CZ291401B6

CZ291401B6 - Farmaceutický prostředek pro solubilizaci obtížně rozpustné účinné látky v nosiči a způsob jeho výroby

Info

Publication number: CZ291401B6
Application number: CZ199645A
Authority: CZ
Inventors: Ulrich Posanski
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1993-07-08
Filing date: 1994-07-08
Publication date: 2003-03-12
Also published as: DE4322826A1; CY2604B2; NZ269552A; FI116714B; HU9503868D0; ES2124420T3; JPH08512303A; FI116197B; NO306929B1; ATE201985T1; DE4494851D2; FI960042L; RU2140291C1; CA2166204A1; ES2159564T3; EP0710104B1; FI960032L; CY2308B1; NO960062L; DE59410365D1

Abstract

Jsou pops ny farmaceutick prost°edky pro obt n rozpustn · inn l tky jako i zp soby v²roby t chto prost°edk . Jako solubiliza n prost°edky jsou pou ity estery mastn²ch kyselin s polyglycerolem nebo estery mastn²ch kyselin se sorbitanem v kombinaci s lipofiln mi pomocn²mi l tkami a neionogenn mi tenzidy.\

Description

Vynález se týká farmaceutických prostředků s obtížně rozpustnými účinnými látkami jakož i způsobů výroby těchto prostředků.

Dosavadní stav techniky

Obecně má podávání farmaceutické účinné látky orální aplikací, jako tabletami, tobolkami nebo dražé, výhody oproti jiným formám aplikace, například parenterální. Čistě subjektivně se nemoci, které musí být léčeny injekčně, pokládají za závažnější nežli nemoci, u kterých se podávání tablet, tobolek nebo dražé téměř nevnímá. Zejména výhodné u těchto aplikačních forem je, že si je pacient může podávat sám, zatímco parenterální aplikační formy musí být až na několik málo výjimek aplikovány lékařem, popřípadě kvalifikovanou zdravotnickou pomocnou sílou.

Po podání a dezintegraci orální aplikační formy působí na účinnou látku kapalina v gastrointestinálním traktu, například žaludeční nebo střevní šťáva. Mnohé účinné látky, které mají být aplikovány orálně, mají lipofilní vlastnosti ajsou tedy ve vodném prostředí gastrointestinálního traktu obtížně rozpustné. Tím se snižuje množství účinné látky schopné resorpce a tedy i její biologická dostupnost. To obecně vede k nutnosti použití vyšších dávek účinné látky, která má být aplikována. Důsledkem toho je zvýšená biologická variabilita a nežádoucí výkyvy v účinnosti.

Ke zlepšení rozpustnosti obtížné rozpustných účinných látek byly popsány tak zvané solubilizátory, například hydrofilní kosolvencie jako ethanol, propylenglykol, kapalné polyethylenglykoly nebo lipofilní solubilizátory jako lecitin, estery mastných kyselin s polyglykoly nebo estery mastných kyselin s glycerolpolyglykoly. Použití takových solubilizátorů je problematické vzhledem ke snížené toleranci a nedostatečné stabilitě aplikační formy, například jejím separačním účinkům.

V německé zveřejněné přihlášce DCS 40 05 190 bylo proto navrženo použití parciálních esterů mastných kyselin s glycerolem nebo parciálních esterů s propylenglykolem. Tyto pomocné látky (kotenzidy) mají tu nevýhodu, že je lze získat jen v úzkém rozmezí HLB 2 až a. To umožňuje jen omezenou variabilitu hmotnostních poměrů jednotlivých složek nosiče za účelem přizpůsobení různým rozpustnostem účinných látek, které mají být rozpuštěny.

Podstata vynálezu

Vynález si klade za úkol zvýšit, popřípadě zlepšit rozpustnost, resorpční schopnost a v důsledku toho i biologickou dostupnost účinných látek, které mají být aplikovány orálně, volbou zvláště vhodných pomocných látek.

Tento úkol je vyřešen vynálezem, který se týká zvláště výhodného farmaceutického prostředku pro zlepšenou solubilizaci ve vodě obtížně rozpustné účinné látky v nosiči. Nosič podle vynálezu sestává z následujících komponent:

a) přibližně 10 až 50 hmotnostních %, vztaženo na hmotnost nosiče, kotenzidu, který je v podstatě čistý neboje přítomen jako směs, s hydrofílně lipofilní rovnováhou menší než 10 (hodnota HBL podle Griffína), zvoleného ze skupiny esterů mastných kyselin s polyglycerolem a esterů mastných kyselin se sorbitanem,

-1 CZ 291401 B6

b) přibližně 5 až 40 hmotnostních %, vztaženo na hmotnost nosiče, farmaceuticky přijatelného oleje, který je v podstatě čistý neboje přítomen jako směs a který obsahuje triglycerid jako hlavní lipofilní složku, a

c) přibližně 10 až 50 hmotnostních %, vztaženo na hmotnost nosiče, v podstatě čistého nebo jako směs přítomného neionogenního tenzidu o hodnotě HLB větší než 10 a popřípadě dalších farmaceuticky přijatelných pomocných látek.

Kromě toho je předmětem vynálezu též způsob výroby farmaceutického prostředku obsahujícího solubilizovanou ve vodě obtížně rozpustnou účinnou látku v nosiči sestávajícím z uvedených komponent. Tento prostředek je vhodný k plnění do forem pro orální dávkovači jednotky, například do škrobových tobolek, tvrdých želatinových tobolek nebo měkkých želatinových tobolek.

Výrazy použité shora a dále jsou v rámci popisu vynálezu definovány následovně:

Výraz farmaceutický prostředek definuje směs solubilizované, ve vodě obtížně rozpustné účinné látky nebo směsi účinných látek v nosiči sestávajícím z uvedených komponent, kterou je možno 20 zpracovat na orální aplikační formy, s výhodou na škrobové, tvrdé želatinové nebo měkké želatinové tobolky.

Výraz solubilizovaný nebo solubilizace ve vodě obtížně rozpustné účinné látky nebo směsi účinných látek definuje dispergační proces působením vhodného solubilizačního činidla, který 25 zvyšuje dispergační schopnost účinné látky tak dalece, že se terapeuticky účinná dávka dokonale rozpustí nebo alespoň se stane parciálním rozpouštěcím procesem biologicky dostupnou. Výraz dispergační schopnost definuje měřítko pro tvorbu mikroemulzí, pravých molekulárních roztoků účinných látek a pomocných látek ve vodě jakož i koloidních roztoků, například roztoků asociačních koloidů nebo molekulárních koloidů, které jsou čiré nebo opalescentní, a popřípadě po 30 filtraci, zejména za použití sterilních filtrů přibližně o průměru pórů 5 až 10 pm, neobsahují žádné pevné částice, nebo například micelámích roztoků nebo sferokoloidů, které mohou být rozděleny pouze v ultracentrifuze. Dispergační schopnost může být uvedena například v mg nebo mmol na litr vody.

Farmaceutická ve vodě obtížně rozpustná účinná látka nebo směs účinných látek má rozpustnost ve vodě menší než 500 mg/1000 ml, s výhodou nižší než 200 mg/1.

Zejména vhodné obtížně rozpustné účinné látky jsou imunosupresiva s makrolidovou strukturou, například cyklosporin A, cyklosporin G, rapamycin, takrolimus, deoxyspergualin, mykofenolát40 mofetil, gusperimus, nesteroidní antiflogistika, například kyselina acetylsalicylová, ibuprofen, popřípadě S(+)-ibuprofen, indomethacin, diklofenak, piroxikam, meloxikam, tenoxikam, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen, fenoprofen, felbinak, sulindak, etodolak, oxyfenbutazon, fenylbutazon, nabumeton, dihydropyridinové deriváty s kardiovaskulární účinností, například nifedipin, nitrendipin, nimodipin, nisoldipin, isradipin, felodipin, amlodipin, nilvadipin, lacidipin, 45 benidipin, masnidipin, fumidipin, niguldipin, neuroterapeutika, například kyselina alfa-lipoová, muramylové peptidy, např. muramyldipeptid nebo muramyltripeptid, romurtid, vitaminy rozpustné v tucích, například vitamin A, D, E nebo F; alkaloidy, např. vinkopektin, vinkristin, vinblastin, reserpin, kodein, námelové alkaloidy, např. bromokriptin, dihydroergotamin, dihydroergokristin; protinádorové prostředky, např. chlorambucil, etoposid, teniposid, idoxifen. tallimustin, teloxan50 tron, tirapazamin, carzelesin, dexniguldinin, intoplicin, idarubicin, miltefosin, trofosfamid, teloxantron, melfalan, lomustin, 4,5-bis(4'-fluoranilino)ftalimid; imunomodulátory, např. thymolctonan, prezatid-octan měďnatý; protiinfekční prostředky, např. erythromycin, daunorurubicin, gramicidin, doxorubicin, amfotericin B, gentamycin, leukomycin, streptomycin, ganefromycin, rifamexil, ramoalanin, spiramycin; antimykotika, např. flukonazol, ketokonazol, itrakona55 zol; antagonisté H2-receptoru, např. famotidin, cimetidin, ranitidin, roxatidin, nizatidin, omepra-2CZ 291401 B6 zol, inhibitory proteinkinázy, např. N-(4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)fenyl- ' benzamid, N-benzoylstaurosporin; inhibitory HT-V-1 proteázy, např. BOC-Phe^cPhe-Val-Phemorfolin nebo jeho 0-(2(2-methoxyethoxy)acetoxy)-derivát; antagonisté leukotrienu, např. C7(4-(5-cyklopentyloxykarbonylamino-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)-2-vinyloxy)benzolsulfonamid.

Zvláště výhodné jsou cyklosporiny, rapamycin, takrolimus, deoxyspergualin, mykofenolatmofetil, nifedipin, nimodipin, etoposid, ibuprofen a kyselina alfa-lipoová.

Místo toho, aby farmaceutický prostředek obsahoval samotnou účinnou látku ve formě volné kyseliny nebo v bazické podobě, může být účinná látka ve farmaceutickém prostředku obsažena ve formě farmaceuticky přijatelné soli, například jako hydrobromid, hydrochlorid, mesylát, acetát, sukcinát, laktát, tartrát, fumarát, sulfát, maleát atd.

Koncentrace účinné látky nebo kombinace účinných látek se určí podle dávky, která má být aplikována. Může činit 1 až 30 % hmotnostních, s výhodou 5 až 20 % hmotnostních, zejména 5 až 12 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost nosiče.

Nosič pro uvedené účinné látky nebo kombinaci účinných látek je definován následovně:

Požadavek „v podstatě čistý“ ve vztahu ke komponentně obsažené v nosiči definuje stupeň čistoty vyšší než 90 %, s výhodou vyšší než 95 %, této komponenty před jejím smísením s ostatními komponentami nosiče. S výhodou má komponenta definovaná jako „v podstatě čistá“ jednoznačně definovanou strukturu a složení.

Komponentami přítomnými v nosiči jako směsi mohou být směsi přírodních látek, jejichž složení je závislé od samotné suroviny, její izolace a dalšího zpracování. Složky takových směsí jsou uvedeny ve specifikacích výrobce.

Ester mastné kyseliny s polyglycerolem tvořící komponentu a) sestává z v podstatě čistého esteru mastné kyseliny s polyglycerolem nebo ze směsi esterů mastných kyselin s polyglycerolem, přičemž polyglycerol obsahuje s výhodou až a včetně 10 glycerolových jednotek, které jsou esterifikovány 1 až 10 acylovými zbytky nasycených nebo nenasycených karboxylových kyselin obsahujících sudý počet 8 až 20 atomů uhlíku.

Acylový zbytek nasycené karboxylové kyseliny obsahující sudý počet 8 až 20 atomů uhlíku, který esterifikuje polyglycerol, má s výhodou rovný řetězec se 12, 14, 16 a 18 atomy uhlíku, například n-dodekanoylový zbytek, n-tetradekanoylový zbytek, n-hekadekanoylový zbytek nebo n-oktadekanoylový zbytek.

Acylový zbytek nenasycené karboxylové kyseliny obsahující sudý počet 8 až 20 atomů uhlíku, který esterifikuje polyglycerol, má s výhodou rovný řetězec se 12, 14, 16 a 18 atomy uhlíku a obsahuje 1 dvojnou vazbu, například 9-cis-dodecenoylový zbytek, 9-cis-tetradecenoylový zbytek, 9-cis-hexadecenoylový zbytek nebo 9-cis-oktadecenoylový zbytek.

Pro uvedené acylové zbytky je též možno používat názvy uvedené v závorkách:

Kromě toho lze pro uvedené acylové zbytky používat též následující názvy:

9-cis-dodecenoyl (lauroleoyl), 9-cis-tetradecenoyl (myristoleoyl),9-cis-hexadecenoyl (palmitoleoyl), 6-cis-oktadecenoyl (petroseloyl), 6-trans-oktadecenoyl (petroselaidoyl), 9-cis-oktadecenoyl (oleoyl), 9-trans-oktadecenoyl (elaidoyl), 11-cis-oktadecenoyl (vakcenoyl), 9-cisikosenoyl (gadoleoyl), n-dodekanoyl (lauroyl), n-tetradekanoyl (myristoyl), n-hexadekanoyl (palmitoyl), n-oktadekanoyl (stearoyl), n-ikosanoyl (arachidoyl).

-3CZ 291401 B6

Vhodnými estery mastných kyselin s polyglycerolem s jednoznačně definovanou strukturou jsou například diglycerolmonokaprát. diglycerolmonolaurát, diglyceroldíizostearát, diglycerolmonoizostearát. diglyceroltetrastearát (polyglyceryl-2-tetrastearát), triglycerolmonooleát (polyglyceryl-3-monooleát), triglycerolmonolaurát, triglycerolmonostearát (polyglyceryl-3-stearát), 5 triglycerolmonoizostearát, hexaglyceroldioleát (polyglycerol-6-dioleát), hexaglyceroldistearát (polyglycerol-6-distearát), dekaglyceroldioleát (polyglycerol-10-dioleát), dekaglyceroltetraoleát (polyglycerol-10-tetraoleát), dekaglyceroldekaoleát (polyglycerol-10-dekaoleát), dekaglyceroldekastearát (polyglycerol-10-dekastearát). V závorkách je uvedena nomenklatura CTFA. Tyto produkty je možno získat na trhu pod ochrannou známkou Caprol® (Ochranná známka firmy 10 Karlshamns USA. Inc., Columbus, Ohio). Přesná označení produktů: CAPROL 2G4S, 3GO, 3GS, 6G2O, 6G2S, 10G2O, 10G4O, 10G10O, 10G10S. Další produkty je možno získat od firmy Solvay Alkali GmbH, D-3002 Hannover pod označením DGLC-MC, DGLC-ML, DGLCDISOS, DGLC-MISOS. TGLC-ML, a TGLC-MISOS.

Směs různých esterů mastných kyselin s polyglycerolem je definována pod názvy jako dekaglycerolmono-, di-oleát, polyglycerolester smíšených mastných kyselin, polyglycerolester mastných kyselin, polyglycerolkaprát, kokoát, laurát, lanolinát, izostearát nebo ricinolát a lze ji získat na trhu pod slovními známkami Triodan® a Homodan® (ochranné známky firmy Grinsted Prodvcts, Grinsted. Dánsko), exaktními názvy produktů: TRIODAN 20, 55, R90 a HOMODAN MO, 20 Radiamuls⁸ (Ochranné známky firmy Petrofina (FINA), Brusel, Belgie), exaktním názvu produktu RADIAMULS Póly 2253, názvem CAPROL PGE 860 nebo slovními známkami Plurol® (ochranné známky patřící firmě Gattefossé Etablissements, Saint-Priest, Francie), exaktním označením produktu PLUROL Stearique WL 1009 nebo PLUROL Oleique WL 1173. Další produkty-je možno získat pod označením PGLC-C 1010 S, PGLC-C0810, PGLC-C 1010/S, 25 PGLC-L T 2010, PGLC-LAN 0510/S, PGLC-CT 2010/90, PGLC-ISOS T UE, PGLC-R UE, PGLC-ISOS 0410 od firmy Solvay Alkali GmbH, D-3002 Hannover.

Jmenované estery' mastných kyselin s polyglycerolem splňují podmínky uvedené ve Foodchemical Codex FCC III pod „Monographs“ na str. 232; které se týkají „popisu“, „požadavků“ 30 a ..testů“. Důležité jsou zejména popisy produktů publikované jmenovanými výrobci s údaji pro příslušný produkt, zejména specifikacemi jako je obsah monoesteru, bod skápnutí, volný glycerol, volná mastná kyselina, jodové číslo, forma, antioxidanty, hodnota HLB, vlastnosti a trvanlivost.

Jmenované estery mastných kyselin s polyglycerolem splňují zejména požadavky podle čísla E 475 Nařízení Ev-ropského společenství ve věci přísad do potravin (Směrnice ES 74/329) jakož i nařízení U.S. FDA Code 21 CFR § 172 854.

Ester mastné kyseliny se sorbitanem komponenty a) sestává s výhodou z esteru mastné kyseliny 40 se sorbitanem v podstatě čistého nebo ze směsi různých esterů mastných kyselin se sorbitanem, přičemž sorbitan je esterifíkován 1 až 3 acylovými zbytky nasycené nebo nenasycené karboxylové kyseliny s příčným řetězcem, která obsahuje sudý počet 8 až 20 atomů uhlíku.

Acylový zbytek nasycené karboxylové kyseliny obsahující sudý počet 8 až 20 atomů uhlíku, 45 který esterifikuje sorbitan, má s výhodou přímý řetězec a obsahuje 12, 14, 16 a 18 atomů uhlíku, například n-dodekanoyiový zbytek, n-tetradekanoylový zbytek, n-hexadekanoylový zbytek a n-oktadekanoylový zbytek.

Acylový zbytek nenasycené karboxylové kyseliny obsahující sudý počet 8 až 20 atomů uhlíku 50 má s výhodou přímý řetězec a obsahuje 12, 14,16 a 18 atomů uhlíku, například oleylový zbytek.

Vhodnými estery mastných kyselin se sorbitanem jsou zejména sorbitanmonolaurát, sorbitanmonopalmitát, sorbitanmonostearát, sorbitanmonooleát, sorbitanseskvioleát, sorbitantrioleát a sorbitantristearát. Tyto produkty je možno získat na trhu pod slovní známkou Spán® (ochranná 55 známka firmy Atlas, Wilnington, USA), exaktními názvy produktů: SPÁN 20, 40, 60, 80 a 85;

-4CZ 291401 B6

Arlacel® (ochranná známka firmy Atlas), exaktními názvy produktů: ARLACEL 20, 40, 60, 80, 83. 85 a C: Crill® (ochranná známka firmy Croda Chemicals, Cowick Flall, Snaith Goole, GB), exaktními názvy produktů: CRILL 1, 3 a 4; Dehymuls® (ochranná známka firmy Henkel, Důsseldorf. SNR), exaktními názvy produktů DEHYMUS SML, SMO, SMS, SSO; Famodan® 5 (ochranná známka firmy Grinsted Products, Griasted, Dánsko), exaktními názvy produktů

FAMODAN MS a TS; Capmul® (ochranná známka firmy Karlshamns USA lne., Columbus, Ohio), exaktními názvy produktů CAMPUL S a O; Radiasur® (ochranná známka firmy Petrofma (FINA),Brusel, Belgie), exaktními názvy produktů RADIASURF 7125, 7135, 7145 a 7155.

Jmenované estery mastných kyselin se sorbitanem a jmenované estery mastných kyselin s polyglycerolem splňují podmínky, uvedené v British Pharmacopeia (zvláštní monografie) nebo v Ph. Helv. VI. Důležité jsou zejména popisy produktů publikované jmenovanými výrobci s údaji pro příslušný produkt, zejména specifikacemi jako je forma, barva, hodnota HLB, viskozita, stoupající teplota tání a rozpustnost.

Komponenta a) má hodnotu HLB menší než 10. v nosiči je obsažena v množství 10 až 50% hmotnostních, s výhodou 15 až 40 % hmotnostních, výhodněji 15 až 20 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost nosiče. Komponenta a) může také sestávat ze směsi jmenovaných esterů mastných kyselin s polyglycerolem mezi sebou nebo ze směsi jmenovaných esterů 20 :mastných kyselin se sorbitanem mezi sebou nebo ze směsi jmenovaných esterů mastných kyselin s polyglycerolem s jmenovanými estery mastných kyselin se sorbitanem.

Farmaceuticky přijatelným olejem b) je triglycerid přírodního původu nebo syntetický nebo polosyntetický, v podstatě čistý triglycerid. Výhodný je triglycerid přírodního důvodu, ve kterém 25 je glycerol esterifikován acylovými zbytky nasycených nebo nenasycených karboxylových kyselin obsahujících sudý počet 8 až 20 atomů uhlíku. Takové acylové zbytky jsou definovány shora, například n-dodekanoylový zbytek, n-tetradekanoylový zbytek, n-hexadekanoylový zbjlek, n-oktadekanoylový zbytek nebo oleylový zbytek.

Vhodnými triglyceridy přírodního původu jsou například arašídový olej, sezamový olej, slunečnicový olej, olivový olej, olej z kukuřičných klíčků, sojový olej, ricinový olej, olej z bavlníkových semen, řepkový olej, olej z bodláků, olej z hroznových zrn, rybí olej nebo neutrální olej.

Komponenta b) je v nosiči obsažena v množství přibližně 5 až 40 % hmotnostních, s výhodou 10 35 až 35 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost nosiče. Komponenta b) může též sestávat ze směsí jmenovaných farmaceuticky přijatelných olejů.

Neionogenní tenzid komponenty c) s hodnotou HLB větší než 10 je s výhodou amfífilní látka, jejíž hydrofilní složka sestává z polyethylenoxidu, přičemž průměrná molekulární hmotnost 40 polyethylenoxidového podílu je přibližně 600 až 2500, odpovídající 15 až 60 ethylenoxidovým jednotkám.

Vhodné neionogenní tenzidy jsou například reakční produkty přírodního nebo hydrogenovaného ricinového oleje s ethylenoxidem. Takovéto produkty je možno získat na trhu například pod 45 obchodními známkami Cremtophor®, Ldiccol® a Emulgin®. Vhodné neionogenní tenzidy jsou také estery mastných kyselin s polyoxyethylensorbitanem (polysorbáty), například POE-(20)sorbitanmonolaurát, POE-(20)-sorbitanmonopalmitát, POE-(20)-sorbitantristearát, POE-(20)sorbitanmonooleát nebo POE-(20)-sorbitantrioleát, jakož i estery mastných kyselin s polyoxyethylenem, například POE-(20, 30, 40, 50)-stearát. Takovéto produkty je možno získat na trhu 50 pod ochrannými známkami Tween® a Myrj®.

Komponenta c) je obsažena v nosiči v množství přibližně 10 až 50 % hmotnostních, s výhodou 20 až 45 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost nosiče. Komponenta c) může též sestávat ze směsí jmenovaných farmaceuticky přijatelných neionogenních tenzidů.

-5CZ 291401 B6

K nosiči se přidají vhodné farmaceuticky přijatelné dodatkové pomocné látky v takovém množství, aby doplnily množství komponent a), b) a c) jakož i účinných látek nebo kombinace účinných látek na 100 % hmotnostních. Dodatkové pomocné látky mohou být přítomny v nosiči v množství 0 % až 75 % hmotnostních. Dodatkové pomocné látky jsou podmíněny volbou farmaceutické aplikační formy. V případě kapalných aplikačních forem, jako kapek, suspenzí nebo náplní tobolek se přidávají farmaceuticky přijatelná, obvyklá rozpouštědla, jako ethanol, propanol, izopropanol, propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol nebo voda nebo jejich směsi.

Dále je možno přidat obvyklé pomocné látky, například konzervační činidla jako benzylalkohol, ethanol, ester kyseliny p-hydroxybenzoové, kyselinu sorbovou; antioxidanty jako tokoferoly, butylhydroxyanisol, butylhydroxytoluol, kyselinu askorbovou. askorbylpalmitát; stabilizátory jako kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, ethylendiamintetraoctovou kyselinu (EDTA): chuťové nebo aromatizační látky.

Pro náplně želatinových tobolek jsou vhodné obvyklé konzistentní prostředky nebo změkčovadla k docílení stabilního želatinového obalu. Takové pomocné látky jsou například sorbit, sorbitan, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), hydroxvpropylcelulóza, methylcelulóza nebo oxid křemičitý.

Předmětem vynálezu je též způsob výroby shora definovaného farmaceutického prostředku, který se vyznačuje tím, že se vzájemně smísí v libovolném pořadí komponenty a), b) a c) a popřípadě další farmaceuticky přijatelné pomocné látky, v této směsi se disperguje ve vodě obtížně rozpustná farmaceutická účinná látka a disperze se popřípadě upraví do vhodné, orálně aplikovatelné formy.

Dispergování účinné látky nebo kombinace účinných látek je možno provést po smísení komponent a), b) a c) jakož i ostatních pomocných látek. Alternativně je možno účinnou látku nebo kombinaci účinných látek dispergovat v jediné komponentě nebo ve směsi dvou jmenovaných komponent a zbývající komponenty přidat. Solubilizační respektive dispergační pochody je možno urychlit zahříváním jednotlivých komponent nebo jejich směsí. Výhodné jsou takové reakční podmínky, které podporují tvorbu koloidně disperzní fáze.

V přítomnosti účinných látek citlivých na kyslík se způsob podle vynálezu provádí pod ochrannou atmosférou, například pod dusíkem, heliem nebo argonem. Kyslík přítomný v kapalných komponentách je možno odstranit napřed působením vakua, například 0,005 až 0,01 MPa, nebo účinkem ultrazvuku. Pro tento postup je vhodná reakční nádoba s dvojitou stěnou a míchadlem.

Převedení do orálně aplikovatelné formy se provádí o sobě známým způsobem. K výrobě orálních kapalných forem jako kapek, suspenzí, emulzí atd. se používá obvyklých, v standardních publikacích, jako je Hagers Fiandbuch der Pharmazeutischen Praxis nebo Remingtonsss Pharmaceutical Sciences, uvedených metodik.

Tobolky jsou s výhodou dvoudílné želatinové tobolky, které se vyrábějí popřípadě za přídavku glycerolu nebo sorbitolu, a rozpouštějí se bezprostředně působením žaludečních šťáv. Alternativně je možno použít škrobové tobolky, například pod ochrannou známkou Capill® firmy Capsugel/Wamer Lambert prodávané produkty. Do tobolek mohou být přimíšeny další pomocné látky a plniva, jako laktóza, škrob, lubrikanty, jako škrob nebo stearát hořečnatý. V měkkých tobolkách mohou být dodatečně obsažen kapalina jako lecitin, tuky, oleje, parafínový olej nebo kapalný polyethylenglykol. Vhodné jsou v závislosti na dávkování dvojité tobolky o velikosti 0 až 4, s výhodou 0 až 2. Vhodné jsou produkty firem Shionogi, Capsugel nebo Scherer.

-6CZ 291401 B6

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují vynález, aniž by jeho shora definovaný rozsah omezovaly. Účinné látky v nich uvedené reprezentují všechny shora jmenované účinné látky'. Teplotní údaje jsou ve stupních Celsia.

Příklad 1

Receptura pro plnění do měkkých želatinových tobolek; množství uvedena v mg na hotovou tobolku; formát měkkých želatinových tobolek: 22 minim, podlouhlé
1.	Cyklosporin a (USP XXII/Pharm.Eur.)	100,0
2.	POE-(40)-hydrogenovaný ricinový olej	400,0
3.	(CREMOPHOR RH 40, NICCOL HCO 40, SIMULSOL 19)
3.	di/tri/tetraglycerolester mastné kyseliny (FCC/TRIODAN 20)	238,0
4.	sezamový olej (DAB 10)	160,0
5.	alfa-tokoferol (DAB 10)	2,0
6.	ethanol (DAB 10)	100,0

Složky 2 až 4 se smísí za současného zahřívání na 40 °C v kotlíku z nerezavějící oceli, opatřeném míchadlem. Potom se roztok účinkem podtlaku zbaví plynu. K čirému roztoku se přidá antioxidant 5, načež se v něm disperguje účinná látka cyklosporin A. Po přidání ethanolu se míchá celá dávka, až se docílí čirý roztok. Po ochlazení asi na 20 °C se roztok naplní do měkkých želatinových tobolek. K. vyrovnání ztráty vzniklé odpařením obsahuje dávka oproti shora uvedené receptuře o 30 až 60 mg větší množství ethanolu.

Stěny měkkých želatinových tobolek obsahují kromě želatiny pomocné látky, které ovlivňují jejich konzistenci, například glycerol nebo/a propylenglykol nebo sorbitol nebo/a mannitol. Stěny mohou dále obsahovat pigmenty nebo barviva, například oxid titaničitý. oxid železitý. chinolinovou žluť nebo cochinealovou žluť A.

Příklad 2

Receptura pro plnění do tvrdých želatinových tobolek nebo do škrobových tobolek; množství uvedena v kg na dávku

1. Nifedipin (DAB 10)20,0

2. POE-(2C)-sorbitanmonooleát (polysorbát 20 Pharm.Eur., TWEEN 20)168,0

3. triglycerolmono/dioleát (FCC-CAPROL 3G0)28,0

4. neutrální olej (MIGLYOL 812, CAPTEX 300/400)84,0

Všechny složky receptury se smísí při 45 °C ve vyhřívaném kotli s dvojitou stěnou o objemu 300 1 a míchají se tak dlouho, až se získá čirý roztok. Dávky čirého, ochlazeného roztoku po 300 mg se plní do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 1, kterým byla dodána neprůhlednost směsí oxidu titaničitého s oxidem železitým.

Naplněné tobolky se opatří těsnicí páskou. Vzhledem k citlivosti nifedipinu na světlo se všechny operace procesu musí provádět za nepřístupu denního světla.

Příklad 3

Receptura pro plnění do skleněné lahve. Prostředek je vhodný pro orální aplikaci jako kapací roztok, který se plní do 40 ml kapaček. Údaje o množství v gramech.

1. Nimodipin3,0

2. POE-(60)-hydrogenovaný ricinový olej15,0 (CREMOPHOR RH 60, NICCOL HCO 60, SIMULSOL 1294)

3. sorbitanmonolaurát (BCP 1973, SPÁN 20)8,5

4. slunečnicový olej (DAB 10)8,5

5. propylenglykol5,0

Příprava roztoku se provádí analogicky s příkladem 2.

Příklad 4

Receptura pro plnění do měkkých želatinových tobolek; údaje o množství v mg na hotovou tobolku, formát měkkých želatinových tobolek: 4 minim, podlouhlé

1.	takrolimus	10,0
2.	POE-(35)-ricínový olej (CREMOPHOR EL)	72,0
3.	sorbitanmonooleát (SPÁN 80)	72,0
4.	neutrální olej	32,0
5.	alfa-tokoferol	1,0
6.	propylenglykol (DAH 10)	5,0

Příprava tobolek se provádí analogicky s příkladem 1. k dodání konzistence stěnám tobolek je vhodný zej ména propylenglykol.

Příklad 5

Receptura pro plnění tvrdých želatinových tobolek: údaje o množství v mg se vztahují na náplň tobolky o velikosti 0.

1.	alfa-lipoová kyselina	100,0
2.	POE-(40)-stearát (LS/NF, MYRJ 52 S)	80,0
3.	tetraglykolstearát (FCC, TRIODAN 55)	215,0
4.	sezamový olej	160,0
5.	butylhydroxyanisol	0,5

Příprava roztoku se provádí analogicky s příkladem 2. Přitom je třeba také brát v úvahu citlivost kyseliny lipoové na kyslík.

Příklad 6

Receptura pro plnění měkkých želatinových tobolek; údaje o množství v mg na hotovou tobolku, formát měkkých želatinových tobolek: 6 minim, podlouhlé

1.	Rapamycin	20,0
2.	POLYSORBAT 80 (TWEEN 80)	150,0
3.	sorbitanmonooleát	25,0
4.	neutrální olej	75,0

-8CZ 291401 B6

5. askorbylpalmitát 0,5

6. benzylalkohol (DAB 10) 5,0

Příprava se provádí analogicky s příkladem 1, přičemž se benzylalkohol přidává jako poslední složka.

Příklad 7

Receptura pro plnění do měkkých želatinových tobolek; údaje o množství v mg na hotovou tobolku.

1.	Etoposid	100,0
2.	POE-(40)-hydrogenovaný ricinový olej	400,0
3.	di-/tri-/tetraglycerollaurát (TGLC-laurát T2010 Solvay Alkali GmbH)	160,0
4.	olej z kukuřičných klíčků	230,0
5.	ethanol	100,0

Příprava se provádí analogicky s příkladem 1.

Příklad 8

Receptura pro plnění měkkých želatinových tobolek; údaje o množství v mg na hotovou tobolku, formát měkkých želatinových tobolek: 9,5 minim, podlouhlé

S(+)-ibuprofen	100,0
POLYSORLAT 60 (TWEEN 60)	210,0
Hexaglyceroldioleát (CAPROL 6G20)	130,0
ricinový olej	60,0

Příprava se provádí analogicky s příkladem 1.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Farmaceutický prostředek pro solubilizaci ve vodě obtížně rozpustné účinné látky v nosiči, vyznačující se tím, že nosič obsahuje:

a) 10 až 50 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost nosiče, kotenzidu, který je v podstatě čistý neboje přítomen jako směs, s hydrofilně lipofilní rovnováhou menší než 10, což je hodnota HLB podle Griffina, zvoleného ze skupiny esterů mastných kyselin s polyglycerolem a esterů mastných kyselin se sorbitanem,

b) 5 až 40 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost nosiče, farmaceuticky přijatelného oleje, který je v podstatě čistý neboje přítomen jako směs a který obsahuje triglycerid jako hlavní lipofilní složku, a

c) 10 až 50 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost nosiče, v podstatě čistého nebo jako směs přítomného neionogenního tenzidu o hodnotě HLB větší než 10;

a popřípadě další farmaceuticky přijatelné pomocné látky.

-9CZ 291401 B6

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je vhodný pro solubilizaci 1 až 30 hmotnostních, vztaženo na hmotnost nosiče, účinné látky o rozpustnosti menší, než 500 mg/1000 ml v čisté vodě, kde účinnou látkou je cyklosporin, rapamycin, takroli-

5 mus, deoxyspergualin, mykofenolát-mofetil, nifedipin, nimodipin, etoposid, ibuprofen nebo kyselina alfa-lipoová.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že účinnou látkou je Cyklosporin A.

io

4. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že komponenta a) sestává z v podstatě čistého esteru mastné kyseliny s polyglycerolem nebo jeho směsi, přičemž polyglycerol obsahuje až včetně 10 glycerolových jednotek, které jsou esterifíkovány 1 až 10 acylovými zbytky nasycených nebo nenasycených karboxylových kyselin se sudým počtem

15 8 až 20 atomů uhlíku.

5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že komponenta a) obsahuje jako ester mastné kyseliny s polyglycerolem v podstatě čistý aolyglyceryl-2-tetrastearát, polyglyceryl-3-monooleát, polyglyceryl-3-stearát, polyglyceryl-6-dioleát, poly-

20 glyceryl-6-distearát, polyglyceryl-KĚdioleát, polyglyceryl-10-tetraoleát, polyglyceryl-10dekaoleát nebo polyglyceryl-10-dekastearát nebo jejich směsi.

6. Farmaceutický prostředek podle nároků laž3,vyznačující se tím, že komponenta a) obsahuje v podstatě čistý ester mastné kyseliny se sorbitanem nebo jeho směs, přičemž

25 sorbitan je esterifikován 1 až 3 acylovými zbytky nasycených nebo nenasycených karboxylových kyselin se sudým počtem 8 až 20 atomů uhlíku.

7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že komponenta a) obsahuje jako ester mastné kyseliny se sorbitanem v podstatě čistý monolaurát, monopalmitát,

30 monostearát, tristearát, monooleát, seskvioleát nebo trioleát nebo směsi těchto komponent.

8. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že komponenta b) obsahuje jako farmaceuticky přijatelný olej arašídový olej, sezamový olej, slunečnicový olej, olivový olej, olej z kukuřičných klíčků, sojový olej, ricinový olej, olej z bavlníkových

35 semen, řepkový olej, olej z bodláků, olej z hroznových zrn, rybí olej nebo neutrální olej a komponenta c) obsahuje neionogenní tenzid s hydrofilní složkou sestávající z 15 až 60 ethylenoxidových jednotek.

9. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že 40 se vzájemně smísí v libovolném pořadí komponenty a), b) a c) a popřípadě další farmaceuticky přijatelné ve vodě rozpustné pomocné látky, v této směsi se disperguje ve vodě obtížně rozpustná farmaceutická účinná látka a disperze se popřípadě upraví do vhodné, orálně aplikovatelné formy.

45 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se disperze plní do škrobových, tvrdých želatinových nebo do měkkých želatinových tobolek.