CZ286404B6 - Platinum complex compounds, process of their preparation and pharmaceutical preparation containing thereof - Google Patents
Platinum complex compounds, process of their preparation and pharmaceutical preparation containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286404B6 CZ286404B6 CZ19962849A CZ284996A CZ286404B6 CZ 286404 B6 CZ286404 B6 CZ 286404B6 CZ 19962849 A CZ19962849 A CZ 19962849A CZ 284996 A CZ284996 A CZ 284996A CZ 286404 B6 CZ286404 B6 CZ 286404B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- anion
- formula
- nitrate
- complex
- platinum
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 67
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 130
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 71
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- -1 p-methoxybenzyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 241000352333 Amegilla alpha Species 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 7
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 7
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- RRVXZLSGEQVYGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-aminohexyl)carbamate Chemical compound CCCCCC(N)NC(=O)OC(C)(C)C RRVXZLSGEQVYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVZPDKXEHIRFPM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-aminohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCCN RVZPDKXEHIRFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-O 1-methyl-2h-tetrazol-1-ium Chemical class C[N+]1=CN=NN1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- NATFDCWTCOAPKE-UHFFFAOYSA-L S(=O)(=O)([O-])OS(=O)(=O)[O-].[Ag+2] Chemical compound S(=O)(=O)([O-])OS(=O)(=O)[O-].[Ag+2] NATFDCWTCOAPKE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000004427 diamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- YPJRHEKCFKOVRT-UHFFFAOYSA-N lerociclib Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C2N3C4(CCCCC4)CNC2=O)C3=N1 YPJRHEKCFKOVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical class N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Komplexní sloučeniny platiny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká komplexních sloučenin platiny s protinádorovým účinkem, způsobu výroby těchto látek a farmaceutického prostředku s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Použití komplexů platiny, například czs-platiny a carboplatiny při léčení zhoubných nádorů je známé. Rada komplexních sloučenin, například cžs-platina se užívá k léčení karcinomů varlat, 15 vaječníků, hlavové a šíjové oblasti a plicního karcinomu z malých buněk. Avšak czs-platina může mít toxické účinky na ledviny. Dalším nežádoucím klinickým účinkem může být skutečnost, že postupem doby nádor ztrácí citlivost na tuto látku.
Obvykle se předpokládá, že komplexní sloučeniny platiny, například czs-platina projevují svou 20 biologickou účinnost kovalentní interakcí s DNA. Zejména vyvolává czs-platina tvorbu celé řady adičních produktů DNA s jedním nebo dvěma postranními řetězci a také tvorbu příčných můstků uvnitř sekvence, například GG nebo AG a GNG, jak bylo popsáno v publikaci Redijk a další, Structure and Bonding, 1987, 67, 53-89. V menším měřítku vyvolává czs-platina kromě můstků v kódované bílkovině podle publikace Rahmouni a další, biochemistry, 1987, 26, 7229-7234. 25 Tyto poruchy ve svém důsledku vedou ke změnám tvaru, zejména k ohybu a k rozrušení smyček
DNA. Tím současně může dojít k inhibici účinnosti různých DNA-polymeráz podle publikací Vallan a další, Nucl. Acids Res., 1988, 16, 4407-4418, Pinto a další, Proč. Nati. Acad. Aci., 1985, 82, 4616-4619, a Gralla a další, Cancer Res., 1987, 47, 5092-5096. Bylo pozorováno, že příčná vazba mezi dvěma sousedními guaninovými bázemi v současných řetězcích rovněž 30 způsobuje inhibici funkce RNA-polymerázy, jak bylo popsáno v publikaci Lemaire a další, Proč.
Nati. Acad. Sci., 1991, 88, 1982-1985. Na základě těchto pozorování je zřejmé, že cytotoxické účinky czs-platiny je pravděpodobně možno připsat kombinovanému vlivu těchto poškození DNA, spíše než jakémukoliv jinému specifickému vlivu na nádor.
Komplexy, které obsahují jeden nebo dva atomy platiny jsou již v oboru známé a byly popsány například v US patentových spisech č. 4 225 529, 4 250 189, 4 533 502, 4 565 884, 4 571 335 a 4 797 393. Například komplexy, které obsahují jeden atom platiny, zahrnují monomemí chloraminované platnaté sloučeniny se čtyřmi koordinačními vazbami. Relativní počet chloridových a amonných skupin v těchto látkách se může měnit, tyto sloučeniny je možno vyjádřit 40 obecným vzorcem /PtCkřNHjM2-^
Struktura těchto látek se tedy může měnit od vzorce /Pt(NH3)4/2+, v němž m = 0 až k PtCU2', 45 kde m = 4. Vzhledem ktomu, že chlor je daleko labilnější, pokud jde o substituci, ve srovnání s amoniakem, je možno komplexy /PtCl2(NH3)2/ a /PtCICNFLVCI považovat za bifúnkční a monofúnkční, přičemž předpony se týkají počtu odštěpítelných částí. Náboj komplexu je možno zjistit tak, že se bere v úvahu, že kation dvojmocné platiny má formální náboj +2 a proto je zapotřebí negativního náboje -2 pro jeho neutralizaci. Například v případě, že m = 0, dosahuje 50 se neutralizace přítomností dvou chloridových aniontů, které se nacházejí vně koordinační oblasti.
Tvorbu vazby mezi platinou a amoniakem, který je neutrální vaznou částí, je možno popsat jako předání párů elektronů z NH3 do prázdných orbitů na atomu dvojmocné platiny. Nedochází tedy
-1 CZ 286404 B6 ke sdílení elektronů mezi platinou a skupinou NH3. Vzhledem ktéto nepřítomnosti sdílení elektronů neovlivní počet neurálních vazných částí celkový náboj koordinační oblasti platiny. Z tohoto důvodu je útvar /Pt(NH3)4/2+ formálně 2+ kation, který nevyžaduje nekoordinační anion nebo anionty s negativním nábojem velikosti 2- pro neutralizaci celého komplexu. Neutralizaci je například možno uskutečnit dvěma anionty, z nichž každý nese jeden negativní náboj, například Nos', CF, PFg’, BF4' a monokarboxylátový anion obecného vzorce RCOO nebo může jít o jediný anion se dvěma negativními náboji, například anion SO42' nebo dikarboxylátový anion, který je možno vyjádřit obecným vzorcem /R(COO)2/2'. Na základě téhož principu je /PtCl2(NH3)2/ neutrální komplex.
Tyto úvahy je možno aplikovat nejen na amoniak, avšak na různé neutrální vazné prvky, například na primární nebo sekundární aminy.
Je nutno uvést, že aniontové vazné části, například CF mohou být vázány koordinačně za vzniku vazby Pt-Cl nebo mohou být vázány iontovou vazbou bez tvorby kovalentní vazby. Skutečná forma, v níž se nacházejí různé anionty, například chloridové anionty v dané komplexní sloučenině platiny závisí jak na teoretických úvahách (kinetické nebo termodynamické vlivy), tak na způsobu výroby, který byl použit pro tvorbu daného komplexu, jde například o koncentraci určitého aniontu, například chloridového aniontu v reakční směsi a také na pH prostředí. Tyto úvahy je možno přenést také na další anionty i na neutrální vazné části.
Skutečnost, že celkový náboj komplexů, které obsahují jeden atom platiny, závisí na relativním počtu neutrálních a aniontových vazných částí, vázaných na dvojmocnou platinu, je možno přenést také ne polynukleámí komplexy, které obsahují více než jednu koordinační oblast s obsahem atomu dvojmocné platiny a také na komplexy, které obsahují čtyřmocný atom platiny, v nichž oxidační stav platinového atomu je 4+. Například komplexy, které obsahují dvě jádra se dvěma ekvivalentními koordinačními oblastmi, obsahujícími vždy jeden atom dvojmocné platiny a v nichž tyto oblasti jsou spojeny diaminovým můstkem je možno vyjádřit obecným vzorcem /(PtClm(NH3)3.m)2(diamin)/2(2’m)+.
V případě, že m = 2 a jsou přítomny dvě bifunkční koordinační oblasti, je komplex neutrální. Naproti tomu v případě, že m = 1, jsou přítomny pouze monofunkční koordinační oblasti, platina má formální náboj 2+, kteiý musí být vyvážen jedním nebo větším počtem aniontů s nábojem 2-.
Příklady trinukleámích komplexů platiny byly v poslední době popsány v literatuře, například v publikaci Yun Qu a další, Inorg. Chem. 32, 2591-2593, 1993. Tyto látky, v nichž vazné části mají konfiguraci cis, jsou neurální komplexy nebo komplexy s celkovým nábojem +2 a je možno je vyjádřit následujícími obecnými vzorci
XX XX XX Xpf xnh2-r—nh^ xnh2—r—nh^ xnh3
kdeJX znamená labilní vaznou část, například atom chloru a R znamená alkylenový řetězec. Z toho, co bylo uvedeno svrchu, je zřejmé, že v případě komplexů s celkovým nábojem +2 se
-2CZ 286404 B6 tento náboj nachází na centrálním atomu platiny, který nese čtyři neutrální vazné části, zatímco dva periferní atomy platiny jsou formálně neutrální a tedy bifunkční. Uvedené komplexy byly popsány jako potenciální protinádorové látky, nebyla však popsána žádná skutečná účinnost těchto látek, podložená biologickými pokusy.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří komplexní sloučeniny platiny, které obsahují tři atomy platiny, vázané diaminovými řetězci, přičemž středový atom platiny má čtyři koordinační vazby pro čtyři neutrální vazné části, zatímco oba periferní atomy platiny mají tři koordinační vazby pro tři neutrální vazné části a jedna vazná část má náboj -1.
Komplexní sloučeniny podle vynálezu se tedy liší od známých látek svým celkovým nábojem +4 a zvláště centrálním atomem platiny s formálním nábojem +2 a dvěma periferními atomy platiny, z nichž každý má formální náboj +1.
Mimoto, jak již bylo uvedeno, oba periferní atomy platiny jsou monofunkční.
Další rozdíl mezi novými komplexními sloučeninami a známými látkami spočívá v tom, že ve sloučeninách podle vynálezu jsou vazné části v konfiguraci trans.
Podstatu vynálezu tedy tvoří komplexní sloučeniny platiny obecného vzorce I
4+
(I) kde n znamená celé číslo 2 až 7 včetně,
Z’m je anion ze skupiny chloridový, bromidový, jodidový, dusičnanový nebo síranový anion, m znamená celé číslo 1 nebo 2.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž n = 6.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž n = 6, Z'm znamená chloridový nebo dusičnanový anion a m = 1.
Vynález se týká také způsobu výroby komplexních sloučenin platiny obecného vzorce I.
Způsob výroby komplexních sloučenin platiny obecného vzorce I spočívá vtom, že se syntetizuje meziprodukt vzorce III z íraws-diammin-dichloroplatnatého komplexu, předem aktivovaného substitucí atomu chloru dimethylformamidem reakcí s aminem vzorce Π podle následujícího schématu:
-3CZ 286404 B6
CL NH3
V
NHg/ Xci
AgNO3
DMF
CL NH3 V
Nh/ X(O)DMF νο3· trans—platina ·►
CL NH3
V
Nh/ XNH2—(CH2)n--NH—P νο3· (lil) kde n má svrchu uvedený význam a P je vhodná ochranná skupina běžného typu, jako terc.butoxykarbonyl nebo p-methoxybenzyloxykarbonyl.
Z meziproduktů vzorce ΠΙ se po odštěpení ochranné skupiny P získá meziprodukt vzorce IV
2+
2/mQ'm (IV) kde n má svrchu uvedený význam, Q m je ion opačného náboje, který závisí na podmínkách odštěpení skupiny P. Například v případě, že P je terc.butoxykarbonyl, Q'm může být chloridový nebo trifluoracetátový anion.
Meziprodukt IV se pak převádí na meziprodukt V
2+
2NO3- (V) kde n má svrchu uvedený význam, výměnnou reakcí mezi iontem Q’m a dusičnanovým iontem. V případě, že Q’m znamená chloridový anion, může být tato výměna uskutečněna v přítomnosti dusičnanu stříbrného v rozpouštědle, například ve vodě nebo alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu.
Meziprodukt vzorce V se pak nechá reagovat s polovinou molu /rans-diammin-dichloroplatnatého komplexu, předem aktivovaného substitucí obou atomů chloru dvěma molekulami dimethylformamidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I:
-4CZ 286404 B6
NH/ XNH2-(CH2)n--NH3 (V)
2+
2NO30,5
NH/ X(O)DMF
NaOH
2+
2NO34+
NH·/ XNH2—(CH2)n--NH2
(I)
4/mZ'm kde Z‘m znamená dusičnanový anion. Tyto látky je pak možno převést na sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Z'm znamená halogenidový nebo sulfátový anion běžnou výměnnou reakcí, podrobně popsanou v literatuře, například působením halogenidu nebo sulfátu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z’m znamená sulfátový anion, je možno připravit také z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, v nichž Z’m znamená halogenid, působícím sulfátu stříbrného.
Výhodným způsobem pro výrobu sloučenin vzorce I v nichž Z'm znamená chlorid ze sloučenin vzorce I, v nichž Z’” znamená dusičnan je reakce s molámím přebytkem kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 až 50 °C.
Dalším způsob výroby sloučenin obecného vzorce I spočívá vtom, že se nejprve nechají reagovat dva moly aminu obecného vzorce II, s Zrans-diammin-dichloroplatnatým komplexem, předem aktivovaným substitucí obou atomů chloru dvěma molekulami dimethylformamidu za vzniku meziproduktu obecného vzorce VI
2+
P—NH—(CH2)ri--NH^ XNH3
2NO3- (VI) kde P má svrchu uvedený význam. Odštěpením skupiny P se získají meziprodukty obecného vzorce VII, v nichž Q'm má svrchu uvedený význam a které se pak převedou na mezi produkt obecného vzorce VIII
4/mQ'm (VII)
-5CZ 286404 B6
nh3—(CH2)
(Vlil)
NH2—(CH2)n---NH3 nh3
4+
4NO3
Tuto přeměňuje možno uskutečnit výměnnou reakcí mezi iontem Q'™ a dusičnanovým iontem. V případě, že Q’m znamená chloridový anion, je možno tuto výměnnou reakci uskutečnit v přítomnosti dusičnanu stříbrného v rozpouštědle, například ve vodě nebo v alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu.
Získaný meziprodukt obecného vzorce VIII se pak nechá reagovat se dvěma moly transdiammin-dichloroplatnatého komplexu, předem aktivovaného substitucí atomu chloru dimethylformamidem, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I:
Ί4+
CL NH3 NHx NH2—(CH^n--NH2 NH3
V \t Z 4/mZ‘m
Nh/ XNH2—(CH2)n—NH^ XNH3 Nh/ \l (I) v nichž Z-m znamená dusičnanový anion. Tyto sloučeniny je pak možno převést na sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Z'm znamená halogenidový nebo sulfátový anion některou z běžných výměnných reakcí, které byly podrobně popsány v literatuře, například působením halogenidu nebo sulfátu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. Odlišným způsobem je možno sloučeninu obecného vzorce I, v níž Z’m znamená sulfátový anion získat tak, že se na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Z’m znamená halogenidový anion působí síranem stříbrným.
Výhodný způsob pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v nichž Z‘m znamená chloridový anion ze sloučenin obecného vzorce I, v nichž Z’m znamená dusičnanový anion spočívá v tom, že se působí molámím přebytkem kyseliny chlorovodíkové při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C.
Možné postupy pro odstranění ochranné skupiny P zahrnují působení anorganickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou ve vodě, v alkoholu nebo v etherovém roztoku, nebo působení organickou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou. V případě, že P znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, jsou výhodnými podmínkami pro odštěpení této skupiny takové podmínky, které zahrnují použití chlorovodíku v alkoholovém roztoku. V takovém případě, jak již bylo svrchu uvedeno, bude iontem s opačným nábojem ve významu Q‘m chloridový ion.
Sloučeniny podle vynálezu mají obecně dobrou rozpustnost ve vodě a ve fyziologickém roztoku a mimoto jsou rozpustná také v rozpouštědlech, mísitelných s vodou.
Sloučeniny podle vynálezu mají nejen výraznou protinádorovou účinnost, avšak také nízkou toxicitu, takže mají zvláště výhodný terapeutický index.
Mimoto skutečnost, že komplexní sloučeniny platiny podle vynálezu s obsahem tří atomů platiny jsou ve vodě vysoce rozpustné, může usnadnit výrobu lékových forem pro perorální i pro parenterální podání.
-6CZ 286404 B6
Komplexní sloučeniny platiny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na svůj cytotoxický účinek in vitro na různých buněčných liniích nádorových buněk, byly použity například buněčné linie myších leukemických buněk L-1210, buněčná linie karcinomu lidského vaječníku A2780 a odpovídající odvozené linie, které jsou odolné proti působení cžs-platiny, L-1210/CDDP a S2780/CDDP. Zkouška, prováděná na buněčné linii A2780 je standardní běžně prováděnou zkouškou pro vyhodnocení protinádorového účinku komplexních sloučenin platiny. Mimoto byly komplexní sloučeniny platiny podle vynálezu podrobeny také zkouškám in vivo, při nichž byly buňky nádorové buněčné linie L-1210 naočkovány intraperitoneálně myším a pak byly podávány zkoumané účinné látky rovněž intraperitoneálně 24, 120 a 216 hodin po naočkování nádorových buněk. Při této zkoušce bylo možno pro komplexní sloučeniny platiny podle vynálezu prokázat na uvedeném pokusném modelu vysokou protinádorovou účinnost.
Komplexní sloučeniny platiny obecného vzorce I mohou způsobit regresi nádorů v případě, že jsou podány člověku nebo jiným živočichům, které je možno léčit pomocí komplexních sloučenin platiny v dávce 0,1 mg až 1,2 g na m2 tělesné plochy.
Komplexní sloučeniny platiny obecného vzorce I je tedy možno použít pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení nádorů.
Účinná dávka komplexních sloučenin platiny podle vynálezu může být stanovena příslušným odborníkem na základě běžně uznávaných postupů. Vztah mezi dávkami, které je možno použít pro živočichy různých čeledí a různých velikostí a mezi dávkami, které je možno použít u člověka (na bázi mg/m2 tělesné plochy) je podrobně uveden v publikaci Freirech E.J. a další, Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouše, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man, Cancer Chemother. Rep., 50, č. 4,219-244, 1966.
Obvykle se budou nemocným podávat dávky komplexní sloučeniny v rozmezí 0,1 až 1200 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž dávky budou závist na různých faktorech, které se obvykle berou do úvahy.
V některých případech může být výhodné podávat komplexní sloučeninu platiny podle vynálezu spolu s jednou nebo větším počtem dalších účinných látek, které mohou zvýšit protinádorovou účinnost nebo mohou snížit výskyt nežádoucích vedlejších účinků těchto komplexních sloučenin.
Komplexní sloučeniny platiny podle vynálezu mohou být například podávány společně s redukovaným glutathionem, tak jak bylo navrhováno například v patentových spisech GB 2 174 905 a US 4 871 528.
Mimoto může být výhodné podávat komplexní sloučeniny podle platiny vynálezu také v kombinaci s dalšími komplexními sloučeninami platiny, které jsou rovněž používány pro svou protinádorovou účinnost.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek s protinádorovým účinkem, který jako svou účinnou složku obsahuje nejméně jednu komplexní sloučeninu platiny obecného vzorce I, popřípadě s dalším komplexem platiny, který má rovněž protinádorovou účinnost.
Typy nádorů, které je u nemocných možno léčit při použití komplexních sloučenin platiny podle vynálezu, jsou takové nádory, o nichž je známo, že reagují na léčení s použitím czs-platiny. Komplexní sloučeniny platiny podle vynálezu jsou však účinné také proti některým nádorům, odolným proti komplexům typu cw-platiny.
Obecněji je možno uvést, že komplexní sloučeniny platiny podle vynálezu je možno použít pro léčení stejných patologických nádorových forem, které je možno léčit také s použitím cisplatiny. Jde zejména o léčení nádorů a o jejich sensitizaci k léčení zářením, jak bylo uvedeno
-7CZ 286404 B6 v publikacích Douple a další, Cisplatin Current Status and Developments, Ed. A. W. Prestayk a další, Academie Press, 125, 1980, Douple a další, Platinum Metals Res., 29, 118, 1985. Mimoto je tyto látky možno použít také pro léčení některých parazitárních onemocnění, například africké spavé nemoci, jak bylo popsáno v publikaci Farrell a další, Biochem. Pharmacol., 33, 961, 1984.
Rozložení jednotlivých dávek a celkové denní dávky je možno příslušným způsobem měnit tak, jak je to obvyklé v případě ostatních účinných látek, zejména v závislosti na typu léčeného nádoru a na stavu nemocného.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky s protinádorovým nebo antiparazitálním účinkem, které jako svou účinnou složku obsahují nejméně jednu komplexní sloučeninu platiny obecného vzorce I spolu s běžnými farmaceutickými nosiči a pomocnými látkami.
Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají ve formě sterilních vodných roztoků, které popřípadě obsahují chlorid sodný ve vhodné koncentraci, která je obvykle v rozmezí 0,1 až 0,9 mg/ml. Tyto roztoky jsou obvykle podávány nitrožilně nebo také intraarteriálně, přesto že v určitých případech je možno použít i jiné formy podávání.
Farmaceutické prostředky, které jsou určeny pro parenterální podání zahrnují sterilní roztoky ve fyziologickém roztoku chloridu sodného, tak jak bylo uvedeno svrchu, nebo běží o sterilní prášky, které jsou určeny pro přípravu takových roztoků těsně před podáním, nebo může jít o olejové prostředky, které jsou určeny pro nitrosvalové nebo pro intraperitoneální podání.
Dalšími použitelnými lékovými formami farmaceutických prostředků jsou například sirupy nebo podobné kapalné lékové formy a také pevné lékové formy, například tablety, kapsle a podobně.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno připravit podle známých běžných postupů pro výrobu obdobných lékových forem, tak jak byly popsány například v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N. Y., USA.
Praktické provedené vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Zkratka BOC znamená terc.-butoxykarbonyl.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
N-BOC-hexandiamin se připraví tak, že se vychází z jeho hydrochloridu, který se běžně podává.
2,1 g N-BOC-Hexandieminhydrochloridu se rozpustí ve 20 ml diethyletheru a pak se za stálého míchání přidává 16 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného.
Organická fáze se pak promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se v teoretickém výtěžku získá N-BOC-hexandiamin ve formě volné báze.
-8CZ 286404 B6
Příklad 1
Příprava t-/PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH-BOCÁNO3· g ?ra«5-diammin-dichloroplatnatého komplexu, se rozpustí ve 133 ml bezvodého dimethylformamidu, DMF, a pak se najednou přidá 1,13 g dusičnanu stříbrného. Pak se reakční směs míchá za nepřístupu světla celkem 18 hodin. Po této době se vzniklá sraženina chloridu stříbrného odstraní filtrací reakční směsi a čirý filtrát se zchladí na teplotu -20 °C. Pak se k filtrátu přidá roztok 1,36 g N-BOC-l,6-hexandiaminu ve 40 ml bezvodého DMF. Přidávání trvá přibližně 30 minut. Pak se roztok udržuje za stálého míchání ještě 3 hodiny na teplotě -20 °C a pak ještě další 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, přičemž teplota roztoku se současně udržuje na hodnotě, nepřevyšující 40 °C a odparek se rozpustí ve 200 ml ethyletheru, vzniklý roztok se ještě 20 minut míchá a pak se zfiltruje. Takto získaná pevná látka se rozpustí ve 200 ml methanolu a roztok se míchá dalších 15 hodin kvysrážení jakýchkoliv zbývajících stop /raws-platiny. Vysrážená /rans-platina se odfiltruje a k roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí, pak se roztok znovu zfiltruje, načež se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí tak, že se uvede do suspenze ve 100 ml acetonu a suspenze se míchá po dobu 30 minut. Pak se suspenze zfiltruje, čímž se získá 2,3 g výsledného produktu.
Elementární analýza:
vypočteno C 24,33, H 5,57, N 12,90, Cl 6,53, Pt 35,93 % nalezeno C 24,05, H 5,64, N 12,84, Cl 6,40, Pt 36,06 %.
195Pt-NMR v DMF/d7-DMF: -2433 ppm.
Příklad 2
Příprava t-/PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH3/2+2NO3*
Roztok 1,5 g t-/PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH-BOC/+NO3· ve 150 ml methanolu se smísí s 21 ml 6,5M roztoku chlorovodíku v ethanolu. Reakční směs se udržuje za stálého míchání na teplotě místnosti celkem 24 hodin. Pak se pevný podíl odfiltruje, na filtru se promyje nejprve methanolem a pak ethyletherem a pak se usuší.
Výsledný pevný podíl se rozpustí v 180 ml methanolu a roztok se přidá k roztoku 0,825 g dusičnanu stříbrného ve 45 ml methanolu. Pak se reakční směs udržuje ještě 30 minut na teplotě místnosti za stálého míchání. Pak se vysrážený chlorid stříbrný odfiltruje a čirý filtrát se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí a čirý filtrát se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí v acetonu, roztok se 15 minut míchá, pak se zfiltruje a odpaří a produkt se usuší, čímž se získá 0,925 g produktu.
Elementární analýza: vypočteno C 14,65, H 4,71, N 14,24, Cl 7,21, Pt 39,67 % nalezeno C 14,19, H 4,66, N 16,62, Cl 6,91, Pt 36,10 %.
195Pt-NMR v DMF/d7-DMF: -2433 ppm.
-9CZ 286404 B6
Příklad 3
Příprava t,t,t-/PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2Č+4NO3· mg Zraws-diammin-dichloroplatnatého komplexu se uvede do suspenze ve 2 ml bezvodého dimethylformamidu a pak se přidá ještě 69,1 mg dusičnanu stříbrného. Reakční směs se míchá celkem 6 hodin při teplotě 65 °C, načež se zchladí na teplotu místnosti a vytvořená sraženina chloridu stříbrného se odfiltruje. K filtrátu se přidá roztok 200 mg t-/PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6NH3/2’-2NO3‘ ve 2 ml dimethylformamidu a 0,4 ml IN roztoku hydroxidu sodného v methanolu. Takto získaná reakční směs se udržuje přes noc na teplotě místnosti a pak se zředí ethyletherem. Vyloučí se pevný podíl, který se oddělí filtrací, promyje se ethyletherem a pak ještě acetonem a pak se suší, čímž se získá 220 mg výsledného produktu.
Tento produkt se uvede do suspenze v 5 ml DMF a suspenze se ještě 10 minut míchá, pak se pevný podíl oddělí filtrací a uvede se znovu do suspenze v 10 ml acetonu a pak se suspenze míchá dalších 30 minut. Pak se pevný podíl odfiltruje a suší, čímž se získá 150 mg produktu.
Elementární analýza:
vypočteno C 11,63, H4,07,N 15,83, Cl 5,72, Pt 47,24 % nalezeno C 11,70, H 3,95, N 15,20, Cl 4,60, Pt 47,10 %.
195Pt-NMR v NaCl 0,3% ve vodě: -2416 ppm, -2667 ppm.
'H-NMR (200 MHz) v D2O: 1,35 ppm (m, 8H), 1,68 ppm (m, 8H), 2,65 ppm (br m, 8H).
Příklad 4
Příprava t-/BOC-NH-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH-BOC/2+2NO3·
Suspenze 1,028 g tratts-diammin-dichloroplatnatého komplexu ve 35 ml bezvodého dimethylformamidu se smísí s 1,16 g disičnanu stříbrného. Reakční směs se zahřívá na 60 °C za nepřístupu světla po dobu celkem 5 hodin a pak se vytvořená sraženina chloridu stříbrného odfiltruje. Pak se přidá ještě roztok 1,48 g N-BOC-l,6-hexandiaminu v 5 ml dimethylformamidu a výsledná reakční směs se udržuje přes noc na teplotě místnosti. Pak se směs zředí 300 ml ethyletheru, čímž dojde k vysrážení bílé pevné látky, která se odfiltruje, znovu se rozpustí v methanolu a roztok se zfiltruje přes filtr s průměrem otvorů 0,2 mikrometru (Millex), čímž se odstraní jakékoliv skoky stříbrných solí. Pak se methanolový roztok zředí diethyletherem. Vytvoří se pevná krystalická látka, která se odfiltruje a pak se suší, čímž se získá 1,94 g produktu.
Elementární analýza: vypočteno C 33,63, H 6,93, N 14,26, Pt 24,83 % nalezeno C 33,44, H 6,93, N 14,30, Pt 25,06 %.
195Pt-NMR v DMF/d7-DMF: -2687 ppm.
Příklad 5
Příprava t-/NH3-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH3/4+4Cl·
500 mg t-/BOC-NH-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH-BOC/2+2NO3· se rozpustí v 50 ml methanolu a k roztoku se přidá 5 ml 6,5 M roztoku chlorovodíku v ethanolu. Reakční směs se
-10CZ 286404 B6 udržuje za stálého míchání na teplotě místnosti celkem 42 hodin, pak se pevný podíl odfiltruje a promyje se ethyletherem, čímž se získá 340 mg produktu.
Elementární analýza:
vypočteno C 23,81, H 6,66, N 13,88, Cl 23,42, Pt 32,23 % nalezeno C 23,14, H 6,73, N 13,51, Cl 22,03, Pt 31,68 %.
195Pt-NMR ve vodě: -2674 ppm.
Příklad 6
Příprava t,t,t-/PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl (MH3)2/4+4NO3'
200 mg t-/NH3-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH3/4+4Cr se rozpustí v 10 ml destilované vody a přidá se 224 mg dusičnanu stříbrného. Výsledná suspenze se udržuje za stálého míchání celkem 10 minut na teplotě místnosti a pak se vytvořená sraženina chloridu stříbrného odfiltruje. Filtrát se odpaří téměř do sucha a pak se zředí acetonem. Vysráží se bílá pevná látka, která se odfiltruje, promyje se acetonem a pak se usuší, čímž se získá 204 mg výsledného produktu, t-/NH3-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH3/4+4NO3·.
Roztok 172 mg Zrans-diammin-dichloroplatnatého komplexu ve 21,5 ml bezvodého dimethylformamidu se smísí s 98 mg dusičnanu stříbrného. Výsledná suspenze se udržuje za stálého míchání přes noc na teplotě místnosti za nepřístupu světla, pak se vytvořená sraženina chloridu stříbrného odfiltruje.
K roztoku 204 mg t-/NH3-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH3-/4+4NO3· v 7 ml dimethylformamidu se přidá 0,57 ml IN roztoku hydroxidu sodného v methanolu a tento roztok se pak přidá při teplotě místnosti k filtrátu z předchozího stupně, který obsahuje /rara-platinu, aktivivanou dimethylformamidem. Po 6 hodinách se roztok zfiltruje přes filtr s průměrem otvorů 0,2 mikrometru (Millex) k odstranění jakýchkoliv stup stříbrných solí, pak se filtrát zředí ethyletherem. Vysrážený pevný podíl se odfiltruje, čímž se získá 326 mg produktu.
195Pt—NMR v NaCl 0,3% ve vodě: -2416 ppm, -2667 ppm.
‘H-NMR (200 MHz v D2O): 1,35 (m, 8H), 1,68 (m, 8H), 2,65 ppm (br m, 8H).
Příklad 7
Příprava t,t,t-/PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2/4+4Cl·
326 mg t,út-/PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2/4+4NO3· se rozpustí ve fyziologickém roztoku chloridu sodného (0,9 %) a roztok se zfiltruje přes filtr s průměrem otvorů 0,2 mikrometru (Millex) a pak se odpařuje až do vytvoření bílého pevného podílu, kteiý se odfiltruje, čímž se získá 187 mg produktu.
Elementární analýza:
vypočteno C 12,73, H 4,45, N 12,37, Cl 18,78, Pt 51,68 % nalezeno C 12,60, H 4,45, N 12,85, Cl 14,77, Pt 48,33 %.
19SPt-NMR v NaCl 0,3% ve vodě: -2416 ppm, -2671 ppm.
'H-NMR (200 MHz, v D2O): 1,40 (m, 8H), 1,70 (m, 8H), 2,70 (br m, 8H) ppm.
-11 CZ 286404 B6
Příklad 8
Postupuje se způsobem podle příkladů 1, 2 a 3 nebo podle příkladů 4, 5 a 6, vychází se zdiaminů, chráněných vhodnou ochrannou skupinou, čímž se získají následující komplexní sloučeniny platiny.
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3·; [PtCl(NH3)2H2N-(CH2)4-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)4-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3·;
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)3-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)3-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3‘; [PtCl(NH3)2H2N-(CH2)2-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)2-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3·;
[PtCI(NH3)2H2N-(CH2)7-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)7-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3·.
195Pt-NMR v NaCl 0,3% ve vodě: -2422 ppm, -2670 ppm.
Příklad 9
Postupuje se způsobem podle příkladu 7, vychází se z komplexů z příkladu 8, získají se následující produkty:
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cr; [PtCl(NH3)2H2N-(CH2)4-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)4-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cr;
[PtCI(NH3)2H2N-(CH2)3-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)3-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cr; [PtCl(NH3)2H2N-(CH2)2-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)2-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cr;
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)7-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)r-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cl·.
lH-NMR (200 MHz v D2O): 1,39 (s, 12H), 1,68 (br m, 8H), 2,67 (br m, 8H) ppm.
Příklad 10
Příprava t,t,t-/PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-PtCl(NH3)2/4+4Cr
Suspenze 1,3 g t,t,t-/PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-PtCl(NH3)2/4+ 4NO3' v 65 ml 0,lN vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové se připraví pod dusíkem a pak se zahřeje na 54 °C k úplnému rozpuštění složek. Po jedné hodině při této teplotě se roztok zchladí na 20 °C a filtruje přes filtr ze skelných vláken k odstranění mechanických nečistot. K čirému roztoku se přidá 7,8 ml 4N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, za několik minut se počne tvořit sraženina. Suspenze se míchá 30 minut při 20 °C a pak ještě 30 minut při 10 °C. Pak se sraženina odfiltruje na nálevce (Buckner) a promyje se 0,5 ml 0,4N vodné kyseliny chlorovodíkové a acetonem. Bílý pevný podíl se suší přes noc ve vakuu při 40 °C, čímž se získá 1,03 g produktu.
Elementární analýza: (x 2 H2O): vypočteno C 12,33, H 4,65, N 11,98, Cl 18,21, Pt 50,07 % nalezeno C 12,34, H 4,73, N 12,05, Cl 17,55, Pt 49,97 %.
Výsledky biologický zkoušek
Výsledky zkoušek in vitro
Vyhodnocení cytotoxické účinnosti komplexů platiny in vitro se provádí na různých lidských a myších nádorových buněčných liniích s různou úrovní citlivosti na cisplatinu (CDDP), při
-12CZ 286404 B6 použití zkoušky MTT. MTT je kolorimetrická zkouška, založená na redukci methyltetrazoliové soli mitochondriemi živých buněk. Počet životaschopných buněk je přímo úměrný množství vytvořených formazanových solí, které je možno odečíst spektrofotomericky. Exponenciálně rostoucí nádorové buňky se nejprve vyhodnotí na svou životaschopnost a pak se uvedou do styku na různou dobu se zkoumanými látkami v závislosti na specifické buněčné liniii.
Parametry vyhodnocení
IC50 = koncentrace, při níž dochází k inhibici buněčného růstu na 50% ve srovnání s kontrolními buňkami. Tato hodnota představuje parametr cytotoxické účinnosti zkoumaných látek.
RI = index rezistence. V některých případech vzniká možnost RI = IC50, např. u nádorových linií, odolných proti CDDP. Jde o parametr schopnosti zkoumaných látek nereagovat zkříženě s referenční látkou CDDP. Hodnoty RI v blízkosti 1 znamenají schopnost zkoumané látky překonat rezistenci buněčné linie proti CDDP.
Vyhodnocení in vivo
Vyhodnocení protinádorové účinnosti in vivo se provádí na myších s implantovanými myšími nebo lidskými nádory nitrosvalově i.m., podkožně s.c. nebo intraperitoneálně i.p. V případě lidských nádorů se užívá myší bez brzlíku, bezsrstých myší. Účinné látky se podávají nitrožilně i .v. v časném stupni růstu nádoru v případě myších nádorů, v zatímco případě lidských nádorů se účinná látka podává až v pokročilejším stupni nádorového růstu. V obou případech se podávání účinných látek opakuje. Protinádorová účinnost zkoumaných látek se vyhodnocuje ke zjištění optimální dávky, která spojuje nejvyšší účinek s nejnižší toxicitou, obvykle do dávky DL]0, což znamená dávku, při níž dochází k uhynutí 10 % zvířat s nádorem.
Parametry vyhodnocení:
T/C % = procentuální poměr střední doby přežívání MST u ošetřených a neošetřených kontrolních zvířat. T/C % 125 nebo vyšší se považuje za prahovou hodnotu protinádorového účinku podle norem National Cancer Institute (NCI). Reprodukovatelné hodnoty, rovné nebo vyšší než 150 % znamenají slabý protinádorový účinek. Reprodukovatelné hodnoty, rovné nebo vyšší než 175 % znamenají významný protinádorový účinek.
LTS = přežívání po delší dobu a udává počet zvířat „vyléčených“, tzn. prostých nádoru na konci pokusu.
TWI % = inhibice hmotnosti nádoru. Vypočítá se jako 100 - /(průměr relativní nebo absolutní hmotnosti nádoru léčených myší): (průměrná relativní nebo absolutní hmotnost nádoru u neošetřených myší)/ x 100. Hodnoty nižší nebo rovné 50 % znamenají odolnost proti účinné látce. Hodnoty 50 - 80 % znamenají mírnou protinádorovou účinnost. Reprodukovatelné hodnoty rovné nebo vyšší než 80 % znamenají dobiý účinek.
SGD = opoždění růstu nádoru. Jde o čas ve dnech, jehož je zapotřebí ke zdvojnásobení (dT) nebo čtyřnásobné zvýšení (2dT) hmotnosti nádoru po zahájení léčby. Hodnota SGD = (dT léčených myší - dT kontrolních myší): (dT kontrolních myší). Pro neúčinné látky je tato hodnota nižší než 1, pro účinné látky je tato hodnota 1 - 2 a pro velmi účinné látky je vyšší než 2.
TOX = toxicita, vyhodnocená na bázi vyšetření tkáně uhynulých myší a podle ztráty hmotnosti. Podle běžného názoru uhynou myší na toxicitu použité látky v případě, že uhynou dříve než kontrolní zvířata nebo v případě, že dojde ke ztrátě jejich hmotnosti vyšší než 20 % a/nebo ke zmenšení sleziny a jater.
-13CZ 286404 B6
Pro řadové vyšetření účinných látek se provádí vyhodnocení cytotoxického účinku komplexů platiny in vitro 1) při použití buněčné linie myší leukemie L 1210 a jejich podlinie se získanou odolností proti CDDP, tzn. L 1210/CDDP. Tyto linie se již dlouho užívají k vyhodnocení analogů platiny 2) při použití linie lidského karcinomu vaječníků A 2780 a její podlinie, odolné 5 proti CDDP, tzn. A 2780/CDDP.
L 1210 je myší lymfocytámí leukemie, vyvolávaná u myší chemicky a přizpůsobená růstu in vitro. Hodnoty IC5o pro tuto buněčnou linii jsou 1,0 +/- 0,3 mikrogramu/ml po 48 hodinách působení účinné látky.
L 1210/CDDP je podlinie L 1210 se získanou odolností in vivo proti CDDP. Mechanismus odolnosti této podlinie je pravděpodobně založen na porušeném příjmu CDDP. Hodnota IC5o pro tuto linii v kultuře in vitro je 8,6 +/- 2,2 mikrogramu/ml po 48 hodinách působení účinné látky.
A 2780 je linie lidského karcinomu vaječníků, získaná z primárního nádoru nemocného. Hodnota IC5o pro CDDP u této buněčné linie je 2,4 +/-1,2 mikrogramu/ml po působení účinné látky 1 hodinu.
A 2780/CDDP je podlinie A 2780, která má získanou odolnost proti CDDP na základě kontinuál20 ního vystavení působení CDDP in vitro. Mechanismus odolnosti této linie je pravděpodobně spojen s narušeným mechanismem úpravy DNA. Hodnota IC50 pro tuto buněčnou linii v případě CDDP je 16,1 +/-5,7 mikrogramu/ml po 1 hodině působení účinné látky.
V následující tabulce budou shrnuty farmakologické údaje in vivo, týkající se protinádorového 25 účinku komplexů platiny podle vynálezu, a to 20'120 ve srovnání s cisplatinou CDDP v případě myší leukemie se získanou odolností proti CDDP, tzn. L 1210/CDDP.
Vysvětlivky k tabulce:
a) 105 buněk L 1210/CDDP bylo podáno i.p. myším samcům kmene CD2F1. Účinné látky byly 30 podány rovněž i.p. ve dnech 1,5 a 9 po transplantaci nádoru ve dni 0. Všechny látky byly rozpuštěny ve fyziologickém roztoku.
b) T/C střední doba přežití léčených myší: střední doba přežití kontrolních myší x 100
c) TOX: počet uhynutí na toxicitu/celkový počet myší
d) LTS: počet zvířat, prostých nádoru po ukončení pokusu x = hodnoty byly vypočítány u mrtvých myší
| Př. | n | m | Z | BBR kod | L 1210/CDDP (ip/ip+1,5,9) (a) | |||
| dávka mg/kg | T/C% (b) den | TOX (c) | LTS (d) | |||||
| 3 | 6 | 1 | no3 | 3464 | 0,25 | 239 389 | 2/16 | 5/16 |
| 0,38 | 188 233 | 0/24 | 2/24 | |||||
| 228 | ||||||||
| 8 | 7 | 1 | no3 | 3559 | 0,25 | 250 | 1/8 | 2/8 |
| 0,38 | 412 | 2/8 | 2/8 | |||||
| 8 | 4 | 1 | no3 | 3561 | 1,5 | 150 | 1/8 | 0/8 |
| 3 | 175 | 2/8 | 0/8 | |||||
| 6 | 200 | 4/8 | 0/8 | |||||
| 9 | 7 | 1 | Cl | 3560 | 0,25 | 145x | 0/8 | 4/8 |
| 0,38 | 200x | 1/8 | 5/8 | |||||
| 0,50 | 205x | 1/8 | 4/8 | |||||
| CDDP | 6 | 114 | 10/207 | 0/207 | ||||
| (110-131) |
-14CZ 286404 B6
V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty pro cytotoxicitu komplexů platiny podle vynálezu v případě 20'120 proti liniím myší leukemie, citlivým (L 1210) kcisplatině nebo odolným (L 1210/CDDP) proti cisplatině a v případě lidské buněčné linie karcinomu vaječníků, citlivé (A 2780) k cisplatině nebo odolné (A 2780/CDDP) proti cisplatině ve srovnání s působením cisplatiny CDDP. Výsledky jsou vyjádřeny jako hodnoty IC50, tzn. jako koncentrace, vyvolávající 50% inhibici buněčného růstu po 48 hodinách působení v případě myší linie a po 1 hodině působení v případě lidské linie. V závorce jsou uvedeny standartní odchylky.
| Přiklad | n | m | z | BBR kod | L 1210 | ICsopAnl(S.D.) L 1210/CDDP | Rjtó | A 2780 | ICsoMg/ml(S.D.) A 2780/CDDP | RI(a) |
| 3 | 6 | 1 | no3 | 3464 | 0,116(015) | 0,093 (0,092) | 0,8 | 0,048(0,032) | 0,355 (0,23) | 7,4 |
| 8 | 7 | 1 | no3 | 3559 | 0,09 (0,03) | 0,108 (0,03) | 1,1 | 0,107 (0,07) | 0,27 (0,02) | 2,5 |
| 9 | 7 | 1 | Cl | 3560 | 0,08 (0,07) | 0,08 (0,08) | 1 | 0,106(0,06) | 0,31 (006) | 2,9 |
| 8 | 4 | 1 | NO3 | 3561 | 1,8 (0,7) | 0,9 (0,5) | 0,5 | 1,2 (0,9) | 12,6 (2,7) | 10,5 |
| CDDP | 0,9 (0,3) | 8,3 (2,2) | 9,2 | 2,4(1,2) | 16,4 (6,5) | 6,7 |
(a) RI = index rezistence, tzn. IC50 pro odolnou buněčnou linii/IC5o pro citlivou linii
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Komplexní sloučeniny platiny obecného vzorce I (I) n znamená celé číslo 2 až 7,Z'm znamená chloridový, bromidový, jodidový nebo dusičnanový anion, m znamená celé číslo 1 nebo 2.
- 2. Komplexní sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž n = 6.
- 3. Komplexní sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž Z znamená chloridový nebo dusičnanový anion a m znamená 1.
- 4. Komplexní sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, ze skupiny:/PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)e-NH2PtCl(NH3)2/4+4NO3·, /PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2/4+4Cl·, /PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2/4+4SO42·.-15CZ 286404 B6
- 5. Způsob výroby komplexních sloučenin platiny obecného vzorce I podle některého z nároků laž 4, vyznačující se tím, že sea) aktivuje zrans-diammin-dichloroplatnatý komplex substitucí atomu chloru dimethylformamidem v přítomnosti dusičnanu stříbrného,b) aktivovaný meziprodukt se nechá reagovat s diaminem obecného vzorce IIH2N-(CH2)n-NH-P (II) kde n znamená celé číslo 2 až 7, aP znamená běžnou ochrannou skupinu, čímž se po odštěpení ochranné skupiny P získá meziprodukt obecného vzorce IV2+2/mQ'mNH3/ XNH2—(CH2)ri---NH3 (IV) kde n má svrchu uvedený význam, m znamená celé číslo 1 nebo 2 aQ’m znamená ion opačného náboje, odvozený z podmínek odštěpení ochranné skupiny P,c) uskuteční se výměnná reakce mezi aniontem Q'm a aniontem NO3‘ v rozpouštědle, například ve vodě nebo alkoholu, za vzniku meziproduktu obecného vzorce VNH32+2NO3Nh/” XNH2—(CH2) —nh3 (V) kde n má svrchu uvedený význam,d) uskuteční se reakce meziproduktu obecného vzorce V s trans-diammin-dichloroplatnatým komplexem, předem aktivovaným substitucí dvou atomů chloru dvěma molekulami dimethylformamidu v přítomnosti dusičnanu stříbrného v molámím poměru 1 : 0,5 mol za vzniku komplexní sloučeniny obecného vzorce I, v níž n má svrchu uvedený význam, m = 1 a Z 1 znamená dusičnanový anion, načež se popřípaděe) uskuteční výměnná reakce dusičnanového aniontu a jiného aniontu kde Z’“ má svrchu uvedený význam.-16CZ 286404 B6
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se ochranná skupina P volí z terc.butoxykarbonylové a p-methoxybenzyloxykarbonylové skupiny.
- 7. Způsob podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se tím, že se jako ochranná skupina P užije terc.butoxykarbonylová skupina a odštěpení této skupiny se uskuteční působením kyseliny chlorovodíkové.
- 8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se ve stupni e) dusičnanový anion nejprve zamění za chloridový anion ve významu symbolu Z’m, chloridový anion se pak zamění za sulfátový anion, přičemž výměna mezi chloridovým aniontem a sulfátovým aniontem se uskuteční působením sulfátu stříbrného.
- 9. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se ve stupni e) dusičnanový anion vymění za chloridový anion reakcí s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, která se užije v molámím přebytku při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C.
- 10. Způsob výroby komplexních sloučenin platiny podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že sea) nechá reagovat amin obecného vzorce IIH2N-(CH2)n-NH-P (Π) kde n znamená celé číslo 2 až 7 aP znamená běžnou ochrannou skupinu, s /rarcs-diammin-dichloroplatnatým komplexem, předem aktivovaným substitucí dvou atomů chloru dvěma molekulami dimethylformamidu v přítomnosti dusičnanu stříbrného, v molámím poměru 2 : 1, za vzniku meziproduktu obecného vzorce VINH3 NH2—(CH2)n--NH—P xpfP—NH—(CH2)n NH^ XNH3 kde n a P mají svrchu uvedený význam,2+2NO3 (VI)b) odštěpí se ochranná skupina P za vzniku meziproduktu obecného vzorce VIIΝΗ3χNH3---(CH2)NH2—(CH2)n NH3PÍ xnh34+4/mQ'm (VII) kde n má svrchu uvedený význam a-17CZ 286404 B6Q m znamená anion, odvozený od reakce, při níž došlo k odštěpení ochranné skupiny P,c) uskuteční se výměnná reakce mezi aniontem Q’m a aniontem NO3‘, čímž se získá odpovídající dusičnan obecného vzorce VIIINH2—(CH2)n---NH3PÍ xnh34+4 NO3’ΝΗ3χNH3---(CH2)n---NHjf (VIII) kde n má svrchu uvedený význam,d) uskuteční se reakce meziproduktu obecného vzorce VIII s /raws-diammin-dichloroplatnatým komplexem, předem aktivovaným substitucí atomu chloru molekulou dimethylformamidu v přítomnosti dusičnanu stříbrného, v molámím poměru 1 : 2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I,4+ nh3NH2—(CH2)NH3 NH2—(CH2)n---NH2 NH3PÍ Pt ri--NH^ \h3 Nh/^ XCI4/mZ'm (I) kde n má svrchu uvedený význam, m znamená 1, aZ'm znamená dusičnanový anion, načež se popřípaděe) uskuteční výměnná reakce mezi dusičnanovým aniontem a dalším aniontem ve významu Z’m, kde Z'm má význam, uvedený v nároku 1.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se ochranná skupina P volí z terc.butoxykarbonylové a p-methoxybenzyloxykarbonylové skupiny.
- 12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako ochranná skupina ve významu P užije terc.butoxykarbonylová skupina a odštěpení této skupiny se uskuteční kyselinou chlorovodíkovou.
- 13. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se ve stupni e) nejprve uskuteční výměna dusičnanového aniontu s chloridovým aniontem ve významu Z’m, načež se uskuteční výměna chloridového aniontu za sulfátový anion, přičemž výměna chloridového aniontu za sulfátový anion se provádí působením sulfátu stříbrného.-18CZ 286404 B6
- 14. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se ve stupni e) uskuteční výměna dusičnanového aniontu za chloridový anion reakcí s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, která se užije v molámím přebytku, reakce se provádí při teplotě 0 až 50 °C.
- 15. Použití komplexních sloučenin platiny podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nádorových onemocnění.
- 16. Farmaceutický prostředek s protinádorovým účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje terapeuticky účinné množství alespoň jedné komplexní sloučeniny platiny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 ve směsi s běžným farmaceutickým nosičem nebo pomocnými látkami.
- 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že je upraven pro parenterální podání.
- 18. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 16a 17, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu komplexní sloučeninu podle některého z nároků 1 až 4 v kombinaci s další komplexní sloučeninou platiny s protinádorovým účinkem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI940610A IT1273391B (it) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale e composizioni farmaceutiche che li contengono |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ284996A3 CZ284996A3 (en) | 1997-04-16 |
| CZ286404B6 true CZ286404B6 (en) | 2000-04-12 |
Family
ID=11368427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962849A CZ286404B6 (en) | 1994-03-31 | 1995-03-22 | Platinum complex compounds, process of their preparation and pharmaceutical preparation containing thereof |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5744497A (cs) |
| EP (1) | EP0753000B1 (cs) |
| JP (1) | JP2761297B2 (cs) |
| KR (1) | KR100239787B1 (cs) |
| CN (1) | CN1065537C (cs) |
| AT (1) | ATE176478T1 (cs) |
| AU (1) | AU682105B2 (cs) |
| CA (1) | CA2186731C (cs) |
| CZ (1) | CZ286404B6 (cs) |
| DE (1) | DE69507694T2 (cs) |
| DK (1) | DK0753000T3 (cs) |
| ES (1) | ES2129847T3 (cs) |
| FI (1) | FI116058B (cs) |
| GR (1) | GR3030048T3 (cs) |
| HU (1) | HU215129B (cs) |
| IT (1) | IT1273391B (cs) |
| NO (1) | NO308078B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ283143A (cs) |
| RU (1) | RU2130941C1 (cs) |
| WO (1) | WO1995026968A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA952636B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5380897A (en) * | 1993-05-25 | 1995-01-10 | Hoeschele; James D. | Tri(platinum) complexes |
| IT1271089B (it) * | 1994-11-24 | 1997-05-26 | Boehringer Mannheim Italia | Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale |
| ZA976422B (en) * | 1996-07-22 | 1998-01-22 | Boehringer Mannheim Italia | New bis-platinum complexes with polymethylene derivatives as ligands having antitumor activity. |
| ZA976421B (en) * | 1996-07-22 | 1998-01-22 | Boehringer Mannheim Italia | New bis-platinum complexes with polyamine ligands as antitumor agents. |
| IT1292481B1 (it) * | 1997-07-04 | 1999-02-08 | Boehringer Mannheim Italia | Platino complessi cationici tetra- e penta-nucleari ad attivita' antitumorale |
| KR100314720B1 (ko) * | 1999-03-26 | 2001-11-26 | 박호군 | 포스파젠 삼합체에 도입된 백금 착물, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제 |
| EP1215199A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-19 | Sony International (Europe) GmbH | Linker molecules for selective metallisation of nucleic acids and their uses |
| JP4007000B2 (ja) * | 2001-12-25 | 2007-11-14 | 富士ゼロックス株式会社 | 導電性有機高分子 |
| US7138520B2 (en) * | 2003-01-13 | 2006-11-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Coordination complexes having tethered therapeutic agents and/or targeting moieties, and methods of making and using the same |
| EP1859797A4 (en) * | 2005-02-28 | 2011-04-13 | Eisai R&D Man Co Ltd | NEW SIMULTANEOUS USE OF A SULPHONAMIDE COMPOUND AND A MEDIUM AGAINST CANCER |
| CN102516315B (zh) * | 2011-12-12 | 2014-12-10 | 中山大学 | 一种具有y型结构的三核铂配合物及其对人胃腺癌细胞的靶向性 |
| RU2613513C2 (ru) * | 2015-07-17 | 2017-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) | Способ получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами |
| RU2726826C2 (ru) * | 2016-12-27 | 2020-07-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН") | Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей |
| CN109988185B (zh) * | 2019-05-09 | 2021-03-19 | 邵阳学院 | 具有抗肿瘤选择性的铂镝杂金属化合物及其制备方法 |
| CN112745426B (zh) * | 2019-10-31 | 2022-03-01 | 中国石油化工股份有限公司 | 用于制备烯烃-烯烃醇共聚物的方法 |
| WO2021083358A1 (zh) | 2019-10-31 | 2021-05-06 | 中国石油化工股份有限公司 | 用于制备烯烃-极性单体共聚物的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4364072A (en) * | 1978-03-17 | 1982-12-14 | Zaidan Hojin Handotai Kenkyu Shinkokai | Static induction type semiconductor device with multiple doped layers for potential modification |
| SU1570649A3 (ru) * | 1984-09-12 | 1990-06-07 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Фирма) | Способ получени комплексных соединений платины |
| US5107007A (en) * | 1989-09-01 | 1992-04-21 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents |
| DE3630497A1 (de) * | 1986-09-08 | 1988-03-10 | Behringwerke Ag | Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
| CA1306693C (en) * | 1986-10-07 | 1992-08-25 | Sergio Tognella | Pharmaceutical compositions having antineoplastic activity |
| US5049686A (en) * | 1989-09-13 | 1991-09-17 | Warner-Lambert Company | Novel large-ring diamine platinum(II) and platinum(IV) chelates |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| US5380897A (en) * | 1993-05-25 | 1995-01-10 | Hoeschele; James D. | Tri(platinum) complexes |
-
1994
- 1994-03-31 IT ITMI940610A patent/IT1273391B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-03-22 KR KR1019960705451A patent/KR100239787B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-22 AU AU21109/95A patent/AU682105B2/en not_active Ceased
- 1995-03-22 NZ NZ283143A patent/NZ283143A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 JP JP7525386A patent/JP2761297B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-22 WO PCT/EP1995/001074 patent/WO1995026968A1/en not_active Ceased
- 1995-03-22 ES ES95930319T patent/ES2129847T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-22 CA CA002186731A patent/CA2186731C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-22 DE DE69507694T patent/DE69507694T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-22 AT AT95930319T patent/ATE176478T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 RU RU96119798A patent/RU2130941C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 DK DK95930319T patent/DK0753000T3/da active
- 1995-03-22 HU HU9602663A patent/HU215129B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 EP EP95930319A patent/EP0753000B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-22 US US08/714,083 patent/US5744497A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-22 CZ CZ19962849A patent/CZ286404B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 CN CN95192295A patent/CN1065537C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-30 ZA ZA952636A patent/ZA952636B/xx unknown
-
1996
- 1996-09-19 NO NO963926A patent/NO308078B1/no unknown
- 1996-09-27 FI FI963859A patent/FI116058B/fi active IP Right Grant
-
1999
- 1999-04-26 GR GR990401125T patent/GR3030048T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286404B6 (en) | Platinum complex compounds, process of their preparation and pharmaceutical preparation containing thereof | |
| JP5052420B2 (ja) | 抗腫瘍剤としてのポリアミン配位子を有する新規ビス−プラチナ錯体 | |
| JP2008303216A (ja) | 抗腫瘍活性を有するポリメチレン誘導体をリガンドとする新規ビス−プラチナ複合体 | |
| EP0163316B1 (en) | Platinum-intercalative complexes for the treatment of cancer | |
| EP1082329B1 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| EP0793667B1 (en) | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumour activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6313333B1 (en) | Multinuclear cationic platinum complexes with antitumor activity | |
| CA1251203A (en) | Amino-anthracenediones-platinum complexes useful as anti-cancer compounds | |
| KR100314720B1 (ko) | 포스파젠 삼합체에 도입된 백금 착물, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제 | |
| HU203246B (en) | Process for producing antitumoural platinum(iv)-diamine complex and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient | |
| EA015619B1 (ru) | Бис-платиновые комплексы с противоопухолевой активностью | |
| MXPA96004390A (es) | Complejos de platino cationico trinucleares conactividad antitumoral y composicionesfarmaceuticas que los contienen | |
| MXPA00011624A (es) | Complejo de platino, su preparacion y su aplicacion terapeutica |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090322 |