[go: up one dir, main page]

CZ278035B6 - Substituted piperidinecarboxamides, process of their preparation, pharmaceutical compositions in which they are comprised - Google Patents

Substituted piperidinecarboxamides, process of their preparation, pharmaceutical compositions in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ278035B6
CZ278035B6 CS906581A CS658190A CZ278035B6 CZ 278035 B6 CZ278035 B6 CZ 278035B6 CS 906581 A CS906581 A CS 906581A CS 658190 A CS658190 A CS 658190A CZ 278035 B6 CZ278035 B6 CZ 278035B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
compounds
group
preparation
Prior art date
Application number
CS906581A
Other languages
English (en)
Inventor
Anna-Lena Ask
Rune Verner Sandberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of CZ658190A3 publication Critical patent/CZ658190A3/cs
Publication of CZ278035B6 publication Critical patent/CZ278035B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Substituované piperidinkarboxamidy, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití
Oblast techniky
Tento vynález je zaměřen na nóvé sloučeniny, které mají jak lokálně anestetický, tak analgetický účinek na způsob výroby těchto sloučenin a jejich použití při přípravě farmaceutických prostředků. Vynález se zvláště týká substituovaných piperidinkarboxamidů, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků, které je obsahují a použití těchto sloučenin k výrobě farmaceutického prostředku s anestetickým nebo analgetickým účinkem.
Dosavadní stav techniky
Pethidin je často používaný lék ke snížení vnímavosti pro bolest, který má také slabý lokálně anestetický účinek. Anestetický· a analgetický účinek pethidinu po spinálním podání je často nedostatečný v obou směrech. Spíše se používá kombinací bupivacainu a fentanylu nebo morfinu. Opiátová analgetika mají několik obtížných nevýhod, jako například je vývoj k návykovosti, narkománie a nebezpečí respirační deprese. Tak jsou zapotřebí prostředky, které způsobují lokální anestesii při uchování analgesického účinku. Takové prostředky by se měly používat po spinálních nebo epidurálních injekcích intraoperativně jako lokální anestetika. Potom by sloučeniny mohly poskytovat dobrou pooperativní úlevu od bolesti.
D. G. Hardy a kol. popsali v J. Med Chem. 8., 847 až 851 (1965) některé analogy pethidinu o příbuzné struktuře, které mají analgetický účinek. Ve švédském patentu č. 96 980 se popisuje kyselina l-methyl-l-fenylpiperidin-4-karboxylová a její dva amidy. V tomto spisu nejsou uvedeny žádné zvláštní farmaceutické účinky a pouze se popisuje použití těchto sloučenin při výrobě nových léčiv. Z francouzského patentu č. 2 156 470 jsou známy deriváty l-(3,3-difenylpropyl)piperidinu, které v důsledku své vysoké rozpustnosti v lipidech mohou být účinné pouze jako analgetika a nikoli jako lokální anestetika. V Acta Pol. Pharm. 36(4), 439 až 444 (1979) (Chemical Abstracts 93/1980/7970V) jsou popsány některé amidy l-butyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové kyseliny. Ukazuje se, že tyto amidy mají analgetický účinek, avšak nemají účinek lokálně anestetický.
Bylo zjištěno, že sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce IV nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mají nejen mimořádně dobrý účinek jako spinální a epidurální anestetika, ale také mají dodatkový analgetický účinek, který trvá dlouhou dobu po odeznění anestetického účinku. Tak není zapotřebí podávat kombin?'-? účinných sloučenin a je možné se vyhnout riziku spojenému s podáváním látek uvedených shora.
Sloučeniny podle vynálezu vyjadřuje obecný vzorec IV
(IV) ve kterém
Rj znamená alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu vzorce R4O-(CH2)m~, kde R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a m představuje 2 až 4,
R2 a R2, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají alkylovou skupinu až se 6 atomy uhlíku nebo
R2 a R3 tvoří dohromady řetězec vzorce (CH2)n, kde n představuje 4 až 6, nebo jeden z
R2 a R3 znamená atom vodíku a druhý představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která má přímý nebo rozvětvený řetězec, stejně jako jde o jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou takové sloučeniny, které jako R-j_, R2 a R3 obsahují alkylové skupiny.
Zvláště výhodná je sloučenina, ve které Rx je hexylová skupina, R2 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a R3 představuje ethylovou skupinu.
Výhodnými solemi podle vynálezu jsou soli, které jsou farmaceuticky přijatelné. Výhodnou solí je hydrochlorid.
Sloučeniny obecného vzorce IV uvedeného shora, se vyrábějí podle tohoto reakčního schéma:
přičemž v těchto vzorcích
Rlř R2 a R3 mají shora uvedený význam a
A má význam vysvětlený dále.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená kyanoskupinu nebo skupinu vzorce -CO2C2H5 a R^ má shora uvedený význam, se vyrábějí z odpovídajícího sekundárního aminu (R-^ = H) s výjimkou sloučeniny, ve které R^ znamená methylovou skupinu a A představuje skupinu vzorce -CO2C2H5, což je komerčně dostupná sloučenina pethidin. Sloučeniny obecného vzorce II se vyrábějí přímo ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu vzorce -CO2C2H5 (srov. příklad 1) reakcí s alkylaminem nebo se vyrábějí stejným způsobem, jako sloučeniny obecného vzorce IV. Ty sé získají nejprve hydrolýzou sloučenin obecného vzorce I na karboxylové kyseliny obecného vzorce III, které se potom nechají reagovat s oxalylchloridem a vhodným aminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV.
Příklady označené jako II až 16 popisují způsob výroby meziproduktů pro výrobu sloučenin oděného vzorce IV.
Sloučeniny obecného vzorce I
Příklad II
Způsob výroby hydrochloridu ethyl-[l-hexyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylátu]
23,5 g (0,10 mol) norpethidinu, 23,5 g (0,11 mol) . hexyljodidu, 11,7 g (0,11 mol) bezvodého uhličitanu sodného a 250 ml acetonitrilu se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 1,5 hodiny. Potom se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí v dichlormethanu, roztok se promyje 100 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodného a potom vodou a nakonec vysuší uhličitanem draselným. Potom se k roztoku přidá plynný chlorovodík, který byl předem rozpuštěn v diethyletheru, potom se rozpouštědlo odpaří a odparek se rekrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek hydrochloridu činí 22,5 g, jeho teplota tání je 156 až 158 °C. Teplota tání uvedená v J. Med. Chem. 8, 847 až 851 (1965) činí 158 °C.
Příklad 12
Způsob výroby hydrochloridu ethyl-[1-(4-ethoxybutyl)-4-fenyl-4-piperidinkarboxylátu
15,63 g (67 mmol) norpethidinu, 10,67 g (70 mmol) 4-ethoxybutylchloridu, 7,77 g (73 mmol) uhličitanu sodného, 0,6 g jodidu draselného a 150 ml acetonitrilu se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 72 hodin. Směs še zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí v diethyletheru a roztok se promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Destilací se dostane 17,9 g báze, která má teplotu varu 160 až 163 °C/6,7 Pa. Podle J. Chem. Soc. 3062 (1958) je teplota varu 180 °C/133 Pa. Hydrochlorid má teplotu tání 143 až 145 °C.
Příklad 13
Způsob výroby 1-(2-ethoxyethyl)-4-kyano-4-fenylpiperidinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí jako je popsáno v příkladě 12 z 4-kyano-4-fenylpiperidinu a 2-bromethyl-ethyletheru s tím rozdílem, že se nepoužije jodidu draselného a reakční doba varu pod zpětným chladičem je 6 hodin. Sloučenina má teplotu varu 130 až 135 °C/ 0,7 Pa.
Sloučeniny obecného vzorce III
Příklad 14
Způsob výroby hydrochloridu kyseliny l-hexyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové
Směs 22,5 g (64 mmol) ethylesteru, 225 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a 70 ml kyseliny octové se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 hodin. Po ochlazení se směs vylije na 200 ml ledové vody, kyselina se odfiltruje a vysuší na vzduchu.
Výtěžek činí 12,9 g. Filtrát se odpaří a na odparek se působí acetonitrilem, čímž se získá další kyselina o hmotnosti 4 g. Rekrystalizací z acetonitrilu se dostane 16,9 g sloučeniny, která má teplotu tání 193 až 195 ’C. Kyselina obsahuje rozpouštědlo z krystalizace.
Příklad 15
Způsob výroby hydrochloridu kyseliny l-(4-ethoxybutyl)-4-fenyl“ -4-piperidinkarboxylové
Směs 17,9 g (53,7 mmol) ethylesteru, 55 ml 2-normálního roztoku hydroxidu sodného a 6 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 24 hodin. Roztok se extrahuje diethyletherem a potom se okyselí působením zředěné kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se extrahuje acetonem. Acetonový roztok se filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Krystalický odparek se vysuší chloridem vápenatým za sníženého tlaku v exsikátoru a rekrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu a ethylacetátu. Výtěžek činí 11,7 g sloučeniny, která má teplotu tání 131 až 133 °C.
Příklad 16
Způsob výroby hydrochloridu kyseliny l-(2-ethoxyethyl)-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové
Směs 5,6 g kyanidu vyrobeného podle příkladu 13, 5,6 g hydroxidu draselného, 39 ml ethanolu a 17 ml vody se vaří v autoklávu za teploty 140 C po dobu 6 hodin. Potom se reakční směs okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, vysrážená sůl se odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se vyluhuje horkým acetonem. Z acetonových extraktů se získá 4,2 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 150 až 155 ’C.
Sloučeniny obecného vzorce II
Příklad 1
Způsob výroby N-butyl-l-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxamidu
2,56 g (9 mmol) hydrochloridu pethidinu a 5 ml butylaminu se zahřívá v autoklávu na teplotu 180 °C po dobu 3 dnů. Reakční směs se za třepání rozdělí mezi 10 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodného a diethylether a etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se chromatografuje na oxidu hlinitém za použití ethylacetátu jako eluentu. 1,0 g krystalického t duktu se rekrystaluje z n-hexanu. Získá se 0,59 g vyráběné sloučeniny, která má teplotu tání 73 až 76,5 °C.
Příklad 3
Způsob výroby N-ethyl-l-hexyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxamidu
Tato sloučenina se vyrobí jako je popsáno shora z 3,54 g (10 mmol) l-hexyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxyláthydrochloridu a 2,25 g (50 mmol) ethylaminu. Reakční doba činí 2 dny. 1,0 g surového produktu se rekrystaluje z diisopropyletheru a získá se 0,81 g sloučeniny, která má teplotu tání 92 až 94 °C.
Hydrochlorid taje za teploty 221 až 223 ’C (z 2% vodného’ acetonu).
Sloučeniny obecného vzorce IV
Obecný způsob výroby ml· oxalylchloridu se přikapají za míchání k roztoku 5 až 6 mmol kyseliny piperidinkarboxylové (sloučeniny obecného vzorce III) ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá za teploty 50 °C po dobu 2 hodin. Potom se rozpouštědlo odpaří, přidá se několik kapek toluenu a rozpouštědlo se opět odpaří. Odparek se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a roztok se za míchání přikape k roztoku 35 až 42 mmol vhodného aminu ve 20 ml dichlormethanu, ochlazenému na ledové vodě. Reakční směs se potom míchá za teploty místnosti několik hodin, potom se vyjme 20 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodného, jednou promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a potom se rozpouštědlo odpaří.
Před převedením na hydrochlorid se v některých případech surová báze dále čistí, například chromatograficky.
V dále uvedené tabulce 1 jsou shrnuty některé sloučeniny podle tohoto vynálezu. Tyto sloučeniny byly vyrobeny způsoby popsanými v příkladech.
hydrochlorid
Sloučenina R1 R2 R3 Teplota tání,
1) ch3 H C4H9 73 až 76,5
2) C6H13 H CH3 252 až 254
3) C6H13 H C2H5 221 až 223
4) C6H13 H ch(ch3)2 145 až 148
5) C6H13 ch3 ch3 155 až 158,5
6) C6H13 ch3 C2H5 137 až 141
7) C6H13 C2H5 C2H5 151 až 154
8) C6H13 (ch2)5 217 až 219
9) C2H5°<CH2>4 ch3 ch3 125 až 128
10). c2h5o(ch2)4 ch3 *“2H5 115 až 117
11) c2h5o(ch2)4 (ch2)5 130 až 132
12) c2h5och2-ch2 C2H5 C2H5 142 až 144
13) c3h7o(ch2)2 C2H5 C2H5
14) c4h90(ch2)2 ‘ C2H5 C2H5
Farmaceutické prostředky
Pro přípravu farmaceutických prostředků se nové sloučeniny rozpustí v kapalném ředidle, které je vhodné pro injekce. Prostředky se používají jako vodné roztoky, které obsahují mezi 2,5 a 40,0 mg/ml účinné látky, počítáno jako hydrochlorid.
Biologické studie
Spinální anestesie
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se testují na spinální anestesii u myší. V každé skupině se použije šesti zvířat. Testují se jako referenční sloučenina: pethidin, výchozí látky pro sloučeniny 2 až 8, tedy hydrochlorid ethyl-[l-hexyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylátu] (příklad 11) a pro sloučeniny 9 a 10, tedy hydrochlorid ethyl-[l-(4-ethoxybutyl)-4-fenyl-4-piperidin karboxylátu] (příklad 12), které jsou známé ze shora uvedené publikace J. Med. Chem. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 2.
Tabulka 2
Střední trvání (min) blokáže pohybu a plné analgesie (švihání ocasem) u myší po subarachnoidální injekci 5 μΐ testovaného roztoku. Trvání je vypočteno od doby zavedení injekce.
Sloučenina Koncentrace Doba trvání (min) % Blokáž pohybu Švihání ocasem
3 1 10 15
4 14 35
5 14 20
6 20 40
7 27 50
8 19 40
9 3 . 10
10 6 10
11 6 10
12 3 10
I 1 15 40
I 2 5 25
3 2 22 30
4 24 30 .
5 21 25
6 36 55
7 48 85
81 49 >120
9 6 10
10 7 10
11 12 35
12 6 10
I 2 10 15
Pethidin 4 15
1 4 17 20
Pethidin 10 25
1Zvířata byla podrážděná, pištěla
Diskuse
Jak může být zřejmé z tabulky 2, sloučeniny podle tohoto vynálezu mají lepší lokálně anestetický účinek než známý analgetický prostředek pethidin. Pokud se lokálně anestetický účinek kombinuje s dobrým analgetickým účinkem, sloučeniny podle vynálezu jsou prospěšnější než pethidin. Tyto sloučeniny mohou také nahradit s dobrým výsledkem kombinace' analgetického a anestetického prostředku.
Nej lepší až dosud známý způsob provedení tohoto vynálezu spočívá v použití sloučeniny 6 nebo 7.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované piperidinkarboxamidy obecného vzorce IV ve kterém
    R-j. znamená alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu vzorce R4O(CH2)m-, kde
    R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a m znamená 2 až 4,
    R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a vždy znamenají alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku nebo
    R2 a R3 tvoří dohromady řetězec vzorce (CH2)n, kde n představuje 4 až 6, nebo jeden z
    R2 a R3 znamená atom vodíku a druhý představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která má přímý nebo rozvětvený řetězec, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde Rlz R2 a R3 představují alkylové skupiny.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R-]_ znamená hexylovou skupinu,. R2 znamená methylovou skupinu a R3 představuje ethylovou skupinu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 2, kde R^ znamená hexylovou skupinu a jak R2, tak R3 představují vždy ethylovou skupinu.
  5. 5. Farmaceutický prostředek’ pro řízení blokády epidurální nebo intrathekální cestou, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce IV definovanou v nároku 1.
  6. 6. Farmaceutický prostředek pro anestesii a analgesii, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce IV definovanou v nároku 1.
  7. 7. Použití sloučeniny obecného vzorce IV definované v nároku 1 k výrobě farmaceutického prostředku s anestetickým a analgetickým účinkem.
  8. 8. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ester nebo nitril obecného vzorce I ve kterém
    A má význam uvedený v nároku 1 a představuje kyanoskupinu nebo skupinu vzorce -C02C2H5, hydrolýzuje na kyselinu obecného vzorce III
    CZ 278035 Β6
    V (III) ve kterém
    R^ má význam uvedený v nároku 1-, a získaná kyselina obecného vzorce III se potom nechá reagovat s oxalylchloridem a příslušným aminem za vzniku konečné sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ve kterém
    R^_, R2 či R3 mají význam uvedený výše v nároku 1.
    Způsob pro výrobu sloučeniny obecného vzorce IV, kde Rj_ a R2 mají význam uvedený v nároku 1 a R3 představuje atom vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 1' CO2C2H5 ve kterém
    R^ má význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s aminem obecného vzorce X r2nh2 (X)
    R2 má význam uvedený v nároku 1.
    Konec dokumentu
CS906581A 1989-12-21 1990-12-21 Substituted piperidinecarboxamides, process of their preparation, pharmaceutical compositions in which they are comprised CZ278035B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8904298A SE8904298D0 (sv) 1989-12-21 1989-12-21 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ658190A3 CZ658190A3 (en) 1993-01-13
CZ278035B6 true CZ278035B6 (en) 1993-07-14

Family

ID=20377821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS906581A CZ278035B6 (en) 1989-12-21 1990-12-21 Substituted piperidinecarboxamides, process of their preparation, pharmaceutical compositions in which they are comprised

Country Status (40)

Country Link
US (2) US5227389A (cs)
EP (1) EP0506778B1 (cs)
JP (1) JP2656152B2 (cs)
KR (1) KR0179382B1 (cs)
CN (1) CN1037841C (cs)
AT (1) ATE138650T1 (cs)
AU (1) AU647068B2 (cs)
BG (1) BG60912B1 (cs)
BR (1) BR1100379A (cs)
CA (1) CA2069608C (cs)
CZ (1) CZ278035B6 (cs)
DE (1) DE69027221T2 (cs)
DK (1) DK0506778T3 (cs)
DZ (1) DZ1468A1 (cs)
EG (1) EG19361A (cs)
ES (1) ES2087280T3 (cs)
FI (1) FI100881B (cs)
HK (1) HK22997A (cs)
HR (1) HRP920591B1 (cs)
HU (1) HU213110B (cs)
IE (1) IE74855B1 (cs)
IL (1) IL96636A (cs)
IS (1) IS1664B (cs)
LT (1) LT4005B (cs)
LV (2) LV10949B (cs)
NO (1) NO178858C (cs)
NZ (1) NZ236293A (cs)
PL (1) PL163591B1 (cs)
PT (1) PT96303B (cs)
RO (1) RO112864B1 (cs)
RU (1) RU2039043C1 (cs)
SA (1) SA91110209B1 (cs)
SE (1) SE8904298D0 (cs)
SG (1) SG46413A1 (cs)
SI (1) SI9012346B (cs)
SK (1) SK658190A3 (cs)
UA (1) UA26403A (cs)
WO (1) WO1991009845A1 (cs)
YU (1) YU48086B (cs)
ZA (1) ZA909903B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3916092B2 (ja) * 1993-09-17 2007-05-16 杏林製薬株式会社 イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬
SE9400447D0 (sv) * 1994-02-11 1994-02-11 Astra Ab New compounds
SE9404438D0 (sv) * 1994-12-21 1994-12-21 Astra Ab New process
US5931809A (en) 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
GB9600235D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19642591A1 (de) * 1996-10-15 1998-04-16 Basf Ag Neue Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
RU2125878C1 (ru) * 1996-12-26 1999-02-10 Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт Анальгетическое средство
RU2117481C1 (ru) * 1997-07-15 1998-08-20 Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии Анальгетическое средство и способ его приготовления
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
US20020102291A1 (en) * 1997-12-15 2002-08-01 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
SE9803239D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
CA2443672C (en) * 2001-04-12 2011-03-29 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
RU2203041C1 (ru) * 2001-12-27 2003-04-27 Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" Спазмолитические таблетки бралангин
NZ534523A (en) * 2002-02-08 2006-10-27 Ono Pharmaceutical Co Piperidine derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
CA2509711A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
WO2008045564A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor
BRPI0820701A2 (pt) 2007-12-11 2015-06-16 Cytopathfinder Inc Composto de carboxamida e seu uso como agonistas do receptor de quimiocina
US8473062B2 (en) 2008-05-01 2013-06-25 Autonomic Technologies, Inc. Method and device for the treatment of headache
US8412336B2 (en) 2008-12-29 2013-04-02 Autonomic Technologies, Inc. Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system
US9320908B2 (en) 2009-01-15 2016-04-26 Autonomic Technologies, Inc. Approval per use implanted neurostimulator
US8494641B2 (en) 2009-04-22 2013-07-23 Autonomic Technologies, Inc. Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism
EP3914246A1 (en) 2019-01-22 2021-12-01 ICM (Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière) Local anesthetic for the treatment of neurological symptoms resulting from brain dysfunctions

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE96980C1 (cs)
US2486796A (en) * 1943-06-25 1949-11-01 Ciba Pharm Prod Inc Esters of 1-alkyl-4-hydroxyphenylpiperidyl-4-ketones
US3334106A (en) * 1964-10-20 1967-08-01 Aldrich Chem Co Inc N(aryl)n(hydrocarbyl)-omega-(4-phenyl-4-piperidinocarbonylheteroamine) alkanoamide
US3539580A (en) * 1967-06-26 1970-11-10 Janssen Pharm 4-aryl-4-aminoalkoxy-piperidines
CH502338A (de) * 1968-12-20 1971-01-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
US3737538A (en) * 1968-12-30 1973-06-05 Ciba Geigy Corp Antitussive compositions and method with isonipecotic acid derivatives
FR2156470A2 (en) * 1971-10-21 1973-06-01 Synthelabo 1-(3,3-diphenyl-1-propyl)-4-aryl-piperidines - as analgesics spasmolytic and anti-tussive agents
ZA899436B (en) * 1988-12-12 1990-08-29 Ciba Geigy Piperidine derivatives
US5100903A (en) * 1989-05-12 1992-03-31 Anaquest, Inc. N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PT96303B (pt) 1998-07-31
HU213110B (en) 1997-02-28
LT4005B (en) 1996-07-25
BG60912B1 (bg) 1996-06-28
DK0506778T3 (da) 1996-10-07
WO1991009845A1 (en) 1991-07-11
IE904534A1 (en) 1991-07-03
US5360805A (en) 1994-11-01
ZA909903B (en) 1991-08-28
RU2039043C1 (ru) 1995-07-09
HRP920591B1 (en) 1998-12-31
UA26403A (uk) 1999-08-30
IL96636A (en) 1994-11-28
HK22997A (en) 1997-02-27
US5227389A (en) 1993-07-13
SE8904298D0 (sv) 1989-12-21
JPH05502869A (ja) 1993-05-20
EG19361A (en) 1994-12-30
EP0506778B1 (en) 1996-05-29
SK278283B6 (en) 1996-08-07
EP0506778A1 (en) 1992-10-07
BR1100379A (pt) 1999-12-07
PL288409A1 (en) 1991-12-02
FI922806L (fi) 1992-06-17
PL163591B1 (pl) 1994-04-29
NO178858B (no) 1996-03-11
LV10949B (en) 1996-06-20
AU6978391A (en) 1991-07-24
LTIP1731A (en) 1995-07-25
SI9012346A (sl) 1998-08-31
BG96513A (bg) 1993-12-24
IE74855B1 (en) 1997-08-13
DE69027221D1 (de) 1996-07-04
ES2087280T3 (es) 1996-07-16
LV5766A4 (lv) 1996-12-20
AU647068B2 (en) 1994-03-17
PT96303A (pt) 1991-09-30
IS3659A7 (is) 1991-06-22
NO922380D0 (no) 1992-06-17
ATE138650T1 (de) 1996-06-15
JP2656152B2 (ja) 1997-09-24
SI9012346B (sl) 1999-08-31
HRP920591A2 (en) 1997-08-31
SA91110209B1 (ar) 2004-05-08
LV10949A (lv) 1995-12-20
CA2069608C (en) 2001-07-10
NZ236293A (en) 1992-10-28
NO178858C (no) 1996-06-19
CZ658190A3 (en) 1993-01-13
HUT64518A (en) 1994-01-28
SK658190A3 (en) 1996-08-07
FI100881B (fi) 1998-03-13
YU234690A (sh) 1993-10-20
NO922380L (no) 1992-06-17
YU48086B (sh) 1997-01-08
IS1664B (is) 1997-07-04
RO112864B1 (ro) 1998-01-30
CA2069608A1 (en) 1991-06-22
CN1053605A (zh) 1991-08-07
SG46413A1 (en) 1998-02-20
HU9202044D0 (en) 1992-09-28
FI922806A0 (fi) 1992-06-17
CN1037841C (zh) 1998-03-25
DZ1468A1 (fr) 2004-09-13
IL96636A0 (en) 1991-09-16
KR927003531A (ko) 1992-12-18
KR0179382B1 (ko) 1999-03-20
LV5766B4 (lv) 1997-06-20
DE69027221T2 (de) 1996-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ278035B6 (en) Substituted piperidinecarboxamides, process of their preparation, pharmaceutical compositions in which they are comprised
CA2010011C (en) N-phenyl-n-(4-piperidinyl) amides useful as analgesics
US7893279B2 (en) Cyclohexanecarboxylic acid compound
NO153082B (no) Apparat for stapping av en rynket roerformet omhylling
SK281931B6 (sk) Deriváty piperidín-4-karboxamidu s analgetickými a lokálne anestetickými účinkami, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
EP0585296A1 (en) 2-(pyrrolidinyl-1-methyl)-piperidine derivatives and their use as kappa-recept or agonists
EP0062919A1 (de) Neue Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten
NO881899L (no) Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater.
DE3882677T2 (de) Kardiovaskulaer aktive verbindungen.
DD259189A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer hydropyridin-derivate
JPWO1991016065A1 (ja) 肝障害抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20051221