[go: up one dir, main page]

BG60912B1 - Заместени 4-фенил-4-пиперидинкарбоксамиди с локален обезболя- ващ и болкоуспокояващ ефект и метод за получаването им - Google Patents

Заместени 4-фенил-4-пиперидинкарбоксамиди с локален обезболя- ващ и болкоуспокояващ ефект и метод за получаването им Download PDF

Info

Publication number
BG60912B1
BG60912B1 BG96513A BG9651392A BG60912B1 BG 60912 B1 BG60912 B1 BG 60912B1 BG 96513 A BG96513 A BG 96513A BG 9651392 A BG9651392 A BG 9651392A BG 60912 B1 BG60912 B1 BG 60912B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
compound
compound according
compounds
phenyl
Prior art date
Application number
BG96513A
Other languages
English (en)
Other versions
BG96513A (bg
Inventor
Anna-Lena Ask
Rune Sandberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of BG96513A publication Critical patent/BG96513A/bg
Publication of BG60912B1 publication Critical patent/BG60912B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Съединенията намират приложение като локални обезболяващи и болкоуспокояващи средства. Изобретението се отнася и до методи за получаване на активните съединения, фармацевтичните препарати, които ги съдържат, и до приложението им.

Description

Изобретението се отнася до нови съединения, които имат локален обезболяващ и болкоуспокояващ ефект, до метод за тяхното получаване и използването им при производството на фармацевтични средства.
Pethidine е често използван аналгетик и има слаб обезболяващ ефект. Обезболяващият (болкоуспокояващ) ефект на pethidine след гръбначно аминистриране често е незадоволителен и в двата аспекта. Вместо комбинации от bupivacaine u fentanyl се използва morfin. Болкоуспокояващите опиати имат някои тежки странични ефекти, например развитие на толерантност, привикване и риск от респираторна депресия, така че има нужда от средства, които проявяват локален обезболяващ с остатъчен болкоуспокояващ ефект. Такива агенти би трябвало да се използват след гръбначно или епидермално инжектиране като локални обезболяващи средства. В последствие съединенията биха дали добър ефект при следоперативно облекчаване на болки.
В ниво (1) се описва връзката структура - активност на някои аналози на pethidine, които имат болкоуспокояваща активност. В ниво (2) се описва 1-метил-1-фенил-пиперидин-4карбоксикиселина и две амидни производни. Не е посочен никакъв специфичен фармацевтичен ефект освен това, че съединенията могат да се използват при производството на нови лекарства. Дериватите на 1-(3,3-дифенил-пропил) пиперидин са познати от ниво (3). Те могат да проявяват само активност като аналгетици, а не като локални обезболяващи средства, което се дължи на тяхната висока разтворимост в липиди. В ниво (4) са описани някои амиди на
1-бутил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксикиселината. Тези амиди по всяка вероятност проявяват болкоуспокояващ, но не и локален обезболяващ ефект.
Установено е, че тези съединения, представени чрез формула IV или фармацевтично приемливи техни соли дават не само неочаквано добър ефект като гръбначни и епидермални обезболяващи средства, но имат и допълнителен болкоуспокояващ ефект, който остава дълго време, след като се е влошил обезболяващия ефект. Така че не е необходимо да се дава комбинация от активни съставки, като по този начин се избягват рисковите, които са посочени по-горе.
Съединенията съгласно изобретението са с формула IV
в която: R] означава хексил, R2 u R3 са еднакви или различни и означават алкилна група с най-много 6 въглеродни атома или R2 и R3 заедно образуват верига (СН2)п, където η има стойност 4-6, или един от радикалите R2 и R3 е водород, а другият означава алкилна група с 1 до 6 въглеродни атома с права или разклонена верига. Изобретението се отнася и до техните фармацевтично приемливи соли.
Предпочитани съединения съгласно изобретението са онези, при които Rp R2 u R3 са алкилни групи.
Специално предпочитано е съединението, при което групата R( е хексил, R2 е метил или етил и R3 е етилгрупа.
Предпочитани соли съгласно изобретението са фармацевтично приемливите соли. Специално предпочитан е хидрохлоридът.
Съединенията с формула IV се получават по следната схема:
III IV където A, Rp Rj u R3 са дефинирани както по-горе.
Съединенията с формула 1, при които А означава CN или -СО2С2Н5 и Rt има посочените значения, се получават от съответните вторични амини (R=H), с изключение на съединението, където R1 е СН3 и А е СО2С2Н5. Това съединение е търговският продукт pethidine. Съединенията с формула II се получават директно от I, където А е -СО2С2Н5 (Пример 1) чрез взаимодействие с алкиламин или се получава по същия начин както съединенията с формула IV. Те се получават чрез хидролизиране на съединенията с формула I до карбоксикиселини с формула III, които след това взаимодействат с оксалилхлорид и подходящи амини до съединението с формула IV.
Примерите, означени с 11-16, описват междинните стадии при получаването на съединенията с формула IV.
Съединения I
Пример I 1. Етил 1-хексил-4-фенил-4пиперидинкарбоксилат хидрохлорид
Норпетидин (23,5 g, 0,10 mol), хексилйодид (23,5 g, 0,11 mol), безводен Na2CO3 (11,7 g, 0,11 mol) и ацетонитрил (250 ml) се нагряват на обратен хладник при непрекъснато разбъркване в продължение на 1,5 часа. Сместа се филтрира и разтворителят се отстранява. Остатъкът се разтваря в СН2С12, разтворът се измива със 100 ml IN NaOH и след това с вода и накрая се изсушава (KjCO3). Към разтвора се прибавя HCI (g) в диетилетер и тогава се отстранява разтворителят и остатъкът се прекристализира от етилацетат. Добив 22,5 g хидрохлорид с 156-158°С. Т.т. съгласно (1) 158°С.
Пример I 2. Етил 1 - [4-етоксибутил] -4фенил-4-пиперидинкарбоксилат хидрохлорид.
Норпетидин (15,63 g, 67 mol), 4-етоксибутилхлорид (10,67 g, 70 mol), Na2CO3 (7,77 g, 73 mol, KI (0,6 g) и ацетонитрил (150 ml) се нагряват на обратен хладник и разбъркват в продължение на 72 часа. Сместа се филтрира и разтворителят се отстранява. Остатъкът се разтваря в диетилетер, а разтворът се измива с вода и се изсушава (MgSO4). Получава се дестилат 17,9 g на базата на кипене при 160-163°С/ 0,05 mm Hg. Т.к. съгласно (5) 180°C/mm Hg. Хидрохлорид т.к. 143-145°С.
Пример I 3. 1-(2-етоксиетил)-4-циано4-фенил-пиперидин.
Това съединение се получава както в при мер I 2 от 4-циано-4-фенилпиперидин и 2-брометил етил етер, изключвайки KI. Времето за реакцията е 6 часа на обратен хладник. Съединението кипи при 130-135°С/0,005 mm Hg.
Съединения III
Пример I 4. Хидрохлорид на 1-хексил4-фенил-4-пиперидинкарбоксикиселина
Смес от етилестер (22,5 g, 64 mol) 20 % солна киселина (225 ml) и оцетна киселина (70 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 30 часа. След охлаждане сместа се налива в 200 ml ледена вода, киселината се филтрира и се изсушава на въздуха. Добив: 12,9 g. Филтратът се изпарява и остатъкът се третира с ацетонитрил и се получава още 4 g киселина. Прекристализацията из ацетонитрил дава 16,9 g продукт с т.к. 193-195°С. Киселината съдържа разтворител от кристализацията.
Пример I 5. Хидрохлорид на 1- [4-етоксибутил ] -4-фенил- пиперидинкарбоксикиселина
Смес от етилестер (17,9 g, 53,7 mol), 2N NaON (55 ml) и етанол (6 ml) се загряват на обратен хладник при непрекъснато бъркане в продължение на 24 часа. Разтворът се екстрахира с диетилетер и след това се подкислява с разредена солна киселина. Разтворът се изпарява и остатъкът се екстрахира с ацетон. Ацетоновият разтвор се филтрира и разтворителят се изпарява. Кристалният остатък се суши над СаС12 под вакуум в ексикатор и се прекристализира из THF-етилацетат. Добив: 11,7 g с т.т. 131-133°С.
Пример I 6. Хидрохлорид на 1-(2-етоксиетил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоксикиселина
Смес от цианид, съгласно пример I 3 (5,6 g), КОН (5,6 g), етанол (39 ml) и вода (17 ml) се нагрява в автоклав при 140°С в продължение на 6 часа. Реакционната смес се подкислява с концентрирана солна киселина, утаената сол се филтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се насища с ацетон. От ацетоновия екстракт се получават 4,2 g от основния продукт с т.т. 150-155°С.
Съединение II
Пример 1. М-бутил-1-метил-4-фенил-4пиперидинкарбоксамид
Петидинхидрохлорид (2,56 g, 9 mmol) и бутиламин (5ml) се загряват в автоклав при 180°С в продължение на 3 дни. Реакционната смес се разпределя между 10 ml IN NaOH и диетилетер и етерният екстракт се суши (MgSO4). Разтворителят се изпарява и остатъкът се хро матографира върху алуминиев оксид с етилацетат като елуент. Кристалният продукт (1,0 g) се прекристализира из n-хексан и се получава 0,59 g продукт с т.т. 73-76,5°С.
Пример 3. N-етил-!-хексил-4-фенил-4- 5 пиперидинкарбоксамид
Съединението се Получава както е посочено от етил 1-хексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат хидрохлорид (3,54 g, 10 mmol) и етиламин (2,25 g, 50 mmol). Времето за реакцията е 2 дни. Основният продукт (1,0 g) се прекристализира из диизопропилетер, при което се получава 0,81 g с т.т. 92-94°С. Хидрохлоридът е с т.т. 221-223°С (из 2 % воден ацетон).
Съединение IV
Основен метод за получаване
Оксалилхлорид (4 ml) се прибавя на капки при разбъркване към разтвор на пиперидинкарбоксикиселина (съединение II) (5-6 mmol) в
СН2С12 (20 ml). Реакционната смес се бърка при 50°С в продължение на 2 часа. Разтворителят се изпарява, прибавят се няколко капки толуол и разтворителят се изпарява отново. Остатъкът се разтваря в СН2С12 (10 ml) и разтворът се прибавя на капки при разбъркване към разтвор на подходящ амин (35-42 mmol) н СН2С12 (20 ml), охладен в ледена вода.
Реакционната смес след това се разбърква при стайна температура в продължение на няколко часа, след което се разклаща с 1N NaOH (20 ml), веднъж с вода, суши се (К2СО3) и разтворителят се изпарява.
Преди превръщането в хидрохлорид суровата база в някои случаи по-нататък се подлага на пречистване, например чрез хроматография.
В таблица 1 са дадени някои съединения съгласно изобретението.
хидрохлорид
Таблица 1
Съединение т.т.°C
1) сн3 н с4н, 73-76.5
2) С6Н,3 н сн3 252-254
3) С6Н,3 н с2н5 221-223
4) С6Н!3 н СН(СН3)2 145-148
5) С6Н>3 сн3 сн3 155.5-158.5
6) С6Н13 сн3 СЛ 137-141
7) С6Н,3 С2Н5 С2Н5 151-154
8) СбН.з _ 217-219
9) С2Н5О(СН2)4 сн3 сн3 125-128
10) с2н5О(сн2)4 сн3 115-117
11) С2Н5О(СН2)4 (СН,), 130-132
12) с2н5осн2-сн2 с,н, сд 142-144
13) С2Н5О(СН2)2 с,н. с,н.
14) С2Н5О(СН2)2 с2н5 с2н5
За получаването на фармацевтични препарати новото съединение се разтваря в течен разредител, който е подходящ за инжектиране, Използваните препарати са водоразтворими разтвори, които съдържат 2,5 и 40,0 mg/ml от активната съставка, изчислена като хидрохлорид.
Биологично изследване
Гръбначна анестезия
Съединенията съгласно изобретението са тествани за гръбначна анестезия при мишки, като има по 6 животни във всяка група. Като съединение за сравнение се използва pethidine, изходният продукт за получаване на съединенията (2) до (6), по-точно етил 1-хексил-4фенил-4-пиперидинкарбоксилат хидрохлорид (пример I 1) и съединенията (9 и 10), по-точно етил 1- [4-етоксибутил] -4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат хидрохлорид, (пример I 2), известни от цитираната литература (1). Резултатите от теста са представени в таблица 2.
Средна продължителност (min) на блокадата на двигателния мускул и пълно обезболяване (разсейване на стягането) при мишки след субарахноидно инжектиране на 5 ml от изследвания разтвор (продължителността е отчетена от момента на инжектиране)
Таблица 2
Съединение £ я д Блокада на дигателния мускул продължителност Разсейване на стягането
3 1 10 15
4 14 35
5 14 20
6 20 40
7 27 50
8 19 40
9 3 10
10 6 10
11 6 10
12 3 10
11 15 40
12 5 25
3 2 22 30
4 24 30
5 21 25
6 36 55
7 48 85
81 49 >120
9 6 10
10 7 10
11 12 35
12 6 10
12 10 15
Pethidine 4 15
1 4 17 20
Pethidine 10 25
Вижда се, че съединенията от таблица 2 съгласно изобретението дават по-добър локален обезболяващ ефект, отколкото известния аналгетик pethidine. Тъй като локалният обезболяващ ефект е в комбинация с добър болкоуспокояващ ефект, съединенията съгласно изобретението са по-полезни, отколкото pethidine. Те могат също така да заменят комбинациите от аналгетик и анестезиращо средство с добър резултат.
Най-добрият начин за осъществяване на изобретението, известен до момента, е да се използват съединения (6) или (7).

Claims (8)

  1. Патентни претенции
    1. Съединения с формула
    в която R1 означава хексил, R2 u R3 са еднакви или различни и всеки означава алкидна група най-много с 6 въглеродни атома или RjU R3 образуват заедно верига (СН2)п, в която η има стойност 4-6 или един от R2 u R3 е водород, а другият радикал означава алкидна група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, и техните фармацевтично приемливи соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, където R2 u R3 са алкидни групи.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, където R2 е метилгрупа, a R3 е етилгрупа.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 2, където R2 u R3 са етилни групи.
  5. 5. Фармацевтичен препарат за контролиране на блокада чрез епидермален или интратекален курс, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1.
  6. 6. Фармацевтичен препарат за анестезия и болкоуспокояване, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1.
  7. 7. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на фармацевтичен препарат с обезболяващ и болкоуспокояващ ефект.
  8. 8. Метод за получаване на съединение с формула IV съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че
    а) естер или нитрил с формула I се хидролизира до съответната киселина с формула III, която след това взаимодейства с (1) окса лилхлорид и (2) подходящ амин до получава нето на крайния продукт с формула IV
    в която Rp R2 u R3 имат посочените в претенция 1 значения, а А означава*СМ или - 15 СО2С2Н5; или
    б) съединение с формула I, в която А означава -СО2С2Н3, взаимодейства с амин R2NH2, където R, u R2 имат посочените значения, до получаването на съединение на 20 формула II
    което е съединение с формула IV, в която R( u R2 са водородни атоми.
BG96513A 1989-12-21 1992-06-19 Заместени 4-фенил-4-пиперидинкарбоксамиди с локален обезболя- ващ и болкоуспокояващ ефект и метод за получаването им BG60912B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8904298A SE8904298D0 (sv) 1989-12-21 1989-12-21 New compounds
PCT/SE1990/000818 WO1991009845A1 (en) 1989-12-21 1990-12-17 Substituted 4-phenyl-4-piperidinecarboxamides with both local anaesthetic and analgesic effect as well as processes for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG96513A BG96513A (bg) 1993-12-24
BG60912B1 true BG60912B1 (bg) 1996-06-28

Family

ID=20377821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG96513A BG60912B1 (bg) 1989-12-21 1992-06-19 Заместени 4-фенил-4-пиперидинкарбоксамиди с локален обезболя- ващ и болкоуспокояващ ефект и метод за получаването им

Country Status (40)

Country Link
US (2) US5227389A (bg)
EP (1) EP0506778B1 (bg)
JP (1) JP2656152B2 (bg)
KR (1) KR0179382B1 (bg)
CN (1) CN1037841C (bg)
AT (1) ATE138650T1 (bg)
AU (1) AU647068B2 (bg)
BG (1) BG60912B1 (bg)
BR (1) BR1100379A (bg)
CA (1) CA2069608C (bg)
CZ (1) CZ278035B6 (bg)
DE (1) DE69027221T2 (bg)
DK (1) DK0506778T3 (bg)
DZ (1) DZ1468A1 (bg)
EG (1) EG19361A (bg)
ES (1) ES2087280T3 (bg)
FI (1) FI100881B (bg)
HK (1) HK22997A (bg)
HR (1) HRP920591B1 (bg)
HU (1) HU213110B (bg)
IE (1) IE74855B1 (bg)
IL (1) IL96636A (bg)
IS (1) IS1664B (bg)
LT (1) LT4005B (bg)
LV (2) LV10949B (bg)
NO (1) NO178858C (bg)
NZ (1) NZ236293A (bg)
PL (1) PL163591B1 (bg)
PT (1) PT96303B (bg)
RO (1) RO112864B1 (bg)
RU (1) RU2039043C1 (bg)
SA (1) SA91110209B1 (bg)
SE (1) SE8904298D0 (bg)
SG (1) SG46413A1 (bg)
SI (1) SI9012346B (bg)
SK (1) SK278283B6 (bg)
UA (1) UA26403A (bg)
WO (1) WO1991009845A1 (bg)
YU (1) YU48086B (bg)
ZA (1) ZA909903B (bg)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3916092B2 (ja) * 1993-09-17 2007-05-16 杏林製薬株式会社 イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬
SE9400447D0 (sv) * 1994-02-11 1994-02-11 Astra Ab New compounds
SE9404438D0 (sv) * 1994-12-21 1994-12-21 Astra Ab New process
US5931809A (en) 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
GB9600235D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19642591A1 (de) * 1996-10-15 1998-04-16 Basf Ag Neue Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
RU2125878C1 (ru) * 1996-12-26 1999-02-10 Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт Анальгетическое средство
RU2117481C1 (ru) * 1997-07-15 1998-08-20 Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии Анальгетическое средство и способ его приготовления
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
US20020102291A1 (en) * 1997-12-15 2002-08-01 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
SE9803239D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
ES2340147T3 (es) * 2001-04-12 2010-05-31 Pharmacopeia, Llc Piperidinas de arilo y biarilo usadas como antagonistas de mch.
RU2203041C1 (ru) * 2001-12-27 2003-04-27 Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" Спазмолитические таблетки бралангин
ES2356306T3 (es) * 2002-02-08 2011-04-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuestos y fármacos derivados de piperidina que contienen los compuestos como principio activo.
US7645771B2 (en) * 2002-12-13 2010-01-12 Smithkline Beecham Corp. CCR5 antagonists as therapeutic agents
CL2007002958A1 (es) * 2006-10-12 2008-05-09 Epix Delaware Inc Compuestos derivados de heteroaril-carboxamida, antagonistas del receptor de quimioquina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o prevencion de enfermedades tales como rechazo de transplante de organos, artritis reumatoidea, lupus, entr
JP2011506466A (ja) 2007-12-11 2011-03-03 株式会社サイトパスファインダー カルボキサミド化合物ならびにケモカイン受容体アゴニストとしてのそれらの使用
US8473062B2 (en) 2008-05-01 2013-06-25 Autonomic Technologies, Inc. Method and device for the treatment of headache
US8412336B2 (en) 2008-12-29 2013-04-02 Autonomic Technologies, Inc. Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system
US9320908B2 (en) 2009-01-15 2016-04-26 Autonomic Technologies, Inc. Approval per use implanted neurostimulator
US8494641B2 (en) 2009-04-22 2013-07-23 Autonomic Technologies, Inc. Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism
WO2020152212A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) Local anesthetic for the treatment of neurological symptoms resulting from brain dysfunctions

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE96980C1 (bg)
US2486796A (en) * 1943-06-25 1949-11-01 Ciba Pharm Prod Inc Esters of 1-alkyl-4-hydroxyphenylpiperidyl-4-ketones
US3334106A (en) * 1964-10-20 1967-08-01 Aldrich Chem Co Inc N(aryl)n(hydrocarbyl)-omega-(4-phenyl-4-piperidinocarbonylheteroamine) alkanoamide
US3539580A (en) * 1967-06-26 1970-11-10 Janssen Pharm 4-aryl-4-aminoalkoxy-piperidines
CH498836A (de) * 1968-12-20 1970-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
US3737538A (en) * 1968-12-30 1973-06-05 Ciba Geigy Corp Antitussive compositions and method with isonipecotic acid derivatives
FR2156470A2 (en) * 1971-10-21 1973-06-01 Synthelabo 1-(3,3-diphenyl-1-propyl)-4-aryl-piperidines - as analgesics spasmolytic and anti-tussive agents
ZA899436B (en) * 1988-12-12 1990-08-29 Ciba Geigy Piperidine derivatives
US5100903A (en) * 1989-05-12 1992-03-31 Anaquest, Inc. N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE69027221D1 (de) 1996-07-04
AU647068B2 (en) 1994-03-17
WO1991009845A1 (en) 1991-07-11
HRP920591A2 (en) 1997-08-31
DK0506778T3 (da) 1996-10-07
KR0179382B1 (ko) 1999-03-20
SI9012346B (sl) 1999-08-31
IS3659A7 (is) 1991-06-22
LV5766B4 (lv) 1997-06-20
LV5766A4 (lv) 1996-12-20
JPH05502869A (ja) 1993-05-20
RU2039043C1 (ru) 1995-07-09
PL163591B1 (pl) 1994-04-29
NO178858B (no) 1996-03-11
NO178858C (no) 1996-06-19
BR1100379A (pt) 1999-12-07
UA26403A (uk) 1999-08-30
HU213110B (en) 1997-02-28
DZ1468A1 (fr) 2004-09-13
YU234690A (sh) 1993-10-20
CA2069608A1 (en) 1991-06-22
BG96513A (bg) 1993-12-24
HK22997A (en) 1997-02-27
KR927003531A (ko) 1992-12-18
SE8904298D0 (sv) 1989-12-21
NZ236293A (en) 1992-10-28
AU6978391A (en) 1991-07-24
DE69027221T2 (de) 1996-10-10
LV10949A (lv) 1995-12-20
IS1664B (is) 1997-07-04
FI922806L (fi) 1992-06-17
RO112864B1 (ro) 1998-01-30
FI922806A0 (fi) 1992-06-17
ES2087280T3 (es) 1996-07-16
PT96303A (pt) 1991-09-30
SA91110209B1 (ar) 2004-05-08
NO922380D0 (no) 1992-06-17
PT96303B (pt) 1998-07-31
SK658190A3 (en) 1996-08-07
NO922380L (no) 1992-06-17
US5360805A (en) 1994-11-01
ZA909903B (en) 1991-08-28
FI100881B (fi) 1998-03-13
JP2656152B2 (ja) 1997-09-24
CZ658190A3 (en) 1993-01-13
IL96636A (en) 1994-11-28
PL288409A1 (en) 1991-12-02
CA2069608C (en) 2001-07-10
LV10949B (en) 1996-06-20
CN1037841C (zh) 1998-03-25
ATE138650T1 (de) 1996-06-15
HRP920591B1 (en) 1998-12-31
SG46413A1 (en) 1998-02-20
HU9202044D0 (en) 1992-09-28
CN1053605A (zh) 1991-08-07
IE74855B1 (en) 1997-08-13
CZ278035B6 (en) 1993-07-14
EG19361A (en) 1994-12-30
EP0506778B1 (en) 1996-05-29
US5227389A (en) 1993-07-13
HUT64518A (en) 1994-01-28
IL96636A0 (en) 1991-09-16
SK278283B6 (en) 1996-08-07
LT4005B (en) 1996-07-25
EP0506778A1 (en) 1992-10-07
SI9012346A (sl) 1998-08-31
IE904534A1 (en) 1991-07-03
YU48086B (sh) 1997-01-08
LTIP1731A (en) 1995-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60912B1 (bg) Заместени 4-фенил-4-пиперидинкарбоксамиди с локален обезболя- ващ и болкоуспокояващ ефект и метод за получаването им
US6303601B2 (en) Arylgycinamide derivatives, methods of producing these substances and pharmaceutical compositions containing such compounds
KR100459746B1 (ko) 아릴글리신아미드유도체및이의제조방법
JPH08176145A (ja) アロイル−ピペリジン誘導体
EP1858867B1 (en) Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof
KR101108222B1 (ko) 진통 작용을 가진 인다졸아마이드
IL45995A (en) 4-pyridylthiazole-2-carboxamides and acetamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2858404T3 (es) Nuevos intermedios para la preparación de clorhidrato de remifentanilo
JP2720167B2 (ja) アルキレンジアミン誘導体
JPH0160026B2 (bg)
KR100245980B1 (ko) 호모바닐릭아미드 유도체 및 이의 제조방법
JPS637179B2 (bg)