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DE10023484A1 - Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel

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Publication number
DE10023484A1
DE10023484A1 DE10023484A DE10023484A DE10023484A1 DE 10023484 A1 DE10023484 A1 DE 10023484A1 DE 10023484 A DE10023484 A DE 10023484A DE 10023484 A DE10023484 A DE 10023484A DE 10023484 A1 DE10023484 A1 DE 10023484A1
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DE
Germany
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alkyl
halogen
hydroxy
substituted
alkyloxy
Prior art date
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Ceased
Application number
DE10023484A
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English (en)
Inventor
Martin Krueger
Andreas Huth
Orlin Petrov
Dieter Seidelmann
Karl-Heinz Thierauch
Martin Haberey
Andreas Menrad
Alexander Ernst
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Abstract

Es werden substituierte Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente Angiogenese ausgelöst werden sowie deren Zwischenprodukte zur Herstellung der Anthranylamide beschrieben.

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente Angiogenese ausgelöst werden sowie deren Zwischenprodukte zur Herstellung der Anthranylamide.
Persistente Angiogenese kann die Ursache für verschiedene Erkrankungen wie Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen und Artheriosklerose sein oder zu einer Verschlimmerung dieser Erkrankungen führen.
Eine direkte oder indirekte Inhibition des VEGF-Rezeptors (VEGF = vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) kann zur Behandlung derartiger Erkrankungen und anderer VEGF-induzierter pathologischer Angiogenese und vaskularer permeabiler Bedingungen, wie Tumor-Vaskularisierung, verwendet werden. Beispielsweise ist bekannt, daß durch lösliche Rezeptoren und Antikörper gegen VEGF das Wachstum von Tumoren gehemmt werden kann.
Die persistente Angiogenese wird durch den Faktor VEGF über seinen Rezeptor induziert. Damit VEGF diese Wirkung entfalten kann ist es nötig, daß VEGF am Rezeptor bindet und eine Tyrosinphosphorylierung hervorgerufen wird.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe =NR8 steht,
Z für eine Bindung, die Gruppe =NR10 oder =N-, verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder die Gruppe
steht,
m, n und o für 0-3 stehen,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, C1-4 Alkyl oder die Gruppe =NR11 stehen und/oder Ra und/oder Rb mit Rc und/oder Rd oder Rc mit Re und/oder Rf eine Bindung bilden können, oder bis zu zwei der Reste Ra-Rf eine Brücke mit je bis zu 3 C-Atomen zu R1 oder zu R7 schließen können,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl; und/oder NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1- 12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3- 10-Cycloalkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Axlkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1- 6-Alkyl, substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Acyl, Amino, C1-6- Carboxyalkylamino und/oder Hydroxy substituierte C3-10 Alicyclen, Alicyclische Ketone, oder nicht aromatische Heterocyclen bedeutet und
D N oder C-R3,
E N oder C-R4,
F N oder C-R5 und
G N oder C-R6 bedeuten, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Carboxyalkyl stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder mit Ra-Rf von Z oder zu R1 eine Brücke mit bis zu 3 Ringgliedern bildet,
R8, R9 R10 und R11 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen,
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
sowie deren Isomeren und Salze, eine Tyrosinphosphorylierung bzw. die persistente Angiogenese stoppen und damit das Wachstum und ein Ausbreiten von Tumoren verhindern.
Falls R7 eine Brücke zu R1 bildet, entstehen Heterocyclen, an die R1 ankondensiert ist. Beispielsweise seien genannt:
Stellen Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4 Alkyl dar, so bildet Z eine Alkylkette.
Bilden Ra und/oder Rb mit Rc und/oder Rd oder Rc und/oder Rd mit Re und/oder Rf eine Bindung, so steht Z für eine Alkenyl- oder Alkinylkette.
Bilden Ra-Rf eine Brücke mit sich selbst, so stellt Z eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe dar.
Bilden bis zu zwei der Reste Ra-Rf eine Brücke mit bis zu 3 C-Atomen zu R1 aus, so ist Z zusammen mit R1 ein benzo- oder hetarylkondensiertes (Ar) Cycloalkyl. Beispielsweise seien genannt:
Schließt einer der Reste Ra-Rf zu R7 eine Brücke, so bildet sich ein Stickstoffheterozyklus, der durch eine Gruppe von R1 getrennt sein kann. Beispielsweise seien genannt:
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl zu verstehen.
Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen.
Unter alicyclischen Ketonen sind monocyclische Ketone wie Cyclopropanon, Cyclobutanon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Cycloheptanon sowie deren Oxime zu verstehen, wobei der Anknüpfungspunkt nicht festgelegt ist.
Unter Cycloalkenyl ist jeweils Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl oder Cyclodecenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.
Die Alicyclischen Alkyl, Alkenylverbindungen sowie Ketone können jeweils ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkyl substituiert sein.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt und enthalten 2-6, bevorzugt 2-4 C-Atome. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2- Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.
Der Arylrest hat jeweils 6-12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl.
Der Heteroarylrest kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien als 5- Ringheteroaromaten genannt: Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol und Benzoderivate davon und als 6-Ring-Heteroaromaten Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate.
Der Aryl- und der Heteroarylrest kann jeweils 1-, 2- oder 3-fach gleich oder verschieden substitutiert sein mit Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkoxy, mit C1-4-Alkyl, ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-4-Alkyl.
Unter nicht aromatischen Heterocyclen sind 4-8 gliedrige Heterocyclen zu verstehen die ein oder mehrere Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Als 4-Ringe seien beispielsweise genannt: Oxetan, Azetidin. Als 5-Ringe seien beispielsweise genannt: Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Pyrrolin, Pyrrolidin, Oxazolidin, Imidazolidin. Als 6-Ringe seien beispielsweise genannt: Tetrahydropyran, Dihydropyran, Tetrahydrothiopyran, Piperidin, Dihydropyridin, Hexahydropyrimidin. Als 7-Ringe seien beispielswesie genannt: Hexahydrooxepin, Hexahydroazepin, Hexahydrodiazepin, Hexahydrothiepin.
Die nicht aromatischen Heterocyclen können jeweils durch Hydroxy, Oxo, Halogen, C1-4-Alkoxy, mit C1-4-Alkyl, ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-4-Alkyl substituiert sein.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4- butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäue u. a.
Bevorzugte Verbindungen sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe =NR8 steht,
Z für eine Bindung steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1- 12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3- 10-Cycloalkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1- 6-Alkyl, substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Acyl, Amino, C1-6- Carboxyalkylamino und/oder Hydroxy substituierte C3-10 Alicyclen, Alicyclische Ketone, oder nicht aromatische Heterocyclen bedeutet und
D N oder C-R3,
E N oder C-R4,
F N oder C-R5 und
G N oder C-R6 bedeuten, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Carboxyalkyl stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R8 und R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen und
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, sowie deren Isomeren und Salze.
Als ganz besonders wertvoll haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1- 12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3- 10-Cycloalkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1- 6-Alkyl, substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Acyl, Amino, C1-6- Carboxyalkylamino und/oder Hydroxy substituierte C3-10 Alicyclen, Alicyclische Ketone, oder nicht aromatische Heterocyclen bedeutet und
D N oder C-R3,
E N oder C-R4,
F N oder C-R5 und
G N oder C-R6 bedeuten, wobei
R3, R4, R5 und R5 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Carboxyalkyl stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkylkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, sowie deren Isomeren und Salze.
Ebenfalls von besonderem Interesse sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1- 12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3- 10-Cycloalkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1- 6-Alkyl, substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Acyl, Amino, C1-6- Carboxyalkylamino und/oder Hydroxy substituierte C3-10 Alicyclen, Alicyclische Ketone, oder nicht aromatische Heterocyclen bedeutet und
D C-R3, E C-R4, F C-R5 und G C-R6 bedeuten, wobei R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Carboxyalkyl stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
sowie deren Isomeren und Salze.
Von ganz besonderem Interesse sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Isochinolinyl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkylendioxy oder Phenyl substituiertes Cyclohexyl, Piperidinyl oder Oxocyclohexyl bedeutet und
D C-R3,
E C-R4,
F C-R5,
G C-R6 bedeuten, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff stehen und
R7 und R9 für Wasserstoff stehen,
sowie deren Isomeren und Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindern eine Phosphorylierung, d. h. bestimmte Tyrosinkinasen können selektiv inhibiert werde, wobei die persistente Angiogenese gestoppt werden kann. Somit wird beispielsweise das Wachstum und die Ausbreitung von Tumoren unterbunden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer inhibitorischen Aktivität in Bezug auf Phosphorylierung des VEGF- Rezeptors als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine persistente Angiogenese hervorgerufen oder gefördert werden.
Da die Verbindungen der Formel I als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT identifiziert werden, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die durch die über den VEGF-Rezeptor ausgelöste persistente Angiogenese oder eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität hervorgerufen oder gefördert werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren bzw. deren Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder alleine oder in Formulierung als Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, organische oder mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose und Verletzungen des Nervengewebes zum Einsatz kommen.
Bei der Behandlung von Verletzungen des Nervengewebes kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eine schnelle Narbenbildung an den Verletzungsstellen verhindert werden, d. h. es wird verhindert, daß die Narbenbildung eintritt, bevor die Axone wieder Verbindung miteinander aufnehmen. Damit würde eine Rekonstruktion der Nervenverbindungen erleichtert.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken.
Derartige Arzneimittel, deren Formulierungen und Verwendungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantations­ abstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose und Verletzungen des Nervengewebes.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken.
Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabi­ lisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff oder bei Bedarf ein oder mehrere Geschmacksstoffe beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die oben beschrieben Formulierungen und Darreichungsformen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin D bis G die obige Bedeutung haben und A OR13 ist, wobei R13 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl oder C1-4-Acyl ist, zuerst das Amin alkyliert und dann COA in ein Amid überführt, oder NH2 in Halogen überführt, A in ein Amid überführt und Halogen in das entsprechende Amin überführt sowie gegebenenfalls eine Schutzgruppe abspaltet, ein Amin acyliert oder ein Keton reduziert, es in ein Oxim verwandelt oder unter Ringaufweitung in ein Amid oder Lakton überführt.
oder
  • a) eine Verbindung der Formel III
    worin D bis G die obige Bedeutung haben und A Halogen oder OR13 ist, wobei R13 Wasserstoff, niedrig Alkyl oder Acyl sein kann, COA in ein Amid überführt, die Nitrogruppe zum Amin reduziert und dann alkyliert.
oder
  • a) eine Verbindung der Formel IV
    worin D bis G die obige Bedeutung haben und K Hydroxy oder Halogen bedeutet und A Halogen oder OR13 ist, wobei R13 Wasserstoff, niedrig Alkyl oder Acyl sein kann, K in ein Amin überführt, COA in ein Amid überführt oder, wenn K Hydroxy bedeutet, es in Halogen überführt und dann wie oben weiterverfährt.
oder
  • a) eine Verbindung der Formel V zuerst alkyliert und dann das Anhydrid in das Amid überführt.
Die Reihenfolge der Schritte kann in allen Fällen vertauscht werden.
Die Amidbildung erfolgt nach literaturbekannten Methoden. Zur Amidbildung kann man von einem entsprechenden Ester ausgehen. Der Ester wird nach J. Org. Chem. 1995, 8414 mit Aluminiumtrimethyl und dem entsprechenden Amin in Lösungsmitteln wie Toluol bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt. Enthält das Molekül zwei Estergruppen, werden beide in das gleiche Amid überführt.
Beim Einsatz von Nitrilen statt des Esters erhält man unter analogen Bedingungen Amidine.
Zur Amidbildung stehen aber auch alle aus der Peptidchemie bekannten Verfahren zur Verfügung. Beispielsweise kann die entsprechende Säure in aprotischen polaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dimethylformamid über eine aktiviertes Säurederivat, zum Beispiel erhältlich mit Hydroxybenzotriazol und einem Carbodiimid wie zum Beispiel Diisopropylcarbodiimid oder auch mit vorgebildeten Reagenzien wie zum Beispiel HATU (Chem. Comm. 1994, 201) oder BTU, bei Temperaturen zwischen 0oC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels mit dem Amin umgesetzt werden. Für die Amidbildung kann auch das Verfahren über das gemischte Säureanhydrid, das Säurechlorid, das Imidazolid oder das Azid eingesetzt werden. Bei Umsetzungen des Säurechlorids ist als Lösungsmittel Dimethylacetamid bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei 80-100°C bevorzugt.
Sollen verschiedene Amidgruppen in das Molekül eingeführt werden, muss beispielsweise die zweite Estergruppe nach der Erzeugung der ersten Amidgruppe in das Molekül eingeführt und dann amidiert werden oder man hat ein Molekül in dem eine Gruppe als Ester, die andere als Säure vorliegt und amidiert die beiden Gruppen nacheinander nach verschiedenen Methoden.
Thioamide sind aus den Anthranilamiden durch Umsetzung mit Diphosphadithianen nach Bull Soc. Chim. Belg. 87, 229, 1978 oder durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid in Lösungsmitteln wie Pyridin oder auch ganz ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 0°C bis 200°C zu erhalten.
Die Reduktion der Nitrogruppe wird in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Als Katalysatoren für die Reduktion sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin oder auch Palladiumhydroxid gegebenenfalls auf Trägern geeignet. Statt Wasserstoff können auch zum Beispiel Ammoniumformiat, Cyclohexen oder Hydrazin in bekannter Weise benützt werden. Reduktionsmittel wie Zinn-II-chlorid oder Titan-(III)- chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Als Reduktionsmittel ist auch Eisen nutzbar. Die Reaktion wird dann in Gegenwart einer Säure wie z. B. Essigsäure oder Ammoniumchlorid gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels wie zum Beispiel Wasser, Methanol, Eisen/Ammoniak etc. durchgeführt. Bei verlängerter Reaktionszeit kann bei dieser Variante eine Acylierung der Aminogruppe eintreten.
Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht so kann man das Amin einer reduktiven Alkylierung mit Aldehyden oder Ketonen unterwerfen, wobei man in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie beispielsweise Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt. Wenn man von einer primären Aminogruppe ausgeht, so kann man gegebenenfalls nacheinander mit zwei verschiedenen Carbonylverbindungen umsetzen, wobei man gemischte Derivate erhält [Literatur z. B. Verardo et al. Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al. Synthesis (1991), 1043]. Es kann vorteilhaft sein, zunächst die Schiffsche Base durch Umsetzung des Aldehyds mit dem Amin in Lösungsmitteln wie Ethanol oder Methanol, gegebenenfalls unter Zugabe von Hilfsstoffen wie Eisessig zu bilden und dann erst Reduktionsmittel wie z. B. Natriumcyanoborhydrid zuzusetzen.
Eine Alkylierung kann man auch dadurch erreichen, daß man nach der Mitsonubo Variante mit einem Alkohol in Gegenwart von beispielsweise Triphenylphosphin und Azodicarbonsäureester umsetzt. Eine Alkylierung der Aminogruppe kann aber auch durch Alkylierungsmittel wie Halogenide, Tosylate, Mesylate oder Triflate erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise polare Lösungsmittel wie Ethanol, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dimethylformamid. Der Zusatz einer Hilfsbase wie Triethylamin, DABCO Pyridin oder Kaliumcarbonat kann vorteilhaft sein.
Da bei einer freien Aminogruppe die Gefahr einer Doppelalkylierung besteht, kann vorteilhaft Isatosäureanhydrid eingesetzt werden. Mit Basen wie Natriumhydrid aber auch Cäsiumkarbonat in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 60°C, lässt es sich in das Anion überführen, das dann mit dem Alkylierungsmittel weiter umgesetzt wird.
Etherspaltungen werden nach literaturüblichen Verfahren durchgeführt. Dabei kann auch bei mehreren im Molekül vorhandenen Gruppen eine selektive Spaltung erreicht werden. Dabei wird der Ether beispielsweise mit Bortribromid in Lösungsmitteln wie Dichlormethan bei Temperaturen zwischen -100°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei -78°C behandelt. Es ist aber auch möglich, den Ether durch Natriumthiomethylat in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid zu spalten. Die Temperatur kann zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei 150°C liegen. Bei Benzyläthern gelingt die Spaltung auch mit starken Säuren wie zum Beispiel Trifluoressigsäure bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt.
Die Umwandlung einer Hydroxygruppe, die ortho- oder paraständig zu einem Stickstoff eines 6-Ringhetaryls steht, in Halogen, kann beispielsweise durch Umsetzen mit anorganischen Säurehalogeniden wie zum Beispiel Phosphoroxychlorid, gegebnenfalls in einem inerten Lösungsmittel, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder des Säurehalogenids durchgeführt werden.
Die Substitution eines Halogens, Tosylates, Triflates oder Nonaflates, die ortho oder para zu einem Stickstoff in einem 6-gliedrigen Heteroaromaten stehen, gelingt durch Umsetzung mit einem entsprechenden Amin in inerten Lösungsmitteln wie beispielsweise Xylol oder in polaren Lösungsmitteln wie N-Methylpyrrolidon oder Dimethylacetamid bei Temperaturen von 60-170°C. Es ist aber auch Erhitzen ohne Lösungsmittel möglich. Der Zusatz einer Hilfsbase wie Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat oder der Zusatz von Kupfer und/oder Kupferoxid kann vorteilhaft sein. Bei nicht aktivierten Halogenen oder Triflaten ist nach J. org. Chem. 2000, 1158 eine Palladium-katalysierte Einführung des Aminteils möglich. Als Base dient vorzugsweise Natrium-t-butylat, als Hilfsligang ein Biphenylphosphin.
Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über eine Aminogruppe kann beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Kupfer(I)chlorid oder Kupfer(I)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder mit Kaliumjodid umsetzt.
Wenn ein organischer Salpetrigsäureester benutzt wird, kann man die Halogene z. B. durch Zusatz von Methylenjodid oder Tetrabrommethan einführen in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylformamid. Die Entfernung der Aminogruppe kann entweder durch Umsetzung mit einem organischen Salpetrigsäreester in Tetrahydrofuran oder durch Diazotierung und reduktive Verkochung des Diazoniumsalzes beispielsweise mit phosphoriger Säure gegebenenfalls unter Zugabe von Kupfer(I)oxid bewerkstelligt werden.
Die Einführung von Fluor gelingt beispielsweise durch Balz-Schiemann-Reaktion des Diazoniumtetrafluorborates oder nach J. Fluor. Chem. 76, 1996, 59-62 durch Diazotierung i. G. von HFxPyridin und anschliessende Verkochung gegebenenfalls i. G. einer Fluoridionenquelle wie z. B. Tetrabutylammoniumfluorid.
Die Abspaltung von Ketalschutzgruppen erfolgt in bekannter Weise beispielsweise, indem man in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder Aceton mit einer wässrigen Säure, vorzugsweise 4N-Salzsäure bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt.
Die Abspaltung der t-Butoxycarbonylgruppe erfolgt bekanntermassen dadurch, dass man in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ethanol mit einer Säure wie z. B. 1 N-Salzsäure bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt. Es ist auch möglich, die t-BOC-Gruppe mit starken Säuren wie Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen -20°C bis zum Siedepunkt, vorzugsweise bei Raumtemperatur abzuspalten. Ein Lösungsmittel wie Methylenchlorid ist nicht unbedingt erforderlich, kann aber vorteilhaft sein.
Die Reduktion eines Ketons geschieht in bekannter Weise durch ein komplexes Metallhydrid wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid in Lösungsmitteln wie Ethanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Acylierung eines Amins erfolgt in bekannter Weise entweder nach den unter Amidbildung beschriebenen Verfahren oder durch Umsetzung mit aktivierten Säurederivaten wie beispielsweise Säurechlorid oder Säureanhydrid in Lösungsmiteln wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart von Basen wie Triethylamin. Ein Zusatz von katalytischen Mengen Dimethylaminopyridin kann vorteilhaft sein.
Eine Ringaufweitung eines Ketons zum nächsthöheren Lakton kann durch die Bayer Villiger Oxydation, für die eine Reihe von Varianten beschrieben ist, erreicht werden. Das Keton kann zum Beispiel mit einer Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure oder Magnesiummonoperoxyphthalat in Lösungsmitteln wie beispielsweise Methylenchlorid umgesetzt werden. Möglich ist aber auch eine Reaktion mit Wasserstoffperoxid in Ameisensäure oder Natriumperborat in Trifluoressigsäure.
Eine Ringaufweitung des Ketons zum nächsthöheren Laktam kann in bekannter Weise durch eine Schmidt-Reaktion des Ketons oder durch die Beckmann Umlagerung des Oxims erfolgen. Für beide Reaktionen sind eine ganze Reihe von Variationen beschrieben. Bei der Schmidt-Reaktion wird das Keton beispielsweise mit Natriumazid in starken Säuren wie konzentrierter Salzsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure ohne Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln wie Acetonitril, Chloroform oder Methylenchlorid umgesetzt.
Bei der Beckmann-Umlagerung wird das Oxim einer Carbonylverbindung mit Säuren wie Polyphosphorsäure oder deren Trimethylsilylester oder mit Lewis-Säuren wie Aluminiumtrijodid oder Eisen(III)chlorid imprägniertem Montmorillonit ohne Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln wie Acetonitril bei erhöhter Temperatur umgesetzt. Man kann aber auch das Mesylat oder Tosylat des Oxims herstellen und anschliessend mit Basen wie wässriger Natronlauge oder mit Lewis-Säuren wie Diethylaluminiumchlorid behandeln.
Die Oximbildung erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Lösungsmitteln wie Ethanol, gegebenenfalls unter Zusatz von Basen, wie Pyridin, Natriumacetat oder wässriger Natronlauge, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, jede Form von Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäß Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1 N-(Isochinolin-3-yl)-2-(4,4-Ethylendioxy)cyclohexylmethyl)aminobenzoesäureamid
144 mg (1 mMol) 3-Aminoisochinolin werden in 10 ml absolutem Toluol unter Argon und Feuchtigkeitsausschluss bei 4°C mit 0,5 ml einer 2molaren Lösung von Trimethylaluminium in Toluol versetzt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend fügt man 240 mg (0,92 mMol) 2-(4,4-Ethylendioxy)cyclohexylmethyl)- aminobenzoesäuremethylester dazu und erwärmt für 2 h auf 120°C Badtemperatur. Der Ansatz wird mit 30 ml einer verdünnten Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dreimal mit ca 30 ml Essigester ausgeschüttelt. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Hexan : Essigester = 1 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 151 mg (39,3% d. Th.) an 2-(4,4-N-(Isochinolin-3-yl)-2-(4,4-Ethylendioxy)cyclo­ hexylmethyl)aminobenzoesäureamid vom Schmelzpunkt 176,7°C.
In analoger Verfahrenseise zu Beispiel 1 werden hergestellt:
Beispiel 2 2-(4,4-N-(Isochinolin-3-yl)-2-(4-oxocyclohexylmethyl)aminobenzoesäureamid
100 mg (0,24 mMol) 2-(4,4-N-(Isochinolin-3-yl)-2-(4,4-Ethylendioxy)cyclohexylmethyl)- aminobenzoesäureamid werden in 15 ml Aceton vorgelegt und mit 1 ml 4-N Salzsäure versetzt. Es wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird der Niederschlag abgesaugt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit 1-N Natronlauge ausgeschüttelt. Der unlösliche Rückstand wird abgesaugt. Die Essigesterphase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus dem abgesaugten Rückstand und dem Eindampfrückstand der Essigesterphase erhält man 66 mg (73% d. Th.) 2-(4,4-N-(Isochinolin-3-yl)-2-(4-oxocyclohexylmethyl)aminobenzoesäure­ amid vom Schmelzpunkt 147,7°C.
Beispiel 3 N-(Indazol-5-yl)-2-(tetrahydropyran-4-yl)methylaminobenzoesäureamid
235 mg (1 mMol) 2-(Tetrahydropyran-4-yl)methylaminobenzoesäure werden in 10 ml Dimethylformamid mit 266 mg (2 mMol) 5-Aminoindazol versetzt. Zu dieser Lösung werden unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß 253 mg (2,5 mMol) N- Methylmorpholin und 456 mg (1,2 mMol) O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumhexafluorophosphat hinzugefügt. Diese Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Man engt am Vakuum ein, nimmt in verdünnter Natriumhydrogenkarbonatlösung auf und extrahiert dreimal mit je 30 ml Essigester. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester ausgerührt und abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethanol = 10 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 124 mg (35% d. Th.) an N-(Indazol-5-yl)-2-(tetrahydropyran-4-yl)methylaminobenzoe­ säureamid vom Schmelzpunkt 173,6°C.
Beispiel 4 N-Trifluormethyl 2-(cyclohexylmethylamino)benzoesäureamid
259 mg (1 mMol)-Cyclohexylmethylaminonicotinsäuerethylester werden in 5 ml N- Methylpyrrolidon mit 161 mg (1 mMol) 3-Trifluormethylanilin versetzt und 3 h auf 150 °C Badtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wird dann am Vakuum abgezogen und der Rückstanf über Kieselgel mit Cyclohexan : Essigester = 1 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 100 mg N-Trifluormethyl 2- (cyclohexylmethylamino)benzoesäureamid.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Zwischenprodukte, die bevorzugt zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden können.
Herstellung der Zwischenprodukte
Ethyl-4,4-(ethylendioxy)cyclohexancarboxylat wird nach J. org. Chem., 62, 5288, 1997, hergestellt.
A. 4,4-(Ethylendioxy)cyclohexancarbaldehyd
214 mg (1 mMol) Ethyl-4,4-(ethylendioxy)cyclohexancarboxylat werden in 15 ml Toluol unter Argon und Feuchtigkeitsausschluss auf -78°C gekühlt und tropfenweise mit 0,85 ml einer 1,2molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) in Toluol versetzt. Nach 15 min Rühren bei dieser Temperatur wird mit ca 10 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 148 mg (85% d. Th.) an 4,4-(Ethylendioxy)cyclohexancarbaldehyd.
In analoger Verfahrensweiseeise werden hergestellt:
Tetrahydropyranyl-4-carbaldehyd
N-Benzylpiperidin-4-carbaldehyd
N-BOC-4-formylpiperidin
(Nach Org. Prep. Proc. Int. 32, 96, 2000 hergestellt)
B. 2-(4,4-Ethylendioxy)cyclohexylmethyl)aminobenzoesäuremethylester
334 mg (2,21 mMol) Anthranilsäuremethylester werden in 18,4 ml absolutem Methanol gelöst und mit 600 mg (3,53 mMol) 4,4-(Ethylendioxy)cyclohexancarbaldehyd sowie 0,18 ml Eisessig versetzt. Der Ansatz wird 24 h bei raumtemperatur gerührt, mit 22 mg (3,53 mMol) Natriumcyanoborhydrid versetzt und nochmals 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dreimal mit je 30 ml Essigester ausgeschüttet. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Hexan : Essigester = 8 : 2 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 251 mg (27,2% d. Th.) an 2-(4,4-Ethylendioxy)cyclohexylmethyl)aminobenzoesäure­ methylester.
In analoger Verfahrensweisweise werden hergestellt:
6-Fluor-2-(tetrahydropyran-4-yl)methylaminobenzoesäuremethylester
2-(Tetrahydropyran-4-yl)methylaminobenzoesäuremethylester
2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)methylaminobenzoesäuremethylester
C. N-Benzylpiperidin-4-carbonsäureethylester
1 g (6,4 mMol) Piperidin-4-carbonsäureethylester werden in 10 ml absolutem Ethanol mit 0,75 ml (6,4 mMol) Benzylchlorid und 1,52 g (11 mMol) Kaliumcarbonat versetzt. Der Ansatz wird 30 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Essigester/­ wasser verteilt. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Hexan : Essigester = 1 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert Man erhält 991 mg (64% d. Th.) an N-Benzylpiperidin-4-carbonsäureethylester.
D. 2-Cyclohexylmethylaminonicotinsäureethylester
391 mg (2 mMol) 2-Carboxyethyliminoessigsäureethylesterhydrochlorid (hergestellt nach Het. 1996, 43 (9), 1981) werden in 5 ml Ethanol mit 226 mg (2 mMol) Cyclohexylmethylamin versetzt. Nach 10 min setzt eine Trübung ein. Anschliessend werden 0,48 ml (2 mMol) Malonaldehyddiethylacetal zugesetzt und der Ansatz 4 h zum Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Hexan : Essigester = 1 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert Man erhält 150 mg 2- Cyclohexylmethylaminonicotinsäureethylester.
E. N-Cyclohexylmethylisatosäureanhydrid
815 mg (5 mMol) Isatosäureanhydrid werden in 15 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und unter Schutzgas und Feuchtigkeitsausschluß mit 220 mg (5,5 mMol) Natruiumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Es wird 1 h auf 60°C erwärmt. Nach Abkühlen werden 885 mg (5 mMol) Cyclohexylmethylbromid hinzugefügt und der Ansatz 4 h auf 60°C erwärmt. Es wird dann mit Wasser auf 60 ml verdünnt und dreimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Hexan : Essigester = 1 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert Man erhält 300 mg N-Cyclohexylmethylisatosäureanhydrid.
Soweit die Herstellung der Zwischenverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die beschriebenen Zwischenverbindungen sind besonders zur Herstellung der erfindungsgemäßen Anthranylamide geeignet.
Die Zwischenverbindungen sind somit ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Zwischenverbindungen sind teilweise selbst aktiv und können somit ebenfalls zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose und Verletzungen des Nervengewebes zum Einsatz kommen.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Zwischenverbindungen ebenfalls die Ascites-Bildung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken.
Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele erläutern die biologische Wirkung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne diese auf die Beispiele zu beschränken.
Für die Versuche benötigte Lösungen Stammlösungen
Stammlösung A: 3 mM ATP in Wasser pH 7,0 (-70°C)
Stammlösung B: g-33P-ATP 1 mCi/100 µl
Stammlösung C: poly-(Glu4Tyr) 10 mg/ml in Wasser
Lösung für Verdünnungen
Substratlösemittel: 10 mM DTT, 10 mM Manganchlorid, 100 mM Magnesiumchlorid
Enzymlösung: 120 mM Tris/HCl, pH 7,5, 10 µM Natriumvanadiumoxid
Anwendungsbeispiel 1 Hemmung der KDR- und FLT-1 Kinaseaktivität in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindungen
In einer spitz zulaufenden Mikrotiterplatte (ohne Proteinbindung) werden 10 µl Substratmix (10 µl Vol ATP Stammlösung A + 25 µCi g-33P-ATP (ca. 2,5 µl der Stammlösung B) + 30 µl poly-(Glu4Tyr) Stammlösung C + 1,21 ml Substratlösemittel), 10 µl Hemmstofflösung (Substanzen entsprechend den Verdünnungen, als Kontrolle 3% DMSO in Substratlösemittel) und 10 µl Enzymlösung (11,25 µg Enzymstammlösung (KDR oder FLT-1 Kinase) werden bei 4°C in 1,25 ml Enzymlösung verdünnt) gegeben. Es wird gründlich durchgemischt und bei 10 Minuten Raumtemperatur inkubiert. Anschließend gibt man 10 µl Stop-Lösung (250 mM EDTA, pH 7,0) zu, mischt und überträgt 10 µl der Lösung auf einen P 81 Phosphozellulosefilter. Anschließend wird mehrfach in 0,1 M Phosphorsäure gewaschen. Das Filterpapier wird getrocknet, mit Meltilex beschichtet und im Microbetazähler gemessen.
Die IC50-Werte bestimmen sich aus der Inhibitorkonzentration, die notwendig ist, um den Phosphateinbau auf 50% des ungehemmten Einbaus nach Abzug des Leerwertes (EDTA gestoppte Reaktion) zu hemmen.
Die Ergebnisse der Kinase-Inhibition IC50 in µM sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt:

Claims (13)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe =NR8 steht,
Z für eine Bindung, die Gruppe =NR10 oder =N-, verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder die Gruppe
steht,
m, n und o für 0-3 stehen,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, C1-6 Alkyl oder die Gruppe =NR11 stehen und/oder Ra und/oder Rb mit Rc und/oder Rd oder Rc mit Re und/oder Rf eine Bindung bilden können, oder bis zu zwei der Reste Ra-Rf eine Brücke mit je bis zu 3 C-Atomen zu R1 oder zu R7 schließen können,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl; und/oder NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1- 12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3- 10-Cycloalkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1- 6-Alkyl, substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Acyl, Amino, C1-6- Carboxyalkylamino und/oder Hydroxy substituierte C3-10 Alicyclen, Alicyclische Ketone, oder nicht aromatische Heterocyclen bedeutet und
D N oder C-R3,
E N oder C-R4,
F N oder C-R5 und
G N oder C-R6 bedeuten, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Carboxyalkyl stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder mit Ra-Rf von Z oder zu R1 eine Brücke mit bis zu 3 Ringgliedern bildet,
R8, R9 R10 und R11 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen,
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann, sowie deren Isomeren und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der
A für die Gruppe =NR7, steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe =NR8 steht,
Z für eine Bindung steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/ oder NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10- Cycloalkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl, substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Acyl, Amino, C1-6-Carboxyalkylamino und/oder Hydroxy substituierte C3-10 Alicyclen, Alicyclische Ketone, oder nicht aromatische Heterocyclen bedeutet und
D N oder C-R3,
E N oder C-R4,
F N oder C-R5 und
G N oder C-R6 bedeuten, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6- Carboxyalkyl stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R8 und R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen und
R12 und R13 für Wasserstoff C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
sowie deren Isomeren und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/ oder NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10- Cycloalkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl, substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Acyl, Amino, C1-6-Carboxyalkylamino und/oder Hydroxy substituierte C3-10 Alicyclen, Alicyclische Ketone, oder nicht aromatische Heterocyclen bedeutet und
D N oder C-R3,
E N oder C-R4,
F N oder C-R5 und
G N oder C-R6 bedeuten, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6- Carboxyalkyl stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkylkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
sowie deren Isomeren und Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/ oder NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10- Cycloalkenyl; oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl, substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6- Acyl, Amino, C1-6-Carboxyalkylamino und/oder Hydroxy substituierte C3-10 Alicyclen, Alicyclische Ketone, oder nicht aromatische Heterocyclen bedeutet und
D C-R3,
E C-R4,
F C-R5 und
G C-R6 bedeuten, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6- Carboxyalkyl stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und
R12 Und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
sowie deren Isomeren und Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4,
in der
A für die Gruppe =NR7 steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Isochinolinyl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R2 unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6- Alkylendioxy oder Phenyl substituiertes Cyclohexyl, Piperidinyl oder Oxocyclohexyl bedeutet und
D C-R3,
E C-R4,
F C-R5,
G C-R6 bedeuten, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff stehen und
R7 und R9 für Wasserstoff stehen, sowie deren Isomeren und Salze.
6. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes, zur Unterbindung der Ascites-Bildung und zur Unterdrückung VEGF-bedingter Ödeme.
7. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, zur Behandlung von Tumoren, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes, zur Unterbindung der Ascites-Bildung und zur Unterdrückung VEGF-bedingter Ödeme.
9. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit geeigneten Formulierungs und Trägerstoffen.
10. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT.
11. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 in Form eines pharmazeutischen Präparats für die enteral, parenterale und orale Applikation.
12. Zwischenverbindungen 4,4-(Ethylendioxy)cyclohexancarbaldehyd, Tetrahydropyranyl-4-carbaldehyd, N-BOC-4-formylpiperidin, N-Benzylpiperidin-4-carbaldehyd, 2-(4,4-Ethylendioxy)cyclohexylmethyl)- aminobenzoesäuremethylester, 6-Fluor-2-(tetrahydropyran-4-yl)methyl-amino­ benzoesäuremethylester, 2-(Tetrahydropyran-4-yl)methylaminobenzoesäure­ methylester, 2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)methylaminobenzoesäuremethylester, N-Benzylpiperidin-4-carbonsäureethylester, 2-Cyclohexylmethylaminonicotin­ säureethylester und N-Cyclohexylmethylisatosäureanhydrid zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
13. Verbindungen gemäß Anspruch 12, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes, zur Unterbindung der Ascites-Bildung und zur Unterdrückung VEGF-bedingter Ödeme.
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Priority Applications (27)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10023484A DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2000-05-09 Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
CZ20023678A CZ20023678A3 (cs) 2000-05-09 2001-05-07 Anthranilamidy a jejich použití k potlačení angiogeneze
MXPA02010914A MXPA02010914A (es) 2000-05-09 2001-05-07 Amidas de antranilo y su uso como medicamentos.
JP2001582272A JP2003533450A (ja) 2000-05-09 2001-05-07 アントラニルアミドおよび製剤としてのそれらの使用
HR20020976A HRP20020976A2 (en) 2000-05-09 2001-05-07 Anthranyl amides and their use as medicaments
AU63915/01A AU784990B2 (en) 2000-05-09 2001-05-07 Anthranyl amides and their use as medicaments
NZ521701A NZ521701A (en) 2000-05-09 2001-05-07 Anthranyl amides and their use as medicaments
RU2002131885/04A RU2263664C2 (ru) 2000-05-09 2001-05-07 Антраниламиды и их применение в качестве лекарственных средств
KR1020027014965A KR20020094023A (ko) 2000-05-09 2001-05-07 안트라닐 아미드 및 그의 약제로서의 용도
EEP200200626A EE200200626A (et) 2000-05-09 2001-05-07 Antraniilamiidid ja nende kasutamine ravimitena
CNB018093256A CN1309704C (zh) 2000-05-09 2001-05-07 邻氨基苯甲酸酰胺及其作为药物的应用
US10/275,479 US7012081B2 (en) 2000-05-09 2001-05-07 Anthranyl amides and their use as medicaments
PCT/EP2001/005168 WO2001085671A2 (de) 2000-05-09 2001-05-07 Anthranylamide und deren verwendung als arzneimittel
CA002407817A CA2407817A1 (en) 2000-05-09 2001-05-07 Anthranilamides and their use as pharmaceutical agents
HK03109105.0A HK1056716B (en) 2000-05-09 2001-05-07 Anthranyl amides and their use as medicaments
PL01358017A PL358017A1 (en) 2000-05-09 2001-05-07 Anthranyl amides and their use as medicaments
IL15270501A IL152705A0 (en) 2000-05-09 2001-05-07 Anthranyl amides and their use as medicaments
YU82802A YU82802A (sh) 2000-05-09 2001-05-07 Antranilamidi i njihova primena kao sredstva za lečenje
EP01938194A EP1280762A2 (de) 2000-05-09 2001-05-07 Anthranylamide und deren verwendung als arzneimittel
HU0302126A HUP0302126A3 (en) 2000-05-09 2001-05-07 Anthranyl amides and their use as medicaments
SK1586-2002A SK15862002A3 (sk) 2000-05-09 2001-05-07 Antranilamidy a ich použitie, liečivo obsahujúce tieto zlúčeniny a medziprodukty na prípravu týchto zlúčenín
BR0110486-1A BR0110486A (pt) 2000-05-09 2001-05-07 Antranilamidas e sua aplicação como medicamento
UA2002129864A UA77396C2 (en) 2000-05-09 2001-07-05 Anthranilamides as inhibitors of kdr and flt tyrosine kinase, intermediate substances used in synthesis of anthranilamides, pharmaceutical drug and used of anthranilamides for manufacturing pharmaceuticals
BG107260A BG107260A (bg) 2000-05-09 2002-11-08 Антраниламиди и използването им като лекарствени средства
NO20025357A NO20025357L (no) 2000-05-09 2002-11-08 Antranylamider og deres anvendelse som legemidler
ZA200209905A ZA200209905B (en) 2000-05-09 2002-12-05 Anthranyl amides and their use as medicaments.
US11/193,421 US20050261343A1 (en) 2000-05-09 2005-08-01 Anthranilamides and their use as pharmaceutical agents

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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) * 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
JP2004528378A (ja) 2001-05-08 2004-09-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｎ−オキシドアントラニルアミド誘導体と医薬製剤としての利用
DK1387838T3 (da) * 2001-05-08 2006-08-14 Schering Ag Cyanoanthranylamid-derivater og deres anvendelse som lægemidler
AU2003218736B2 (en) * 2002-03-13 2009-01-08 Janssen Pharmaceutica N.V. New inhibitors of histone deacetylase
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7615565B2 (en) * 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
NZ538745A (en) * 2002-08-29 2007-06-29 Nissan Chemical Ind Ltd Process for producing aminobenzopyran compound
US7202260B2 (en) * 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
TW200529812A (en) * 2003-12-26 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzamide derivatives
US7427390B2 (en) * 2004-03-10 2008-09-23 Schering Ag Radiohalogenated benzamide derivatives and their use in tumor diagnosis and tumor therapy
DE102004011720B4 (de) * 2004-03-10 2008-04-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Radiohalogenierte Benzamidderivate und deren Verwendung in der Tumordiagnostik und Tumortherapie
US7507748B2 (en) 2004-07-22 2009-03-24 Amgen Inc. Substituted aryl-amine derivatives and methods of use
EP1655295A1 (de) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamid-Pyridinharnstoffe als VEGF Rezeptor Kinase Inhibitoren
US7906533B2 (en) * 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (de) * 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Neue Antranilamidpyrdinharnstoffe mit hemmender Wirkung auf VEGF-Rezeptor Kinase
CN103102303B (zh) 2004-12-31 2015-10-28 雷迪博士实验室有限公司 作为cetp抑制剂的苄胺衍生物
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
KR20080071562A (ko) * 2005-11-30 2008-08-04 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 ２-아미노벤즈아미드 유도체
PL2274303T3 (pl) * 2008-03-31 2013-03-29 Teva Pharma Sposoby otrzymywania sunitynibu i jego soli
WO2010022725A1 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Leo Pharma A/S Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
KR101774223B1 (ko) 2011-08-18 2017-09-12 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제인 치환된 헤테로시클릭 아민 화합물
AU2012313971B2 (en) 2011-09-27 2016-09-29 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3, 4 -b] pyridine derivatives as cholesteryl ester -transfer protein (CETP) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US4568687A (en) * 1983-02-28 1986-02-04 American Cyanamid Company N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions
DE69418704T2 (de) * 1993-12-27 1999-11-25 Eisai Co., Ltd. Anthranilsäure derivate
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
DK0832069T3 (da) * 1995-06-07 2003-04-22 Pfizer Biphenyl-2-carboxylsyre-tetrahydroisoquinolin-6-ylamidderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som inhibitorer af sekretion af mikrosomalt triglyceridoverførselsprotein og/eller apolipoprotein B (Apo B)
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
ATE272633T1 (de) 1998-12-23 2004-08-15 Lilly Co Eli Aromatische amiden
DE10023486C1 (de) * 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023485A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1486302A (zh) * 2000-12-07 2004-03-31 CV���ƹ�˾ 作为抗冠状动脉疾病或动脉硬化的abca-1加强化合物的取代1,3,5-三嗪和嘧啶
US20030134836A1 (en) * 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
DK1387838T3 (da) * 2001-05-08 2006-08-14 Schering Ag Cyanoanthranylamid-derivater og deres anvendelse som lægemidler
MXPA03010099A (es) * 2001-05-08 2004-03-10 Schering Ag Amidas de antranilamida-piridina selectivas como inhibidores de vegfr-2 y vegfr-3.
US20040039019A1 (en) * 2002-06-19 2004-02-26 Schering Ag Selected anthranilaminde pyridinamides and their use as pharmaceutical agents
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7148357B2 (en) * 2002-07-31 2006-12-12 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7517894B2 (en) * 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7615565B2 (en) * 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7202260B2 (en) * 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
US7906533B2 (en) * 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (de) * 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Neue Antranilamidpyrdinharnstoffe mit hemmender Wirkung auf VEGF-Rezeptor Kinase
EP1655295A1 (de) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamid-Pyridinharnstoffe als VEGF Rezeptor Kinase Inhibitoren

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Publication number Publication date
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US7012081B2 (en) 2006-03-14
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AU6391501A (en) 2001-11-20
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US20050261343A1 (en) 2005-11-24
KR20020094023A (ko) 2002-12-16
CN1429200A (zh) 2003-07-09
UA77396C2 (en) 2006-12-15
PL358017A1 (en) 2004-08-09
JP2003533450A (ja) 2003-11-11
NO20025357D0 (no) 2002-11-08
WO2001085671A3 (de) 2002-04-11
AU784990B2 (en) 2006-08-17
NO20025357L (no) 2002-11-08

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