CZ266697A3 - Salts of clavulanic acid - Google Patents
Salts of clavulanic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ266697A3 CZ266697A3 CZ972666A CZ266697A CZ266697A3 CZ 266697 A3 CZ266697 A3 CZ 266697A3 CZ 972666 A CZ972666 A CZ 972666A CZ 266697 A CZ266697 A CZ 266697A CZ 266697 A3 CZ266697 A3 CZ 266697A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- clavulanic acid
- benzhydrylamine
- pharmaceutically acceptable
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D503/10—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká solí kyseliny klavulanové, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, obsahujících takové sole.
Dosavadní stav techniky
Kyselina klavulanové je účinná látka v antibiotických formulacích, protože inhibuje mnoho beta-laktamových enzymů, které štěpí beta-laktamasový kruh antimikrobiálních činidel jako jsou peniciliny a cefalosporiny. Kyselina klavulanové proto zlepšuje antibakteriální působení takových antimikrobiálních činidel. Kyselina klavulanové má následující vzorec:
GB-A-1578739 popisuje třídu aminových solí kyseliny klavulanové a způsob přípravy solí kyseliny klavulanové, které mohou být snadněji formulovány než dříve popsané sole kyseliny klavulanové do stabilních farmaceutických kompozic. Typicky aminové sole kyseliny klavulanové buď nejsou krystalické nebo krystalují pouze po přídavku velkých množství rozpouštědla jako je aceton.
WO93/25557 popisuje široký rozsah aminů pro použití jako meziprodukty pro přípravu kyseliny klavulanové nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí a esterů.
Kyselina klavulanová se typicky získává z vodného roztoku okyselením a extrakcí do organického rozpouštědla. Je proto vysoce výhodné, aby sůl kyseliny klavulanové byla schopna krystalovat přímo z tohoto rozpouštědlového extraktu bez přídavku dalších rozpouštědel.
Pouze o velmi málo primárních aminech je uváděno, že jsou schopny vyvolat krystalizaci kyseliny klavulanové jako aminové sole přímo z jediného s vodou nemísitelného rozpouštědla jako je ethylacetát. Příkladem takového primárního aminu je terciární oktylamin (který je popsán v GB-A-2264944), který poskytuje čištěnou bílou krystalickou aminovou sůl kyseliny klavulanové s tou podmínkou, že roztok kyseliny klavulanové v rozpouštědle neobsahuje příliš vysoká množství nečistot. Tyto primární aminy jsou všechny alifatického typu.
Nyní bylo překvapivě nalezeno, že specifická kategorie aromatických organických aminů, zejména určitých benzhydrylaminů poskytuje významné výhody při přípravě soli kyseliny klavulanové z organického rozpouštědla použitého při extrakci kyseliny klavulanové.
Podstata vynálezu
Bylo nalezeno, že benzhydrylamin a příbuzné sloučeniny přesto, že to jsou aromatické organické substance, u kterých by se normálně očekávalo, že nečistotami, budou vyvolávat klavulanové jako čištěné bílé asociuji s krystalizací aminové sole organickými kyseliny přímo z organického rozpouštědla jako je ethylacetát.
V souladu s tím je poskytnut první aspekt předloženého vynálezu, klavulanová sůl odvozená od kyseliny klavulanové (nebo její sole) a benzhydrylaminu obecného vzorce I (nebo jeho sole)
kde každý z R1 a R2 nezávisle představuje atom vodíku nebo farmaceuticky přijatelný substituent jako je nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxyl nebo acylskupina nebo podobně.
Výhodně takový amin tvoří vysoce čisté sole s kyselinou klavulanovou, kde tyto sole mají výjimečně zlepšené charakteristiky barvy a chemické stability a také relativně nízkou rozpustnost ve vodě. Při použití rozpouštědla jako je ethylacetát pro izolaci klavulanových solí podle vynálezu, není v mnoha případech nutný jakýkoliv přídavek druhého rozpouštědla jako je aceton. Nicméně jestliže extrakt organického rozpouštědla obsahuje významné množství nečistot, je žádoucí zvýšit polaritu krystalizačního media před přídavkem aminu. Toho se nejběžněji dosáhne přídavkem druhého polárnějšího rozpouštědla jako je keton nebo alkohol. V souladu s tím bylo zjištěno že, jako s jinými aminy, je-li to nezbytné, čistota a obecná kvalita benzhydrylaminové sole kyseliny klavulanové může být zvýšena přídavkem vhodného sekundárního rozpouštědla k ethylacetátovému extraktu. Preferovaným druhým rozpouštědlem je aceton.
Klavulanové sole podle vynálezu jsou ty sole, které jsou farmaceuticky přijatelné a mohou být proto použity, společně s nosičem, ředidlem nebo přísadou, ve farmaceutické formulaci. Alternativně klavulanové sole mohou být použitay jako farmaceuticky přijatelné sole kyseliny klavulanové, jako je draselná sůl; takové další sole mohou být jako takové použity podle vynálezu ve farmaceutické formulaci.
Farmaceutická formulace podle vynálezu výhodně také obsahuje beta-laktamové antibiotikum, výhodněji penicilín nebo cefalosporin. Alternativně farmaceutická formulace podle vynálezu může být podávána společně s beta-laktamovým antibiotikem. Účinnost takového beta-laktamového antibiotika může tak být zachována, jestliže se podává s farmaceuticky přijatelnou solí ve farmaceutické formulaci podle vynálezu.
Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu je zde poskytnut způsob přípravy sole kyseliny klavulanové (jak je definována výše), který zahrnuje reakci benzhydrylaminu výše uvedeného vzorce I nebo jeho sole, s kyselinou klavulanovou (nebo její solí) v organickém rozpouštědle a izolaci výsledné sole. Výhodně rozpouštědlo zahrnuje alifatický karboxylový ester nebo alifatický keton; takovým preferovaným rozpouštědlem je ethylacetát.
Jestliže izolovaný extrakt kyseliny klavulanové obsahuje významné množství nečistot, způsob výhodně dále zahrnuje přídavek sekundárního polárnějšího rozpouštědla jako je alkohol nebo keton (výhodně aceton).
klavulanové koncentrace
Klavulanové sole podle předloženého vynálezu byly zjištěny, že jsou nehygroskopické a mohou i být získány přímo z vodného roztoku. Toho je možno dosáhnout buď odpařením vody z vodného roztoku klavulanových solí nebo přípravou sole ve vodném roztoku za podmínek vysoké klavulanátového iontu. Toto je jedinečná vlastnost aminové soli kyseliny klavulanové protože nejsou známé jiné aminové sole kyseliny klavulanové jako získatelné tímto způsobem z vodného roztoku.
Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu je poskytnut způsob přípravy sole kyseliny klavulanové podle prvního aspektu předloženého vynálezu, kde tento způsob zahrnuje reakci vodného roztoku kyseliny klavulanové (nebo její sole), majícího pH v rozmezí 6 až 8 a koncentraci klavulanátu alespoň 5 % hmotnostních, s ekvivalentním množství ve vodě rozpustné sole (jako je hydrochloridová sůl) benzhydrylaminu vzorce I, za míchání směsi po několik hodin pří teplotě Oaž 5 °C tak, že se sůl kyseliny klavulanové vysráží z roztoku a může být odfiltrována.
Alternativně může být klavulanátová sůl připravena z vodného roztoku klavulanátové sole zahuštěním za podmínek sníženého tlaku a při teplotě nepřesahující 25 °C, po míchání se směs nechá několik hodin při 0 až 5 °C, sůl kyseliny klavulanové se ze směsi vysráží a může být odfiltrována.
Tyto způsoby přípravy solí kyseliny klavulanové podle tohoto aspektu předloženého vynálezu mají tu významnou výhodu, že není za účelem získání solí vyžadováno žádné organické rozpouštědlo.
Podle ještě dalšího aspektu předloženého vynálezu je poskytnut způsob přípravy benzhydrylaminové sole kyseliny klavulanové, mající nový krystalový vzhled, kde tento působ zahrnuje přípravu v podstatě vody prostého roztoku kyseliny klavulanové (nebo jekí sole) v organickém rozpouštědle jako je ethylacetát, tento roztok se udržuje při teplotě mezi přibližně 0 a 15 °C (výhodně méně než 10 °C a reakci s benzhydrylaminem vzorce I v organickém rozpouštědle. Způsob výhodně působí, že benzhvdrylaminová sůl kyseliny klavulanové krystalizuje v podstatě ve formě malých sférických krystalů. Toto je další unikátní vlastnost těchto aminových solí, protože všechny další aminové sole kyseliny klavulanové, pro které byla uvedena data, krystalizují většinou jako jehličky nebo příležitostně jako hranoly nebo destičky. Nová sférická krystalová forma je vysoce výhodná, protože krystalizační směs má malou viskozitu a krystalová sypná hmotnost spojená se solí je vyšší, což umožňuje krystalizaci koncentrovanějších směsí. Klavulanová sůl je také snadněji filtrovatelná a promyvatelná a, je-li sušena, výsledný práškovitý produkt má vynikající tokové vlastnosti a dobře se s ním zachází.
Jak je dobře známo z vědecké literatury, byly určité aminové sole kyseliny klavulanové zjištěny jako tvořící hydráty a solváty. Obecně takové sloučeniny nejsou dobře definovány a jsou různého složení. Také v některých případech, za účelem demonstrování jejich existence, bylo nezbytné vymýšlet podmínky, které by normálně nebyly aplikovány během způsobu pro získání a čištění kyseliny klavulanové. V jakémkoliv případě může být tvorba solvátů nežádoucí, protože není žádoucí pracovat v dalším stupni s rozpouštědlem. Benzhydrylaminové sole kyseliny klavulanové podle předloženého vynálezu se normálně nejeví jako tvořící solváty s rozpouštědly běžně používanými v extrakčních a čistících způsobech u kyseliny klavulanové. Nicméně jejich existence jako přechodných meziproduktů nebo meziproduktů v malém množství, ve kterých je rozpouštědlo slabě navázáno, nemůže být zcela vyloučena. Proto sole kyseliny klavulanové a benzhydrylaminu vzorce I, ve kterých jsou přítomna malá množství rozpouštědla nebo vody, jsou také považována za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Vynález bude lépe pochopen za pomoci následujících příkladů, které slouží pouze jako ilustrativní a kde jsou uváděny odkazy na připojené obrázky.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obrázek 1 představuje mikrofotografii krystalů benzhydrylaminové sole kyseliny klavulanové;
obrázek 2 představuje mikrofotografii sférických krystalů benzhydrylaminové sole kyseliny klavulanové;
obrázek 3 představuje infračervené spektrum benzhydrylaminové sole kyseliny klavulanové.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava benzhydrylaminové sole kyseliny klavulanové
Síranem hořečnatým a odbarvením aktivním uhlím zpracovaný roztok kyseliny klavulanové (3,0 % hmotn./obj. kyseliny klavulanové) v ethylacetátu se připraví běžným způsobem. Ke 100 ml tohoto roztoku se pomalu přidá, za míchání, roztok 4,15 gramů benzhydrylaminu (přibližně 20 % hmotn./obj. roztok v ethylacetátu). Po přídavku asi 20 % aminu se přidá něco málo miligramů klavulanátu benzhydrylaminu jako zárodečný krystal. Přídavek zbytku benzhydrylaminu způsobí, že vykrystaluje požadovaná sůl.
Krystalizace směsi byla ukončena mícháním při okolní teplotě po 30 minut a pak při 0 až 3 °C po další dvě hodiny. Bílý krystalický produkt ve formě jehlicově tvarovaných krystalů se pak odfiltruje, promyje se malým množstvím ethylacetátu a sušením ve vakuu se získá 4, 6 gramu sole (výtěžek 80 %). Benzhydrylaminová sůl kyseliny klavulanové se podrobí elementární analýze jejíž výsledky jsou uvedeny dále:
| uhlík (% | hmotn./hmotn.) | 55,36 (vypočteno | 65, 96 |
| vodík (% | hmotn./hmotn.) | 5,80 (vypočteno | 5, 80 |
| dusík (% | hmotn./hmotn) | 7,29 (vypočteno | 7,32 |
| teplota | tání (°C) | 134 až 135 |
Tvar získaných krystalů je uveden na mikrofotografii na obrázku 1 a infračervené spektrum sole je uvedeno na obr. 3.
Příklad 2
Příprava benzhydrylaminové sole kyseliny klavulanové ve formě sférických krystalů
Odbarvením aktivním uhlím zpracovaný roztok kyseliny klavulanové (0,25 % hmotn./obj. kyseliny klavulanové) v ethylacetátu se připraví běžným způsobem. Jeden litr tohoto roztoku se redukuje na objem 100 ml za sníženého tlaku na rotační odparce. K tomuto roztoku se při 10 °C rychle přidá, za míchání, roztok 3,5 gramů benzhydrylaminu (přibližně 20 % hmotn./obj. roztok v ethylacetátu). Krystalizace se ukončí mícháním při 10 °C po 30 minut a pak při 0 až 3 °C po další dvě hodiny. Bílý krystalický produkt ve formě malých, rychle se usazujících, krystalových kuliček (sfér) se pak filtruje, promyje malým množstvím ethylacetátu a suší ve vakuu za získání 4,1 gramů sole(85% výtěžek). Benzhydrylaminová sůl kyseliny klavulanové ve formě sférických krystalů byla podrobena elementární analýze, jejíž výsledky jsou uvedeny dále:
| uhlík | (% | hmotn./hmotn.) | 65, 73 | (vypočteno | 65, | 96 |
| vodík | (% | hmotn./hmotn.) | 5, 83 | (vypočteno | 5, | 80 |
| dusík | (% | hmotn./hmotn) | 6, 96 | (vypočteno | 7, | 32 |
Tvar získaných krystalů je uveden na mikrofotografii na obrázku 2.
Příklad 3
Příprava draselné sole kyseliny klavulanové
Za míchání při teplotě okolí se 3, 8 gramů benzhydrylaminové sole kyseliny klavulanové rozpustí ve 100 ml butan-l-olu, který obsahuje 2,0 % obj./obj. vody. K tomuto roztoku se přidá 70 ml 2N roztoku 2-ethylhexanoátu draselného v butan-l-olu za pokračujícího míchání. Po ukončení přidávání se směs míchá při teplotě okolí jednu hodinu a pak se sušením ve vakuu získá 1,9 gramu sole (výtěžek 80,6 %).
Příklad 4
Krystalizace benzhydrylaminové sole kyseliny klavulanové v acetonu/ethylacetátu a konverze na klavulanát draselný
| ukončení | přidávání | se | směs | míchá |
| Krystalický produkt | se | odfiltruj e | ||
| studeným | acetonem | a | suší | se |
(a) 11,0 gramů (3 ekvivalenty) benzhydrylaminu se přidá po kapkách za míchání do 190 ml směsi ethylacetátu/acetátu (1:1 obj./obj), obsahující 19,7 gramů/litr kyseliny klavulanové. Po přídavku asi 6 ml benzhydrylaminu začne krystalizace. Po asi jednu hodinu, odsátím, promyje se ve vakuu. Výtěžek benzhydrylaminové sole kyseliny klavulanové byl 5,30 gramů (73,7 %) s obsahem kyseliny klavulanové 51,9 % (teoreticky 52
%) · (b) Ke 3,6 gramům benzhydrylaminové sole kyseliny klavulanové se přidá 1,2 ekvivalentů 2-ethylhexanoátu draselného, Výtěžek klavulanátu draselného byl 2,17 gramů (99 %) jako bílých krystalů s obsahem kyseliny klavulanové 85,7 % (teoreticky 83,6 %) .
Příklad 5
Krystalizace benzhydrylaminové sole kyseliny klavulanové v ethylacetátu a konverze na klavulanát draselný (a) 9,2 gramů (3 ekvivalenty) benzhydrylaminu se přikapou při 5 °C za míchání k 90 ml ethylacetátu, obsahujícím 36,4 gramy/litr kyseliny klavulanové. Po půlhodině míchání se krystalický produkt odsaje, promyje se ethylacetátem a suší ve vakuu. Výtěžek benzhydrylaminové sole kyseliny klavulanové byl 6,62 gramů (97,7 %) jako světle žlutých krystalů s obsahem kyseliny klavulanové 48,7 %.
(b) 4,8 gramů benzhydrylaminové sole kyseliny klavulanové se převede na klavulanát draselný jak je popsáno v příkladu 4. Výtěžek klavulanátu draselného byl 2,59 gramů (94 %) jako téměř bílé krystaly s obsahem kyseliny klavulanové 83,8 %.
Příklad 6
Získání benzhydrylaminové sole kyseliny klavulanové z vody
Za míchání při teplotě okolí se rozpustí 1,0 gram benzhydrylaminové sole kyseliny klavulanové v 15 ml vody. Malé množství nerozpustného materiálu se odfiltruje. Výsledný roztok se pak zahustí odpařením za použití rotační odparky s teplotou lázně 25 °C na objem asi 5 ml. Tento roztok se pak opatrně míchá přes noc při teplotě 0 až 3 °C a během této doby se vysráží benzhydrylaminová sůl kyseliny klavulanové.
V dalších pokusech byly připraveny podobné roztoky solí kyseliny klavulanové s jinými aminy, ve kterých byl obsah kyseliny klavulanové asi 3,5 % hmotn./obj. a podrobeny stejným podmínkám.
Tyto jiné aminy zahrnují terč.butylamin, cyklohexylamin, dimethylethylamin, 2-methyl-2-amino-l-propanol a dimethylbenzylamin. Žádná z těchto aminových solí kyseliny klavulanové se nemohla vysrážet za popsaných podmínek.
a GUTTiMANN
| -σ | |||
| Ό | 1- | X» | |
| XK | > | o | |
| Γ“” | O? | s | o |
| —4 | -< | Ti | |
| oo | > | ||
| O | O | O | |
| < ΓΤΛ | |||
| < | rc | ||
| o |
Λ.' .jíStr-·
Claims (14)
1. Sůl kyseliny klavulanové získaná z kyseliny klavulanové nebo její sole a benzhydrylaminu obecného vzorce I nebo jeho sole kde každý z R1 a Rl nezávisle představuje atom vodíku nebo farmaceuticky přijatelný substituent,
2. Sůl podle nároku 1, kde farmaceuticky přijatelný substituent zahrnuje nižší alkyl, halogenalkyl, acyloxy nebo alkoxylskupinu.
3. Sůl podle nároku 1, ve formě v podstatě sférických krystalů.
4. Sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R1 a R2 jsou oba vodík.
5. Sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, pro použití jako meziprodukt pro přípravu farmaceuticky přijatelné sole nebo esteru kyseliny klavulanové.
6. Způsob přípravy sole kyseliny klavulanové podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci benzhydrylaminu obecného vzorce I nebo jeho sole s kyselinou klavulanovou nebo její solí v organickém rozpouštědle a izolaci výsledné sole.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedené organické rozpouštědlo zahrnuje alifatický karboxylový ester, jako je ethylacetát, nebo alifatický keton.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání polárního rozpouštědla, jako je alkohol nebo keton, k uvedenému organickému rozpouštědlu, kde polární rozpouštědlo je polárnější než uvedené organické rozpouštědlo.
9. Způsob přípravy kyseliny klavulanové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení soli kyseliny klavulanové podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 na kyselinu klavulanovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester.
10. Způsob přípravy soli kyseliny klavulanové podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci vodného roztoku soli kyseliny klavulanové, kde roztok má pH v rozmezí od 6 do 8 a zahuštění na alespoň 5 % hmotnostních, s ekvivalentním množstvím ve vodě rozpustné sole benzhydrylaminu obecného vzorce I a izolaci výsledné sole za míchání směsi při teplotě od 0 do 5 °C a filtraci výsledné vysrážené sole z roztoku.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustná benzhydrylaminová sůl zahrnuje hydrochloridovou sůl.
12. Způsob izolace soli kyseliny klavulanové podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje zahuštění vodného roztoku klavulanové sole za podmínek sníženého tlaku a při teplotě, nepřesahující 25 °C, míchání směsi po několik hodin při 0 až 5 °C a odfiltrování sole z roztoku.
13. Způsob přípravy sole kyseliny klavulanové podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu v podstatě vody prostého roztoku kyseliny klavulanové v organickém rozpouštědle jako je ethylacetát při přibližně 0 až 15 °C, jako při méně než 10 °C a reakci benzhydrylaminu obecného vzorce I nebo jeho sole s kyselinou klavulanovou v uvedeném roztoku a izolaci výsledné sole.
14. Farmaceutická formulace, která obsahuje sůl kyseliny klavulanové podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny klavulanové připravenou způsobem podle kteréhokoliv z nároků 5 až 13; farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu a popřípadě beta-laktamové antibiotikum jako je penicilín nebo cefalosporin.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9503839.4A GB9503839D0 (en) | 1995-02-25 | 1995-02-25 | Claulanic acid salt |
| GBGB9520915.1A GB9520915D0 (en) | 1995-02-25 | 1995-10-12 | Clavulanic acid salt |
| PCT/GB1996/000382 WO1996026944A1 (en) | 1995-02-25 | 1996-02-21 | Clavulanic acid salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ266697A3 true CZ266697A3 (en) | 1997-11-12 |
Family
ID=26306586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972666A CZ266697A3 (en) | 1995-02-25 | 1996-02-21 | Salts of clavulanic acid |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5726170A (cs) |
| EP (1) | EP0729961B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11501023A (cs) |
| CN (1) | CN1175952A (cs) |
| AP (2) | AP9701116A0 (cs) |
| AT (1) | ATE211143T1 (cs) |
| AU (1) | AU691727B2 (cs) |
| BG (1) | BG62490B1 (cs) |
| BR (1) | BR9607258A (cs) |
| CA (1) | CA2213563A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ266697A3 (cs) |
| DE (1) | DE69618045D1 (cs) |
| EE (1) | EE9700186A (cs) |
| FI (1) | FI973287L (cs) |
| IL (1) | IL117217A0 (cs) |
| IS (1) | IS4541A (cs) |
| MD (1) | MD1744F2 (cs) |
| NO (1) | NO973744D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ301765A (cs) |
| OA (1) | OA10444A (cs) |
| PL (1) | PL321871A1 (cs) |
| SE (1) | SE9703056D0 (cs) |
| SK (1) | SK111197A3 (cs) |
| TR (1) | TR199700828T1 (cs) |
| WO (1) | WO1996026944A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA961457B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
| US6414142B1 (en) * | 1996-06-13 | 2002-07-02 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing potassium clavulanate |
| DZ2456A1 (fr) * | 1997-04-04 | 2003-01-18 | Smithkline Beecham Plc | Procédé de préparation de sels de l'acide clavulanique. |
| US8034120B2 (en) * | 2002-12-20 | 2011-10-11 | Ossur Hf | Suspension liner system with seal |
| CN103304583B (zh) * | 2013-07-09 | 2016-01-20 | 山东新时代药业有限公司 | 一种从克拉维酸胺盐结晶母液中回收克拉维酸的方法 |
| CN105384758B (zh) * | 2015-12-01 | 2018-05-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸胺盐的制备方法 |
| CN113979856B (zh) * | 2021-11-09 | 2024-04-19 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 从克拉维酸钾釜残液中回收叔丁胺和异辛酸盐的方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB157873A (en) * | 1920-01-16 | 1921-08-17 | Schneider & Cie | Improvements in gas turbines |
| GB704438A (en) * | 1951-04-06 | 1954-02-24 | Chimiotherapie Lab Franc | Penicillin preparations for injection |
| GB1508977A (en) * | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| GB1543563A (en) * | 1975-02-07 | 1979-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Beta-lactam antibiotic in purified form |
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| BE862211A (fr) * | 1977-12-22 | 1978-06-22 | Beecham Group Ltd | Agents antibacteriens |
| EP0026044B1 (en) * | 1979-08-24 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| AR245221A1 (es) * | 1984-10-27 | 1993-12-30 | Beecham Group Plc | Un metodo para la produccion de acido clavulanico por fermentacion de s. clavuligerus |
| ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| ATE140703T1 (de) * | 1993-03-26 | 1996-08-15 | Gist Brocades Nv | Diaminsalze von clavulansäure |
-
1996
- 1996-02-21 EE EE9700186A patent/EE9700186A/xx unknown
- 1996-02-21 SK SK1111-97A patent/SK111197A3/sk unknown
- 1996-02-21 AT AT96301136T patent/ATE211143T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 JP JP8526082A patent/JPH11501023A/ja active Pending
- 1996-02-21 BR BR9607258A patent/BR9607258A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-21 DE DE69618045T patent/DE69618045D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 CZ CZ972666A patent/CZ266697A3/cs unknown
- 1996-02-21 CA CA002213563A patent/CA2213563A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-21 TR TR97/00828T patent/TR199700828T1/xx unknown
- 1996-02-21 AP APAP/P/1997/001116A patent/AP9701116A0/en unknown
- 1996-02-21 EP EP96301136A patent/EP0729961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 FI FI973287A patent/FI973287L/fi unknown
- 1996-02-21 IL IL11721796A patent/IL117217A0/xx unknown
- 1996-02-21 WO PCT/GB1996/000382 patent/WO1996026944A1/en not_active Ceased
- 1996-02-21 AU AU47261/96A patent/AU691727B2/en not_active Ceased
- 1996-02-21 CN CN96192116A patent/CN1175952A/zh active Pending
- 1996-02-21 MD MD97-0269A patent/MD1744F2/ro unknown
- 1996-02-21 PL PL96321871A patent/PL321871A1/xx unknown
- 1996-02-21 AP APAP/P/1997/001067A patent/AP749A/en active
- 1996-02-21 NZ NZ301765A patent/NZ301765A/en unknown
- 1996-02-22 US US08/605,367 patent/US5726170A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-22 ZA ZA961457A patent/ZA961457B/xx unknown
-
1997
- 1997-08-08 IS IS4541A patent/IS4541A/is unknown
- 1997-08-14 NO NO973744A patent/NO973744D0/no unknown
- 1997-08-25 SE SE9703056A patent/SE9703056D0/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-08-25 OA OA70067A patent/OA10444A/en unknown
- 1997-09-11 BG BG101884A patent/BG62490B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2512449A1 (fr) | Quinoleinium-betaines de cephalosporine et leur application pharmacolique | |
| EP0112550B1 (de) | Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CZ266697A3 (en) | Salts of clavulanic acid | |
| FI101965B (fi) | Klavulaanihapon 2-amino-2,4,4-trimetyylipentaanisuolan käyttö klavulaa nihapon alkali- tai maa-alkalimetallisuolojen valmistuksessa | |
| EP0647229B1 (en) | Diamine salts of clavulanic acid | |
| EP0280157B1 (de) | Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0799233B1 (en) | Diclavulanic acid salts with diamino ethers and process for their preparation | |
| CH633556A5 (fr) | Amides therapeutiquement actifs et procedes pour les produire. | |
| EP0402806B1 (de) | Kristalline Cephem Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| HU190544B (en) | Process for preparing crystalline sodium cephoperazone | |
| EP0044238B1 (fr) | Dérivés de céphalosporines sulfoxydes, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| GB2298201A (en) | Clavulanic acid benzhydrylamine salts | |
| EP0553792A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Ceftriaxon-dinatriumsalzhemiheptahydrat | |
| IE49703B1 (en) | Oxa-beta-lactam derivative | |
| MXPA97006461A (es) | Sales de acido clavulanico | |
| KR19980702445A (ko) | 클라불란 산 염류 | |
| RU2135502C1 (ru) | Диаминовые соли клавулановой кислоты, способ их получения (варианты), способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, способ очистки клавулановой кислоты или ее соли | |
| MXPA97004693A (en) | Clavulan acid salts | |
| EP0070331A2 (de) | Cephalosporinderivate, entsprechende Präparate, die Verwendung dieser Produkte bei der Behandlung von Krankheiten sowie die Herstellung der Werkstoffe | |
| PL169632B1 (pl) | Sposób otrzymywania krystalicznej soli sodowej cefoperazonu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |