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CH502338A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten

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CH502338A
CH502338A CH1907268A CH1907268A CH502338A CH 502338 A CH502338 A CH 502338A CH 1907268 A CH1907268 A CH 1907268A CH 1907268 A CH1907268 A CH 1907268A CH 502338 A CH502338 A CH 502338A
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CH
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acid
lower alkyl
alkyl
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CH1907268A
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Inventor
Hans Dr Kuehnis
Ulrich Dr Renner
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
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Publication date
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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der allgemeinen Formel I,
EMI1.1     
 in welcher R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höch stens 10 Kohlenstoffatomen, die Cinnamylgruppe, eine unsubstituierte oder am Benzolkern durch
Halogen bis Atomnummer 35 oder niedere Alkyl oder Alkoxygruppen substituierte Phenyl-(niederal kyl)-gruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, in der die Phenylgruppe mit der niederen Alkylgruppe statt direkt auch über Sauerstoff, die   Carbonyl-    gruppe, Hydroxymethylengruppe, Iminogruppe, Al kanoyloxymethylengruppe, Alkyliminogruppe, Alke nyliminogruppe oder   Alkanoylimdnogruppe    verbun den sein kann, bedeutet und R2 und R8 eine Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoff atomen bedeuten,

   und ihre Additionssalze mit   anor-    ganischen oder organischen Säuren wertvolle phar makologische Eigenschaften, insbesondere analgeti sche sowie antitussive und teilweise auch zentral dämpfende Wirksamkeit bei günstigem therapeuti schem Index besitzen.



   Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, z. B. der Fumarate des   1 - [1 -(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-    4-propyl-4piperidyl]- 1-butanon, des 1-[1-(3-Phenylpropyl)- 4   propyl4-pipendylj-    1-butanon, 1- [ 1-(2-Anilinoäthyl)4-propyl-4-piperidyl]- 1-butanon und des 1-[1-Cinna   myl4propyl4-piperidyl]    1-butanon, lässt sich z. B.



  durch Messung der durch ihre intraperitoneale oder orale Verabreichung an Mäuse   Bewirkten    Verlängerung der   IReaktionszeit    bei der Reizung des Schwanzes durch Wärmestrahlung gemäss der Versuchsanordnung von H.



  Friebel und Cl. Reichle, Arch. exp.Path. und Pharmakol. 226, 551 (1955) nachweisen. Gemäss den Ver   suchssresultaten    sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der n-Propylgruppe als   R8    und ihre Salze starke Analgetica; solche mit andern Gruppen   Rs,    wie der Aethyl- und n-Butylgruppe, milde bis mittlere Analgetica.



   Die antitussive Wirksamkeit der obengenannten und weiterer Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigt sich beispielsweise bei intravenöser Applikation an Katzen nach der Methode von R. Domenjoz, Arch.exp.



  Path. und Pharmakol. 215,   19-24(1952).   



   Eine weitere Methode zum Nachweis der antitussiven Wirksamkeit ist die Bestimmung der durch subeutane oder orale Verabreichung der Prüfsubstanzen bewirkten Hemmung des durch Schwefeldioxid ausgelösten Reizhustens von Meerschweinchen: In einem Vorversuch zur Auswahl der Versuchstiere werden in einer Plexiglaskammer männliche Meerschweinchen einem bei Atmosphärendruck durchströmenden   SOrCO-Luft-    Gemisch vom konstanten Mischungsverhältnis   von     20 ml : 1,5 Liter:   10,5    Liter pro Minute bis zum Eintritt des Hustens bzw. maximal   120 sec.    ausgesetzt.   JDie    Beurteilung des   Husteneintritts    erfolgt   durch    Inspektion.



  Die mit Husten reagierenden Meerschweinchen (ca. 2/3 aller Tiere) werden in Gruppen von je 6 Tieren zusammengefasst. Solche   Versuchstiergruppen    erhalten ca. 24 Stunden   nach    dem Vorversuch die   Prüfsulbstanz    in verschidenen, zur Ermittlung der ED50 in mg/kg geeigneten Dosen subeutan oder peroral verabreicht. Die Reizgasexposition erfolgt in   gleicher      Weise    wie   beim    Vorversuch nach 30 und nach 90 Minuten nach Applikation der Prüfsubstanzen. Die Beurteilung des   Husten-    eintritts erfolgt wiederum durch Inspektion.

  Aus   den bei    verschiedenen Dosen ermittelten Prozentzablen von auf SO2 nicht mehr reagierenden Tieren   wird    die bei 50 % der Tiere den   Husteneintritt      verhinderrade    Dosis = ED50 durch graphische Interpolation mit   dem    Wahrscheinlich- keitsnetz Schleicher und Schüll 298 1/2 ermittelt.



     Me    neuen   PiperidindeAvate    der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annchmbaren Säureadditionssalze eignen sich als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese sowie des Hustenreizes. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral enfolgen.



  In den Verbindungen der   allgemeinenFormel    I und den zugehörigen, weiter unten   genannten      Ausgangs-    stoffen ist R1 beispielsweise durch Alkylgruppen, wie die   Methyl-,    Aethyl-, n-Propyl-,   Iso-    propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.

  Butyl-, n- Pently-,   Isopentyl-,      n-Hexyl-,    n-Heptyl-,   n-    Octyl-, n-Nonyl-, oder   n-lDecylgruppe;    durch   A1-    kenylgruppen, wie die Allyl, Crotyl-,   1wMIethyl-    allyl- oder   2-Methylallylgruppe;

  ;    durch die   Benzyl-    gruppe, die p-Fluor-,   o-,      m-    oder   p-Chlor-,      p-    Brom-,   3,4-Dichlor-,      p-Methyl-,    p-Isopropyl-,   p-    Methoxy-,   p-Aethoxy-,    p-Isopropoxy-, 3,4-Dimeth-   oxy-,    3,4,5-Trimethoxy-, Benzylgruppe, die im Benzolkern unsubstituierte 2-Phenyläthyl-, 3-Phenylpropyl-,   2-Phenylpropyl-,      4-Phenylbutyl-,      2-Phen-    oxyäthyl-, 3-Phenoxypropyl-,   4-Phenoxybutyl-,    Phenacyl-, 2-Benzoyläthyl-, 3-Benzoylpropyl-, 2 Hydroxy-2-phenyläthyl-, 2-Methyoxy-2-phenyläthyl-, 2-Methoxy-2-phenyläthyl-, 2-Aethoxy-2-phenyl äthyl,

   3-Hydroxy-3-phenylpropyl, 3-Methoxy-3phenylpropyl-, 3-Aethoxy-3-phentylpropyl, 4-Hydroxy-4-phenylbutyl-, 4-Methoxy-4-phenylbutyl-, 4-Aethoxy-4-phenylbutyl-, 2-Acetoxy-2-phenyl äthyl, 2-Propionoxy-2-phenyläthyl-, 3-Acetoxy-30 phenylpropyl-, 3-Propionoxy-3-phenylpropyl- oder 4-Acetoxy-4-phenylbutylgruppe oder durch   gdie      ent-    sprechenden, im Benzolkern analog den   vorgenann-    ten Benzylgruppen substituierten Gruppen;

  ;   durch      Methyl-,       ethyl-,    n-Propyl-, die in ihrer   -Stel-    lung durch die Anilino-,   o-Toluidino-,      m-Toluidi-    no-, p-Toluidino-,   3,4-Xylidino-,      2,6-Xylidino-,      p-Aethyl-anilino-,    m-Fluoranilino-,   p-Fluoranili-    no-,   o-Chloranilino-,      m-Chloranilino,    p-Chloranilino-, p-Bromanilino-, o-Anisidino-, m-Anisidino-, p-Anisidino-, o-Phenetidino-,   m-Pheneti-      dino-,    p-Phenetidino-, N-Methyl-anilino-,   N-    Aethyl-anilino, N-n-Propyl-anilino-, N-Allylanilino-, N-Phenylacetamido-, (N-o-Tolylacetamido)-,

   (N-m-Tolyl-acetamido)-, (N-p-Tolyl-acetamido)-, (N-3,4-Xylyl-acetamido)-, (N-2,6-Xylylacetamido)-, (N-Mesityl-acetamido)-, (N-p-Acthylphenyl-acetamido)-, (N-m-Fluorphenyl-acetamido)-, (N-o-Chlorphenyl-acetamido)-, (N-m-Chlorphenylacetamido)-(N-p-Chlorphenyl-acetamido)-, (N-3,4 Dichlorphenyl-acetamido)-, (N-p-Bromphenyl-acetamido), (N-m-Methoxyphenyl-acetamido)-, (N-p Methoxyphenyl-acetamido)-, (N-p-Acthoxypenylacctamido)- oder (N-p-Propoxyphenyl-acctamido) gruppe substituiert sind.



   Zur   Herstellunlg    der neuen   Piperidinderivate    der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionnsalze setzt man   eine    Verbindung der   allgemeinen    Formel II.
EMI2.1     




     in    welcher R2 und R3 die unter Formel I angegebene   Bedeutung    haben, mit   einem    reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III,    R1QH    in   welcher    R1 die unter Formel I angegebene   Bedeutung    hat, um und führt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit   einer      anorganischen    oder organischen Säure über.



  Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur in einem   geeigneten    organischen Lösungsmittel, wie z. B. Aethanol, Aceton, Diäthylketon oder Dimethylformamid. Ge   ,vünschtenfalls    wird sie durch Zusatz   säurebinldender    Mittel, wie z. B. Kaliumcarbonat, und/oder von Kataly   Esatoren,    wie z. B.   Kaliumjodid,    beschleunigt. Als reak   tionsfähige    Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III eignen sich insbesondere   Halogenwasser-      stoffsäureester,    wie Bromid, Chloride und Jodide, weiter Arensulfonsäureester, z.B. p-Toluolsulfonsäureester.



  Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Il sind ihrerseits neue Verbindungen.



   Um zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II zu gelangen, setzt man beispielsweise zunächst niedere Isonipecontinsäurealkylester oder Isonipecotamid mit Chlorameisensäurchonzylester um, führt die so erhaltenen 1-Benzyloxy-carbonylisonipectinsäureester bzw.

 

  das nach   anschliessender    Wasserabspaltung aus dem Amid erhaltene 1-Carbobenzyloxy-isonipeeotonitril analog der oben angegebenen   Reaktionssolge    in ihre Alkali   metallderivate    über und kondensiert letztere mit Allylbzw.   (2-Propinyl)-halogeniden.    Die erhaltenen 4-Allylbzw. 4-(2-Propinyl)-1- benzyloxycarbonylisonipecotinsäureester bzw.

   -isonipecotonitrile werden entweder direkt mit Magnesium-organischen Verbindungen umgesetzt und in den Reaktionsprodukten die 1-Carbobenzyloxygruppe durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Eisessig abgespalten, oder   man    spaltet zuerst die Carbobenzyloxygruppe in   gleicher    Weise ab und   verwendet    dann bei der   anschliessenden    Grignard-Reaktion die  doppelt-molare Menge an Magnesium-organischer Verbindung. Gewünschtenfalls führt man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein   Additions-    salz mit einer anorganischen oder organischen Säure über.



   Gewünschtenfalls werden die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidin derivate der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie   Diäthyläther,    Methanol oder Aethanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B.   Diäthyläther    zu Methanol, ausgefallene Salz ab.



   Zur Verwendung als Wirkstoffe für   Arzeeimittel    können anstelle freier Basen pharmazeutisch   annehmtba-    re Säureadditonssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen.



  Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I kann z. B. Salzsäure.   13 romwasserstoffsäure,    Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methan!sulfonsäure,   Aethansulfonsäure, ss-Hydro-      xyäthansulfonsäure,    Essigsäure,   Apfelsäure,    Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure,   Salicylsäure,      Phenylessig-    säure, Mandelsäure, Embonsäure,   1 ,5-Naphthalindisul-    fonsäure oder   Cyclohexylaminlsulfonsäure    verwendet werden.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I.



   Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
In einem 250 ml Vierhalskolben wird in üblicher Weise aus 2.21 g Magnesium und 10,82 g Propylbromid in 35 ml abs. Aether die Lösung der   Grienard-Verbin-    dung hergestellt. Dann werden   4.18    g 4-Propyl-isonipe   cotinsäure-äthvlester    in 25 ml abs. Aether zugetropft, 45 ml abs. Toluol zugegeben, der Aether abdestilliert und dann das Reaktionsgemisch 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird es mit Wasser und 2-n.



  Salzsäure zersetzt. Die organische Phase wird nach Zusatz von Aether abgetrennt, mit konz. Ammoniak und Sole durchgeschüttelt, getrocknet und eingedampft.



   Der Rückstand von   1,3 g    rohem 1-(4-Propyl-4piperidyl)-   lXbutanon    wird sofort mit 1,3 g 2-Phenyläthvlbromid. 2   9    Natriumcarbonat und wenig Natriumjodid in 18 ml Aceton 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das   Reaktionsgemiseh    genutscht, das   Nutscheut    mit Aceton gewaschen, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methvlenchloridlösung wird ebenfalls filtriert.   einstedampft    und der Rückstand destilliert. Das 1 [(2-Phenyläthyl)-4-propyl-piperidyl]- 1-butanon siedet bei 135 140 /0.02 Torr. Daraus wird durch Lösen in Aether und Versetzen mit   95 0/o    der theoretischen Menge Fumarsäure das Fumarat hergestellt, Smp.



  1760.



   In analoger Weise werden   hergestellt:      1-[1-(3-Phenyl-propyl)-4-propyl-4-piperidyl]    -1-butanon-fumarat, Smp.   172-1730,    1- [1-(2-Anilino-äthyl)-4-propyl-4-piperidyl] -1-butanon-fumarat, Smp.   146-148",      1-(1-Cin,namyl-4-propyl-4-piperidyl)-1 -butanon-fu- marat, -Smp. 178179o, 1- [1 (2-Phenoxy-äthyl)-4-prnpyl-4-pipen.dyl] - 1-      butanon-fumarat,    Smp.   159160o,    1- [3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-4-propyl-4-piperi   dyl] -1-butanon-fumarat.   



   Der im obigen Beispiel benötigte   4-Propyl-isonipe-    cotinsäureäthylester wird wie folgt hergestellt: a) In einem   750ml    Vierhalskolben werden unter Stickstoff zu 22,8 g Brombenzol in 180 ml Aether unter Rühren 2,03 g in kleine Stücke zerschnittener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Aether zu sieden beginnt.



  Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch   2 l/2    Stunden unter Rückfluss gekocht.



  Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden 35,4 g Triphenylmethan in 150 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthyn auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumetemperatur werden 42,3 g 1-Benzyloxycarbonyl-isonipecotinsäure äthylester (hergestellt durch Umsetzung von Isonipecotinsäure-äthylester in Gegenwart von l-n. Natriumbicarbonatlösung) in 50 ml abs. Aether bei   28     zugegeben.



  Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung. Sie wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 18.2 g Propylbromid in 40 ml abs. Aether auf einmal versetzt. Das Gemisch wird   2 1/2    Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer fast bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Aether aufgenommen und die erhaltene Aetherlösung dreimal mit 2-n. Salzsäure ausgezogen. Hierauf wird die Aetherlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand über Nacht stehengelassen. Das gesamte Gemisch wird in kaltem Methanol suspendiert. das Triphenylmethan abgenutscht und das Filtrat eingedampft.

  Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. wobei der 1-Benzyloxycarbonyl-4-   Propyl-isonipecotinsäure-äthylester    bei 175-185   0/0,07    Torr übergeht.

 

   b) 8,0 g   1-Benzyloxyearbonyl-4-propyl-    isonipecotinsäure-äthylester werden mit 40 ml einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und 9 ml abs.



  Aether in einem   100 mol      Rundkolben    mittels Magnetrührer 2 Stunden gerührt. Die am Anfang starke   Kohiendioxidentwicklung    lässt allmählich nach. Dann wird die Lösung im Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand in 6-n. Salzsäure aufgenommen. Die salzsaure Lösung wird mit Aether gewaschen, dann unter guter Kühlung mit konz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird getrocknet, eingedampft und der zurückbleibende   4-Propyl-isonipecotinsäure-äthylester    möglichst rasch weiter umgesetzt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderi- vaten der allgemeinen Formel I, EMI4.1 in welcher R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höch stens 10 Kohlenstoffatomen, die Cinnamylgruppe, eine unsubstituierte oder am Benzolkern durch Halogen bis Atomnummer 35 oder niedere Alkyl oder Alkoxygruppen substituierte Phenyl-(niederal kyl)-gruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, in der die Phenylgruppe mit der niederen Alkylgruppe statt direkt auch über Sauerstoff, die Carbonylgrup pe, Hydroxymethylengruppe, Iminogruppe, Al kanoyloxymethylengruppe, Alkyliminograppe, Alke nyliminogruppe der Alkanoyliminogruppe verbun den sein kann, bedeutet und R2 und R, eine Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
    das man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI4.2 in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III, R1----0H (III) in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
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