýza se provádí opakovanou analýzou měření změn (RMANOVA), s následným Scheffe testováním post hoc pro několikanásobná porovnání. Samotné vehikulum (Ora-Plus, pH 2,0) je negativním kontrolním vzorkem. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou aktivní v dávkách nižších než 150 mpk.
- 14I
Krysí model adjuvans artritidy
Krysí model adjuvans artritidy (Pearson, Proč. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956)) je použit pro testování anti-artritické účinnosti sloučenin vzorce I, nebo jejich solí. Adjuvans artritida může být léčena použitím dvou různých dávkovačích režimů: buď (l) s dobou začátku imunizace s adjuvans (profylaktické dávkování); nebo od 15. dne, kdy je již artritická odezva vyvolána (terapeutické dávkování). Přednostně se používá režim terapeutického dávkování.
io Test analgezie vyvolané karagénem u krysy
Test analgezie vyvolané karagénem u krysy se prováděl s materiály, reakčními látkami a postupy, v podstatě jak jsou popsány Hargreaves, a kol., (Paín, 32, 77 (1988)). Samci krys Sprague Dawley byli ošetřováni jak je popsáno dříve u testu „Carrageenan Foot Pad Edema Test“. Tři hodiny po injekci karagénu byly krysy umístěny do speciálních boxů z plexiskla s transparentní podlahou, opatřených lampou s vysokou intenzitou jako zdrojem sálavého tepla, polohovatelnou pod podlahou. Po počáteční dvacetiminutové periodě začala stimulace teplem na buď končetině s aplikovanou injekcí, nebo opačné neinjikované končetině. Fotoelektrická buňka vypnula lampu a časový spínač, když bylo světlo přerušeno zvednutím tlapky. Byla měřena doba, než krysa zvedla svou tlapku. LatenČní doba u druhých byla stanovena pro kontrolní a léčivem ošetřované skupiny, a byla stanovena procenticky inhibice zvedání končetiny na základě zvýšené citlivosti na bolest (hyperalgezie).
Farmaceutické kompozice (prostředky)
Do tohoto vynálezu je rovněž zahrnuta třída farmaceutických prostředků obsahujících účinné sloučeniny vzorce I ve spojení s jedním nebo více netoxickými, farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo ředidly a/nebo adjuvans (souhrnně zde označované jako „nosičový“ materiál), a, pokud je to požadováno, datšími účinnými složkami. Aktivní sloučenina podle předloženého vynálezu může být podávána jakoukoliv vhodnou cestou, přednostně ve formě farmaceutické kompozice upravené pro takovou cestu podání, a v dávce účinné pro uvažované léčení. Sloučeniny a prostředky podle předloženého vynálezu mohou být podávány například orálně, mukosálně, topicky, rektálně, pulmorálně jako např. inhalačním sprejem, nebo parenterálně včetně intravaskulámí, intravenosní, intraperitoneální, subkutánní, intramuskulámí, intrastemální a infúzní metody, ve složení dávek jednotek obsahujících běžné farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a vehikula.
Farmaceuticky aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být zpracovány v soulad s běžnými postupy ve farmacii při přípravě medicinálních látek pro podávání pacientům, včetně lidí a jiných savců.
Pro orální podávání mohou být farmaceutické prostředky ve formě například tablety, kapsle, suspenze nebo tekutiny. Farmaceutický prostředek je přednostně připraven ve formě dávkové jednotky obsahující konkrétní množství účinné složky. Příklady takových dávkových jednotek jsou tablety nebo kapsle. Například mohou obsahovat účinnou složku v množství od asi 1 do
2000 mg, přednostně od asi 1 do 500 mg nebo 5 až 1000 mg. Vhodná denní dávka pro člověka nebo jiného savce se může široce měnit v závislosti na stavu pacienta a dalších faktorech, ale, ještě jednou, mohou být stanoveny použitím rutinních postupů.
Množství sloučenin, která jsou podávána, a dávkový režim pro léčení chorobného stavu sloučeni50 námi a/nebo prostředky podle tohoto vynálezu závisí na radě faktorů, včetně věku, hmotnosti, pohlaví a léčeném stavu subjektu, závažnosti onemocnění, cestě a frekvenci podávání, a na konkrétní použité sloučenině. Proto se může režim dávkování široce měnit, ale může být stanoven použitím běžných standardních metod. Denní dávka kolem 0,01 až 500 mg/kg, přednostně mezi asi 0,1 až 50 mg/kg, a ještě výhodněji kolem asi 0,1 a asi 20 mg/kg tělesné hmotnosti je odpoví55 dající. Denní dávka může být podávána v jedné až čtyřech dávkách za den.
Pro léčebné účely jsou obvykle účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu kombinovány s jedním nebo více adjuvans vhodných pro indikovanou cestu podání. Pokud se podávají per os, mohou být sloučeniny smíseny s laktózou, sacharózou, práškovým škrobem, estery alkankyselin a celu5 lózy, alkylestery, celulózy, talkem, kyselinou stearovou, stearátem horečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápenými solemi kyseliny fosforečné a kyseliny sírové, želatinou, klovatinou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidonem, a/nebo polyvinylalkoholem, a potom tabletovány nebo zapouzdřeny pro běžné podání. Takové kapsle nebo tablety mohou obsahovat složení s řízeným uvolňováním, které může být provedeno v disperzi účinné sloučeniny v hydroxypropyl10 methy leelulóze.
V případě Iupénky a jiných kožních stavů může být výhodné použít topický přípravek se sloučeninou podle tohoto vynálezu na zasaženou plochu dvakrát až čtyřikrát denně.
Složení vhodné pro topické podávání zahrnuje tekuté nebo polotekuté přípravky vhodné pro pronikání kůží (jako např. masti, pleťové vody, krémy nebo pasty) a kapky vhodné pro podávání do očí, uší nebo nosu. Vhodnou topickou dávkou účinné složky sloučeniny podle vynálezu je 0,1 mg až 150 mg podávaných jednou až čtyřikrát denně, přednostně jednou až dvakrát denně. Pro topické podávání může účinná složka zahrnovat od 0,001% do 10 % hmotn./hmotn., např. od 1 % do 2 % hmotnostních složení, nicméně může obsahovat až 10 % hmotn ./hmotn., ale výhodně ne více než 5 % hmotn./hmotn., a ještě výhodněji od 0,1 % do 1 % složení.
Pokud se připravuje mast, pak mohou být účinné složky použity s bud* parafín ickým nebo s vodou mísitelným masťovým základem. Obdobně mohou být účinné složky formulovány do krému s krémovým základem olej-ve-vodě. Pokud je to požadováno, může vodná fáze krémového základu zahrnovat například alespoň 30 % hmotn ./hmotn, vícesytného alkoholu jako je propylenglykol, butan-],3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol, polyethylenglykol a jejich směsi. Topické složení může podle potřeby zahrnovat sloučeninu, která zrychluje absorpci nebo penetraci účinné složky kůží nebo skrz jinou zasaženou oblast. Příklady takových kožních penetrač30 nich urychlovačů zahrnují di methy lsulfoxid a příbuzné analogy.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být rovněž podávány transdermálním prostředkem. Výhodné transdermální podání bude dosaženo použitím náplasti typu buď zásobníku nebo typu porézní membrány nebo z výběru pevných matric. V každém případě je účinná látka podávána ze zásobníku nebo mikrokapsle kontinuálně přes membránu do lepidla propustného pro účinnou složku, která je v kontaktu s kůží nebo sliznicí příjemce. Pokud je účinná látka absorbována přes kůži, je příjemci podáván regulovaný a předem stanovený tok účinné látky. V případě mikrokapslí může mít zapouzdřovací látka také funkci membrány.
Olejová fáze emulzí podle tohoto vynálezu může být vytvořena ze známých složek známým způsobem. 1 když může fáze obsahovat pouze emulgátor, může obsahovat směs alespoň jednoho emulgátoru s tukem, nebo olejem nebo s oběma, tukem i olejem. Výhodně je obsažen hydrofílní emulgátor spolu s lipofilním emulgátorem, který působí jako stabilizátor. Rovněž je výhodné, když obsahuje olej i tuk. Dohromady tvoří emulgátor(y) s nebo bez stabilizátoru(ů), tak zvaný emulgační vosk, a vosk dohromady s olejem a tukem tvoří tak zvaný emulgační masťový základ, který tvoří olejovou disperzní fázi krémového složení. Emulgátory a emulzní stabilizátory vhodné pro použití ve formulacích podle předloženého vynálezu zahrnují Tween 60, Spán 80, cetostearyl alkohol, myristyl, alkohol, glycerol monostearát, laurylsulfát sodný, glyceryl distearát samotný nebo s voskem, nebo jiné materiály velmi dobře známé ze stavu techniky.
Výběr vhodných olejů nebo tuků pro složení je založen na obsažení požadovaných kosmetických vlastností, jelikož rozpustnost aktivní sloučeniny je ve většině olejů, které se pravděpodobně použijí pro složení farmaceutické emulze, velmi nízká. Proto by krém měl být přednostně nemastný, nebarvící a vypratelný produkt s vhodnou konzistenci, která zabrání vytékání z tuby nebo jiných nádob. Mohou být použity alkylestery s přímými nebo větvenými řetězci, mono- 16CZ 303356 B6 nebo dvojsytné, jako je diisoadipát, isocetyl-stearát, propylenglykoldiester nebo kokosové mastné kyseliny, isopropyl-myristát, decyl-oleát, isopropyl-palmitát, butyl-stearát, 2-ethylhexyl-palmitát nebo směs esterů s větvenými řetězci. Tyto mohou být použity samotné nebo v kombinaci, v závislosti na požadovaných vlastnostech. Obdobně lze použít tuky s vysokým bodem tavení, jako je bílý měkký parafin a/nebo tekutý parafin nebo jiné minerální oleje.
Složení vhodná pro topická podání do očí zahrnují také oční kapky, kde jsou účinné složky rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodném nosiči, zejména ve vodném rozpouštědle pro účinné složky. Účinné složky jsou přednostně přítomny v těchto složeních v koncentraci 0,5 až 20 %, io výhodně 0,5 až 10 % a zejména kolem 1,5 % hmotn./hmotn.
Složení pro parenterální podání mohou být ve formě vodných nebo nevodných isotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. Tyto roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků nebo granulí za použití jednoho nebo více nosičů nebo ředidel zmíněných pro pou15 žití ve složeních pro orální podávání nebo použitím jiných vhodných dispergačních nebo zvlhčujících látek a suspendačních činidel. Sloučeniny mohou být rozpuštěny ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, oleji z bavlníkových semen, arašídovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném, tragakantu, a/nebo různých pufrech. Další pomocné látky a typy podávání jsou dobře a široce známé ze stavu techniky. Účinná složka může být rovněž podávána injekčně jako prostředek s vhodnými nosiči zahrnujícími fyziologický roztok, dextrózu nebo vodu, nebo s cyklodextrinem (např. jak je Captisol), spolu-rozpouštědlem pro rozpuštění (jako je propylenglykol) nebo pro micelámí solubilizaci (jako je Tween 80).
Sterilním injikovatelným přípravkem může být rovněž sterilní injikovatelný roztok nebo suspen25 ze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která lze použít, patří voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Dále jsou běžně používány sterilní, ztužené oleje jako rozpouštědlo nebo suspendační médium. Pro tyto účely se může použít jakákoliv směs ztužených olejů, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Dále, mastné kyseliny jako je kyselina olejo30 vá najdou použití při přípravě injekčních přípravků.
Pro pulmonámí podávání může být farmaceutický prostředek podáván ve formě aerosolu nebo inhalátorem obsahujícím suchý práškový aerosol.
Čípky pro rektální podávání léčiva mohou být připraveny smísením léčiva s vhodným nedráždivým excipientem, jako je kakaové máslo a polyethylenglykoly, které jsou tuhé při normální teplotě, ale tekuté při rektální teplotě a tudíž v rektu roztají a uvolní léčivo.
Farmaceutické prostředky mohou být podrobeny běžným farmaceutickým operacím jako je steri40 lizace a/nebo mohou obsahovat běžné pomocné látky, jako jsou konzervační látky, stabilizátory, zvlhčovadla, emulgátory, pufry apod. Tablety a pilule mohou být navíc připraveny senterickými povlaky. Tyto prostředky (farmaceutické kompozice) mohou rovněž obsahovat pomocné látky, jako jsou zvlhčovadla, sladidla, ochuco vadla, a parfémovací látky.
Následující příklady obsahují podrobný popis přípravy sloučenin podle vynálezu a meziproduktů. Příklady jsou uváděny pouze pro ilustrativní účely a v žádném ohledu se jimi neomezuje rozsah vynálezu.
Pokud není uvedeno jinak, všechny materiály byly získány od běžných dodavatelů a jsou použity bez další purifikace. Bezvodá rozpouštědla jako je DMF, THF, CH2CI2 a toluen byla získána od Aldrich Chemical Company, Všechny reakce zahrnující sloučeniny citlivé na vzduch nebo vlhkost byly prováděny pod atmosférou dusíku. Flash chromatografie se prováděla použitím silikagelu (Aldrich Chemical Company) (60A) nebo předem plněné kolony Biotage, Tenkovrstvá chromatografie (TLC) se prováděla s gelovými (Analtech) TLC plotnami (250 μ). Preparativní
TLC se prováděla se silikagelovými (Analtech) plotnami (1000 až 2000 μ). Preparativní HPLC byla prováděna na Beckmanově nebo Waters HPLC systému s 0,1% TFA/H2O a 0,1% TFA/CH3CN jako mobilní fází. Průtoková rychlost byla 20 ml/min, a byla použita metoda gradientu. Spektra ]H NMR byla stanovena spektrometry FT NMR 400 MHz nebo zařízením Varian 300 MHz. Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm proti vnitřnímu standardu tetramethylsilanu.
Všechny sloučeniny vykazovaly NMR spektra konzistentní s udanými strukturami. Hmotnostní spektrum (MS) bylo stanoveno na elektrosprejovém hmotnostním spektrometru Perkin Elmer SCIEX API 165 (pozitivní nebo negativní) nebo HP 1100 LC-MS s elektrosprejovou ionizací a čtyřpólovou detekcí. Všechny části jsou hmotnostní a teploty jsou ve stupních Celsia, pokud není uvedeno jinak.
Jsou používány následující zkratky:
CH2CI2 - dichlormethan
DIE A - diisopropylethy lamin
DM AP - 4-(dimethylamino)pyridin
DMF - dimethylformamid
DMAC - N,N-dimethylacetamid EtOAc - ethylacetát EtOH - ethanol
HOAc, AcOH - kyselina octová
IpOH - isopropylalkohol MeOH - methan o I Pd/C - palladium na uhlí RT - teplota místnosti
- 18CZ 303356 B6
Schéma
W r«duM
71a kde LG je odstupující skupina.
Substituované indoliny jsou připraveny postupem popsaným ve schématu. Substituované acetamidy 69 jsou připraveny acylací halogen -5-nitroanilinů 68 (kde LG je brom- nebo chlor10 přednostně chlor-) acylačním činidlem, jako je acetylchlorid nebo acetanhydrid, za standardních chemických podmínek slučování, jako s DIEA a DMAP, při teplotě kolem RT, ve vhodném rozpouštědle, jako je CH2C12, DMF a/nebo DMAC. N-(2-methylprop-2-enyl)acetamid 70 je připraven z acetamidu 69, např. působením báze, jako je NaH v bezvodém DMF a 3—halo-2methylpropenu, jako je 3-brom-2-methylpropen nebo 3-chlor-2-methylpropen, při teplotě mezi asi 0 °C a RT, a přednostně při teplotě místnosti; nebo s CsCO3 při teplotě nad RT, přednostně nad asi 50 °C a ještě výhodněji nad asi 60 °C, Cyklizace N42-methylprop-2-enyl)acetamidu 70, např. reakcí Heckova typu (zpracování s Pd(OAc)2 za přítomnosti báze, například tetraethylamoniumchloridu, mravenčanu sodného a NaOAc) při teplotě nad asi 50 °C, a přednostně při asi 80 °C, poskytne chráněný (3,3-dimethyl-2,3—dihydro-indol-l-yl)ethanon 71. Zbavení chránící skupiny, jako se silnou kyselinoujako je AcOH na HC1 při teplotě nad asi 50 °C, a přednostně při asi 70-80 °C, poskytne 3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydroindol 72. Obdobně může být chráněný dihydro-6-nitro indol in 71 redukován, např. Fe, nebo 10% Pd/C za přítomnosti přebytku ΝΗ4<3Ο2Η, nebo H2 za přítomnosti katalyzátoru za vzniku chráněného dihydro-6-amino indolinu 71a.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (Referenční)
2-[(Pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(3-trifluormethyl-fenyl)-nikotinamid
Krok A - Příprava (2-chlor(3-pyridyl))“N-(3-trifluormethylfenyl)karboxamidu
2-Chlorpyridin-3-karbonylchlorid (18,02 g, 0,102 mol) v CH2C12 (100 ml) byl přidán po kapkách (přes přídavnou nálevku) do míchaného roztoku 3-(trifluormethyl)anilinu (15,00 g, io 0,093 mol) a DIE A (24,39 ml, 0,14 mol) v CH2C12 (500 ml) při 0 °C. Směs byla postupně ohřívána na RT. Reakce pokračovala po 18 h před promytím několikrát nasyceným vodným roztokem
NaHCO3 a solankou. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a odpařena. Výsledný olej byl purifikován přes silikagel s EtOAc/hexanem (2:1) jako promývacím roztokem za získání amidu jako bílé pevné látky (26,08 g). MS (ES+): 301 (M+l)f; (ES-): 299 (M-l). Vypočt. pro
C13H8C1F3N2O: 300,03.
Krok B - Příprava N-[3-trifluormethylfeny!]{2-pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}karboxamidu hydrochloridu
Amid (10,0 g, 0,033 mol, krok A) a 4-aminomethylpyridin (10,81 g, 0,10 mol) byly spojeny a zahřívány při 120 °C po 4 h. Po ochlazení na RT byl zůstatek rozpuštěn v EtOAc a promyt několikrát nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a odpařena. Surový žlutý olej byl purifikován přes silikagel s EtOAc jako promývacím roztokem za získání jantarového oleje (10,9 g). Volná báze byla rozpuštěna v MeOH (20 ml) a zpracována s etherovým roztokem HC1 (1,0 ekv.). Rozpouštědlo bylo odpařeno za získání soli jako bílé pevné látky. HC1 sůl byla sušena ve vakuu při 30 °C po 24 h. MS (ES+): 373 (M+l)+; (ES-): 371 (M-l)’. Vypočt pro C19H15F3N4O - 372,12.
Příklad 2 (Referenční)
N-(3,3-dimethylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}karboxamid
-20CZ 303356 B6
Krok A- Příprava l-acetyl-6-amino-3,3-dimethylindolinu l-Acetyl-3,3-<iimethyl-ó-nitroindolin (250 mg) byl rozpuštěn v MeOH (20 ml), směs byla pro5 bublávaná H2 10 min. Byl přidán 10 % Pd/C (50 mg) a směs byla míchána pod H2 přes noc. Směs byla zfíltrována přes celit a zkoncentrována za vakua. Surový materiál byl purifikován flash chromatografií na silikagelu s 1 : 1 EtOAc : CH2C12 za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílého krystalického materiálu. MS: 205 (M+l). Vypočteno pro Ci2Hi6N2O - 204,27.
io Krok B - Příprava N-(l-acetyl-3,3-dimethylindolin-6-yl){2_[(4-pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z l-acetyl-6-amino-3,3-dimethylindoíinu (krok A) postupem popsaným v příkladu 1.
Krok C - Příprava N-(3,3-dimethylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmethyl)amino](3-pyridyí))karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena zN-(l-acetyl-3,3-dimethylindoIin-6-yl){2-[(4— 20 pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}karboxamidu (krok B) postupem deacylace popsaným v příkladu 5, MS: 374 (M+l). Vypočteno pro C22H23N5O - 373,45.
2-{ [2-( 1 -Isopropylazetidin-3-ylmethoxy)pyridin-4-y Imethyl jamino}-N-( 4-triíluormethyl· feny 1 )n ikotinam id
Roztok 2-fluor-N-(4-trifluonnethylfenyl)nikotinamidu (107 mg) a [2-(l-isopropylazetidin-3yImethoxy)pyridin-4-yl]methylaminu (89 mg) a NaHCO3 (95 mg) byl rozpuštěn v IpOH (10 ml) a zahříván na 80 °C po dobu 18 h. Reakční směs byla ochlazena na RT, směs byla zředěna EtOAc (50 ml) za vzniku sraženiny, která byla odfiltrována. Filtrát byl zkoncentrován za snížené35 ho tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (20% 12N NHýMeOH/EtOAc) za získání produktu jako světle žlutého oleje. M+H 500,1; vypočteno 499,2,
Výše popsaným způsobem byla připravena sloučenina podle referenčního příkladu 4.
Příklad 4 (Referenční)
N-(1-Acetyl—3,3—dimethyl-2,3-dÍhydro-lH-indol-6—y 1)-2-( {2-(2-( 1-methylpiperidin—4—yl)ethoxy]pyridin-4-ylmethyl}amin)nikotinatnid. M+H Vypočteno 556.
Příklad 5 (Referenční)
N-(3,3-Dimethy 1-2,3-dihydro-l H-indol-6—yl)-2-( {2-[2-(l-methylpiperidin—4—yl)ethoxyjpyridin-4-ylmethyl}amin)nikotinamid
N-( l-Acety 1-3,3-dimethy 1-2,3-díhydro-l H-índol-6-y 1)-2-( {2-[2—(1 -methylpiperidin—4— to yl)ethoxy]pyridin—4—ylmethyl}amin)nikotinamid (300 mg, příklad 4) byl rozpuštěn v koncentrované HC1 (20 ml) a EtOH (20 ml) a zahříván při 70 °C 4 h. Směs byla zkoncentrována a zbytek byl zředěn nasyceným roztokem NaHCO3 a CH2C12. Organická vrstva byla vysušena nad Na2SO4 a zkoncentrována za získání požadované sloučeniny, M+H 515. Vypočteno pro C30H3gN6O2: 514.

Claims (10)

1. Substituovaný alkylaminový derivát obecného vzorce XI (XI),
25 kde
R představuje nesubstituovaný pyridyl,
R1 představuje 2,3-dihydro-lH-indolyI substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, který30 mi jsou methylskupiny,
-22CZ 303356 B6
R2 představuje atom vodíku,
R4 představuje přímou vazbu a
5 Rz představuje methylenylskupinu, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
2. Substituovaný alkylaminový derivát podle nároku 1, kterým je N-(3,3-dimethylindolin-6io yl){2-[(4-pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a substituovaný alkylaminový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2.
4. Substituovaný alkylaminový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 pro použití při léčení lidského nebo zvířecího těla.
5. Použití substituovaného alky lam inového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli 20 podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny.
6. Použití substituovaného alkylaminového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 pro výrobu léčiva pro léčeni angiogeneze.
25
7. Použití substituovaného alkylaminového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 pro výrobu léčiva pro léčení proliferace buněk.
8. Použití substituovaného alkylaminového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 pro použití jako léčivo.
9. Substituovaný alkylaminový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 pro použití při léčení neoplazie.
10. Substituovaný alkylaminový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kterého35 koliv z nároků 1 a 2 pro použití při léčení angiogeneze.
CZ20031863A 2001-01-12 2002-01-11 Substituovaný alkylaminový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ303356B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26133901P 2001-01-12 2001-01-12
US32376401P 2001-09-19 2001-09-19
US10/046,681 US6995162B2 (en) 2001-01-12 2002-01-10 Substituted alkylamine derivatives and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031863A3 CZ20031863A3 (en) 2004-07-14
CZ303356B6 true CZ303356B6 (cs) 2012-08-08

Family

ID=27366957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031863A CZ303356B6 (cs) 2001-01-12 2002-01-11 Substituovaný alkylaminový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6995162B2 (cs)
EP (4) EP1358184B1 (cs)
JP (2) JP4408627B2 (cs)
KR (1) KR100848429B1 (cs)
CN (1) CN1313464C (cs)
AT (1) ATE361288T1 (cs)
AU (2) AU2002248340C8 (cs)
BG (1) BG66160B1 (cs)
BR (1) BR0206435A (cs)
CA (1) CA2434277C (cs)
CY (1) CY1106748T1 (cs)
CZ (1) CZ303356B6 (cs)
DE (1) DE60219887T2 (cs)
DK (1) DK1358184T3 (cs)
EA (1) EA006973B1 (cs)
EE (1) EE05290B1 (cs)
ES (1) ES2284849T3 (cs)
GE (1) GEP20053692B (cs)
HU (1) HUP0302598A2 (cs)
IL (4) IL156751A0 (cs)
IS (1) IS2623B (cs)
MX (1) MXPA03006179A (cs)
NO (1) NO329306B1 (cs)
NZ (1) NZ526868A (cs)
PL (1) PL368209A1 (cs)
PT (1) PT1358184E (cs)
RS (1) RS51477B (cs)
SI (1) SI1358184T1 (cs)
SK (1) SK287860B6 (cs)
UA (1) UA77167C2 (cs)
WO (1) WO2002066470A1 (cs)

Families Citing this family (317)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
AU2003234464B2 (en) * 2002-05-03 2009-06-04 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
WO2004013102A1 (de) * 2002-07-31 2004-02-12 Schering Aktiengesellschaft Vegfr-2 und vegfr-3 inhibitorische anthranylamidpyrimidene
DE10235690A1 (de) * 2002-07-31 2004-02-19 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridinamide
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
GB0224316D0 (en) * 2002-10-18 2002-11-27 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
TWI299664B (en) * 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
TWI422583B (zh) 2003-03-07 2014-01-11 參天製藥股份有限公司 具有以４-吡啶烷硫基為取代基之新穎化合物
US7129252B2 (en) * 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
US7978887B2 (en) 2003-06-17 2011-07-12 Brown University Methods and apparatus for identifying subject matter in view data
ATE510005T1 (de) 2003-06-27 2011-06-15 Univ Laval Verfahren zur isolierung von zellen aus der nabelschnur
DK1648998T3 (en) 2003-07-18 2015-01-05 Amgen Inc Specific binding agents for hepatocyte growth factor
BRPI0412259B1 (pt) 2003-07-22 2019-08-20 Astex Therapeutics Limited Compostos de 1H-pirazol 3,4-dissubstituídos como moduladores de quinases dependentes de ciclina (CDK), seus usos, processo para a preparação dos mesmos e composição farmacêutica
CA2533598C (en) * 2003-07-23 2012-09-11 Synta Pharmaceuticals, Corp. Method for modulating calcium ion-release-activated calcium ion channels
ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
KR20060097000A (ko) * 2003-09-23 2006-09-13 노파르티스 아게 화학요법제와 ｖｅｇｆ 수용체 저해제의 배합물
MXPA06003164A (es) * 2003-09-23 2006-06-05 Novartis Ag Combinaciones de un inhibidor del receptor de vegf con otros agentes terapeuticos.
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
US7544703B2 (en) 2004-02-17 2009-06-09 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having substituted or unsubstituted amino group introduced therein
CA2561791A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds
DE102004039876A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Lanxess Deutschland Gmbh Herstellung von fluorierten 1,3-Benzodioxanen
WO2006008545A2 (en) * 2004-07-22 2006-01-26 Astex Therapeutics Limited Thiazole and isothiazole derivatives as protein kinase inhibitors
JP2008513476A (ja) * 2004-09-17 2008-05-01 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子阻害剤としての（スピロシクリルアミド）アミノチオフェン化合物
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
JP2008521900A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
CA2593439C (en) 2005-01-14 2014-02-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole-4-carboxamide derivatives as mglur5 antagonists
AU2006207325B2 (en) * 2005-01-21 2012-08-16 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP5475234B2 (ja) * 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
AR054425A1 (es) * 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
EA200701881A1 (ru) * 2005-03-04 2008-02-28 Байер Фармасьютикалс Корпорейшн 1,3-тиазол-5-карбоксамиды, используемые в качестве противораковых химиотерапевтических агентов
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
JP4834441B2 (ja) * 2005-03-31 2011-12-14 参天製薬株式会社 ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
EP1864977B1 (en) * 2005-03-31 2015-07-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic compound having pyrimidinylalkylthio group
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
EP1787981A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-23 Bayer CropScience S.A. New N-phenethylcarboxamide derivatives
WO2007062459A1 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
US20070254894A1 (en) * 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
ES2353482T3 (es) * 2006-02-10 2011-03-02 Amgen, Inc Formas hidrato de amg706.
RU2470012C2 (ru) 2006-04-11 2012-12-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Композиции, полезные в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов
JP5285603B2 (ja) * 2006-05-30 2013-09-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒスタミンｈ３受容体のモジュレーターとしての置換ピリジルアミド化合物
PT2030971E (pt) * 2006-06-20 2011-12-15 Ishihara Sangyo Kaisha Agente de controlo de pragas contendo um novo derivado de piridil-metamina ou seu sal
US20080045507A1 (en) * 2006-06-29 2008-02-21 Allison Brett D Substituted benzamide modulators of the histamine h3 receptor
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
EP2078002B1 (en) * 2006-10-31 2013-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
JP5295976B2 (ja) * 2006-12-29 2013-09-18 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー カルボキサミド化合物およびカルパイン阻害剤としてのこれらの使用
WO2008086014A2 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
MX2009008531A (es) 2007-02-16 2009-08-26 Amgen Inc Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met.
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
EP3330292A1 (en) 2007-08-21 2018-06-06 Amgen, Inc Human c-fms antigen binding proteins
WO2009049183A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
JP5555169B2 (ja) * 2007-10-11 2014-07-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
NZ584474A (en) 2007-10-11 2012-06-29 Vertex Pharma Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
JP5374377B2 (ja) * 2007-10-18 2013-12-25 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP2222664B1 (en) 2007-11-20 2014-10-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Cycloalkyloxy- and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor
WO2009132238A2 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Newlink Genetics Ido inhibitors
ES2445517T3 (es) 2008-08-27 2014-03-03 Leo Pharma A/S Derivados de piridina como inhibidores de receptor VEGFR-2 y proteína tirosina cinasa
JP5490809B2 (ja) 2008-10-10 2014-05-14 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド オキサゾリジニル抗生物質
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
KR101692705B1 (ko) * 2008-12-05 2017-01-04 애브비 인코포레이티드 암 및 면역 질환의 치료를 위한 Ｂｃｌ­２­선택적 아폽토시스-유도제로서의 설폰아미드 유도체
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
AU2009327349B2 (en) 2008-12-19 2012-03-15 Amgen Inc. Method for the preparation of 1-acetyl-6-amino-3, 3-dimethyl-2, 3 -dihydroindole
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
BRPI1013763A2 (pt) 2009-04-16 2015-08-25 Takeda Pharmaceutical Composto ou sal do mesmo, prodroga, composição farmacêutica, agente diminuidor da proteína de ligação de retinol 4, agente para a profilaxia ou tratamento de diabetes, e, uso de um composto
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
EP2944638A1 (en) 2009-05-26 2015-11-18 AbbVie Bahamas Limited Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
NZ598891A (en) * 2009-08-24 2014-05-30 Neuralstem Inc Synthesis of a neurostimulative piperazine
IN2012DN05081A (cs) * 2009-12-08 2015-10-09 Boehringer Ingelheim Int
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
EP2593434A1 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Purdue Pharma LP Pyridine compounds as sodium channel blockers
EP2621483A1 (en) 2010-09-27 2013-08-07 Exelixis, Inc. Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
JP6068352B2 (ja) 2010-10-29 2017-01-25 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘発剤を含む固体分散体
JP2013542245A (ja) 2010-11-11 2013-11-21 レッドエックス ファーマ リミテッド 薬物誘導体
AU2011329656B2 (en) 2010-11-19 2017-01-05 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
ES2603129T3 (es) 2010-11-23 2017-02-23 Abbvie Ireland Unlimited Company Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2
CA2817629C (en) 2010-11-23 2019-08-13 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
US20130266590A1 (en) 2010-12-13 2013-10-10 Novartis Ag Dimeric iap inhibitors
DK3363437T3 (da) 2011-02-18 2021-11-01 Endo Pharmaceuticals Inc Aminoindanforbindelser og anvendelse deraf i behandling af smerte
MX2013010871A (es) 2011-03-23 2014-01-31 Amgen Inc Inhibidores dobles triciclicos fusionados de cdk 4/6 y flt3.
CA2830908C (en) 2011-03-23 2019-09-24 Warren Shawn Carbonell Methods and compositions for improving antiangiogenic therapy with anti-integrins
WO2012162291A1 (en) * 2011-05-24 2012-11-29 The Wistar Institute Compositions and methods for modulating the activity of epstein-barr nuclear antigen 1
PT3409278T (pt) 2011-07-21 2020-12-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de proteína cinase heterocíclicos
KR101412794B1 (ko) * 2011-07-27 2014-07-01 보령제약 주식회사 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP2739252A4 (en) 2011-08-05 2015-08-12 Forsight Vision4 Inc DISPOSAL OF SMALL MOLECULES THROUGH AN IMPLANTABLE THERAPEUTIC DEVICE
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
TWI547493B (zh) 2011-09-27 2016-09-01 諾華公司 作為突變ｉｄｈ之抑制劑之３－嘧啶－４－基－唑啶－２－酮
CN104105690A (zh) 2011-12-05 2014-10-15 诺华股份有限公司 作为雄激素受体拮抗剂的环状尿素衍生物
CA2860676A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 Novartis Ag Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
CN102603729A (zh) * 2012-01-12 2012-07-25 贵州大学 N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013136170A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
US9044482B2 (en) 2012-08-15 2015-06-02 Asana Biosciences, Llc Use of aminoindane compounds in treating overactive bladder and interstitial cystitis
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
US9394257B2 (en) 2012-10-16 2016-07-19 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for their use
US9714252B2 (en) 2012-12-20 2017-07-25 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
ES2671516T3 (es) 2013-02-19 2018-06-06 Novartis Ag Derivados de benzotiofeno y composiciones de los mismos como degradantes selectivos de los receptores de estrógeno
KR102685501B1 (ko) 2013-02-20 2024-07-17 노파르티스 아게 인간화 항-EGFRvIII 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료
ES2738493T3 (es) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9968603B2 (en) 2013-03-14 2018-05-15 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
ES2665619T3 (es) 2013-03-14 2018-04-26 Novartis Ag 3-Pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de IDH mutante
WO2014147586A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
CN104163794A (zh) * 2013-10-17 2014-11-26 中国药科大学 2-氨基芳环类血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂及其制备方法和用途
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
WO2015107493A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
ES2699354T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-(triazin-3-il/piridazin-3-il)-piper(-azin)idina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
ES2893374T3 (es) 2014-02-21 2022-02-08 Frost Biologic Inc Amidas antimitóticas para el tratamiento de cáncer y de trastornos proliferativos
LT3116909T (lt) 2014-03-14 2020-02-10 Novartis Ag Antikūno molekulės prieš lag-3 ir jų panaudojimas
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
EP3172237A2 (en) 2014-07-21 2017-05-31 Novartis AG Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor
CA2957548A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Forsight Vision4, Inc. Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof
CA2960824A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
ES2774448T3 (es) 2014-10-03 2020-07-21 Novartis Ag Terapias de combinación
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
JP6877339B2 (ja) 2014-10-14 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−ｌ１に対する抗体分子およびその使用
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
ES2887474T3 (es) 2015-01-08 2021-12-22 Univ Leland Stanford Junior Factores y células que proporcionan inducción de hueso, médula ósea y cartílago
WO2016144702A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
SG11201707246YA (en) 2015-03-06 2017-10-30 Pharmakea Inc Fluorinated lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
KR20170129757A (ko) 2015-03-25 2017-11-27 노파르티스 아게 Fgfr4 억제제로서의 포르밀화 n-헤테로시클릭 유도체
WO2016203404A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
CN107922388B (zh) 2015-06-19 2020-12-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
WO2016203405A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2017019896A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
EP3964528A1 (en) 2015-07-29 2022-03-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
LT3370768T (lt) 2015-11-03 2022-05-25 Janssen Biotech, Inc. Antikūnai, specifiškai surišantys pd-1, ir jų panaudojimas
EP4424322A3 (en) 2015-12-17 2025-04-16 Novartis AG Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
EP3452465B1 (en) 2016-05-04 2020-11-04 Genoscience Pharma Substituted 2, 4-diamino-quinoline derivatives for use in the treatment of proliferative diseases
RU2021106500A (ru) 2016-06-14 2021-04-16 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
CN106565599A (zh) * 2016-06-20 2017-04-19 中国药科大学 2‑氨甲基吡啶基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN116769050A (zh) 2016-07-20 2023-09-19 犹他大学研究基金会 Cd229 car t细胞及其使用方法
BR112019004517A2 (pt) 2016-09-07 2019-08-13 Pharmakea, Inc. formas cristalinas de um inibidor lisil-oxidase-semelhante 2 e métodos de preparação
KR102615565B1 (ko) 2016-09-07 2023-12-18 파마케아, 인크. 리실 옥시다제 유사 2 억제제의 용도
MX389789B (es) 2016-09-27 2025-03-20 Cero Therapeutics Inc Moléculas del receptor de envolvimiento quimérico.
CN117777121A (zh) 2016-10-24 2024-03-29 詹森药业有限公司 化合物及其用途
EA201991528A1 (ru) 2016-12-22 2020-01-16 Эмджен Инк. БЕНЗИЗОТИАЗОЛЬНЫЕ, ИЗОТИАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИНОВЫЕ, ХИНАЗОЛИНОВЫЕ, ФТАЛАЗИНОВЫЕ, ПИРИДО[2,3-d]ПИРИДАЗИНОВЫЕ И ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ G12C KRAS ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО, РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ИЛИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
KR20190108118A (ko) 2017-01-06 2019-09-23 유마니티 테라퓨틱스, 인크. 신경계 장애의 치료를 위한 방법
WO2018187191A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Jounce Therapeutics, Inc Compositions and methods for the treatment of cancer
EP3615068A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
KR20200019865A (ko) 2017-06-22 2020-02-25 노파르티스 아게 암 치료에 사용하기 위한 il-1베타 결합 항체
WO2018235056A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag Il-1beta binding antibodies for use in treating cancer
US11312783B2 (en) 2017-06-22 2022-04-26 Novartis Ag Antibody molecules to CD73 and uses thereof
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
ES2985118T3 (es) 2017-09-08 2024-11-04 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
WO2019051469A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2
AU2018341244A1 (en) 2017-09-26 2020-03-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
WO2019084157A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES THEREOF
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
KR102765922B1 (ko) 2018-02-06 2025-02-11 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 선택적인 에스트로겐 수용체 분해제로서의 치환된 벤조티오펜 유사체
JP7517992B2 (ja) * 2018-03-23 2024-07-17 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 化合物及びその使用
WO2019191340A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
CA3093969A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
WO2019191334A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
JP2021524835A (ja) 2018-04-05 2021-09-16 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ａｘｌキナーゼ阻害剤およびその使用
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
CA3101272A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Janssen Biotech, Inc. Psma binding agents and uses thereof
TWI869346B (zh) 2018-05-30 2025-01-11 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
MX2020012731A (es) 2018-06-01 2021-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
EP4268898A3 (en) 2018-06-11 2024-01-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
EP3807276B1 (en) 2018-06-12 2025-12-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
EP3806962A1 (en) 2018-06-13 2021-04-21 Novartis AG Bcma chimeric antigen receptors and uses thereof
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
HRP20250912T1 (hr) 2018-07-25 2025-09-26 Advanced Accelerator Applications S.A. Stabilne, koncentrirane otopine radionuklidnih kompleksa
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
US11040038B2 (en) 2018-07-26 2021-06-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal ACVR1 expression and ACVR1 inhibitors for use in the same
BR112021005082A2 (pt) 2018-09-18 2021-06-08 Nikang Therapeutics, Inc. derivados de anel tricíclico fundido como inibidores de src homologia-2 fosfatase
CN113164776A (zh) 2018-09-25 2021-07-23 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
MX2021003517A (es) 2018-09-25 2021-08-16 Black Diamond Therapeutics Inc Composiciones de inhibidor de tirosina quinasa, metodos de fabricacion y metodos de uso.
JP7358484B2 (ja) 2018-09-25 2023-10-10 アドヴァンスド・アクセラレーター・アプリケーションズ・（イタリー）・エッセエッレエッレ 併用療法
JP2022502385A (ja) 2018-09-29 2022-01-11 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物の製造方法
ES3035857T3 (en) 2018-11-01 2025-09-10 Gracell Biotechnologies Shanghai Co Ltd Compositions and methods for t cell engineering
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
US12441736B2 (en) 2018-12-20 2025-10-14 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
MX419368B (es) 2018-12-20 2025-01-14 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a
KR102875569B1 (ko) 2018-12-20 2025-10-23 암젠 인크 Kif18a 억제제
US12459932B2 (en) 2018-12-20 2025-11-04 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
EP3897637A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Novartis AG Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
US20220025036A1 (en) 2018-12-21 2022-01-27 Novartis Ag Use of il-1beta binding antibodies
BR112021014583A2 (pt) 2019-01-24 2021-10-05 Yumanity Therapeutics, Inc. Compostos e utilizações dos mesmos
NZ778055A (en) 2019-02-12 2025-11-28 Sumitomo Pharma America Inc Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CN113490528B (zh) 2019-02-15 2024-12-03 诺华股份有限公司 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
ES2982474T3 (es) 2019-02-15 2024-10-16 Novartis Ag Derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-1,6-diona sustituidos y usos de estos
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP3930845A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3938396A1 (en) 2019-03-11 2022-01-19 Jounce Therapeutics, Inc. Anti-icos antibodies for the treatment of cancer
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3956022A1 (en) 2019-04-19 2022-02-23 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating prostate cancer with an anti- psma/cd3 antibody
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
KR20250159270A (ko) 2019-05-21 2025-11-10 암젠 인크 고체 상태 형태
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
US11427558B1 (en) 2019-07-11 2022-08-30 ESCAPE Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as LRRK2 inhibitors
EP4007752B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026100A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020328598A1 (en) 2019-08-15 2022-03-03 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
CN114502590A (zh) 2019-09-18 2022-05-13 诺华股份有限公司 Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法
EP4038097A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
PH12022550988A1 (en) 2019-11-04 2023-10-09 Revolution Medicines Inc Ras inhibitors
KR20220109408A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
CN114901366A (zh) 2019-11-04 2022-08-12 锐新医药公司 Ras抑制剂
WO2021091960A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Jounce Therapeutics, Inc. Methods of treating cancer with anti-pd-1 antibodies
WO2021092115A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EA202192047A1 (ru) 2019-11-13 2021-12-08 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение
CA3161156A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
AR120457A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
US20230058312A1 (en) * 2019-11-25 2023-02-23 Gain Therapeutics Sa Aryl and heteroaryl compounds, and therapeutic uses thereof in conditions associated with the alteration of the activity of galactocerebrosidase
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
IL293889A (en) 2019-12-20 2022-08-01 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
US20230124361A1 (en) * 2020-02-12 2023-04-20 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Small molecule sting antagonists
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
MX2022016355A (es) 2020-06-18 2023-04-03 Revolution Medicines Inc Metodos para retardar, prevenir, y tratar la resistencia adquirida a inhibidores de ras.
WO2021260528A1 (en) 2020-06-23 2021-12-30 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
WO2022029573A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Novartis Ag Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
EP4204021A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
CN114621140B (zh) * 2020-12-10 2023-08-11 中国科学院上海药物研究所 芳基二氟乙酰胺化合物及其制备方法和用途
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
CA3202355A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Jiping Fu Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
EP4277901A1 (en) 2021-01-13 2023-11-22 Monte Rosa Therapeutics, Inc. Isoindolinone compounds
KR20230137393A (ko) 2021-01-28 2023-10-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Psma 결합 단백질 및 이의 용도
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
EP4298114A1 (en) 2021-02-26 2024-01-03 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
US20240299371A1 (en) * 2021-03-15 2024-09-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Biaryl amide and heteroaryl amides for treatment of candida albicans infection
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
WO2022221227A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
EP4323349A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
WO2022219407A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2023284730A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
JP2024529474A (ja) 2021-07-28 2024-08-06 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド キメラＴｉｍ４受容体およびその使用
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
KR20240115979A (ko) 2021-11-08 2024-07-26 프로젠토스 테라퓨틱스, 인크. 혈소판-유래 성장 인자 수용체(pdgfr) 알파 억제제 및 이의 용도
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
JP2025509217A (ja) 2022-03-07 2025-04-11 アムジエン・インコーポレーテツド ４－メチル－２－プロパン－２－イル－ピリジン－３－カルボニトリルを調製するための方法
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
TW202346292A (zh) 2022-03-28 2023-12-01 美商尼坎醫療公司 作為週期蛋白依賴性激酶２抑制劑的磺醯胺基衍生物
CN119790053A (zh) 2022-06-08 2025-04-08 霖康疗法公司 作为细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的磺酰胺衍生物
CN120504682A (zh) 2022-06-10 2025-08-19 锐新医药公司 大环ras抑制剂
JP2025536257A (ja) 2022-10-14 2025-11-05 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド イソキノリンまたは６－ａｚａ－キノリン誘導体を使用してがんを治療する方法
EP4615833A1 (en) 2022-11-11 2025-09-17 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
KR20250164828A (ko) 2023-03-30 2025-11-25 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras gtp 가수분해 유도를 위한 조성물 및 이의 용도
CN121263418A (zh) 2023-04-07 2026-01-02 锐新医药公司 大环ras抑制剂
KR20260005904A (ko) 2023-04-07 2026-01-12 레볼루션 메디슨즈, 인크. 매크로사이클릭 ras 억제제
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025072462A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025117616A1 (en) 2023-11-27 2025-06-05 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025117981A1 (en) 2023-12-02 2025-06-05 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025212828A1 (en) 2024-04-03 2025-10-09 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025240536A1 (en) 2024-05-15 2025-11-20 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and/or cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder

Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US5532358A (en) * 1994-10-12 1996-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing alkyl-5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-B:2',3'-E] [1,4] diazepin-6-ones
WO1996041795A1 (en) * 1995-06-09 1996-12-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives and their use as vasopressin antagonists
WO1998024771A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives having a vasopressin antagonistic activity
WO1998045268A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives
WO1999032477A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
WO2000002851A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
WO2000027819A2 (de) * 1998-11-10 2000-05-18 Schering Aktiengesellschaft Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel
WO2000027820A1 (en) * 1998-11-10 2000-05-18 Novartis Ag N-aryl(thio)anthranilic acid amide derivatives, their preparation and their use as vegf receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2000039117A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company HETEROROAROMATIC AMIDES AS INHIBITOR OF FACTOR Xa
WO2000039111A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
WO2000047212A1 (en) * 1999-02-10 2000-08-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2001030745A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase
WO2001055114A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 Novartis Ag 2-amino-nicotinamide derivatives and their use as vegf-receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2001058691A1 (de) * 2000-02-10 2001-08-16 Koenig & Bauer Aktiengesellschaft Farbzufuhreinrichtung mit mindestens zwei farbvorratsbehältern
WO2001085715A2 (de) * 2000-05-09 2001-11-15 Novartis Ag Aza- und polyazanthranylamide und deren verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR216E (fr) * 1901-03-19 1902-11-21 Compin Système d'appareil incinérateur pour . manchons à incan-descence
CH438343A (de) 1962-11-08 1967-06-30 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-6-oxo-11H-pyrido (2,3-b) (1,4)-benzodiazepinen
US3291797A (en) 1965-10-23 1966-12-13 American Home Prod 3, 4-dihydro-2h-pyran-2-ylmethyl pteridine derivatives
US3822277A (en) 1967-11-13 1974-07-02 C Dufour Certain pyridyl cyclopropylamides
BE794226A (fr) 1972-01-21 1973-07-18 Synthelabo Derives de la quinoleine, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
DE2934543A1 (de) 1979-08-27 1981-04-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-benzoylanthranilsaeurederivate und deren anydroverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3305755A1 (de) 1983-02-19 1984-08-23 Gödecke AG, 1000 Berlin N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
ES2058656T3 (es) 1989-04-20 1994-11-01 Boehringer Ingelheim Pharma 5,11-dihidro-6h-dipirido(3,2-b:2',3'-e)(1,4)diazepin-6-onas y su uso en la prevencion o tratamiento del sida.
EP0410148B1 (en) 1989-06-28 1994-04-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Novel 5,11-dihydro-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ones and thiones and their use in the prevention or treatment of AIDS
CA2030056C (en) 1989-11-17 1995-10-17 Karl D. Hargrave 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US5571912A (en) 1990-10-19 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
US5559135A (en) 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5688808A (en) 1994-12-22 1997-11-18 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US6696459B1 (en) 1994-12-22 2004-02-24 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid receptor modulator compounds and methods
US5674876A (en) * 1995-01-20 1997-10-07 Research Development Foundation ρ-heteroatom-substituted phenols and uses thereof
US5770613A (en) 1995-09-29 1998-06-23 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
AU719434B2 (en) 1996-02-13 2000-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
RU2196137C2 (ru) 1996-08-08 2003-01-10 Зенека Лимитед Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
IL133625A0 (en) 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
AU8270898A (en) 1997-06-26 1999-01-19 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ES2248911T3 (es) 1997-06-26 2006-03-16 Eli Lilly And Company Agentes antitromboticos.
ES2241151T3 (es) 1997-06-26 2005-10-16 Eli Lilly And Company Agentes antitromboticos.
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
AU3819099A (en) 1998-04-20 1999-11-08 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclically substituted amides used as calpain inhibitors
US6506747B1 (en) * 1998-06-05 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
WO2000027280A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 London Health Sciences Centre A multi-channel data acquisition system for the real-time spatial, temporal monitoring and classification of high frequency bandwidth neuronal activity
DE69919212T2 (de) 1998-12-23 2005-07-28 Eli Lilly And Co., Indianapolis Aromatische amiden
US6689780B1 (en) * 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
TR200200701T2 (tr) 1999-09-16 2002-06-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Altı-elementli aromatik nitrojenli halka bileşimleri.
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2397493A1 (en) 2000-01-27 2001-08-02 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US6509755B2 (en) 2000-02-29 2003-01-21 Schlumberger Technology Corporation Method and device for active impedance matching
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023485A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10060809A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Anthranilsäuren, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament, sowie ein pharmazeutisches Kombinationspräparat mit einem Natrium/Wasserstoff-Austausch (NHE)-Blocker
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
WO2002076959A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
DE50213703D1 (de) 2001-05-08 2009-09-03 Bayer Schering Pharma Ag Selektive anthranylamidpyridinamide als vegfr-2 und vegfr-3 inhibitoren
US7459470B2 (en) 2001-05-08 2008-12-02 Schering Ag N-oxide anthranylamide derivatives and their use as medicaments
EP1387838B1 (de) 2001-05-08 2006-04-19 Schering Aktiengesellschaft Cyanoanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
GB0203193D0 (en) 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GEP20074055B (en) 2002-02-11 2007-03-12 Pfizer Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US20030195192A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
US7517894B2 (en) 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines

Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US5532358A (en) * 1994-10-12 1996-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing alkyl-5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-B:2',3'-E] [1,4] diazepin-6-ones
WO1996041795A1 (en) * 1995-06-09 1996-12-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives and their use as vasopressin antagonists
WO1998024771A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives having a vasopressin antagonistic activity
WO1998045268A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives
WO1999032477A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
WO2000002851A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
WO2000027820A1 (en) * 1998-11-10 2000-05-18 Novartis Ag N-aryl(thio)anthranilic acid amide derivatives, their preparation and their use as vegf receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2000027819A2 (de) * 1998-11-10 2000-05-18 Schering Aktiengesellschaft Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel
WO2000039117A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company HETEROROAROMATIC AMIDES AS INHIBITOR OF FACTOR Xa
WO2000039111A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
WO2000047212A1 (en) * 1999-02-10 2000-08-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2001030745A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase
WO2001055114A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 Novartis Ag 2-amino-nicotinamide derivatives and their use as vegf-receptor tyrosine kinase inhibitors
CZ20022582A3 (cs) * 2000-01-27 2002-10-16 Novartis Ag Deriváty 2-aminonikotinamidu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako inhibitorů VEGF-receptorové tyrosinkinasy
WO2001058691A1 (de) * 2000-02-10 2001-08-16 Koenig & Bauer Aktiengesellschaft Farbzufuhreinrichtung mit mindestens zwei farbvorratsbehältern
WO2001085715A2 (de) * 2000-05-09 2001-11-15 Novartis Ag Aza- und polyazanthranylamide und deren verwendung als arzneimittel

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bold G. et al.: Journal of Medicinal Chemistry 2000, 43, 2310-2323 cely dokument *
Hennequin L.F. et al.: Journal of Medicinal Chemistry 1999, 42, 5369-5389 cely dokument *
Sun L. et al.: Journal of Medicinal Chemistry 1999, 42, 5120-5130 cely dokument *

Also Published As

Publication number Publication date
US6995162B2 (en) 2006-02-07
EP2311829A1 (en) 2011-04-20
IS2623B (is) 2010-05-15
US20120065185A1 (en) 2012-03-15
US20030125339A1 (en) 2003-07-03
US8642624B2 (en) 2014-02-04
IL156751A (en) 2009-05-04
KR20030078067A (ko) 2003-10-04
CN1671700A (zh) 2005-09-21
BR0206435A (pt) 2003-09-23
PL368209A1 (en) 2005-03-21
AU2002248340C1 (en) 2006-08-17
IL193813A0 (en) 2009-05-04
HUP0302598A2 (hu) 2003-11-28
CN1313464C (zh) 2007-05-02
CA2434277A1 (en) 2002-08-29
US20130273004A1 (en) 2013-10-17
AU2006200437A1 (en) 2006-02-23
EE05290B1 (et) 2010-04-15
IL193814A (en) 2011-01-31
US20060040956A1 (en) 2006-02-23
UA77167C2 (uk) 2006-11-15
RS51477B (sr) 2011-04-30
NO20033181D0 (no) 2003-07-11
NO20033181L (no) 2003-09-11
IS6865A (is) 2003-07-03
US8058445B2 (en) 2011-11-15
EP1358184B1 (en) 2007-05-02
EP2311808A1 (en) 2011-04-20
EP1798230A1 (en) 2007-06-20
HK1060131A1 (en) 2004-07-30
AU2002248340C8 (en) 2006-08-24
ATE361288T1 (de) 2007-05-15
AU2006200437B2 (en) 2009-11-12
NO329306B1 (no) 2010-09-27
MXPA03006179A (es) 2003-12-11
CA2434277C (en) 2009-06-02
IL156751A0 (en) 2004-02-08
KR100848429B1 (ko) 2008-07-28
WO2002066470A1 (en) 2002-08-29
CZ20031863A3 (en) 2004-07-14
PT1358184E (pt) 2007-05-31
EE200300324A (et) 2003-12-15
DE60219887T2 (de) 2008-01-17
BG108012A (bg) 2004-11-30
JP4408627B2 (ja) 2010-02-03
EA006973B1 (ru) 2006-06-30
SK287860B6 (sk) 2012-01-04
ES2284849T3 (es) 2007-11-16
JP2009286777A (ja) 2009-12-10
CY1106748T1 (el) 2012-05-23
EP1358184A1 (en) 2003-11-05
JP2004531484A (ja) 2004-10-14
AU2002248340B2 (en) 2005-11-03
IL193814A0 (en) 2009-05-04
RS60503A (sr) 2006-12-15
SI1358184T1 (sl) 2007-10-31
BG66160B1 (bg) 2011-09-30
NZ526868A (en) 2005-04-29
DE60219887D1 (de) 2007-06-14
SK8582003A3 (en) 2004-08-03
EA200300788A1 (ru) 2003-12-25
DK1358184T3 (da) 2007-07-02
GEP20053692B (en) 2005-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303356B6 (cs) Substituovaný alkylaminový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
US7320992B2 (en) Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
US7390820B2 (en) Substituted quinolinone derivatives and methods of use
US7531553B2 (en) Heterocyclic compounds and methods of use
US7776869B2 (en) Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
JP4413138B2 (ja) 置換２−アルキルアミンニコチンアミド誘導体およびそれの使用
CZ20031883A3 (cs) Substituované aminové deriváty a způsoby jejich použití
MXPA05000120A (es) Derivados de amida antranilica sustituidos y metodos de uso.
US20030087908A1 (en) Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use
US9346801B2 (en) Substituted 7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidines and methods of use
HK1060131B (en) N-(3,3-dimethylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}carboxamide and pharmaceutical compositions thereof
TWI297010B (en) Substituted 2-amino-3-nicotin amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20170111