CZ20031195A3 - Morfolinacetamidové deriváty - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových chemických sloučenin, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v lékařství.

Dosavadní stav techniky

Zánět je primární odpověď na poranění tkáně nebo mikrobiální invazi a je charakterizován adhezí leukocytů k endotheliu, diapedezí a aktivací v tkáni, aktivace leukocytů může vést ke tvorbě toxických kyslíkatých sloučenin (jako je superoxidový aniont) a uvolňování granulárních produktů (jako jsou peroxidázy a proteázy). Mezi cirkulující leukocyty patří neutrofily, eosinofily, bazofily, monocyty a lymfocyty. Různých forem zánětů se účastní různé typy infiltrujících leukocytů, přičemž konkrétní profil je řízen profilem exprese adhezní molekuly, cytokinu a chemotaktického faktoru ve tkáni.

Primární funkcí leukocytů je obrana hostitele před pronikajícími organismy, jako jsou bakterie a paraziti. Po poranění nebo infekci tkáně dojde k řadě dějů, které způsobují místní přísun leukocytů z oběhu do postižené tkáně. Přísun leukocytů je řízen tak, aby byla umožněna řádná destrukce a fagocytóza cizích nebo mrtvých buněk a následná oprava tkáně a rozpuštění zánětlivého infiltrátu. U chronických zánětlivých stavů je však přísun leukocytů často nesprávný, rozpouštění není příslušně řízeno a zánětlivá reakce způsobí destrukci tkáně. Existují stále silnější důkazy, že zánět průdušek charakteristický pro astma představuje zvláštní formu imunity zprostředkované buňkami, při které produkty cytokinů jako je IL-4 a IL-5 uvolňované Th2 T lymfocyty, řídí akumulaci a aktivaci • ·· ·· 44·· ·· ···· ···· · · 4 4 4 4

444 444 444

444 44 44 4 4

444 4 4 « 4444

44444 44 4 44 44

- 2 granulocytů, zvláště eosinofilů, a v menší míře bazofilů. Uvolňováním cytotoxických bazických proteinů, prozánětlivých mediátorů a kyslíkatých radikálů dochází k poškození sliznice eosinofily a zahájení mechanismů, které jsou základem hyperreaktivity průdušek. Proto bude mít blokování přísunu a aktivace buněk Th2 a eosinofilů pravděpodobně protizánětlivé účinky u astmatu. Navíc se předpokládá, že eosinofily se účastní jiných typů onemocnění jako je rýma, ekzém, syndrom dráždivého střeva a parazitární infekce.

Chemokiny jsou velkou skupinou malých proteinů, které se účastní směrování a přísunu leukocytů (přehledný článek viz Luster,

New Eng. J. Med., 338, 436 - 445 (1998)). Jsou uvolňování celou škálou buněk a způsobují přitahování a aktivaci různých buněčných typů včetně eosinofilů, bazofilů, neutrofilů, makrofágů a lymfocytů T a

B. Existují dvě hlavní skupiny chemokinů, CXC-(a) a CC-(P) chemokinů, které jsou roztříděny na základě vzdálenosti dvou konzervovaných cysteinových zbytků v blízkosti aminového konce chemokinových proteinů. Chemokiny se vážou na specifické receptory buněčného povrchu, které patří do skupiny proteinů sedmi transmembránových domén svázaných s G-proteinem (přehledný článek viz Luster, 1998). aktivace chemokinových receptorů vede mj. ke zvýšení intracelulární koncentrace vápníku, změnám tvaru buněk, zvýšení exprese buněčných adhezních molekul, degranulaci a podpoře migrace buněk (chemotaxe).

Dosud bylo identifikováno devět členů skupiny receptorů chemokinů CC (CCR-1 až 9). Pro předkládaný vynález má zvláštní důležitost CC-chemokinový receptor-3 (CCR-3), který je převážně exprimován na eosinofilech a také na bazofilech, žírných buňkách a buňkách Th2 (Luster, 1998). Chemokiny, které působí jako CCR-3, jako je RANTES, MCP-3 a MCP-4, jsou známy jako látky způsobující přísun a aktivaci eosinofilů. Zvláštní význam mají eotaxin a eotaxin-2, které se specificky vážou na CCR-3. Lokalizace a funkce chemokinů CCR-3 naznačuje, že mají klíčovou úlohu při rozvoji alergických • ·· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · ·· · ······ · · · ··· · · · ···· • · · · · · · · ·« · ·

- 3 onemocnění jako je astma. CCR-3 je tedy specificky exprimován na všech hlavních typech buněk, které se účastní zánětlivých alergických odpovědí. Chemokiny, které působí na CCR-3, se vytvářejí jako odpověď na zánětlivé stimuly a způsobují přísun těchto buněk do míst zánětu, kde také způsobují jejich aktivaci (např. Griffiths a další, J.

Exp. Med., 179, 881 - 887 (1994), Lloyd a další, J. Exp. Med., 191,

265 - 273 (2000)). Navíc je známo, že monoklonální protilátky proti CCR-3 úplně inhibují interakci eotaxinu s eosinofily (Heath, H. a další (1997) J. Clin. Invest. 99 (2), 178 - 184), zatímco protilátka proti CCR3 - specifickému chemokinu, eotaxinu, snižovala ve zvířecím modelu astmatu jak nadměrnou reaktivitu průdušek, tak i plicní eosinofilii (Gonzalo a další, J. Exp. Med., 188, 157 - 167 (1998). Jsou tedy četné náznaky, že antagonisté receptoru CCR-3 naleznou pravděpodobně terapeutické použití pro léčení celé řady zánětlivých stavů.

Před podáním této přihlášky byla již zveřejněna řada přihlášek patentů týkajících se antagonistů CCR-3. Například EP 0 903 349, FR 2785902, WO 00/29377, WO 00/31032 a WO 00/31033 (všechny firmy F. Hoffmann-La-Roche AG) popisují pyrrolidinové, piperidinové a piperazinové sloučeniny, které se všechny liší od sloučenin podle předkládaného vynálezu.

WO 99/55324, WO 00/04003, WO 00/27800, WO 00/27835, WO 00/27843, WO 00/41685 a WO 00/53172 (všechny firmy SmithKline Beecham Corporation) popisují řadu sloučenin s funkcí antagonistů CCR-3, které také nejsou příbuzné se sloučeninami podle předkládaného vynálezu.

WO 00/34278 (Toray Industries lne.) popisuje fúzované triazolové deriváty jako inhibitory chemokinů.

WO 00/35449, WO 00/35451, WO 00/35452, WO 00/35453, WO 00/35454, WO 00/35876 a WO 00/35877 (Du Pont Pharmaceuticals Company) popisují N-ureidoalkylové a heterocyklické piperidinové sloučeniny jako antagonisty CCR-3.

WO 00/51607 a WO 00/51608 (Merck & Co. lne.) popisují řadu pyrrolidinových modulátorů aktivity chemokinových receptorů.

WO 00/53600 (Banyu Pharmaceutical Co. Ltd.) popisuje piperidinové deriváty jako inhibitory receptorů CCR-3.

WO 01/14333 (AstraZeneca UK Ltd.) popisuje substituované piperidinové sloučeniny jako modulátory aktivity chemokinových receptorů.

EP 0 760 362 (Nisshin Flour Milling Co. Ltd.) popisuje deriváty morfolinoalkylmočoviny, o kterých se uvádí, že jsou použitelné při léčení onemocnění trávicího traktu.

JP 04208267A (Mitsui Seiyaku Kogyo KK) popisuje rovněž deriváty morfolinoalkylmočoviny, o kterých se uvádí, že jsou použitelné jako entiemetika, pro aktivaci peristaltiky a obnovení gastrointestinální funkce.

EP 243959A (Dainippon Pharm KK) popisuje O-substituované Nmorfolinyl-alkyl-benzamidové deriváty použitelné jako látky zvyšující střevní pohyblivost.

JO 1117-882-A (Dainippon Pharm KK) popisuje heterocyklické morfolinylalkylenylkarboxamidové deriváty použitelné jako antiemetika.

WO 00/71518 (Sepracor lne.) popisuje morfolinoalkylamidové deriváty použitelné při léčbě bolesti, návyků na léčiva a ušních šelestů.

WO 97/48695 a WO 97/48397 (Klinge Pharma Gmbh) popisuje amidy pyridylalkanových, -alkenových a/nebo -alkinových kyselin použitelné jako cytostatika, imunomodulační nebo imunosupresivní látky.

Kato a další (1992), Chem. Pharm. Bull. 40 (3), 652 - 660, Kato a další (1991), J. Med. Chem. 34 (2), 616 - 624 a Kato a další (1990),

J. Med. Chem. 33 (5), 1406 - 1413 popisuje řadu morfolinbenzamidů, které jsou selektivní a silné gastrokinetické prostředky.

Podstata vynálezu

Autoři vynálezu nyní nalezli novou skupinu sloučenin s antagonistickým účinkem na CCR-3, které blokují migraci/chemotaxi eosinofilů, takže důsledkem jsou jejich protizánětlivé vlastnosti. Tyto sloučeniny mají proto potenciální terapeuticky prospěšné vlastnosti, zvláště při poskytování ochrany před poškozením tkáně indukovaným eosinofily, bazofily a Th2-buňkami u onemocnění, kterých se účastní tyto typy buněk, zvláště alergických onemocnění, včetně bez omezení bronchiálního astmatu, alergické rýmy a atopické dermatitidy.

Navíc ke klíčové úloze u zánětlivých onemocnění mají chemokiny a jejich receptory také úlohu při infekčních onemocněních. Savčí cytomegaloviry, herpetické viry a poxviry exprimují homology chemokinových receptorů, které mohou být aktivovány lidskými CC chemokiny jako jsou RANTES a MCP-3 (přehledný článek viz Wells a Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741 - 748,1997). Navíc mohou lidské chemokinové receptory jako CXCR-4, CCR-5 a CCR-3, působit jako pomocné receptory pro infekci savčích buněk mikroby jako jsou viry lidského imunodeficitu (HIV). CCR-3 slouží jako pomocný receptor pro některé klinické kmeny HIV-1 a umožňuje vstup viru (např. Choe,

H. a další, Cell, 1996, 85, 1135 - 1148). Klíčový ligand pro CCR-3, eotaxin, blokuje proces vstupu viru HIV. Látky s antagonistickými účinky na chemokinové receptory včetně antagonistů CCR-3 mohou být tedy použitelné pro blokování infekce buněk exprimujících CCR-3 virem HIV nebo pro prevenci manipulace imunitních buněčných odpovědí viry jako jsou cytomegaloviry.

Podle jednoho provedení vynálezu se tedy poskytují sloučeniny vzorce (I):

kde:

R¹ znamená Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C2.6 alkinyl-Y¹-, aryl-Y¹-, heteroaryl-Y¹-, aryl-(O)t-aryl-Y¹-, aryl-(O)t-heteroaryl-Y¹-, heteroaryl-(O)t-aryl-Y¹-, heteroaryl-(0)t-heteroaryl-Y¹-, C2.6 alkenyl10 -Y¹-, aryl-O-Y¹-, heteroaryl-O-Y¹-, Ci.6 alkyl-SO₂-Y¹-, M-Y¹-, J²-Y¹-,

-CN nebo C3.8 cykloalkyl-Y¹- nebo C3.8 cykloalkenyl-Y¹-, kde cykioalkyl nebo cykloalkenyl může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami hydroxyl nebo Ci_6 alkyl;

R² znamená atom vodíku nebo Ci„₆ alkyl;

X znamená ethylen nebo skupinu vzorce CR^eR^f, kde R^e a R^f nezávisle znamenají atom vodíku nebo C1-4 alkyl, nebo R^e a R^f mohou společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvořit C₃-₈cykloalkylovou skupinu;

R³ a R⁴ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Ci_₄alkyl;

Z znamená vazbu, CO, SO₂, CR⁹R⁶(CH₂)_n, (CH₂)nCR⁹R⁶,

CHR⁶(CH2)nO, CHR⁶(CH2)_nS, CHR⁶(CH2)nOCO, CHR⁶(CH2)_nCO, COCHR⁶(CH2)n nebo SO2CHR⁸(CH2)_n;

R⁵ znamená C1.6 alkyl, C₂.₆ alkenyl, aryl, heteroaryl, aryl-C₂.₆ alkenyl- nebo skupinu vzorce -Y²-J¹;

R⁸ znamená atom vodíku, C1.4 alkyl, CONR⁷R⁸ nebo COOCi.₆ alkyl;

a a b znamenají 1 nebo 2, tak, že a+b znamená 2 nebo 3; n znamená celé číslo od 0 do 4;

- 7 • ·· ·» φφφφ φφ Φ··· φφφφ φφ φ φφ φ φφφφφφ φφφ φφφφφφφ φφφ φ φφφ φφφ φφφφ φ φ · φ φ φφ φ φφ φφ

J¹ a J² nezávisle znamenají skupinu vzorce (K):

kde X¹ znamená atom kyslíku, NR¹³ nebo atom síry, X² znamená CH2, atom kyslíku, NR¹⁰ nebo atom síry, m¹ znamená celé číslo od 1 do 3 a m² znamená celé číslo od 1 do 3, za předpokladu, že m¹+m² je v rozmezí od 3 do 5, také za předpokladu, že jestliže obě X¹ a X² w znamenají atom kyslíku, NR¹³, NR¹⁰ nebo atom síry, m¹ a m² nesmí být obě současně rovny nebo menší než 2, kde K je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami (např. 1 nebo 2) -Y³-aryl, -Y³-heteroaryl, -Y³-CO-aryl, -COC3_8cykloalkyl, -Y³-CO-heteroaryl, -Ci_ _6alkyl, -Y³-COOCi.6 alkyl, -Y³-COCi.6 alkyl, -Y³-W, -Y³-COW, -Y³15 -NR¹¹R¹², -Y³-CONR¹¹R¹², hydroxy, oxo, -Y³-SO2NR¹¹R¹², V-SOzC^e alkyl, -Y³-SO2aryl, -Y³-SO2 heteroaryl, -Y³-NR¹⁴C1.6alkyl, -Y³-NR¹⁴SO2Ci.₆alkyl, -Y³-NR¹⁴CONR¹¹R¹², Y³-NR¹⁴COOR¹⁵ nebo -Y³-OCONR¹¹R¹², a je popřípadě fúzovaná k monocyklickému arylovému nebo heteroarylovému kruhu;

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Ci-6 alkyl;

R¹¹ a R¹² nezávisle znamenají atom vodíku nebo C1-6 alkyl nebo R¹¹ a R¹² spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, mohou tvořit morfolinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh;

M znamená C₃.₈ cykloalkylovou nebo a C₃.₈ cykloalkenylovou skupinu fúzovanou k monocyklické arylové nebo monocyklické heteroarylové skupině;

W znamená nasycený nebo nenasycený, nearomatický 5 až 7členný kruh obsahující mezi 1 a 3 heteroatomy zvolenými ze skupiny

atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ci„₆ alkyl, halogen nebo hydroxy;

t znamená 0 nebo 1;

Y¹, Y² a Y³ nezávisle znamenají vazbu nebo skupinu vzorce -(CH2)pCR^cR^d(CH2)q-, kde R^c a R^d nezávisle znamenají atom vodíku nebo C1-4 alkyl nebo R^c a R^d mohou společně s atomem vodíku, na který jsou navázány, tvořit C₃.₈ cykloalkylovou skupinu, a p a q nezávisle znamenají celé číslo od 0 do 5, kde p + q znamená celé číslo od 0 do 5;

a jejich soli a solváty.

Specifické skupiny sloučenin vzorce (I), které mohou být uvedeny, jsou skupiny uvedené výše s podmínkou, že sloučeninou vzorce (I) není sloučenina vzorce (l)^a:

kde R^ai znamená atom vodíku, halogen, nitro, SO2NH2, nebo mono- nebo di-(Ci_4) alkylsulfamoyl; R^bl znamená atom vodíku, halogen, amino, nitro, -N(CH3)₂ nebo C₂.s alkanoylamino (za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin R^ai a R^bl není atom vodíku); R^CI znamená halogen, hydroxy, Ci.6 alkoxy, kyano, C3_6 cykloalkyl, -SCH3, amino nebo C2-5 alkoxykarbonyl; X' znamená methylen nebo ethylen; b' znamená 1 nebo 2; R³' a R⁴' znamenají atom vodíku nebo Ci-4 alkyl; a kde skupina -Z'-R⁵' znamená heteroarylCi.₃ alkyl (kde heteroaryl znamená furyl, thienyl, pyridyl nebo 1,2-benzisoxazolyl), fenyl-C₃.5 alkenyl, naftyl, -C1.5 alkylennaftyl, -C1.5 alkylen-O-naftyl, -Ci. .5 alkylen-CO-naftyl, fenyl, -C1.5 alkylenfenyl, -C1.5 alkylen-O-fenyl

nebo -C1.5 alkylen-CO-fenyl (kde fenyl je substituovaný jednou až pěti skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, C1.4 alkyl, trifluormethyl, C1-4 alkoxy, nitro, kyano nebo amino) (sloučeniny vzorce (l)^a jsou popsány v EP0243959A1); a/nebo za podmínky, že sloučenina vzorce (I) není sloučenina (l)^b:

z> 0)^b lY kde Het znamená skupinu heteroaryl; R^a, R^b a R^c znamenají atom vodíku, halogen, C1-6 alkyl, C1.6 alkoxy, amino nebo NMe₂; X znamená methylen nebo ethylen; R³ znamená atom vodíku nebo C1.4 alkyl; b znamená 1 nebo 2; a kde skupina -Z-R⁵ znamená popřípadě substituovaný aryl-Cvs alkyl- (sloučeniny vzorce (l)^b jsou popsány v JO1117- 882A); a/nebo za podmínky, ze sloučenina vzorce (I) není sloučenina vzorce (l)^c:

z· w=

R“ kde R^{1 1} znamená Ci.₆ alkyl, C₃.g cykloalkyl, heteroaryl nebo aryl; 25 R² znamená C1-6 alkyl; X' znamená ethylen nebo skupinu vzorce

CR^eiR^fl, kde R^ei a R^fl nezávisle znamenají atom vodíku nebo C/-4 alkyl; R³' znamená atom vodíku nebo C1.4 alkyl; b' znamená 1 nebo 2; Z' znamená CR^9lR⁶'(CH₂)_niii (kde R⁶' znamená atom vodíku nebo

- 10 * · · » · · · · « · « · · · • · · · ··· ·

Ci-4 alkyl a R⁹' znamená atom vodíku nebo C1-6 alkyl a niii znamená 0 až 3); a R⁵' znamená alkyl, aryl, heteroaryl nebo C₂.₆ alkenyl (sloučeniny vzorce (l)^c jsou popsány ve WO 00/71518A2); a/nebo za podmínky, že sloučenina vzorce (I) není sloučenina vzorce (D^d:

kde R^aiv znamená atom vodíku, halogen, -CN, -CF3, -OH, -CONH2, -COOH, Ci-6 alkyl, -C2.6 alkenyl, -C1.6 alkoxy, -SCH3, C3-8 cykloalkyl, -COOCi_6 alkyl, -ΝΗΟΟΟ^ alkyl, -CON(C1.6 alkyl)2, -N(CH3)2; R^blv znamená atom vodíku, halogen, -CN, OH, -CF3, Ci.₆ alkyl nebo C1-6 alkoxy; R^clv znamená atom vodíku, halogen, 0^5 alkyl, -CF3; Y^1iv znamená C-|.6 alkylen; R^2iv znamená atom vodíku nebo C-|.6 alkyl; X^IV znamená methylen nebo ethylen; R^3|V znamená atom vodíku nebo C1-4 alkyl; R^4|V znamená atom vodíku nebo C1.4 alkyl; b^lv znamená 2; Z^iv znamená CR^9ivR^6iv(CH2)_niv, CHR^6iv(CH₂)_nivCO (kde R^6iv znamená atom vodíku nebo C1.4 alkyl a R^9|V znamená atom vodíku nebo methyl a niv znamená 0 až 3), nebo SO2CHR^6lv(CH2)_ni_V (kde R^6|V znamená atom vodíku a niv znamená 0); a R^5|V znamená C-|.₆ alkyl, C₃-6 alkenylfenyl, J¹ nebo heteroaryl (kde uvedený fenyl nebo heteroaryl může být popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy halogenu,

CN, Ci-₆ alkyl, -CF₃, C₃.₈ cykloalkyl, hydroxy, 0^6 alkoxy, -SCH₃, COOH, COOC1-6 alkyl, nitro, amino nebo -N(CH₃)₂) (sloučeniny vzorce (l)^d jsou popsány ve WO 97/48695A1 a WO 97/48397A1); a/nebo za podmínky, že sloučenina vzorce (I) není sloučenina vzorce (l)^e:

• · · • * · 9 9 9	9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9	99 9999 9 9 9 9 9 9
• « « • 9 9 ·	9 9 « 99 ·	9 9 9 9 99 99

kde R^av znamená chlor; R^bv znamená amino; R^cv znamená methoxy nebo ethoxy; a skupina -Z^v-R^5v znamená fenyl nebo C1-6 alkyl (sloučeniny vzorce (l)^e se popisují v Kato a další (1992), Chem. Pharm. Bull. 40 (3), 652 - 660);

io a také kde R^av znamená chlor; R^bv znamená amino; R^cv znamená methoxy nebo ethoxy; a skupina -Z^v-R^5v znamená -CH₂-fenyl, kde fenyl je substituovaný 2-, 3- nebo 4-chlor, 2-, 3- nebo 4-fluor, 3- nebo 4-CF_3> 3- nebo 4-methoxy, 4-methyl, 4-nitro, 4-amino, 4karboxymethyl, 3- nebo 4-kyano, 3,4-dichlor, 2,4-difluor, 3,4-difluor,

3,5-difluor, 2,4,6-trimethyl (takové sloučeniny vzorce (l)^e jsou popsány v Kato a další (1991), J. Med. Chem. 34 (2), 616 - 624);

a také kde R^av znamená atom vodíku, bromu, chloru, nitro nebo SO2NH2; R^bv znamená amino, -NMe2, -NEt₂ nebo -NHCOCH₃; R^cv znamená methoxy, ethoxy, hydroxy nebo chlor; a skupina -Z^v-R^5v znamená -CH₂-fenyl (takové sloučeniny vzorce (l)^e jsou popsány v Kato a další (1990), J. Med. Chem. 33 (5), 1406 - 1413).

Výhodná skupina sloučenin vzorce (I) zahrnuje sloučeniny, kde R¹ znamená C-i_6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 aikinyl, C2.6 alkinyl-Y¹-, aryl-Y¹-, heteroaryl-Y¹-, aryl(O)t-aryl-Y¹-, aryl-(O)_t-heteroaryl-Y¹-, heteroaryl-(O)_t-aryl-Y¹-, heteroaryl-(O)t-heteroaryl-Y¹-, C2.₆ alkenyl-Y¹-, aryl-O-Y¹-, heteroaryl-O-Y¹- Ci-6 aikyl-SO2-Y¹-, M-Y¹- nebo C3.g cykloalkyl-Y¹- nebo C₃.₈ cykloalkenyl-Y¹-, kde cykloalkyl nebo cykloalkenyl může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami hydroxyl nebo C^ alkylovou skupinou; a

- 12 9 ·· ·· 444· ·· 4944 »4 44 9 44 4 • 9 499 44 49 * 4

449 444 4499

44944 94 4 44 44

J¹ znamená skupinu vzorce (K):

kde X¹ znamená atom kyslíku, NR¹³ nebo atom síry, X² znamená CH2, atom kyslíku, NR¹⁰ nebo atom síry, m¹ znamená celé číslo od 1 do 3 a m² znamená celé číslo od 1 do 3, za předpokladu, že m¹+m² je v rozmezí od 3 do 5, také za předpokladu, že jestliže obě X¹ a X² io znamenají atom kyslíku, NR¹³, NR¹⁰ nebo atom síry, m¹ a m² nesmí obě rovny nebo nižší než 2, kde K je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami (např. 1 nebo 2) -Y³-aryl, -Y³-heteroaryi, -Y³-CO-aryl, -Y³-COheteroaryl, -Ci.6 alkyl, -Y³-COOCi_6 alkyl, -Y³-COCi-₆ alkyl, -Y³-W, Y³-C0-W, -Y³-NR¹¹R¹², -Y³-CONR¹¹R¹², hydroxy, oxo,

-Y³-SO2NR¹¹R¹², -Y³-SO2Ci.₆ alkyl, -Y³-SO2-aryl, -Y³ SO2heteroaryl,

-Y³-NR¹⁴Ci.6 alkyl, -Y³-NR¹⁴SO2Ci.₆ alkyl, -Y3-NR¹⁴CONR¹¹R¹², -Y³NR¹⁴COOR¹⁵ nebo -Y³-OCONR¹¹R¹², a je popřípadě fúzovaná k monocyklickému arylovému nebo heteroarylovému kruhu.

Výhodná podskupina sloučenin vzorce (I) zahrnuje sloučeniny, kde R¹ znamená Ci-θ alkyl, C2.6 alkenyl, C2-6 alkinyl, aryl-Y¹-, heteroaryl-Y¹-, aryl-(O)t-aryl-Y¹-, aryl-(O)_t-heteroaryi-Y¹-, heteroaryl-(O)t-aryl-Y¹-, heteroaryl-(O)t-heteroaryl-Y¹-, C2.₆ alkenyi-Y¹-, aryl-O-Y¹-, heteroaryl-O-Y¹-, C1-6 alkyl-SO₂-Y¹-, M-Y¹- nebo C3.8 cykloalkylY¹- nebo C3.8 cykloalkenyl-Y¹-, kde cykloalkyl nebo cykloalkenyl může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami hydroxyl nebo C1-6 alkyl;

Z znamená vazbu, CO, CR⁹R⁶(CH₂)_n, CHR⁶(CH2)nO, CHR⁶(CH2)_nS, CHR⁶(CH2)nOCO, CHR⁶(CH2)_nCO; a

J¹ znamená skupinu vzorce (K):

·· 99*9 ·· 9··· • 9 · · 999 9

9 9 9 9 9 9 9

- 13 9 99 999 9999 ••999 99 9 99 99 xt /X, ( \ ,χ (Κ) kde X¹ znamená atom kyslíku, dusíku, NR¹³ nebo atom síry, X² znamená CH2, atom kyslíku, atom dusíku, NR¹⁰ nebo atom síry, m¹ znamená celé číslo od 1 do 3, m² znamená celé číslo od 1 do 3, za předpokladu, že m¹+m² je v rozmezí od 3 do 5, také za předpokladu, že jestliže X² znamená atom kyslíku, atom dusíku, NR¹⁰ nebo atom síry, m¹ a m² nesmí být obě rovny nebo menší než 2, kde K je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami (např. 1 nebo 2) -Y³-aryl, -Y³-heteroaryl, -Y³-CO-aryl, -Y³-CO-heteroaryi, -Ci-₆ alkyl, V-COOCve alkyl, V-COC^s alkyl, -Y³-W, -Y³-CO-W, -Y³-NR¹¹R¹², -Y³-CONR¹¹R¹², hydroxy, oxo, -Y³-SO2NR¹¹R¹², -Y³-SO2Ci.₆ alkyl, -Y³15 -SO₂aryl, Y³-SO₂heteroaryl, -Y³-NR¹⁴Ci.6 alkyl, -Y³-NR¹⁴SO2Ci-₆ alkyl, -Y³NR¹⁴CONR¹¹R¹², -Y³NR¹⁴COOR¹⁵ nebo -Y³-OCONR¹¹R¹², a je popřípadě fúzovaná k monocyklickému arylovému nebo heteroarylovému kruhu.

Odkazy na termín „aryl“ se týkají monocyklických karbocyklických aromatických kruhů (např. fenyl) a bicyklických karbocyklických aromatických kruhů (např. naftyl) a odkazy na termín „heteroaryl“ se týkají mono- a bicyklických heterocyklických aromatických kruhů obsahujících 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Odkazy na termín „heteroaryl“ se mohou také býkat mono- a bicyklických heterocyklických aromatických kruhů obsahujících 4 heteroatomy zvolené ze skupiny atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Příklady monocyklických heterocyklických aromatických kruhů zahrnují např. pyridinyl, pyrimidinyl, thiofenyi, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, ísoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl. Další příklady monocyklických heterocyklických aromatických kruhů zahrnují

- 14 • ·* 4444 44 4444 • • 44 44 4 44 4

4 4 4 4 4 444

444 444 4444

444 44 44 4 44 44 pyrazinyl nebo tetrazolyl. Příklady bicyklických heterocyklických aromatických kruhů zahrnují např. benzimidazolyl, chinolinyl nebo indolyl. Další příklady bicyklických heterocyklických aromatických kruhů zahrnují např. benzotriazolyl, pyrrolopyridin, benzothiazolyl a chinoxalinyl. Karbocyklické a heterocyklické aromatické kruhy mohou být popřípadě substituované, např. jednou nebo více skupinami Cv₆ alkyl, C2-6 alkenyl, halogen, Ci.₆ alkoxy, kyano, hydroxy, nitro, amino, W, -N(CH₃)₂, -NHCOCve alkyl, -OCF₃, -CF₃, -COOC1.6 alkyl, -OCHF₂, -SCF₃, -SO₂N(CH₃)₂, -SO₂CH₃, -SCH_3i -CONR¹⁶R¹⁷ nebo -SO2NR¹⁶R¹⁷ (kde R¹⁶ a R¹⁷ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Ci-6 alkyl; R¹⁶ a R¹⁷ mohou také nezávisle znamenat C₃.₈ cykloalkyl). Další substituenty karbocyklických a heterocyklických aromatických kruhů zahrnují -COOH a -NHSO₂CH₃. Ještě další substituenty zahrnují -N(Ci.₆ -alkyl)SO₂Ci-₆ alkyl, -N(SO₂Ci.₆ alkyl)₂, -NHCOCHzNÍCve alkyl)₂, -NHCONHC1.6 alkyl, -CONHÍCHsbOCve alkyl, CONH(CH₂)₂N(Ci.₆ ,alkyl)₂, CONÍC^ alkyl)₂, C3-8 cykloalkyl, morfolinyl, -COmethylpiperazinyl a COmorfolinyl.

Příklady skupiny J¹ zahrnují indolinyl, který může být popřípadě substituovaný.

Příklady skupiny J² zahrnují thiomorfolinyl a piperidinyl, které mohou být popřípadě substituované, například skupinou tbutoxykarbonyl.

Příklady skupiny M zahrnují tetrahydronaftalenyl.

Příklady skupiny W zahrnují piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl a piperazinyl, které mohou být popřípadě substituované.

Odkazy na skupinu alkyl se týkají alifatických isomerů odpovídající alkylové skupiny jak s přímým, tak i rozvětveným řetězcem. Bude zřejmé, že odkazy na termíny alkylen a alkoxy mohou být interpretovány podobně.

- 15 444 44 44 4

44

Odkazy na termín C₃.₈ cykloalkyl zahrnují všechny alicyklické (včetně rozvětvených) isomerů odpovídající alkylové skupiny.

S výhodou, R¹ znamená C1-6 alkyl (zvláště butyl a -(CH2)2CH(CH3)2), C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, aryl-Y¹-, heteroaryl-Y¹-, aryl-(O)t-aryl-Y¹-, aryl-(O)t-heteroaryl-Y¹ (zvláště kde aryl znamená fenyl a heteroaryl znamená tetrazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl nebo oxazolyl), heteroaryl-(O)t-aryl-Y¹-, heteroaryl-(O)t-heteroaryl-Y¹(zvláště kde heteroaryl znamená oxazolyl, thiazolyl, thiofenyl, pyrazolyl, pyrazinyl, furanyl, pyridiny! nebo tetrazolyl), C2.e alkenyl-Y¹-, aryl-O-Y¹- (zvláště kde aryl znamená fenyl), heteroaryl-O-Y¹-, Ci.6 alkyl-SO₂-Y¹- (zvláště kde Ci.6 alkyl znamená methyl), M-Y¹-, -CN, J²-Y¹- nebo C3.8 cykloalkyl-Y¹- (zvláště cyklopropyl a cyklohexyl), nebo C3.g cykloalkenyl-Y¹-, kde cykloalkyl nebo cykloalkenyl může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami hydroxyl nebo C-i-6 alkylovou skupinou.

Skupina R¹ znamená zvláště Ci.6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, aryl-Y¹-, heteroaryl-Y¹-, aryl-(O)t-aryl-Y¹-, aryl-(O)t-heteroaryl-Y¹-, heteroaryl-(O)t-aryl-Y¹-, heteroaryl-(O)t-heteroaryl-Y¹-, C2-6 alkenyl-Y¹-, aryl-O-Y¹-, heteroaryl-O-Y¹-, Ci-₆ alkyl-SO₂-Y¹-, M-Y¹- nebo C3-8 cykloalkyl-Y¹- nebo C3.8 cykloalkenyl-Y¹-, kde cykloalkyl nebo cykloalkenyl může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami hydroxyl nebo C1-6 alkylovou skupinou.

Výhodněji, R¹ znamená aryl-Y¹-, aryl-O-Y¹-, heteroaryl-Y¹-, aryl-(O)t-heteroaryl-Y¹- nebo heteroaryl-(O)t-heteroaryl-Y¹-, zvláště aryl-Y¹-, heteroaryl-Y¹, heteroaryl-(O)t-heteroaryl-Y¹- nebo aryl-(O)t-heteroaryl-Y¹-. V rámci této definice skupina aryl s výhodou znamená fenyl popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami -SO₂-N(CH3)₂, -SO2CH3, halogen (zvláště fluor nebo chlor), C1-6 alkyl (zvláště methyl), CH3CONH-, -CF₃, CH3O-, -CONH₂, (CH₃)₂N- nebo -SCH₃. Další výhodné fenylové substituenty zahrnují -NHSO2CH3, -COOH, -COOCH3 a -CONH-cyklopropyl. Ještě další výhodné fenylové

- 16 • »4 Μ 44*9 ·· 94··

9**9 9« 9 9« 9

999 9 4 9 «94

94« 999 «949

99994 44 9 9* 99 substituenty zahrnují -SO₂NHcyklopropyl, -SO₂NHCH₂CH₃, -SO₂NHCH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -N(SO₂CH₃)_2i -NHCOCH₂N(CH₃)₂₎ -NHCOCH(CH₃)_2i -nh₂, -so₂nh₂, -NHCONHCHs, -no₂, -CONH(CH₂)₂OCH₃, -CONHCH(CH₃)_2j -CONH(CH₂)₂OH,

-CONH(CH₂)₂N(CH₃)₂, -CON(CH₃)_2i -CONHCH₂CH_3j -CONHCHs,

-COCH₃, -COCH(CH₃)_2j -CN, -OH, -CO-4-methyl-1-piperazinyl a -COmorfolinyl. Heteroaryl s výhodou znamená indolyl, thiofenyl, oxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrimidinyl nebo furanyl popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Cve alkyl (zvláště methyl), io CH₃O- nebo halogen (zvláště brom). Heteroaryl také s výhodou znamená tetrazolyl nebo pyrazinyl. Další výhodné skupiny ve významu heteroaryl mohou také znamenat benzotriazolyl, pyrrolopyridin, benzothiazolyl, pyridinyl, chinoxalinyl a imidazolyl.

Mezi vhodné heteroarylové substituenty patří halogen (zvláště brom), -COCH₃, -COOCH₃, CH₃, -CH (CH₃)₂, morfolinyl, cyklopropyl, -CH₂CH(CH₃)₂ a-CH=C(CH₃)₂.

Nejvýhodnější skupina sloučenin jsou takové sloučeniny, kde R¹ je aryl(O)_t-heteroaryl-Y¹-, zvláště kde heteroaryl znamená popřípadě substituovaný oxazolyl, (zvláště oxazolyl substituovaný skupinou methyl), aryl znamená fenyl a t znamená 0.

Zvláště výhodná skupina R¹ je aryl-Y¹-, zvláště jestliže aryl znamená fenyl popřípadě substituovaný některým z výše uvedených substituentů, nejvýhodněji fenyl substituovaný -SO₂NH₂.

S výhodou znamená Y¹ vazbu, C-i_₆ alkylen, C₃.₈ cykloalkyl nebo 25 -CHCH₃, zvláště Ci„₆ alkylen nebo C₃.₈ cykloalkyl, nejvýhodněji methylen, ethylen nebo cyklopropyl, zvláště methylen nebo cyklopropyl, most zvláště methylen.

S výhodou R² znamená atom vodíku.

S výhodou X znamená methylen.

• ·4 «·♦··· · * « « • 9 · · »· · * · 9

9 9 9 9 9 9 ·»· » • · 9 · · 9 9 9 9 9 ··« «· 99 9 »· ·»

- 17 S výhodou R³ a R⁴ nezávisle znamenají atom vodíku nebo methyl, zvláště atom vodíku.

S výhodou Z znamená vazbu, CO, CR⁹R⁶(CH2)n, CHR⁶(CH2)nO, CHR⁶(CH2)nS, CHR⁶(CH2)_nOCO nebo CHR⁶(CH₂)_nCO.

Výhodněji Z znamená vazbu, CO, CHR⁶(CH2)n, CHR⁶(CH2)_nO (zvláště (CH₂)₂O) nebo CHR⁶(CH2)nCO, výhodněji CHR⁶(CH2)_n nebo CHR⁶(CH₂)_nCO, nejvýhodněji CH₂, (CH₂)₃, CHCH₃ nebo CH₂CO, zvláště CH₂ nebo CH₂CO, nejlépe CH₂.

S výhodou R⁵ znamená C₂_6 alkenyl (zvláště -CH₂CH(CH₃)=CH₂), aryl, heteroaryl nebo skupinu vzorce -Y²-J¹, výhodněji aryl, heteroaryl nebo skupinu vzorce -Y²-J¹, nejvýhodněji monocyklický aryl, heteroaryl nebo skupinu vzorce -Y²-J¹, zvláště aryl nebo -Y²-J¹, zvláště fenyl, který může být popřípadě substituovaný. Podle autorů vynálezu je také výhodné, jestliže R⁵ znamená heteroaryl, zvláště thiofenyl, který může být popřípadě substituovaný. Další skupiny, které může znamenat skupina heteroaryl, zahrnují benzoxadiazolyl, benzothiadiazolyl nebo benzothiofenyl, které mohou být popřípadě substituované.

Zvláště výhodné je, jestliže skupina R⁵ znamená fenyl popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami (např. 1, 2 nebo 3) halogenu. Další výhodné substituenty pro fenyl jsou např. -CN a -CF₃.

Je také výhodné, jestliže skupina R⁵ znamená thiofenyl popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami (např. 1, 2 nebo 3) halogenu.

Zvláště výhodné skupiny R⁵ jsou dichlorfenyl, difluorfenyl, fluorfenyl, chlorthiofenyl, chlorfenyl a trifluorfenyl, zvláště dichlorfenyl, difluorfenyl, fluorfenyl a chlorthiofenyl.

Nejvýhodnější skupina R⁵ je dichlorfenyl (zvláště 3,4-dichlorfenyl, 2,3-dichlorfenyl a 2,5-dichlorfenyl), 4-fluorfenyl a 3,4-difluorfenyl.

- 18 * ·· »· ··€♦ Λ· · · · · · • v r · · <· • · · · · · · • · · · · ♦ ··· ·« ·· · ·· ·«·· • · 4 • · 4» • · * • *» · ·· ·»

Ještě výhodnější skupina R⁵ je dichlorfenyl, zvláště 3,4-dichlorfenyl.

S výhodou Y² znamená vazbu.

S výhodou J¹ znamená indolinyl, zvláště indolin-1 -yl.

S výhodou J² znamená popřípadě substituovaný piperidinyl (zvláště piperidinyl substituovaný skupinou -0000^6 alkyl, např. -COOC(CH3)3) nebo thiomorfolinyl (zvláště dioxidothiomorfolinyl) nebo dioxidothiomorfolinyl.

S výhodou Y³ znamená vazbu. io S výhodou R⁶ znamená atom vodíku.

S výhodou R¹ a R⁸ znamenají atom vodíku.

S výhodou R⁸ znamená atom vodíku.

S výhodou R¹⁰ a R¹³ nezávisle znamenají atom vodíku nebo methyl, zvláště atom vodíku.

S výhodou R¹¹ a R¹² nezávisle znamenají atom vodíku nebo methyl nebo R¹¹ a R¹² spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, mohou tvořit morfolinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh, zvláště atom vodíku nebo methyl.

S výhodou R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle znamenají atom vodíku nebo methyl.

S výhodou R¹⁶ a R¹⁷ nezávisle znamenají atom vodíku, methyl, ethyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, cyklopropyl nebo 2-(dimethylamino) ethyl. Nejvýhodněji R¹⁶ a R¹⁷ nezávisle znamenají atom vodíku nebo cyklopropyl.

S výhodou R^c a R^d nezávisle znamenají atom vodíku nebo methyl, nejvýhodněji atom vodíku, nebo R^c a R^d spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, s výhodou tvoří cyklopropyl.

S výhodou R^e a R^f obě znamenají atom vodíku.

- 19 S výhodou a a b obě znamenají 1.

S výhodou n znamená 0, 1 nebo 2, výhodněji 0.

S výhodou p a q nezávisle znamenají 0 nebo 1 tak, že p+q znamenají 0-1. Nejvýhodněji p a q obě znamenají 0.

S výhodou t znamená 0.

S výhodou W znamená pyrrolidinyl nebo piperidinyl, zvláště pyrrolidinyl.

S výhodou X¹ znamená atom síry, atom kyslíku nebo NR¹¹. Výhodněji znamená X¹ atom kyslíku nebo NR¹¹.

io S výhodou X² znamená CH2, atom kyslíku nebo NR¹².

S výhodou m¹ a m² nezávisle znamenají celé číslo od 1 do 2, tak, že m¹ + m² je v rozmezí od 3 do 4.

Vhodné soli sloučenin vzorce (I) zahrnují fyziologicky přijatelné soli a soli, které nemusí být fyziologicky přijatelné, ale mohou být použity v přípravě sloučenin vzorce (I), a jejich fyziologicky přijatelných solí. V případě potřeby mohou být adiční soli s kyselinami odvozeny od anorganických nebo organických kyselin, jako jsou např. hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, acetáty, benzoáty, citráty, sukcináty, laktáty, tartráty, fumaráty, maleáty, 1-hydroxy-220 -naftoáty, palmoáty, methansulfonáty, formáty nebo trifluoroacetáty. Příklady rozpouštědel zahrnují hydráty.

Jestliže sloučeniny vzorce (I) obsahují chirální centra, vynález se týká také směsí enantiomerů (včetně racemických směsí) a diastereoisomerů stejně jako jednotlivých enantiomerů. Obecně je výhodné používat sloučeninu vzorce (I) ve formě jediného enantiomerů.

Sloučeniny vzorce (I) a jejich soli a solváty mohou být připraveny zde popisovanými způsoby, které tvoří další provedení vynálezu.

Způsob podle vynálezu pro přípravu sloučenin vzorce (I) zahrnuje následující kroky:

(a) acylaci sloučeniny vzorce (II)

i (li) nebo jejího chráněného derivátu, kde R², R³, R⁴, R⁵, X, Z, a a b 10 jsou jak bylo popsáno výše, sloučeninou vzorce R¹COOH nebo jejím aktivovaným derivátem, kde R¹ je jak bylo popsáno výše; nebo (b) reakci sloučeniny vzorce (III)

Η (III) nebo jejího chráněného derivátu, kde R¹, R², R³, R⁴, X, a a b jsou jak popsáno výše, se sloučeninou vzorce

5 · 1

L -Z-R , kde Z a R jsou jak je popsáno výše a L znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu; nebo (c) odstranění ochranné skupiny z chráněné sloučeniny vzorce (I); nebo (d) interkonvrzi jiných sloučenin vzorce (I).

Autoři vynálezu také poskytují další způsob pro přípravu sloučeniny vzorce (I), který zahrnuje následující kroky:

- 21 (e) sloučenina vzorce (I), kde R¹ znamená heteroaryl-Y¹-, aryl(O)t-heteroaryl-Y¹- nebo heteroaryl-(O)_t-heteroaryl-Y¹- (kde uvedená skupina Y¹ je navázána na heteroaryl přes heterocyklický atom dusíku) a R² znamená atom vodíku, se připraví reakcí sloučeniny vzorce (IV)

z (IV)

R⁵ nebo jejího chráněného derivátu, kde R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Z, a a b jsou jak definováno výše, L² znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je atom halogenu, např. brom, a P¹ znamená ochrannou skupinu navázanou na pryskyřici v pevné fázi, jako je pryskyřice popsaná ve způsobu (c), s heterocyklickou sloučeninou, ve které skupiny R¹ znamenají heteroaryl, aryl-(O)_t-heteroaryl nebo heteroaryl-(O)_t-heteroaryl výše, přičemž uvedená heteroarylová skupina obsahuje alespoň jednu skupinu NH, a potom se ochranná skupina navázaná na pevnou fázi z pryskyřice odstraní; nebo (f) vytvoří se sloučenina vzorce (I), kde Z znamená CR⁹R⁶(CH2)n a R⁹ znamená atom vodíku, reakcí sloučeniny vzorce (III) nebo jejího chráněného derivátu se sloučeninou vzorce R⁶CO(CH2)_nR⁵, a provede se redukce výsledného iminu; nebo (g) vytvoří se sloučenina vzorce (I), kde Z znamená CO, reakcí sloučeniny vzorce (lil) nebo jejího chráněného derivátu se sloučeninou vzorce R⁵COOH nebo jejím chráněným derivátem.

Způsob (a) se může jednoduše provádět reakcí sloučeniny vzorce (II) se sloučeninou R¹COOH, která se může typicky provádět např. v mikrovlnné troubě při výkonu 600 W po dobu 4 min. Příklady aktivovaných derivátů R¹COOH, které mohou být při této reakci použity, zahrnují halogenidy kyselin a anhydridové deriváty (např.

chlorid kyseliny). Alternativně se může proces (a) provádět v přítomnosti činidla O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethylamoniumhexafluorfosfátu (HATU) a vhodné báze, např. N,Ndiisopropylethylaminu ve vhodném rozpouštědle, např. N,N5 dimethylformamidu při vhodné teplotě, např. laboratorní teplotě. Způsob (a) se může také provádět v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu a hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu v přítomnosti vhodné báze, např. N,N-diisopropylethylaminu a vhodného rozpouštědla, např. dichlormethanu io nebo Ν,Ν-dimethylformamidu, při vhodné teplotě, např. teplotě laboratoře. Dále může být způsob (a) prováděn v přítomnosti 1,1'-karbonyldiimidazolu v přítomnosti vhodného rozpouštědla, např. N,N-dimethylformamidu při vhodné teplotě, např. teplotě laboratoře. Způsob (a) může také být prováděn v přítomnosti vhodné báze jako je polyvinylpyridin a vhodného rozpouštědla jako je dichlormethan, při vhodné teplotě jako je laboratorní teplota.

Zpsůob (b) může být prováděn v přítomnosti vhodného rozpouštědla, např. Ν,Ν-dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti Ν,Ν-diisopropylethylaminu při vhodné teplotě, např. laboratorní teplotě. Příklady vhodných odštěpitelných skupin (L¹) zahrnují halogen, např. chlor.

Při způsobu (c) je možno příklady ochranných skupin a způsoby jejich odstraňování nalézt v publikaci T. W. Green a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“ (J. Wiley a Sons, 3. ed.

1999). Vhodné ochranné skupiny aminové skupiny zahrnují sulfonyl (např. tosyl), acyl (např. benzyloxykarbonyl nebo t-butoxykarbonyl) a arylalkyl (např. benzyl), které mohou být odstraněny hydrolýzou nebo hydrogenolýzou podle potřeby. Jiné vhodné ochranné skupiny aminových skupin zahrnují trifluoracetyl (-COCF₃), který může být odstraněn bazicky katalyzovanou hydrolýzou, nebo benzylová skupina navázaná na pevné fázi pryskyřice, jako je na Merrifieldovu pryskyřici navázaná 2,6-dimethoxybenzylová skupina (Ellmanův můstek) nebo

-23 2,6-dimethoxy-4-[2(polystyrylmethoxy)ethoxy]benzyl, který může být odstraněn kysele katalyzovanou hydrolýzou, např. kyselinou trifluoroctovou.

Způsob (d) může být prováděn použitím běžných postupů 5 interkonverze, jako je epimerace, oxidace, redukce, alkylace, nukleofilní aromatická substituce, hydrolýza esteru nebo tvorba amidové vazby. Alternativní podmínky pro provádění způsobu (d) zahrnují navázání nebo odstranění t-butoxykarbonylové skupiny a sulfonylaci.

Způsob (e) se může provádět s použitím vhodné báze, např.

terc-butoxidu draselného a vhodného rozpouštědla, např. N,N-dimethylformamidu, při vhodné teplotě, např. 60 °C.

Způsobn (f) se může provádět v přítomnosti vhodné kyseliny, např. kyseliny octové a vhodného redukčního činidla, např.

triacetoxyborohydridu sodného ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormethanu při vhodné teplotě, např. laboratorní teplotě.

Způsob (g) se může provádět v přítomnosti vhodných reakčních činidel, např. hydrochloridu 1,-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimidu a 1-hydroxybenzotriazolu v přítomnosti vhodné báze,

2o např. Ν,Ν-diisopropyiethylaminu a vhodného rozpouštědla, např. N,N-dimethylformamidu při vhodné teplotě, např. laboratorní teplotě.

Sloučeniny vzorce (II) mohou být připraveny následujícím postupem:

• ·· ·· ···· ·· ···· • · · · ·· · · · · ··· · · · · · · · ··· ·· ·· » ·· ··

-24 kde R², R³, R⁴, R⁵, X, a, b a Z jsou jak definováno výše a L¹ znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, např. chlor, a P² znamená vhodnou ochrannou skupinu, např. skupinu uvedenou výše, jako je -COCF3. Krok (i) zahrnuje použití vhodného rozpouštědla, např. N,N5 -dimethylformamidu v přítomnosti vhodných činidel, např. jodidu sodného a uhličitanu draselného při vhodné teplotě, např. laboratorní teplotě. Alternativně může krok (i) zahrnovat použití vhodného rozpouštědla, např. Ν,Ν-dimethylformamidu, v přítomnosti vhodné báze jako je Ν,Ν-diisopropylethylamin při vhodné teplotě, např.

laboratorní teplotě. Krok (ii) zahrnuje odstranění ochranných skupin za běžných podmínek vhodných pro příslušné ochranné skupiny. Jestliže P² znamená -COCF3, odstranění ochranné skupiny se může provádět pomocí vody a methanolu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě laboratoře.

Sloučeniny vzorce (ll)^p mohou také být připraveny redukční aminací sloučenin vzorce (V) analogickým způsobem, jak je popsáno ve způsobu (f) výše.

Sloučeniny vzorce (II), kde R² znamená atom vodíku, X znamená methylen, a a b jsou 1 a R³ a R⁴ jsou obě navázány na morfolinový kruh v poloze 5, mohou být připraveny podle následujících postupů:

kde R³, R⁴ a R⁵ a Z jsou jak definováno výše, a L¹ znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, např. chlor. Krok (i) zahrnuje zahřívání v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě mezi 50 a 60 °C. Krok (ii) zahrnuje zahřívání s 2-(oxiran-2-ylmethyl)-1H-isoindol-25 -1,3(2H)-dionem při 80 °C v atmosféře dusíku, následované mícháním s koncentrovanou kyselinou sírovou při 150 °C.

Sloučeniny vzorce (II), kde R² znamená H, mohou být připraveny podle následujícího postupu:

kde R³, R⁴, R⁵, X, a, b a Z jsou jak definováno výše a L¹ znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, např. chlor. Krok (i) zahrnuje zahřívání sloučeniny vzorce (Vili) (Merrifieldova pryskyřice) s uhličitanem sodným ve vhodném rozpouštědle, např. dimethylsulfoxidu při vhodné teplotě, např. 150 °C. Krok (ii) zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (IX) se sloučeninou vzorce (X) v přítomnosti vhodného rozpouštědla, např. tetrahydrofuranu, při vhodné teplotě, např. laboratorní teplotě. Krok (iii) zahrnuje použití vhodného rozpouštědla, např. Ν,Ν-dimethylformamidu a vhodné báze, např. N,N-diisopropylethylaminu při vhodné teplotě, např. 70 °C, a potom odstranění ochranných skupin za běžných podmínek vhodných pro ····

-26ochranné skupiny Merrifieldovy pryskyřice, např. kysele katalyzované hydrolýzy.

Sloučeniny vzorce R¹COOH použité v postupu (a) výše (a jejich aktivované deriváty) jsou buď známé sloučeniny, nebo mohou být syntetizovány známými metodami.

Například sloučeniny vzorce R¹COOH, kde R¹ znamená heteroaryl Y¹, aryl-(O)t-heteroaryl-Y¹- nebo heteroaryl-(O)t-heteroaryl-Y¹- (kde heteroarylová skupina navázaná na Y¹ znamená 1,3-oxazol-4-yl a t znamená 0), mohou být připraveny následujícím postupem:

kde R^w znamená vhodný substituent popsaný výše pro heteroarylovou skupinu, zvláště Ci_e alkyl, R^x znamená C_V6 alkyl, aryl nebo heteroaryl, R^z znamená Ομβ alkyl, zvláště ethyl, Hal znamená atom halogenu, zvláště brom a Y¹ je jak definováno výše.

Sloučeniny vzorce (XII) mohou být připraveny následujícím postupem popsaným v Svendsen a Bolí (1973), Tetrahedron 29, 4251 - 4258.

Krok (i) se může typicky provádět v přítomnosti vhodného rozpouštědla, např. toluenu při vhodné teplotě, např. při 140 °C a za použití vhodných podmínek, např. Dean-Starkových podmínek.

Krok (ii) se může typicky provádět v přítomnosti vhodné alkálie, např. hydroxidu sodného a vhodných rozpouštědel, např. vody a ethanolu při vhodné teplotě, např. 70 °C.

Sloučeniny vzorce R¹COOH, kde R¹ znamená heteroaryl-Y¹, aryl-(O)theteroaryl-Y¹- nebo heteroaryl-(O)t-heteroaryl-Y¹- (kde heteroarylová skupina navázaná na Y¹ znamená 1,3-oxazol-4-yl a t znamená 0) se mohou také připravovat následujícím postupem:

kde R^v znamená Cm alkyl, zvláště methyl, R^w znamená vhodný substituent popsaný výše pro skupinu heteroaryl, zvláště Cm alkyl, R^x

znamená C1-6 alkyl, aryl nebo heteroaryl, Hal znamená atom halogenu, zvláště chloru a Y¹ je jak definováno výše.

Krok (i) může typicky být proveden v přítomnosti vhodné báze, např. pyridinu, při vhodné teplotě, např. od 0 °C až teplotě laboratoře.

Krok (ii) může být typicky proveden v přítomnosti vhodné báze, např. pyridinu při vhodné teplotě, např. 90 °C, a s přidáním vody, při vhodné teplotě, např. 90 °C.

Krok (iii) může být typicky proveden v přítomnosti vhodného činidla, např. oxidochloridu fosforečného a vhodného rozpouštědla, např. toluenu, za vhodných podmínek, např. 110 °C.

Krok (iv) může být typicky proveden v přítomnosti vhodné alkálie, např. 2M vodného hydroxidu sodného a vhodného rozpouštědla, např. ethanolu, při vhodné teplotě, např. teplotě laboratoře.

Sloučeniny vzorce (III) ve formě R-isomeru, kde R¹ je atom vodíku, X je methylen, a a b znamenají 1 a R¹ a R² obě znamenají atom vodíku, mohou být připraveny podle následujícího postupu:

kde R¹ je jak definováno výše a P3 znamená vhodnou chráněnou skupinu, např. benzyl.

Sloučeniny vzorce (XXII) mohou být připraveny jak se popisuje v EP 0995746.

Krok (i) typicky zahrnuje použití 1-hydroxybenzotriazolu a hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu • 4 4« »444 ·· 4444 • 444 444 4

4 4 4 · 4 4 4

444 ··· 4 · 4 4 ··· 44 44 4 44 44

-29v přítomnosti vhodné báze, např. Ν,Ν-diisopropylethylaminu a vhodného rozpouštědla, např. Ν,Ν-dimethylformamidu, při vhodné teplotě, např. teplotě laboratoře.

Krok (ii) typicky zahrnuje jednoduchou reakci odstranění ochranných skupin, která může například zahrnovat použití 10% paladia na aktivním uhlí v přítomnosti amoniumformátu a vhodného rozpouštědla, např. ethanolu.

Sloučeniny vzorce (III) ve formě S-isomeru, kde R¹ je jak definováno výše, mohou být připraveny analogickým způsobem.

Sloučeniny vzí následujícího postupu:

rce (IV) mohou být připraveny podle

z l₅

R (ΙΙ)ρ'

Krok (i)

L²-Y¹-COOH ^L\ A /O l· I /·· ^%-R⁴

I z

(IV) kde R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Z, a a b jsou jak definováno výše, L² znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, např. brom a P¹ znamená ochrannou skupinu navázanou na pevné fázi pryskyřice, jako je popsáno v postupu (c).

Krok (i) typicky zahrnuje použití vhodného činidla, např. 1,3-diisopropylkarbodiimidu v přítomnosti jednoho nebo více vhodných rozpouštědel, např. dichlormethanu a Ν,Ν-dimethylformamidu.

Sloučeniny vzorce (V), (VI), (Vlil), (X), (XIII) (XIII), (XVI), (XVII), (XIX) a (XXII) jsou buď známé nebo mohou být připraveny známými postupy.

Sloučeniny vzorce L¹-Z-R⁵, R⁶CO(CH₂)_nR⁵, R⁵COOH, L²-Y¹-COOH a heterocyklické sloučeniny definované skupinou R¹

- 30 • ·9 99 9« 9 9 · 9 9999

9999 99 9 99 9 • 99 99 9 999

99· · · · · 9 9 9

9999· 99 · · 9 9· heteroaryl, aryl-(O)_t-heteroaryl nebo heteroaryl-(O)_t-heteroaryl výše jsou buď také známé nebo mohou být připraveny známými postupy.

Sloučeniny vzorce (III) mohou být připraveny postupy analogickými s postupy popsanými výše pro sloučeniny vzorce (I), s použitím vhodné ochrany pro skupinu morfolinu (nebo analogu) NH, např. t-butoxykarbonylové ochranné skupiny.

Sloučeniny vzorce (II), (III) a (IV) ve svých chráněných formách i formách bez ochranných skupin i ve formě solí a solvátů jsou také nárokovány jako jedno z provedení vynálezu.

io Sloučeniny podle vynálezu mohou být testovány na biologickou aktivitu in vitro a in vivo následujícími testy.

(a) Test vazby na CCR-3

Kompetitivní test vazby na CCR-3 SPA (scintillation proximity 15 assay) byl použit pro hodnocení afinity nových sloučenin pro CCR-3. Membrány připravené z buněk K562 stabilně exprimujících CCR-3 (2,5 pg/jamku) byly smíseny s 0,25 mg/jamku kuliček SPA s aglutininem pšeničných klíčků (Amersham) a inkubovány ve vazebném pufru (HEPES 50 mM, CaCI₂ 1 mM, MgCI₂ 5 mM, 0,5% BSA) při 4 °C po dobu 1,5 hod. Po inkubaci bylo přidáno 20 pM [¹²⁵l] eotaxinu (Amersham) a stoupající koncentrace sloučeniny (1 pM až 30 pM) byla provedena inkubace v 96-jamkové destičce 2 hod při 22 °C, a potom byly vzorky počítány na čítači destiček Microbeta plate counter. Celkový objem testu byl 100 pl. Data kompetitivní vazby byla analyzována proložením dat čtyřparametrickou logistickou rovnicí. Data jsou uváděna jako střední hodnoty plC₅o (záporný logaritmus koncentrace sloučeniny inhibující vazbu [¹²⁵l] eotaxinu o 50 %) z alespoň dvou experimentů.

- 31 ·· 9999 99 9999 • 9*9 9 9 9 *

999 99* 9999

999 99 99 · 99 99 (b) Test chemotaxe eosinofilů

Sloučeniny byly testovány na svou schopnost ovlivňovat chemotaxi eosinofilů. Eosinofily byly vyčištěny z lidské periferní krve standardním odčerpáním na buňkách CD16 s použitím Miltenyiovy kolony pro separaci buněk a magnetů Super Macs jak bylo popsáno dříve (Motegi & Kita, 1998; J. Immunology. 161: 4340 - 6). Buňky byly resuspendovány v médiu RPMI 1640/10% roztok FCS a inkubovány s kalceinem-AM (Molecular Probes) při 37 °C po dobu 30 min. Po inkubaci byly eosinofily centrifugovány při 400 g 5 min a io resuspendovány v RPMI/FCS na koncentraci 2,2 milion/ml. Buňky byly potom inkubovány v přítomnosti stoupající koncentrace sloučenin (1 pM až 30 μΜ) při 37 °C po dobu 30 min. Pro zjištění kontrolních odpovědí byly buňky inkubovány pouze s RPMI/FCS. Agonista eotaxinu (buď křivka odpovědi na určitou koncentraci nebo pro křivky funkční inhibice koncentrace EC₈o) byl přidán do nižší komůrky 96jamkové destičky pro zjišťování chemotaxe (5 pm filtr: Receptor Technologies), Eosinofily (50 μΙ suspenze 2 miliony buněk/ml) byly přidány do horní komůrky filtrační destičky a inkubovány při 37 °C po dobu 45 min. Buňky, které zůstaly ve vrchní části filtru pro chemotaxi byly odstraněny a počet eosinofilů, které migrovaly, byl kvantifikován odečtením destičky na fluorescenčním čtecím zařízení pro destičky. Inhibiční křivky pro vliv sloučenin na chemotaxi eosinofilů byly analyzovány proložením údajů čtyřparametrickou logistickou rovnicí. Funkční hodnoty pK, (fpK,) byly vytvořeny pomocí následující rovnice (Lazareno & Birdsall, 1995, Br. J. Pharmacol. 109: 1110 - 9).

fpKi = — 1 + ic₅₀ [agonista]

FC ·· «·* · φ » » ♦ · « t ♦* • · · ··« «·* * · · ··««·»· « · · · • · « · · · * · · · . 32 - ··· ·· ·♦ · ·· ·· (c) Ovalbuminovy model na morčatech

Inhibice infiltrace eosinofilů a hyperreaktivity u morčete

Při metodě založené na popisu autorů Danahay a další, 1997, byl morčatům senzitizovaným ovalbuminem podáván mepyraminem (30 mg kg'¹ i.p.) pro ochranu proti anafylatickému bronchospazmu. Testované sloučeniny rozpuštěné v 10% DMSO a 90% PEG200 byly podávány orálně 30 min před testovacím podáním ovalbuminu (10 min dýchání aerosolu vytvořeného z 0,5% roztoku ovalbuminu). Hyperreaktivita dýchacích cest na látku napodobující thromboxan U46619 byla měřena 24 hod po testovacím podání ovalbuminu u neomezených zvířat použitím plethysmografu pro celé tělo (Buxco Ltd., USA). Morčata byla potom usmrcena a byl proveden výplach plic. Potom byly získány celkové a diferenciální počty leukocytů pro kapalinu bronchoalveolárního výplachu a bylo zjištěno procento snížení akumulace eosinofilů (Sanjar a další, 1992). Údaje byly prezentovány jako inhibiční účinek specifické dávky vyjádřený jako procenta kontrolní odpovědi získané pro vehikulum.

Příklady stavů onemocnění, při kterých mají sloučeniny podle vynálezu potenciální prospěšné protizánětlivé účinky, zahrnují onemocnění respiračního traktu jako je bronchitida (včetně chronické bronchitidy), astma (včetně astmatických reakcí indukovaných alergeny), chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD) a rýma. Další onemocnění respiračního traktu, na které mohou mít sloučeniny podle vynálezu prospěšné účinky, je zánět dutin. Jiné takové stavy onemocnění zahrnují gastrointestinální onemocnění jako jsou zánětlivá onemocnění střev, včetně onemocnění zánětlivého střeva (např. Crohnova nemoc nebo ulcerativní kolitida) a zánětlivá onemocnění střev po ozáření nebo expozici alergenu. Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu používány pro léčení nefritidy, kožních onemocnění jako je lupenka, ekzém, alergická dermatitida a hypersenzitivitních reakcí a onemocnění centrálního nervového systému, která mají

4 4·			44	4444		44	4444
• 4	4	4	•	4	♦>	4	4
4 4	4	•	•	4	4	4	4
4 4	4	4	4	4	•	4	• 4
44 44			44	4		• 4	• 4

zánětlivou složku (např. Alzheimerova choroba, meningitida, roztroušená skleróza a demence AIDS). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také být použity při léčení mimonosních polypů, zánětu spojivek nebo svědění. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být dále využívány při léčení virových onemocnění jako je HIV.

Další příklady stavů onemocnění, u kterých mohou být sloučeniny podle vynálezu prospěšné, zahrnují kardiovaskulární stavy jako je ateroskleróza, periferní cévní onemocnění a idiopatický hypereosinofilní syndrom. Jiná onemocnění, u kterých mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu použitelné, jsou jiná hypereosinofilní onemocnění, jako je Churg-Straussův syndrom. Eosinofilie se také běžně nalézá u parazitických onemocnění, zejména hlístových infekcí, a sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být tedy použitelné při léčení zánětů v důsledku hypereosinofilních stavů onemocnění jako je hydatidní cysta (Echinococcus sp.), infekce tasemnicí (Taenia sp.), krevní motolicí (schistosomiáza), a nematody (hlístice) jako je měchovec (Ancylostoma sp.), Ascaris, Strongyloides, Trichinella, a zvláště lymfatická filariáza včetně Onchocerca, Brugia, Wucheria (elefantiáza).

Sloučeniny podle vynálezu mohou také být použitelné jako imunosupresivní prostředky a mají tak využití při léčení autoimunitních onemocnění jako je odmítání štěpů cizí tkáně po transplantaci, revmatoidní artritida a diabetes.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity pro inhibici tvorby metastáz.

Mezi zvláště významná onemocnění patří astma, COPD a zánětlivá onemocnění horního respiračního traktu včetně sezóznní a celoroční rýmy. Výhodná zvláště významná omezení zahrnují astma a zánětlivá onemocnění horního respiračního traktu včetně sezónní a celoroční rýmy. Další významná onemocnění zahrnují zánětlivá • ·

onemocnění gastrointestinálního traktu, jako je zánětlivé onemocnění střev.

Odborníkům v oboru bude zřejmé, že odkazy týkající se léčení budou platit pro prevenci stejně jako pro léčení již vyvinutých stavů.

Jak je uvedeno výše, sloučeniny vzorce (I) jsou použitelné jako farmaceutické prostředky, zvláště jako protizánětlivé prostředky.

V dalším provedení vynálezu se tedy poskytuje sloučenina vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát pro použití jako léčivo, zvláště při léčení pacientů trpících zánětlivými stavy, např.

astmatem nebo rýmou.

Podle dalšího provedení vynálezu se poskytuje použití sloučeniny vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení pacientů se zánětlivými stavy, např. astmatem nebo rýmou.

V dalším alternativním provedení se poskytuje způsob léčení člověka nebo zvířete trpícího zánětlivým stavem, např. astmatem nebo rýmou, kde tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solvátu uvedenému člověku nebo zvířeti.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro podávání jakýmkoli vhodným způsobem, a vynález proto také zahrnuje farmaceutické prostředky pro použití při protizánětlivé terapii, které obsahují sloučeninu vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát, v případě potřeby spolu s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými ředivy nebo nosiči.

Poskytuje se také způsob přípravy takového farmaceutického prostředku, při kterém se provádí míšení složek.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být například formulovány pro orální, inhalační, intranazální, bukální, parenterální nebo rektální podávání, s výhodou pro orální podávání.

• · · · • · · · · ·

- 35 - ............

Tablety a kapsle pro orální podávání mohou obsahovat běžné pomocné látky jako jsou pojivá, například sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragakant, sliz nebo škrob, celulózu nebo polyvinylpyrrolidon; plniva, například laktózu, mikrokrystalickou celulózu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol; kluzné látky, například stearan hořečnatý, kyselinu stearovou, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý; rozvolňovadla, například bramborový škrob, sodnou sůl kroskarmelózy nebo sodnou sůl glykolátu škrobu; nebo smáčedla jako je laurylsulfát sodný. Tablety mohou být potahovány způsoby známými v oboru. Orální kapalné přípravky mohou být ve formě např. vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být ve formě suchého produktu pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Tyto kapalné přípravky mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendující prostředky, například sorbitolový sirup, methylcelulóza, glukóza/cukerný sirup, želatina, hydroxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, stearan hlinitý ve formě gelu nebo hydrogenované rostlinné tuky; emulgátory, například lecitin, sorbitolmonooleát nebo akácii; nevodná činidla (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný

2o kokosový olej, estery olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol; nebo ochranné látky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselinu sorbovou. Přípravky mohou také obsahovat pufrační soli, příchuti, barviva a sladidla (např. mannitol) podle potřeby.

Pro bukální podávání mohou být sloučeniny ve formě tablet nebo pastilek formulovaných běžným způsobem. Sloučeniny mohou také být formulovány jako čípky, např. s obsahem běžných čípkových základů jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány pro parenterální podávání jednorázovou injekcí nebo kontinuální infuzí a mohou být předkládány v jednotkové dávkové formě, např. jako ampule, lahvičky, maloobjemové infuze nebo předplněné stříkačky, nebo v zásobnícících pro více dávek s přidanou ochrannou látkou.

• ·

- 36 - ..........

Prostředky mohou mít takové formy jako roztoky, suspenze nebo emulze ve vodných nebo nevodných nosičích a mohou obsahovat formulační pomocné látky jako jsou antioxidanty, pufry, antimikrobiální činidla a/nebo prostředky upravující osmotický tlak. Účinná složka může být alternativně ve formě prášku pro rekonstituci vhodným vehikulem, např. sterilní apyrogenní vodou, před použitím. Suchý pevný preparát může být připraven naplněním sterilního prášku asepticky do jednotlivých sterilních nádobek nebo aseptickým naplněním sterilního roztoku do každé nádobky, a lyofilizací.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být také používány v kombinaci s jinými léčivy jako jsou např. protizánětlivé prostředky (jako jsou kortikosteroidy (např. flutikasonpropionát, beklomethasondipropionát, mometasonfuroát, triamcinolonacetonid nebo budesonid) nebo NSAID (např. kromoglykát sodný, nedokromil sodný, inhibitory PDE-4, antagonisté leukotrienu, inhibitory iNOS, inhibitory tryptázy a elastázy, antagonisté integrinu beta-2 a antagonisté adenosinu 2a)) nebo beta adrenergní činidla (jako je salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol nebo terbutalin a jejich soli), antihistaminika (např. methapyrilen nebo loratadin) nebo protiinfekční látky (např. antibiotika, protivirové látky).

Bude zřejmé, že pokud se sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávají v kombinaci s jinými léčivými prostředky normálně podávanými inhalační nebo intranazální cestou, může být inhalační nebo intranazální cestou podáván i výsledný farmaceutický prostředek.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být běžně podávány v množství např. 0,001 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,01 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, 1 až 4 krát denně. Přesná dávka bude samozřejmě záviset na věku a stavu pacienta a konkrétním zvoleném způsobu podávání.

• · • · · ·

Sloučeniny podle vynálezu mají tu výhodu, že mohou mít vyšší účinnost, vyšší selektivitu, méně vedlejších účinků, delší trvání působení, vyšší biologickou dostupnost při podávání orální cestou, snadněji a levněji se syntetizují nebo mají jiné vhodné vlastnosti, které jsou lepší než u podobných známých sloučenin.

Vynález může být ilustrován na následujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Obecné podrobnosti experimentů

Standardní kolona, podmínky a eluent automatické preparativní HPLC

Automatická preparativní kapalinová chromatografie s vysokou účinností (autoprep. HPLC) byla prováděna na koloně Supelco+ 5 pm (100 mm x 22 mm vnitřní průměr) s elucí směsí rozpouštědel s následujícím složením: i) 0,1% kyselina trifluoroctová ve vodě a ii)

0,1% kyselina trifluoroctová v acetonitrilu, přičemž eluent se uvádí jako procento složky ii) ve směsi rozpouštědel, při průtoku 4 ml za minutu.

Automatická preparativní HPLC s dělením podle měření hmotnostního spektrometru; kolona, podmínky a eluent

Automatická preparativní kapalinová chromatografie napojená na hmotnostní spektrometr byla prováděna s použitím kolony LCABZ+ 5 pm (5 cm x 10 mm vnitřní průměr) s použitím gradientově eluce se dvěma systémy rozpouštědel, a to (A) 0,1% kyselina mravenčí ve vodě, a (B) 95% acetonitril a 0,5% kyselina mravenčí ve vodě při průtoku 8 ml za minutu. Hmotnostní spektrometrie se prováděla na přístroji VG Platform Mass Spectrometer s detektorem HP1100 Diodě Array Detector a přívodem vzorku systémem Accurate Flow Splitter.

- 38 Podmínky automatické preparativní HPLC s normálními fázemi

Automatická preparativní HPLC s vysokou účinností s normálními fázemi (normál phase autoprep. HPLC) byla prováděna na koloně Nucleosil silica 5 pm (100 mm x 20 mm vnitřní průměr) s elucí dvoustupňovým gradientem ethylacetát : heptan (i) 0% až 25% ethylacetát v průběhu 7 min a potom (ii) 25% až 100% ethylacetát v průběhu 5,5 min, při průtoku 30 ml/min.

Systém LC/MS

Byly použity tři alternativní systémy kapalinové chromatografie s hmotnostní spektroskopií (LC/MS):

Systém A

Tento systém používal kolonu 3 pm ABZ+PLUS (3,3 cm x

4,6 mm vnitřní průměr), s elucí směsí rozpouštědel: A - 0,1% obj./obj. kyselina mravenčí + 0,077% hmotn./obj. octan amonný ve vodě; a B 95 : 5 acetonitril : voda + 0,05% obj./obj. kyselina mravenčí při průtoku 3 ml/min. Byl použit následující protokol gradientu: 100% A po dobu 0,7 min; směsi A+B, profil gradientu 0 - 100% B v průběhu 3,5 min; zdržení na 100% B 1,1 min; návrat na 100 % A v průběhu 0,2 min. Systém B

Tento systém používal kolonu 3 pm ABZ+PLUS (3,3 cm x

4,6 mm vnitřní průměr), s elucí směsí rozpouštědel: A - 0,1% obj./obj. kyselina mravenčí + 0,077% hmotn./obj. octan amonný ve vodě; a B 95 : 5 acetonitril : voda + 0,05% obj./obj. kyselina mravenčí při průtoku 1 ml/min. Byl použit následující protokol gradientu: 100 % A 1,0 min; směs A+B, profil gradientu 0 - 100 % B v průběhu 9,0 min; zdržení na 100 % B 3,0 min; návrat na 100 % A v průběhu 2,0 min.

Systém C

Tento systém používal kolonu 3 pm ABZ+PLUS (3,3 cm x

4,6 mm vnitřní průměr), s elucí směsí rozpouštědel: A - 0,1% obj./obj. kyselina mravenčí + 0,077% hmotn./obj. octan amonný ve vodě; a B - 39 -

• · · · • · · · • · · · · • · · · ·· · f· 9··· ·· ···· : 5 acetonitril : voda + 0,05% obj./obj. kyselina mravenčí, při průtoku 1 ml/min. Byl použit následující protokol gradientu: 100 % A 2,0 min; směs A+B, profil gradientu 0 - 100 % B v průběhu 20 min; zdržení na 100 % B 5,0 min; návrat na 100 % A v průběhu 2,0 min;

zdržení na 100 % A 1,0 min.

Všechny systémy LC/MS (na rozdíl od systému Mass Directed Automated Preparative HPLC systém) používaly mikrohmotnostního spektrometru, s elektrorozprašovací ionizací, přepínání kladných a záporných iontů, rozmezí hmotnosti 80 - 1000 atomových w hmotnostních jednotek.

Hmotnostní spektra s teplotním rozprašováním

Hmotnostní spektra s teplotním rozprašováním byla měřena na zařízení HP 5989A engine mass spectrometer, +ve thermospray, teplota zdroje 250 °C, teploty sondy 120 °C (stopka), 190 °C (hrot), rozmezí detekce hmotnosti 100 - 850 atomových hmotnostních jednotek. Sloučeniny byly nastřikovány v objemu 10 pl směsi rozpouštědel obsahující 65% methanol a 35% 0,05M vodný octan amonný při průtoku 0,7ml/min.

Metoda analytické HPLC s normálními fázemi

Automatická kapalinová chromatografie s vysokou účinností s normálními fázemi (normál phase analytical HPLC) byla prováděna na koloně Nucleosil silica 3 pm (150 mm x 4,6 mm vnitřní průměr) s elucí dvoustupňovým gradientem ethylacetát : heptan: (i) 0% až 40% ethylacetát v průběhu 7 min, potom (ii) 40% až 100% ethylacetát v průběhu 2,5 min při průtoku 2 ml/min.

Systém standardní chirální analytické HPLC

V tomto systému se používá kolony 250 x 4,6 mm Chiralpak AD 10 pm, s elucí směsí absolutní ethanol : heptan při průtoku 1 ml/min s UV detekcí při 215 nm.

9· *♦··

-40 Systém standardní chirální preparativní HPLC

V tomto systému se používá kolony Chiralpak AD (2 cm x 25 cm), s elucí směsí absolutní ethanol : heptan (15 ml/min v průběhu 25 min, UV detekce při 215 nm).

s Extrakce na pevné fázi (výměna iontů)

Název „SCX“ označuje extrakční patrony na pevné fázi Isolute Flash SCX-2 na bázi sulfonové kyseliny.

Separace organické/vodné fáze na hydrofobních fritách

Název „hydrofobní frita“ označuje polypropylenovou filtrační io trubici Whatman polypropylen filter tube opatřenou fritou PTFE, velikost pórů 5,0 pm.

Všechny teploty jsou ve °C.

Meziprodukty

Meziprodukt 1 r4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vHmethylamin

Směs 2-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]ethanoIu (Chem. Abs. No. 40172-06-3, 0,980 g) a 2-(oxiran-2-ylmethyl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dionu (1,10 g) byla zahřívána při 80 °C v atmosféře dusíku po dobu

3 hod. Získaná pevná hmota byla zpracována působením koncentrované kyseliny sírové (1,5 ml), potom míchána při 150 °C po dobu 24 hod. Směs byla zpracována působením vody (100 mol), potom promyta ethylacetátem (2 x 100 ml). Tmavá vodná fáze byla zalkalizována na pH 12 použitím 5M vodného hydroxidu sodného, potom extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml).Spojené organické extrakty byly promyty vodou a roztokem soli, sušeny (Na2SO₄) a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako hnědého oleje (1,02 g).

-41 9 99 • 9 « 9 • · · • · · * · ·

999 99

9999

9 9

9 9

9 9 · · ·· ·

9999 » * • 9 • 9 9

9 9

9

LC-MS (systém A): R_t 1,6 min.

Meziprodukt 1 (alternativní postup) [4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vnmethvlamin

K míchanému roztoku meziproduktu 42 (2,97 g) v methanolu (15 mol) a vodě (5 ml) byl přidán uhličitan draselný (5,53 g). Směs byla míchána při 22 °C po dobu 18 hod před odstraněním methanolu ve vakuu. Byla přidána voda (25 mol) a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické fáze byly promyty vodou io (5 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 mol) před usučením nad síranem sodným, zfiltrováním a odpařením rozpouštědla ve vakuu, za získání bleděžlutého oleje. Olej byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu Biotage na 90 g s elucí směsí 75 : 8 : 1 dichlormethan/ethanol/0,880 roztok amoniaku. Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvého oleje (1,85 g).

LC/MS (systém A) R_t 1,77 min, hmotnostní spektrum m/z 275 [MH⁺], ²⁰ Meziprodukt 1A f4-(3₁4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vnmethvlaminová sůl s kyselinou paratoluensulfonovou 1 : 1

Roztok 2-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]ethanol (2,25 g) a 2-chlorakrylonitril (1,0 ml) v tetrahydrofuranu (3 ml) byl zahříván při

40 °C po dobu 66 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání gumy. Zbytek byl znovu rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml) a ochlazen na 0 až 5 °C. K roztoku byl po částech přidán terc-butoxid draselný (1,2 g) v průběhu 10 min a směs byla míchána při 0 až 5 °C po dobu dalších 45 min. Směs byla zředěna vodou (20 ml) a ethylacetátem (20 mol), fáze byly odděleny a organická fáze byla • ·

promyta 20% hmotn./hmotn. vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí gumy (2,75 g).

Část této gumy (0,22 g) v tetrahydrofuranu (1 ml) byla po 5 kapkách smísena s 1M roztokem komplexu boran.tetrahydrofuran v tetrahydrofuranu (2,44 ml) při 15 až 25 °C. Směs byla míchána při 15 až 25 °C po dobu 16 hod a po kapkách byl přidán methanol (3 ml). Směs byla míchána dalších 5 hod a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl znovu rozpuštěn v ethylacetátu (4 ml) a byl přidán io monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (0,123 g). Směs byla zahřívána při 50 °C po dobu 20 min a suspenze byla ochlazena na 15 až 25 °C a míchána 15 min. Směs byla zfiltrována, promyta ethylacetátem a sušena za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,123 g) jako bílé pevné látky.

LC/MS (systém A) R_t 1,75 min, hmotnostní spektrum m/z

275/277 [MhT]

Meziprodukt 2

2-í(3,4-Dichlorbenzvl)amino1-2-methvlpropan-1-ol

3,4-Dichlorbenzylchlorid (3,95 g) byl přidán k 2-amino-2-methylpropan-1-olu (17,8 g) a směs byla míchána při 60 °C v atmosféře dusíku po dobu 2 hod. Přebytek aminu byl odstraněn destilací ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (100 ml) a ethylacetát (100 ml). Fáze byly odděleny, organická vrstva byla promyta vodou (4 x 100 ml) a roztokem soli (100 ml), sušena (Na₂SO₄) a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (4,7 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,07min.

Meziprodukt 3

1- [4-(3,4-Dichlorbenzyl)-5,5-dimethvlmorfolin-2-vnmethanamin

Směs meziproduktu 2 (0,260 g) a 2-(oxiran-2-ylmethyl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dionu (0,205 g) byla zahřívána při 80 °C v atmosféře dusíku po dobu 3 hod. Směs byla zpracována působením koncentrované kyseliny sírové (0,3 ml), potom míchána při 150 °C po dobu 18 hod. Směs byla zpracována působením vody (25 mol), potom promyta ethylacetátem (2 x 25 ml). Tmavá vodná fáze byla zalkalizována na pH 11 použitím 5M vodného hydroxidu sodného, io potom extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou a roztokem soli, sušeny (Na₂SO₄) a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako hnědého oleje (0,225 g).

LC-MS (systém A): R_t 1,92 min.

¹⁵

Meziprodukt 4

2- [(3,4-Dichlorbenzyl)amino1propan-1-ol

3,4-Dichlorbenzylchlorid (0,988 g) byl přidán k 2-amino-1-propanolu (4,10 g) a směs byla míchána při 50 °C v atmosféře dusíku po dobu 2 hod. Směs byla rozdělena mezi nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (100 ml) a ethylacetát (100 ml) a fáze byly odděleny. Organická vrstva byla promyta vodou (4 x 100 ml) a roztokem soli, sušena (Na₂SO₄), potom zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,935 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,13 min.

• · · ·

-44 Meziprodukt 5

1[(c/s)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)-5-methylmorfolin-2-vnmethanamin (2 : 1 směs s trans isomerem)

Směs meziproduktu 4 (0,470 g) a 2-(oxiran-2-ylmethyl)-1 H5 -isoindol-1,3(2H)-dionu (0,410 g) byla zahřívána při 80 °C v atmosféře dusíku po dobu 5 hod. Směs byla zpracována působením koncentrované kyseliny sírové (0,6 ml), potom míchána při 150 °C po dobu 42 hod. Směs byla zpracována působením vody (50 mol), potom promyta ethylacetátem (2 x 50 ml). Tmavá vodná fáze byla io zalkalizována na pH 11 použitím 5M vodného hydroxidu sodného, potom extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou a roztokem soli, sušeny (Na₂SO4) a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako hnědého oleje (0,42 g).

LC-MS (systém A): R_t 1,74 min.

Meziprodukt 6

2-{r3-(3,4-Dichlorfenyl)propvnamino)ethanol

4-(3-Brompropyl)-1,2-dichlorbenzen (Chem. Abs. No. 29648-2620 8, 1,30 g) byl přidán k ethanolaminu (2,8 ml) a směs byla míchána při °C v atmosféře dusíku po dobu 2 hod. Směs byla zakoncentrována ve vakuu při teplotě 80 °C a zbytek byl rozdělen mezi nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (100 ml) a ethylacetát (100 ml). Fáze byly odděleny, vodná vrstva byla znovu extrahována ethylacetátem (100 ml) a spojené organické extrakty byly promyty vodou (2 x 100 ml) a roztokem soli, potom sušeny (Na₂SO₄). Roztok byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžluté kapaliny (1,10 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,40 min.

• · · · • ·

- 45 Meziprodukt 7

1-{4-[3-(3_l4-Dichlorfenvl)propvl1morfolin-2-yl}methanamin

Směs meziproduktu 6 (1,05 g) a 2-(oxiran-2-ylmethyl)-1Hs -isoindol-1,3(2H)-dionu (1,10 g) byla zahřívána na 80 °C v atmosféře dusíku po dobu 2 hod. Směs byla zpracována působením koncentrované kyseliny sírové (1,5 ml), potom míchána při 150 °C po dobu 18 hod. Směs byla zpracována působením vody (100 mol), potom promyta ethylacetátem (2 x 100 ml). Tmavá vodná fáze byla io zalkalizována na pH 11 použitím 5M vodného hydroxidu sodného, potom extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou a roztokem soli, sušeny (Na₂SO₄) a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako hnědého oleje (0,980 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,05 min.

Meziprodukt 8

Hydrochlorid 1-f4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin-2-vHmethanaminu

Směs chlormethylpolystyren-divinylbenzenu (Merrifieldova 20 pryskyřice, s množstvím naneseného materiálu 4,0 mmol g¹) (5,0 g) a hydrogenuhličitanu sodného (14,5 g) v dimethylsulfoxidu (80 ml) byla zahřívána při 150 °C po dobu 8 hod. Roztok byl ponechán ochladit a stát po dobu 24 hod, potom byl zfiltrován. Pevná látka byla postupně promyta vodou (3 x 100 ml), tetrahydrofuranem (3 x 100 ml) a diethyletherem (3 x 100 ml), potom sušena ve vakuu za získání formylpolystyrenu jako žluté pevné látky, která nebyla charakterizována. Část této látky (1,0 g) byla promyta tetrahydrofuranem (5 x 10 ml) a převedena do kulové baňky. Dihydrochlorid 1-morfolin-2-ylmethanaminu (0,435 g) byl rozpuštěn v methanolu (10 ml) a nanesen po stejných částech na dvě kolony pro • · · · • · · · extrakci na pevné fázi (Isolute SCX s kyselinou sulfonovou, vždy 10 g), které byly připraveny nanesením methanolu. Eluce methanolem, potom 0,880 amoniak : methanol 10 : 90 poskytla čirý olej (0,280 g). Ten byl přidán v tetrahydrofuranu (2,3 ml) do kulové baňky obsahující formylpolystyren a směs byla míchána po dobu 24 hod při 20 °C. Směs byla zfiltrována a pevná látka byla promyta směsí tetrahydrofuran methanol 1 : 1 za získání N-{[4(polystyrenová pryskyřice)fenyl]methyliden}-1-morfolin-2-ylmethanaminu jako žluté pevné látky, která nebyla charakterizována. Dvě části io této látky (2 x 50 mg) ve dvou tlustostěnných skleněných lahvičkách (Reactivials) byly každá smísena s N,N-dimethylformamidem (1,25 mol), N,N-diisopropylethylaminem (0,097 ml) a 1,2-dichlor-3-(chlormethyl)benzenem (0,076 ml) a směs byla míchána při 70 °C po dobu 20 hod, potom ponechána ochladit. Směsi byly spojeny, zfiltrovány a promyty postupně N,N-dimethylformamidem (10 x 10 ml) a tetrahydrofuranem (5 x10 ml), potom smíseny se směsí tetrahydrofuran : 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové 3 : 1 (3 ml). Po 2 hod třepání při 20 °C byla směs zfiltrována, promyta tetrahydrofuranem (4x5 ml) a filtrát a promývací roztoky zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílých krystalů (0,060 g).

¹H NMR (MeOD) 7,85 (1H, dd, aromatický CH), 7,78 (1H, dd, aromatický CH), 7,53 (1H, t, aromatický CH), 4,72 (2H, AB, CH₂), 4,30 - 4,23 (, m, 2xCH), 4,05 (1 H, br. t, CH), 3,65 (1H, br. d, CH), 3,58 (1_H, br. d, CH), 3,47 (1 H, dd, CH), 3,30 - 3,22 (2H, m, 2xCH), 3,08 (1H, br. m, CH).

Meziprodukt 9

1-í(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vHmethanamin

Meziprodukt 1 (racemická směs, 8 g) byl rozdělen na jednotlivé enantiomery preparativní chiráiní HPLC. Separace se prováděna na • · koloně 2 x 22 cm Chiralpak AD 20 pm, Merck šelf pack DAC systém, s elucí směsí 95 : 5 : 0,1 (obj./obj.) heptan : absolutní ethanol : diethylamin (průtok: 55 ml/min v průběhu 40 min, UV detekce 225 nm); příprava vzorku pro nanášení: 400 mg vzorku ve 20 ml 3 : 2 (obj./obj.) absolutní ethanol : systémový eluent.

V názvu uvedená sloučenina (2,49 g) byla získána preparativní HPLC, retenční čas 23,0 min.

Meziprodukt 9A io 1-f(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-yllmethanaminová sůl s kyselinou D-vinnou 1 : 1

35% hydrazin ve vodě (1,8 mol) byl přidán ke kaši meziproduktu 41 (5 g) v ethanolu deanturovaném methanolem (75 mol) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Byl přidán chloroform (75 ml) a směs byla zahřívána za varu pod zpětným chladičem po dobu 65 hod. Reakční směs byla ochlazena na 0 až 4 °C a ponechána stát 15 min. Vedlejší produkt ftalhydrazid byl odstraněn ve vakuu filtrací a promyt chloroformem (50 ml). Filtrát byl promyt vodou (50 ml, 25 ml), sušen (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za získání oleje. Ten byl rozpuštěn v methanolu (20 ml), který byl odpařen ve vakuu za získání oleje. Olej byl rozpuštěn v methanolu (100 ml) a byla přidána kyselina D-vinná (1,05 g). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 30 min. Roztok byl ochlazen na 45 až 50 °C, potom zaočkován. Kaše byla udržována při této teplotě 30 min, potom ochlazena na 0 až 4 °C a ponechána stát 30 min. Produkt byl izolován filtrací za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (2,59 g).

Vzorek surové D-tartrátové soli (500 mg) byl rozpuštěn ve vodě (1,4 ml). Byl přidán methanol (23 ml) za získání kaše, která byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem za poskytnutí roztoku. Směs • ·

-48 • «» byla míchána za varu pod zpětným chladičem 30 min, potom pomelu ochlazena, a zaočkována při 55 °C. Vzniklá kaše byla ochlazena na 0 až 4 °C a ponechána stát 30 min. Produkt byl izolován filtrací za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,355 g).

Enantiomerní přebytek: 91,6 % ee. LC/MS (systém A) R_t 1,75 min, hmotnostní spektrum m/z 275/277 [MH⁺]. Chirální analytická HPLC (kolona Chiralpak AD, 4,6 x 250 mm, eluent 50 : 50 : 0,1 MeOH : EtOH : butylamin, průtok 0,5 ml/min, UV detekce při 220 nm), R_t 8,9 min.

Meziprodukt 9A (alternativní postup)

-(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vl1methanaminová sůl s kyselinou D-vinnou 1 : 1

Meziprodukt 1 (0,613 g) byl rozpuštěn v methanolu (12,3 ml).

Byla přidána kyselina D-vinná (0,335 g) a kaše byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 50 min. Směs byla ponechána ochladit na 0 až 5 °C a sraženina byla izolována filtrací za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,4 g).

Enantiomerní přebytek: 76 % ee. Chirální analytická HPLC (kolona Chiralpak AD, 4,6 x 250 mm, eluent 50 : 50 : 0,1 MeOH : EtOH : butylamin, průtok 0,5 ml/min, UV detekce při 220 nm), R_t 8,9 min.

Meziprodukt 10

1-í(2R)-4-(3_l4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vHmethanamin

Meziprodukt 10 byl připraven analogickým způsobem jako meziprodukt 9 za získání v názvu uvedené sloučeniny (2,24 g) preparativní HPLC, retenční čas 27,8 min.

-49 Meziprodukt 10A

1-r(2R)-4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vnmethanaminová sůl s kyselinou L-vinnou 1 : 1 [4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methylamin (meziprodukt 1) (0,500 g) byl rozpuštěn v methanolu (5 ml). Byla přidána kyselina Lvinná (0,273 g) a směs byla zahřívána na 65 °C za získání mléčné kaše a udržována při této teplotě 1 hod. Byl přidán další methanol (5 ml) a směs byla ponechána pomalu ochladit na 15 až 25 °C, potom na 0 až 4 °C. Směs byla míchána 30 min při této teplotě a produkt byl io izolován filtrací za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,38 g).

Enantiomerní přebytek: 78 % ee. LC/MS (systém A) Rt 1,75 min, hmotnostní spektrum m/z 275/277 [MH⁺j. Chirální analytická HPLC (kolona Chiralpak AD, 4,6 x 250 mm, eluent 50 : 50 : 0,1 MeOH : EtOH : butylamin, průtok 0,5 ml/min, UV detekce při 220 nm), R_t 10,5 min.

Meziprodukt 11

Ethyl-f2-(4-fluorfenyl)-5-methvl-1,3-oxazol-4-vHacetát

Suspenze 4-fluorbenzamidu (12,9 g) a ethyl-4-brom-32o -oxopentanoátu (Chem. Abs. No. 36187-69-6; 5,24 g) v bezvodém toluenu (120 mol) byla zahřívána při 140 °C po dobu 19 hod, s použitím Dean-Starkova přístroje. Roztok byl ochlazen, zfiltrován a získaná pevná látka byla promyta toluenem (30 ml). Spojený filtrát a promývací roztoky byly zakoncentrovány ve vakuu za získání hnědého oleje, který byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu Biotage (kolona 90 g), s elucí směsí ethylacetát : cyklohexan (5 : 95, 7,5 : 92,5, 10 : 90), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky (2,98 g).

LC/MS (systém A) R_t 3,26 min. Hmotnostní spektrum m/z 264 [MH⁺j.

• 4 · • · · ·

- 50 Meziprodukt 12

Kyselina f2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-οχ3ζοΙ-4-νΠοοίονέ

Meziprodukt 11 (2,98 g) v ethanolu (25 ml) byl zpracován 5 působením vodného hydroxidu sodného (2,5M, 18 ml) a roztok byl míchán při 70 °C po dobu 3,5 hod, potom byl ponechán ochladit. Materiál byl zakoncentrován ve vakuu pro odstranění ethanolu, byla vodná fáze promyta ethylacetátem (30 mol). Vodná fáze byla nastavena ma pH 1 přidáním vodné kyseliny chlorovodíkové (5M) a w požadovaná kyselina byla extrahována do ethylacetátu (1 x 100 ml, 1 x 50 ml). Spojené organické fáze byly promyty zředěným vodným chloridem sodným, sušeny (Na₂SO₄), zfiltrovány, a roztok byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako krémové pevné látky (2,54 g).

LCIMS (systém A) R_t 2,85 min. Hmotnostní spektrum m/z 236 [MH+j.

Meziprodukt 13

1-{4-[(5-Chlorthien-2-vl)methyl1morfolin-2-vl)methanamin

Meziprodukt 13 byl připraven analogickým způsobem jako meziprodukt 1 (alternativní postup) z meziproduktu 19 a 2-chlor-5-(chlormethyl)thiofenu, s následnou reakcí pro odstranění ochranných skupin za získání v názvu uvedené sloučeniny.

²⁵ Meziprodukt 14

1-{(2S)-4-[(5-Chlorthien-2-yl)methvnmorfolin-2-yl)methanamin

Meziprodukt 13 byl rozdělen na jednotlivé enantiomery chirální preparativní HPLC za získání v názvu uvedené sloučeniny

- 51 - *” ” ·* ‘ ·* ’· analogickým způsobem pro oddělení meziproduktu 1, za poskytnutí meziproduktu 9.

LCMS (systém A) R_t 25,2min. Chirální preparativní HPLC retenční čas 25,2 min.

Meziprodukt 14A

1-{(2R)-4-f(5-Chíorthien-2-vl)methvnmorfolin-2-vl)methanamin

Meziprodukt 14A byl připraven analogickým způsobem jako meziprodukt 14 za získání v názvu uvedené sloučeniny.

io LCMS (systém A) Rt 34 min. Chirální preparativní HPLC retenční čas 34 min.

Meziprodukt 15

N-{f(2S)-4-Benzylmorfolin-2-vnmethvl)-2-(5-methvl-2-fenyl-1,3-oxazol15 -4-yQacetamid

Směs (5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)octové kyseliny (0,263 g), 1-hydroxylbenzotriazolu (0,163 g) a Ν,Ν-diisopropylethylaminu (0,211 ml) v Ν,Ν-dimethylformamidu (3 ml) byla zpracována působením hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodi2o imidu (0,232 g). Směs byla míchána 5 min, smísena s 1-[(2S)-4-benzylmorfolin-2-yl]methanaminem (připraveným podle EP 0 995 746 A1; 0,192 g), a roztok byl míchán při 22 °C po dobu 18 hod. Směs byla rozdělena mezi dichlormethan (20 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (10 ml). Fáze byly odděleny na hydrofobní fritě; organická fáze byla nanesena na patronu pro extrakci na pevné fázi (10 g SCX) a eluována methanolem, potom směsí 0,880 amoniak : methanol 10 : 90 za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé gumy (0,394 g).

·· ·· • · · ·

ITT** · · · ♦ • · · ·· · · · · ;······ · · · _t

%.· : ·..··..·

- 52 LC/MS (systém A) R_t 2,42 min. Hmotnostní spektrum m/z 406 [MH⁺], Chirální analytická HPLC, eluent 10% EtOH/n-heptan, R_t 18,55 min.

s Meziprodukt 15A

N-{F(2R)-4-Benzylmorfolin-2-vnmethvl)-2-(5-methvl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid

Byl připraven analogickým způsobem jako meziprodukt 15 z 1-[(2R)-4-benzylmorfolin-2-yl]methanaminu (připraven podle EP io 0 995 746 A1) za získání R isomeru.

Chirální analytická HPLC, eluent 10% EtOH/n-heptan, Rt 16,296 min.

Meziprodukt 16

2-(5-Methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-N-[(2R)-morfolin-2-vlmethvl1-acetamid

Směs meziproduktu 15 (0,192 g) a amoniumformátu (0,4 g) v absolutním ethanolu (2 ml) byla zpracována působením 10% paladia na aktivním uhlí (0,1 g). Po 1,5 hod byla směs zpracována působením amoniumformátu (0,6 g) a míchána v atmosféře dusíku dalších 15,5 hod. Směs byla zfiltrována přes celit a zbytek byl promyt absolutním ethanolem (20 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za získání gumy. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (20 mol) a 2N hydroxid sodný (20 ml). Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (10 ml). Spojené organické extrakty byly zfiltrovány přes silikonizovaný Whatmanův filtrační papír a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,077 g) jako bezbarvé gumy.

··♦·

- 53 9 · 9 9 • 9 *9« • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 •99 99 9 • 9 9»«·

LC/MS (systém A) Rt 2,14 min. Hmotnostní spektrum m/z 316 [MH⁺j.

Meziprodukt 17

2-(5-Methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-N-[(2S)-morfolin-2-vlmethvn-acetamid

Meziprodukt 17 byl připraven analogickým způsobem jako meziprodukt 16 z meziproduktu 15A za získání v názvu uvedené sloučeniny.

Meziprodukt 18

Kyselina {3-f(methvlsulfonvl)amino1fenyl}octová

Methansulfonylchlorid (1,70 ml) byl přidán k míchané směsi 3-aminofenyloctové kyseliny (3,2 g) a uhličitanu sodného (5,44 g) ve vodě (36 ml) a směs byla zahřívána při 85 °C za míchání po dobu 4 hod, ponechána ochladit a okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Po stání při teplotě přibližně 4 °C po dobu 18 hod byla pevná látka zfiltrována a zbytek byl promyt vodou a etherem. Vodné části a etherové filtráty byly spojeny a odpařeny ve vakuu za získání pevné látky, která byla rozpuštěna v horké vodě; roztok byl zfiltrován ještě horký a filtrát byl ponechán ochladit před stáním při teplotě 4 °C po dobu 18 hod. Vysrážená pevná látka byla zfiltrována, promyta malým množstvím studené vody a sušena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžluté pevné látky (0,417 g).

¹H NMR (400 MHz, d₆ DMSO) 12,35 (1H, br, s, COOH), 9,74 (1H s, NH), 7,27 (1_H, dd, CH), 7,13 - 7,08 (2H, m, 2xCH), 6,99 (1H, br, d, CH), 3,54 (2H, s, CH₂), 2,98 (3H, s CH₃), LCMS (systém A) R_t 2,07 min, hmotnostní spektrum m/z = 247 [MNH/j m/z = 228 [MH'j.

* φ · • · φ φφ φ

Meziprodukt 19

2,2,2-Trifluor-N-(morfolin-2-vlmethyl)acetamid

K míchanému roztoku morfolin-2-ylmethylaminu (3,1 g) 5 v methanolu (70 ml) byl v atmosféře dusíku přidán etherový roztok ethyl-a,cc,a-trifluoracetátu (5 ml v 20 ml etheru), který byl promyt nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a roztokem soli, a usušen. Směs byla míchána 30 min při 22 °C před odstraněním všech těkavých podílů ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu io (10 ml) a těkavé podíly byly znovu odstraněny ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé křehké pěny (4,9 g).

Hmotnostní spektrum s tepelným rozprašováním m/z 213 [MH⁺].

Meziprodukt 20

1-[4-(3,4-Difluorbenzyl)morfolín-2-vllmethanamin

Meziprodukt 20 byl připraven analogickým způsobem jako meziprodukt 1 (alternativní postup) z meziproduktu 19 a 3,4-difluorbenzylbromidu, a potom byly odstraněny ochranné skupiny za získání v názvu uvedené sloučeniny.

Meziprodukt 21

1-[4-(4-Fluorbenzvl)morfolin-2-yl1methanamin

Meziprodukt 21 byi připraven analogickým způsobem jako meziprodukt 1 (alternativní postup) z meziproduktu 19 a 4-fluorbenzyl25 chloridu, a potom byly odstraněny ochranné skupiny za získání v názvu uvedené sloučeniny.

- 55 - * *· ♦· ··*· ·· ·«·· • · · · · 9 *

Meziprodukt 22

1-í(2S)-4-(4-Fluorbenzyl)morfolin-2-vl1methanamin

Meziprodukt 21 byl rozdělen na jednotlivé enantiomery chirální preparativní HPLC za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny analogickým způsobem pro oddělení meziproduktu 1 za získání meziproduktu 9.

LCMS (systém A) R_t 18,43 min. Chirální preparativní HPLC, retenční čas 18,43 min.

io Meziprodukt 23

1-[(2R)-4-(4-Fluorbenzyl)morfolin-2-vnmethanamin

Meziprodukt 23 byl připraven analogickým způsobem jako meziprodukt 22 za získání v názvu uvedené sloučeniny.

LCMS (systém A) R_t 26,56 min. Chirální preparativní HPLC, 15 retenční čas 26,56 min.

Meziprodukt 24

F(2S)-4-(3-chlorbenzvl)morfolin-2-ynmethylamin

Meziprodukt 24 byl připraven analogickým způsobem jako 20 meziprodukt 9. Preparativní chirální HPLC, retenční čas 26,1 min.

Meziprodukt 25

F(2S)-4-(2,3-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vllmethylamin

Meziprodukt 25 byl připraven analogickým způsobem jako 25 meziprodukt 9. Preparativní chirální HPLC, retenční čas 25,3 min.

» · · ·

Meziprodukt 26 í(2S)-4-(3,4-Difluorbenzvl)morfolin-2-vl1methylamin

Meziprodukt 26 byl připraven analogickým způsobem jako meziprodukt 9. Preparativní chirální HPLC, retenční čas 28,3 min.

Meziprodukt 27

1- F(c/s)-4-(2,5-Dichlorbenzvl)-5-methylmorfolin-2-vHmethanamin (2:1 směs s trans isomerem)

Meziprodukt 27 byl připraven analogickým způsobem jako io meziprodukt 5. LC-MS (systém A): R_t 1,88 min, hmotnostní spektrum m/z 289 [MH⁺j.

Meziprodukt 28

2- í2-(4-Fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl1-N-[(2R)-morfolin-215 -ylmethyllacetamid

Meziprodukt 28 byl připraven analogickým způsobem jako meziprodukt 16. LC-MS (systém A): R_t 2,21 min, hmotnostní spektrum m/z 334 [MH⁺],

Meziprodukt 29 [4-(3-Fluorbenzvl)morfolin-2-vnmethylamin

Směs meziproduktu 19 (0,300 g) a Ν,Ν-diisopropylethylaminu (0,372 ml) v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) byla zpracována působením 3-fluorbenzylbromidu (0,295 g). Roztok byl míchán při

20 °C v atmosféře dusíku po dobu 24 hod. Směs byla rozdělena mezi dichlormethan (10 ml) a nasycený vodný uhličitan draselný (10 ml). Fáze byly odděleny a organická fáze byla nanesena na patronu iontoměniče (10 g Isolute SCX, předem promytá methanolem).

·« ··4« • · » · · ·

9 9

9 9 9

9 9 — — 999 99

- 57 Patrona SCX byla eluována methanolem (40 ml), potom 10% 0,880 amoniakem v methanolu (40 ml) a příslušné frakce byly zakoncentrovány ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu (2 ml) a zpracován působením vodného 2N hydroxidu sodného (2 ml). Roztok byl míchán při 20 °C po dobu 24 hod. Směs byla rozdělena mezi dichlormethan (15 ml) a vodu (20 ml). Vodný extrakt byl promyt dichlormethanem (15 ml) a spojené organické extrakty byly zakoncentrovány za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé gumy (0,150 g).

io Hmotnostní spektrum s tepelným rozprašováním m/z 225 [MH⁺],

Meziprodukt 30 řerc-Butvl-í(2S)-4-(3,4-dichlorbenzoyl)morfolin-2-vllmethvlkarbamát

Směs kyseliny 3,4-dichlorbenzoové (0,5 g), 1-hydroxybenzo15 triazolu (0,376 g), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyIkarbodiimidu (0,432 g) a Ν,Ν-diisopropylethylaminu (0,485 ml) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byla míchána při 20 °C po dobu 10 min. Směs byla zpracována působením řerc-butyl-(2R)-morfolin-2-ylmethylkarbamátu (0,500 g, sloučenina známá z WO 9639407A1) a míchána při 20 °C po dobu 24 hod. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát (75 mol) a 2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou (50 ml). Fáze byly odděleny a organické extrakty byly promyty 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 50 ml), sušeny (MgSO₄) a zfiltrovány. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje (0,774 g).

LCMS (systém A) R_t 3,24 min, hmotnostní spektrum m/z 389 [MH⁺], • 4 • 4

• 4

- 58 - *

• 4 44 • 4 • 4 • 4 4 • 4 ' 444 4

Meziprodukt 31

Hydrochlorid 1-f(2S)-4-(3,4-dichlorbenzoyl)morfolin-2-vl1methanaminu

Meziprodukt 30 (0,770 g) byl zpracován působením 4,0M chlorovodíku v dioxanu (8 ml). Směs byla míchána při 20 °C po dobu

30 min. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,592 g).

LCMS (systém A) R_t 2,04 min, hmotnostní spektrum m/z 289 [MH⁺], io Meziprodukt 32

Methvl-4-oxo-3-í(pvridin-3-vlkarbonyl)amino1pentanoát

Hydrochlorid nikotinylchloridu (178 mg) byl přidán k míchané suspenzi β-methylesteru hydrochloridu kyseliny asparagové (183 mg) v pyridinu při 0 °C za míchání v atmosféře dusíku a směs byla míchána při 0 °C po dobu 1,5 hod a při teplotě laboratoře 0,5 hod. Byl přidán acetanhydrid (0,37 ml) a směs byla zahřívána při 90 °C po dobu 2 hod. Byla přidána voda (0,6 ml) a zahřívání pokračovalo 15 min před rozdělením směsi mezi nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a dichlormethan. Oragnická vrstva byla odpařena ve vakuu za získání žlutého oleje (110 mg).

LC-MS (systém A) R_t 1,86 min, hmotnostní spektrum m/z 251 [MH⁺j.

Meziprodukt 33

Methyl-(5-methvl-2-pyridin-3-vl-1,3-oxazol-4-yl)acetát

Meziprodukt 32 (110 mg) byl zpracován působením oxidochloridu fosforečného (0,51 ml) v toluenu (2 ml) a směs byla zahřívána za varu pod zpětným chladičem 3,5 hod. Směs byla vlita do ledově chladného nasyceného roztoku vodného hydrogenuhličitanu *« «··· ·4 «»·· • · » < » « « _e

- 59 • · · · · 4 ··» · ··· ·» 44 « «< _vt sodného (30 ml) a extrahována dichlormethanem (20 ml). Organická vrstva byla odpařena ve vakuu za získání žluté gumy (111 mg).

LC-MS (systém A) R_t 2,30 min, hmotnostní spektrum m/z 233 [MH⁺],

Meziprodukt 34

Kyselina (5-methyl-2-pyridin-3-vl-1,3-oxazol-4-yl)octová

Meziprodukt 33 (111 mg) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (2 ml) a vodě (0,2 ml) a byl přidán hydroxid lithný (12 mg). Směs byla io míchána při 22 °C po dobu 17 hod a zahřívána na 60 °C po dobu 2 hod. Byly přidány ethanol (3 ml) a 2N vodný hydroxid sodný (1 ml) a míchání pokračovalo při 22 °C po dobu 2 hod. Směs byla nanesena na iontoměničovou patronu na bázi sulfonové kyseliny (10 g Isolute SCX) a eluována methanolem, potom 10% triethylaminem v methanolu.

Odpaření triethylaminu obsahujícího frakci poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako gumu (46 mg).

LC-MS (systém A) R_t 2,12 min, hmotnostní spektrum m/z 219 [MH⁺j.

Meziprodukt 35

Ethyl-4-(methylthio)butanoát

Roztok ethyl-4-brombutyrátu (0,26 g) v N,N-dimethylformamidu (3 ml) byl zpracován působením thiomethoxidu sodného (0,103 g), a směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Směs byla rozdělena mezi vodu (10 ml) a dichlormethan (10 ml) a organická vrstva byla promyta směsí 1 : 1 nasycený vodný chlorid sodný a voda (10 ml). Organické vrstvy byly odpařeny ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako čirého oleje (0,135 g).

<99 • 9 • · *· «99« ·« 9*99 • · · 9 9 9 * 9 · 9 9« 9

9« 99··

9· » 99 99

NMR (CDCIs) 4,06 δ (2H, q, CH₂), 2,46 δ (2H, t, CH₂), 2,35 δ (2H, t, CH₂), 2,03 δ (3H, s, CH₃), 1,85 δ (2H, m, CH₂), 1,18 δ (3H, t, CH₃).

- 60 5 Meziprodukt 36

Ethyl-4-(methvlsuifonyl)butanoát

Roztok meziproduktu 35 (0,126 g) v suchém dichlormethanu (5 ml) byl zpracován působením kyseliny m-chlorperoxybenzoové (0,27 g) po částech v průběhu -5 min. Směs byla míchána při teplotě io laboratoře přes noc, smísena s nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (10 ml) a míchána přibližně 5 min. Organické vrstvy byly odděleny s použitím hydrofobní frity a odpařeny ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžlutého oleje (0,133 g).

NMR (CDCI₃) 4,15 δ (2H, q, CH₂), 3,11 δ (2H, t, CH₂), 2,93 δ (3H, s, CH₃), 2,52 δ (2H, t, CH₂), 2,17 δ (2H, m, CH₂), 1,28 δ (3H, t, CH₃).

Meziprodukt 37

Kyselina 4-(methylsulfonyl)butanová

K roztoku meziproduktu 36 (0,130 g) v ethanolu (2 ml) byl přidán 2N vodný hydroxid sodný (0,75 ml). Směs byla míchána při teplotě laboratoře v atmosféře dusíku přes noc. Roztok byl odpařen ve vakuu pro odstranění ethanolu a nanesen na patronu pro extrakci na pevné fázi (Isolute SCX kolona s kyselinou sulfonovou, 2 g). Patrona byla eluována methanolem (15 ml) a rozpouštědlo zakoncentrováno ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako čirého oleje (0,110 g).

- 61 ·«· ·· *· ···· ·· ···· * · • · · • · ·· • · • · ··

NMR (MeOD) 3,09 δ (2H, m, CH₂), 2,88 δ (3H, s,

CH₃), 2,41 δ (2H, t, CH₂), 1,98 δ (2H), m, CH₂).

Meziprodukt 38

Methvl-[5-(4-fluorfenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-vnacetát

Směs 4-fluorbenzamidoximu (1,54 g) a dimethylmalonátu (5,7 mol) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem v para-xylenu (20 ml) po dobu 2 hod. Směs byla ochlazena, promyta 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, organická fáze byla oddělena a sušena io (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Bezbarvý olejovitý zbytek byl zředěn toluenem a toluen byl třikrát odpařen; zbytek byl znovu rozpuštěn v dichlormethanu a rozpouštědlo odpařeno v proudu dusíku za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvých krystalů (1,59 g).

Hmotnostní spektrum s tepelným rozprašováním m/z 237 [MH⁺],

254 [MNH₄ ⁺].

Meziprodukt 39

Methyl-[3-(aminosulfonvl)fenyl1acetát

0,880 amoniak (0,027 mol) byl přidán k míchanému roztoku methyl-[3(chlorsulfonyl)fenyl]acetátu (0,35 g) ve směsi 1 1 dichlormethanu a acetonitrilu (1,75 mol) a směs byla míchána při 22 °C po dobu 2 hod. Směs byla ponechána stát dalších 18 hod a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl znovu rozpuštěn v dichlormethanu a nanesen na patronu silikagelu (10 g Varian Bond Elut, předkondicionovaná dichlormethanem). Patrona byla eluována dichlormethanem, chloroformem, etherem, ethylacetátem, acetonem, acetonitrilem a methanolem (vždy 1 objem kolony), frakce obsahující produkt byly odpařeny ve vakuu a zbytek byl převeden přes 5 g

- 62 patronu silikagelu, která byla připravena a eluována stejným způsoem. Frakce obsahující produkt byly odpařeny ve vakuu za získání zbytku, který byl čištěn s použitím preparativní HPLC s hmotnostní spektroskopií, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé gumy (0,018 g).

LCMS (systém A) R_t 2,12 min, hmotnostní spektrum m/z 230 [MH⁺], 247 [MNH?]·

Meziprodukt 40 io Sloučenina [3-(aminosulfonyl)fenvl1octové kyseliny s Ν,Ν,Νtriethylaminem (1 : 1)

Část (0,120 ml) roztoku hydroxidu sodného (0,123 g) ve vodě (3,05 ml) byla přidána k míchanému roztoku meziproduktu 39 (0,018 g) v methanolu (2 ml) a vody (1 ml) a míchání pokračovalo při

22 °C po dobu 7 hod. pH směsi bylo nastaveno na přibližně 8, a směs byla nanesena na patronu aminopropylované iontoměničové pryskyřice (2 g Isolute SPE, předkondicionované methanolem). Eluce methanolem (3 objemy kolony), potom 10% triethylaminem v methanolu (2 objemy kolony) a odpaření bazických frakcí ve vakuu poskytly v názvu uvedenou sloučeninu jako bezbarvou gumu (0,022 g).

LCMS (systém A) R_t 1,75 min, hmotnostní spektrum m/z 214 [MH ], 233 [MNH?]·

Meziprodukt 41

2-{[4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethvl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion

K roztoku 2-(oxiran-2-ylmethyl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dionu (2 g) v tetrahydrofuranu (4 ml) byl přidán 2-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]-ethanol (2,16 g) za míchání v atmosféře dusíku. Směs byla zahřívána na 66 °C po dobu 22 hod, potom ochlazena na 0 °C. Byla přidána

- 63 • · další část tetrahydrofuranu (10 ml), potom trifenylfosfin (2,88 g). Potom byl v průběhu 10 min přidán diisopropylazodikarboxylát (2,2 g). Směs byla míchána při 0 °C po dobu dalších 30 min, a při teplotě laboratoře po dobu 14 hod. K surovému roztoku byl přidán ethylacetát (100 ml), potom 2M vodná kyselina chlorovodíková (250 ml). Získaná bílá sraženina byla izolována filtrací a sušena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé krystalické hydrochoridové soli (2,01 g). Ta byla rozdělena mezi 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (200 ml) a ethylacetát (50 ml). Organická fáze byla oddělena, sušena io nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za získání pevné látky. Ke zbytku byl přidán dichlormethan (20 ml) a rozpouštědlo bylo znovu odpařeno ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (1,1 g).

LC/MS R_t 2,91 min, hmotnostní spektrum m/z 405 [MH⁺j.

Meziprodukt 42

N-{í4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vl1methvl)-2,2,2-trifluoracetamid

K míchanému roztoku meziproduktu 19 (3,3 g) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) v atmosféře dusíku byl přidán uhličitan draselný (2,46 g) a jodid sodný (2,12 g). Roztok 3,4-dichlorbenzylchloridu (2 ml) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl po kapkách přidán ke směsi. Směs byla míchána při 22 °C po dobu 18 hod před odstraněním těkavých podílů ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan (100 ml) a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (50 ml).

Organická fáze byla postupně promyta nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (2 x 50 ml) a vodou (50 mol) před usušením nad síranem hořečnatýn, zfiltrováním a odpařením rozpouštědla ve vakuu, za získání bleděžlutého oleje. Olej byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně Biotage s 90 g silikagelu s elucí směsí 25% ethylacetát v cyklohexanu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvého oleje (2,97 g).

LC/MS (systém A) R_t 2,63 min, hmotnostní spektrum m/z 371 [MH⁺j.

Příklady

Příklad 1

N~fr4-(3,4-Dichlorbenzvi)morfolin-2-vnmethvl)-2-fenylacetamid

Směs meziproduktu 1 (0,028 g) a fenyloctové kyseliny (0,015 g) byla zpracována působením 1-methyl-2-pyrrolidinonu (0,015 ml), potom zahřívána v 600W mikrovlnné troubě při plném výkonu 4 min. io Surová směs byla čištěna chromatografií na silikagelu (Varian BondElut, 1 g) s elucí směsí cyklohexan/ethylacetát (4 : 1, potom 2 : 1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé gumy (0,029 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,63 min, hmotnostní spektrum m/z 393 [MH⁺],

Příklad 2

N-(F4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-ynmethyl)-2-f4-(methvlsulfonvl)-fenyllacetamid, sůl s kyselinou mravenčí (1:1)

Sloučenina z příkladu 2 byla připravena analogickým způsobem 20 jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,055 g) a [4-(methylsulfonyl)fenyl]octové kyseliny (0,043 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,03 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,32 min, hmotnostní spektrum m/z 471 [MH⁺j.

-65Příklad 3

N-{[4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vllmethvl)-2-(3-fluorfenyl)acetamid

Sloučenina z příkladu 3 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,055 g) a (3-fluorfenyl)octové kyseliny (0,031 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,041 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,65 min, hmotnostní spektrum m/z 411 [MH⁺], io Příklad 4

N-f[4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethyl)-2-(4-fluorfenvl)acetamid

Sloučenina z příkladu 4 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,055 g) a kyseliny (4-fluorfenyl)octové (0,031 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,019 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,72 min, hmotnostní spektrum m/z 411 [MH⁺],

Příklad 5

N-(f4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methvl)-2-f4-(methvlthio)fenvn-acetamid

Sloučenina z příkladu 5 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,055 g) a a kyseliny (4-methylthio)fenyloctové (0,036 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,028 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,77 min, hmotnostní spektrum m/z 439 [MH⁺],

-66 Příklad 6

N-{[4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-yl1methvl)-2-(3,4-difluorfenvl)-acetamid

Sloučenina z příkladu 6 byla připravena analogickým způsobem 5 jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,055 g) a (3,4-difluorfenyl)octové kyseliny (0,034 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0195 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,84 min, hmotnostní spektrum m/z 429 [MH⁺],

Příklad 7

N-{f4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vnmethvl)-2-{4-[(dimethviamino)-sulfonyl1fenyl)acetamid, sůl s kyselinou mravenčí (1 : 1)

Sloučenina z příkladu 7 byla připravena analogickým způsobem 15 jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,055 g) a {4-[(dimethylamino)sulfonyl]fenyl}octové kyseliny (0,049 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,031 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,46 min, hmotnostní spektrum m/z 500 [MH⁺],

Příklad 8

2-(3-Chlorfenvl)-N~ÍT4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-vlImethvl}acetamid

Sloučenina z příkladu 8 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,055 g) a (3-chlorfenyl)octové kyseliny (0,034 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,034 g).

LC-MS (systém A): Rt 2,64 min, hmotnostní spektrum m/z 427 [MH⁺],

Příklad 9

N-{(4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-yl1methvl)-2-(4-methvlfenvl)-acetamid

Sloučenina z příkladu 9 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,055 g) a (4-methylfenyl)octové kyseliny (0,03 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,024 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,64 min, hmotnostní spektrum m/z 407 io [MH⁺],

Příklad 10

4-f2-({|'4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vHmethyl)amino)-2-oxoethvn-benzamid

Sloučenina z příkladu 10 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,055 g) a [4-(aminokarbonyl)fenyl]octové kyseliny (0,036 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,01 g).

LC-MS (systém A): Rt 2,20 min, hmotnostní spektrum m/z 436 [MH⁺],

Příklad 11

2-(4-Chlorfenvl)-N-{[4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methyl)acetamid

Sloučenina z příkladu 11 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,028 g) a (4-chlorfenyl)octové kyseliny (0,019 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,033 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,86 min, hmotnostní spektrum m/z 427 [MH⁺j.

Příklad 12

N-{[4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethyl)-2-í4-(dimethvlamino)-fenyllacetamid, sůl s kyselinou mravenčí (1 : 1)

Sloučenina z příkladu 12 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,055 g) a [4-(dimethylamino)fenyl]octové kyseliny (0,036 g) za io poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,025 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,27 min, hmotnostní spektrum m/z 436 [MH⁺j.

Příklad 13

N~ff4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methvll-2-(2,5-dichlorfenvl)-acetamid

Sloučenina z příkladu 13 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 4 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,055 g) a (2,5-dichlorfenyl)octové kyseliny (0,041 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,025 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,89 min, hmotnostní spektrum m/z 463 [MH⁺].

Příklad 14

N-U4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vHmethvl)-2-F4-(trifluormethyl)-fenyllacetamid

Sloučenina z příkladu 14 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 • ·· · . 69 _........ ·· ·· (0,055 g) a [4-(trifluormethyl)fenyl]octové kyseliny (0,041 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,015 g).

LC-MS (systém A): R_t 3,00 min, hmotnostní spektrum m/z 463 [MH⁺],

Příklad 15

N-{f4-(3,4-DÍchlorbenzvl)morfolin-2-vl]methvl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-acetamid

Sloučenina z příkladu 15 byla připravena analogickým způsobem io jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,055 g) a (3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (0,041 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,015 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,93 min, hmotnostní spektrum m/z 461 [MH⁺],

Příklad 16

2-(2-Chlorfenvl)-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-vnmethvl)acetamid

Sloučenina z příkladu 16 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,055 g) a (2-chlorfenyl)octové kyseliny (0,034 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,025 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,67 min, hmotnostní spektrum m/z 429 [MH⁺],

Příklad 17

2-[3,5-bis-(Trifluormethvl)fenyl1-N-(f4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-vn-methyllacetamid

Sloučenina z příkladu 17 byla připravena analogickým způsobem 5 jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,055 g) a [3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]octové kyseliny (0,054 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,04 g).

LC-MS (systém A): Rt 3,24 min, hmotnostní spektrum m/z 529 [MH⁺]10

Příklad 18

N-{f4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methvl)-2-(2,4-dichlorfenyl)-acetamid

Sloučenina z příkladu 18 byla připravena analogickým způsobem 15 jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,055 g) a (2,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (0,041 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,019 g).

LC-MS (systém A): Rt 2,72 min, hmotnostní spektrum m/z 463 [MH⁺],

Příklad 19

N-{|^,4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-yl1methyl}-2-(4-fluor-2-methvlfenvDacetamid

Sloučenina z příkladu 19 byla připravena analogickým způsobem 25 jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,055 g) a (4-fluor-2-methylfenyl)octové kyseliny (0,034 g) za poskytnuti v názvu uvedené sloučeniny (0,014 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,77 min, hmotnostní spektrum m/z 425 [MH⁺j.

Příklad 20

N-{[4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vllmethvl)-2-(2,6-dichlorfenyl)-acetamid

Sloučenina z příkladu 20 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,055 g) a (2,6-dichlorfenyl)octové kyseliny (0,041 g) za poskytnutí io v názvu uvedené sloučeniny (0,011 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,81 min, hmotnostní spektrum m/z 463 [MH],

Příklad 21

N-{[4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethyl)-2-fenoxvacetamid

Sloučenina z příkladu 21 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,028 g) a fenoxyoctové kyseliny (0,017 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,026 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,74 min, hmotnostní spektrum m/z 409 [MH⁺j.

Příklad 22

N-{f4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl]methvl)-2-(4-methoxvfenyl)25 -acetamid

Sloučenina z příkladu 22 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1

(0,028 g) a (4-methoxyfenyl)octové kyseliny (0,018 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,02 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,66 min, hmotnostní spektrum m/z 423 [MH⁺],

Příklad 23

2-(4-Chlorfenvl)-N-f4-(3,4-dichlorbenzyl)-5,5-dimethvlmorfolin-2-v)1-methyljacetamid

Směs meziproduktu 3 (0,030 g) a 4-chlorfenyloctové kyseliny io (0,020 g) byla smísena s 1-methyl-2-pyrrolidinonem (0,015 ml), potom zahřívána v 600W mikrovlnné troubě při plném výkonu 4 min. Surová směs byla čištěna chromatografií na silikagelu (patrona Varian BondElut, 1 g) s elucí směsí cyklohexan/ethylacetát (19 : 1, potom 1 : 1) za získání hnědé pevné látky, která byla zpracována s etherem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bělavé pevné látky (0,018 g).

LC-MS (systém A): R_t 3,21 min, hmotnostní spektrum m/z 455 [MH⁺).

Příklad 24

N-{f(c/s)-4-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-methvlmorfolin-2-vUmethvl)-2-fenylacetamid

Směs meziproduktu 5 (0,060 g) a fenyloctové kyseliny (0,027 g) byla zpracována působením 1-methyl-2-pyrrolidinonu (0,015 ml), potom zahříván v 600W mikrovlnné troubě při plném výkonu 4 min. Surová směs byla čištěna preparativní HPLC s normálními fázemi za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé gumy (27 mg).

LC-MS (systém A): R_t 2,85 min, hmotnostní spektrum m/z 407 [MH⁺j.

·· ♦··♦ • · · • · ·

• ·· · • · · ·· ·

Příklad 25

N-{[(řrar?s)-4-(3₁4-Dichlorbenzvl)-5-methylmorfolin-2-vnmethyl}-2-fenylacetamid

Sloučenina z příkladu 25 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 24 s použitím směsi meziproduktu 5 (0,06 g) a fenyloctové kyseliny (0,027 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé gumy (18 mg).

LC-MS (systém A): R_t 2,85 min, hmotnostní spektrum m/z 407 io [MH⁺j.

Příklad 26

2-(4-Chlorfenvl)-N-{í(c/s)-4-(3,4-dichlorbenzvl)-5-methvlmorfolin-2-vn-methvDacetamid

Sloučenina z příkladu 26 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 24 s použitím směsi meziproduktu 5 (0,06 g) a (4-chlorfenyl)octové kyseliny (0,034 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,027 g).

LC-MS (systém A): R_t 3,10 min, hmotnostní spektrum m/z 441 [MH⁺].

Příklad 27

2-(4-Chlorfenvl)-N-{F(frans)-4-(3,4-dichlorbenzvl)-5-methvlmorfolin-2-vHmethyDacetamid

Sloučenina z příkladu 27 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 24 s použitím směsi meziproduktu 5 (0,06 g) a (4-chlorfenyl)octové kyseliny (0,034 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,018 g).

LC-MS (systém A): R_t 3,10 min, hmotnostní spektrum m/z 441 [MH⁺],

Příklad 28

N-({4-[3-(3,4-dichlorfenyl)propvl1morfolin-2-vl)methvl)-2-fenvlacetamid

Směs meziproduktu 7 (0,030 g) a fenyloctové kyseliny (0,015 g) byla zpracována působením 1-methyl-2-pyrrolidinonu (0,015 ml), potom zahřívána v 600W mikrovlnné troubě při plném výkonu 4 min. Surová směs byla čištěna chromatografií na silikagelu (Varian Bondio Elut, 1 g) s elucí směsí cyklohexan/ethylacetát (4:1, potom 2 : 1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé gumy (0,004 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,74 min, hmotnostní spektrum m/z 421 [MH⁺],

Příklad 29

2-(4-Chlorfenvl)-N-ff4-(2,3-dichlorbenzvl)morfolin-2-vHmethyl)-acetamidtrifluoracetát

Meziprodukt 8 (0,060 g) byl rozpuštěn v methanolu (10 mol) a nanesen na kolonu pro extrakci na pevné fázi (2 g Isolute SCX s kyselinou sulfonovou), která byla připravena použitím methanolu. Eluce methanolem, potom směsí 0,880 amoniak : methanol 10 : 90 poskytla čirou bezbarvou gumu (0,027 g). Ta byla zpracována působením (4-chlorfenyl)octové kyseliny (0,017 g) a N-methyl-2pyrrolidinonu (1 kapka) a vystavena působení mikrovlnného záření (600 W, plný výkon, 4 min). Čištění automatickou preparativní HPLC (profil gradientu 30 až 60 % (ii) v průběhu 20 min, R_t 13 min) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (0,018 g) jako bílou pevnou látku.

LC/MS (systém A): R_t 2,87 min, hmotnostní spektrum m/z 429 [MH⁺], • 9 *· · « « ♦ · »«··

-75- ’ ·· • · • ·

Příklad 30

1-(4-Chlorfenvl)-N-{f4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-yl1methvl)cvklopropankarboxamidtrifluoracetát

Sloučenina z příkladu 30 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,055 g) a kyseliny 1-(4-chlorfenyl)cyklopropankarboxylové (0,039 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,008 g).

LC-MS (systém A): R_t 3,03 min, hmotnostní spektrum m/z 455 io [MH⁺],

Příklad 31

N-(í4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl)methyl)-2(5-methoxv-2-methvl-1 H-indol-3-vl)acetamid

Sloučenina z příkladu 31 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,056 g) a (5-methoxy-2-methyl-1 H-indol-3-yl)octové kyseliny (0,044 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,019 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,63 min, hmotnostní spektrum m/z 476 [MH⁺j.

Příklad 32

N-{f4-(3₁4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethvl)-2-thien-3-ylacetamid

Sloučenina z příkladu 32 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,056 g) a kyseliny thien-3-yloctové (0,028 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,016 g).

φ φ φφ ·Φ«· φφ φφφφ

- 76 ΦΦ

LC-MS (systém A): R_t 2,50 min, hmotnostní spektrum m/z 399 [MH⁺]·

Příklad 33

N-{f4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methvl)-2-(5-methyl-2-fenvl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid

Sloučenina z příkladu 33 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,056 g) a (5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)octové kyseliny (0,043 g) io za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,036 g).

LC-MS (systém A); R_t 2,80 min, hmotnostní spektrum m/z 474 [MH⁺],

Příklad 34

N-{[4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methvl)-2-(5-methvl-1-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)acetamid

Sloučenina z příkladu 34 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,056 g) a (5-methyl-1-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)octové kyseliny (0,043 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,014 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,61 min, hmotnostní spektrum m/z 473 [MH⁺],

Příklad 35

2-(4-Brom-3₁5-dimethvl-1H-pyrazol-1-vl)-N-(F4-(3,4-dichlorbenzvl)-morfolin-2-vnmethyl)acetamid

Sloučenina z příkladu 35 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1

- 77 ·* ··«· • · · · · • · · · · • · * · · » · • · · · · • ·· ·· » ·* ···· • · 9 • · 9 • · ♦ • · · · ·· ·* (0,056 g) a (4-brom-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)octové kyseliny (0,047 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,032 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,70 min, hmotnostní spektrum m/z 491 [MH⁺],

Příklad 36

N~fí4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methyl)-2-(2-fenvl-1,3-thiazol-4-yDacetamid

Sloučenina z příkladu 36 byla připravena analogickým způsobem io jako sloučenina z příkladů 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,056 g) a (2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl)octové kyseliny (0,042 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,049 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,85 min, hmotnostní spektrum m/z 476 [MH⁺],

Příklad 37

N-{í4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vllmethvl)-2-(2-pyrazin-2-vl-1,3-thiazol-4-vDacetamid

Sloučenina z příkladu 37 byla připravena analogickým způsobem 20 jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,056 g) a (2-pyrazin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)octové kyseliny (0,044 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,05 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,43 min, hmotnostní spektrum m/z 478 [MH⁺j. Chirální analytická HPLC, eluent 60% EtOH/n-heptan: Rt

9,22 min a 12,42 min.

- 78 • · · · ·

Příklad 38

N-{f4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vl1methyl}-2-(2-furyl)acetamid

Sloučenina z příkladu 38 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,056 g) a 2-furyloctové kyseliny (0,025 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,044 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,38 min, hmotnostní spektrum m/z 383 [MH⁺], w Příklad 39

N-{[(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethvl)-2-í4-(methyl-sulfonyl)fenynacetamid (jediný enantiomer z příkladu 2)

Sloučenina z příkladu 39 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 9 (0,055 g) a 4-(methylsulfonyl)fenyloctové kyseliny (0,050 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,045 g).

Chirální analytická HPLC, eluent 35% EtOH/n-heptan, R_t 20,56 min.

Příklad 40

N-([(2R)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methvl)-2-[4-(methylsulfonvDfenylIacetamid

Sloučenina z příkladu 40 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 10 (0,055 g) a 4-(methylsulfonyl)fenyloctové kyseliny (0,050 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,046 g).

Chirální analytická HPLC, eluent 35% EtOH/n-heptan, Rt

17,16 min.

- 79 • · · · ·

Příklad 41

N-{[4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methvl)-2-f2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-vnacetamid

Meziprodukt 12 (0,050 g) byl smísen s N,N-dimethylformamidem (0,5 ml), potom hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (0,027 g), hydrochloridem 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (0,044 g) meziproduktem 1 (0,042 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (0,5 ml) a N,N-diisopropylethylaminu (0,027 ml). Směs byla míchána io při 22 °C po dobu 20 hod, potom ponechána stát po dobu 6 dnů. Roztok byl zředěn dichlormethanem (10 ml) a promyt postupně žředěným vodným hydrogenuhličitanem sodným (10 ml) a zředěným vodným chloridem sodným (2x10 ml). Organická fáze byla izolována s použitím hydrofobní frity (6 ml) a odsáta přímo na kolonu SCX (2 g

Isolute SPE), která byla připravena použitím methanoiu. Eluce methanolem, potom směsí 0,880 amoniak : methanol 10 : 90 poskytla v názvu uvedenou sloučeninu (0,048 g) jako oranžovou sklovitou pevnou látku.

LC/MS (systém A) R_t 2,93 min, hmotnostní spektrum m/z 492 [MH⁺],

Příklad 42

N-{f(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methyl)-2-(2-pvrazin-2-vl-1,3-thiazol-4-yl)acetamid

Chirální separace z racemické směsi z příkladu 37:

Sloučenina z příkladu 37 byla rozdělena na jednotlivé enantiomery chirální preparativní HPLC. Oddělení bylo provedeno na koloně Chiralpak AD (2 cm x 25 cm), s elucí směsí 60% ethanol v heptanu (15 ml/min v průběhu 25 min, UV detekce 215 nm), za získání S isomeru.

Chirální analytická HPLC, eluent 60% EtOH/n-heptan: R_t 12,22 min.

Příklad 43

N-{f(2R)-4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vl1methvl)-2-(2-pvrazin-2-vl-1,3-thiazol-4-yl)acetamid

Sloučenina z příkladu 43 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 42, kde se podobně získával R isomer.

Chirální analytická HPLC, eluent 60% EtOH/n-heptan: R_t io 9,20 min.

Příklad 44

N-{f(2S)-4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethyl)-2-(5-fenvl-2H-tetraazol-2-yl)acetamid

Roztok (5-fenyl-2H-tetraazol-2-yl)octové kyseliny (0,082 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml) byl v atmosféře dusíku zpracován působením O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetramethylamoniumhexafluorfosfátu (0,152 g) a Ν,Ν-diisopropylethylaminu (0,139 ml), potom roztoku meziproduktu 9 (0,110 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (3 ml) a směs byla míchána při 22 °C po dobu 4 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (20 ml). Roztok byl promyt 10% vodnou kyselinou citrónovou (20 ml), roztokem soli (20 mol), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml) a roztokem soli (20 ml), sušen (MgSO₄) a odpařen ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií na silikagelu (Merck 9385) s elucí směsí ethylacetát, potom zpracování výsledného produktu s diethyletherem poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,184 g).

LC-MS (systém A): R_t 2,85 min, hmotnostní spektrum m/z 461 [MH⁺j.

Příklad 45

N-{r4-(3,4-Difluorbenzvl)morfolin-2-vl1methvl)-2-f4-r(methvlsulfonyl)-aminolfenyljacetamid

Sloučenina z příkladu 45 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 44 s použitím směsi meziproduktu 24 (0,014 g) a {4-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}octové kyseliny (0,013 g) io za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,022 g).

LC-MS (systém A) R_t 2,09 min, hmotnostní spektrum m/z 454 [MH⁺j.

Příklad 46

N-{r(2S)-4-(4-Fluorbenzyl)morfolin-2-vnmethyl)-2-{4-f(methvlsulfonvl)-aminolfenyllacetamid

Sloučenina z příkladu 46 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 44 s použitím směsi meziproduktu 24 (0,09 g) a 4-(methylsulfonylamino)fenyloctové kyseliny (0,1 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,077 g).

LC-MS (systém A) R_t 2,05 min, hmotnostní spektrum m/z 436 [MH⁺j. Chirální analytická HPLC, eluent 15% EtOH/n-heptan: R_t 23,09 min.

• · · · ·· < · • · · ·

Příklad 47

N-{í(2R)-4-(4-Fluorbenzvl)morfolin-2-vl1methvl)-2-{4-[(methylsulfonvl)-aminolfenvDacetamid

Sloučenina z příkladu 47 byla připravena analogickým způsobem 5 jako v příkladu 44 s použitím směsi meziproduktu 24 (0,023 g) a 4-(methylsulfonylamino)fenyloctové kyseliny (0,025 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,01 g).

LC-MS (systém A) Rt 2,06 min, hmotnostní spektrum m/z 436 [MH⁺]. Chirální analytická HPLC, eluent 15% EtOH/n-heptan: R_t io 18,78 min.

Příklad 48

N-{[4-(4-Fluorbenzvl)morfolin-2-vUmethyl)-2-{4-[(methvlsulfonvl)-amino1fenyl}acetamid

Sloučenina z příkladu 48 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 44 s použitím směsi meziproduktu 24 (0,013 g) a 4-(methylsulfonylamino)fenyloctové kyseliny (0,013 g), s tím rozdílem, že jako vazebná činidla byly použity hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 1-hydroxybenzotriazol, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,019 g).

LC-MS (systém A) Rt 2,01 min, hmotnostní spektrum m/z 436 [MH⁺]. Chirální analytická HPLC, eluent 15% EtOH/n-heptan: R_t 19,40 min a 23,51 min.

Příklad 49

N-({(2S)-4-[(5-Chlorthien-2-vl)methyl]morfolin-2-vl}methvl)-2-{3-f(methylsulfony))amino]fenyl)acetamid

Sloučenina z příkladu 49 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 44 s použitím směsi meziproduktu 14

- 83 (0,1 g) a meziproduktu 18 (0,1 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,102 g).

LC-MS (systém A) Rt 2,23 min, hmotnostní spektrum m/z 458 [MH⁺]. Chiráiní analytická HPLC, eluent 20% EtOH/n-heptan: R_t

13,18 min.

Příklad 50

N-(f(2R)-4-í(5-Chlorthien-2-vl)methvnmorfolin-2-vl)methyl)-2-{3-f(methylsulfonvl)amino1fenyl}acetamid io Sloučenina z příkladu 50 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 44 s použitím směsi meziproduktu 14A (0,1 g) a meziproduktu 18 (0,1 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,085 g).

LC-MS (systém A) R_t 2,27 min, hmotnostní spektrum m/z 458 [MH⁺]. Chiráiní analytická HPLC, eluent 20% EtOH/n-heptan: Rt

10,65 min.

Příklad 51

N-({4-[(5-Chlorthien-2-vl)methvl1morfolin-2-vl)methvl)-2-{3-í(methyl20 sulfonyl)amino1fenyl)acetamid

Sloučenina z příkladu 51 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 44 s použitím směsi meziproduktu 24 (0,007 g) a meziproduktu 18 (0,007 g) s tím rozdílem, že jako vazebná činidla byly použity hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-325 -ethylkarbodiimidu a 1-hydroxybenzotriazol, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0077 g).

LC-MS (systém A) R_t 2,29 min, hmotnostní spektrum m/z 458 [MH⁺], Chiráiní analytická HPLC, eluent 20% EtOH/n-heptan: R_t 10,67 min a 13,23 min.

- 84 Příklad 52

N-(í4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vnmethvl)-2-(2,6-difluorfenvl)-acetamid

Sloučenina z příkladu 52 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 1 (0,055 g) a 2,6-difluorfenyloctové kyseliny (0,035 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,057 g).

LC-MS (systém A) R_t 2,70 min, hmotnostní spektrum m/z 429 [MH⁺],

Příklad 53

N-Cvklopropvl-3-í2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-vn-methvl)-amino)2-oxoethynbenzamid

Směs sloučeniny z příkladu 57 (0,300 g), 1-hydroxybenzotriazolu (0,171 g) a hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,098 g) byla míchána v Ν,Ν-dimethylformamidu (6,6 ml) a byl přidán N,N-diisopropylethylamin (0,190 mol). Směs byla míchána při 20 °C dokud nebyl získán čirý roztok. Část směsi byla převedena do baňky (1,1 ml), byl přidán cyklopropylamin (0,0077 ml) a směs byla míchána při 20 °C v atmosféře dusíku po dobu 17 hod. Byly přidány polystyrenmethylisokyanát (Argonaut Technologies, 0,034 g, naneseno 1,57 mmol/g) a makroporézní triethylamoniummethylpolystyrenkarbonát (Argonaut Technologies, 0,015 g, naneseno 3,2 mmol/g) a míchání pokračovalo 1 hod. Směs byla zfiltrována, kuličky pryskyřice byly promyty methanolem a spojené filtráty byly zakoncentrovány na přibližně 1 ml a čištěny extrakcí na pevné fázi (2 g patrona SCX), s elucí methanolem, potom 10% 0,880 amoniakem v methanolu. Produkt byl izolován odpařením rozpouštědla z bazické frakce a byl dále čištěn extrakcí na pevné fázi (5 g patrona silikagelu Varian

- 85 Bondelut), s elucí postupně jedním objemem kolony dichlormethanu, chloroformu, etheru, ethylacetátu, acetonu, acetonitrilu a methanolu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé gumy (0,034

g).

LCMS (systém A) R_t 2,65 min, hmotnostní spektrum m/z 476,

478 [MH⁺j.

Příklad 54

N-U(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methyl)-2-(5-methvl-2-fenvlio -1,3-oxazol-4-yl)acetamid

Meziprodukt 16 (0,077 g) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml) byl zpracován působením N,N-diisopropylethylaminu (0,044 ml) a 3,4-dichlorbenzylchloridu (0,035 ml). Směs byla míchána při 22 °C po dobu 19 hod a rozdělena mezi chloroform (15 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (15 ml). Fáze byly odděleny použitím hydrofobní frity a organická fáze byla nanesena na kolonu pro extrakci na pevné fázi (10 g SCX). Eluce methanolem, potom směsí 0,880 amonia : methanol 10 : 90 poskytla čirou bezbarvou gumu. Surová směs byla čištěna bleskovou chromatogrfií na silikagelu (Trikonx

Flashtube™ 2008, 8 g), s elucí ethylacetátem, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé gumy (0,0023 g).

LC/MS (systém A) R_t 2,88 min, hmotnostní spektrum m/z 474 [MH⁺j. Chirální analytická HPLC, eluent 10% EtOH/n-heptan, R_t

12,39 min.

·· *« ···· ·· ··«· • · · · ··· · •9 9 9 9 9 9 9

- 86 Příklad 54 (alternativní postup)

N-{r(2S)-4-(3₁4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl]methvl)-2-(5-methvl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid

Sloučenina z příkladu 54 byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 9 (0,055 g) a 2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyloctové kyseliny (0,050 g) za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,046 g).

LC-MS (systém A) R_t 2,88 min, hmotnostní spektrum m/z 474 [MH⁺],

Příklad 55

N-{[(2R)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methyl)-2-(5-methyl-2-fenvl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid

Sloučenina z příkladu 55 byla připravena analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 54, s použitím meziprocuktu 17 (0,081 g) a

3,4-dichlorbenzylchloridu (0,037 ml) za získání bezbarvé gumy (0,011 g).

LC/MS (systém A) R_t 2,87 min, hmotnostní spektrum m/z 474 [MH⁺]. Chirální analytická HPLC, eluent 10% EtOH/n-heptan, R_t

9,812 min.

Příklad 55 (alternativní postup)

N-U(2R)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methvl)-2-(5-methyl-2-fenvl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid

Sloučenina z příkladu 55 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 10 (0,055 g) a 2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyloctové kyseliny (0,050 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,042 g).

- 87 LC-MS (systém A) R_t 2,88 min, hmotnostní spektrum m/z 474 [MH⁺],

Směs sloučenin z příkladů 54 a 55: chirální analytická HPLC, eluent 10% EtOH/n-heptan, R_t 9,73 a 12,42 min.

Příklad 56

Methvl-3-í2-({f4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethyl)amino)-2-oxoethvHbenzoát

Směs [3-(methoxykarbonyl)fenyl]octové kyseliny (0,200 g), io meziproduktu 1 (0,284 g), 1-hydroxybenzotriazolu (0,182 g) a hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,316 g) byla míchána v dichlormethanu (10 mol) a k roztoku byl přidán N,N-diisopropylethylamin (0,352 mol). Míchání při 20 °C v atmosféře dusíku pokračovalo po dobu 8 hod. Směs byla čištěna extrakcí na pevné fázi (2 x 10 g patrony silikagelu Varian Bondelut), s elucí postupně jedním objemem kolony dichlormethanu, chloroformu, etheru, ethylacetátu, acetonu, acetonitrilu a methanolu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé gumy (0,266 g).

LCMS (systém A) R_t 2,70 min, hmotnostní spektrum m/z = 451,

453 [MH⁺],

Příklad 57

Sloučenina kyseliny 3-í2-((F4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethyl)-amino)-2-oxoethvl1benzoové s Ν,Ν,Ν-triethylaminem (1 : 1)

K roztoku sloučeniny z příkladu 56 (0,261 g) ve směsi vody (4 ml) a methanolu (12 ml) byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,054 g) ve vodě (0,5 ml) a směs byla míchána při 20 °C po dobu 72 hod. pH směsi bylo nastaveno na přibližně 6 přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové a směs byla čištěna extrakcí na pevné fázi (10 g • · 9 ·

patrona SCX), s elucí methanolem, potom 10% triethylaminem v methanolu. Odpaření bazické frakce ve vakuu poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako bezbarvou gumu (0,319 g).

LCMS (systém A) R_t 2,66 min, hmotnostní spektrum m/z 437, 5 439 [MH⁺],

Příklady 58 - 85

	Název	Příprava analogická jako	Charakterizující údaje
58	2-[3-(acetylamino)fenyl]-N-{[4- -(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyljacetamid, trifluoracetát	příklad 1	LC-MS (systém A): Rt 2,33 min, hmotnostní spektrum m/z 450 [MH+]
59	2-(3-acetyl-1-benzothien-4-yl)-N- -{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2- -yl]methyl}acetamid, trifluoracetát	příklad 1	LC-MS (systém A): Rt 2,90 min, hmotnostní spektrum m/z 491 [MH+]
60	2-(5-brompyridin-3-yl)-N-{[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyl)acetamid, sloučenina s kyselinou mravenčí (1:1)	příklad 1	LC-MS (systém A): Rt 2,57 min. hmotnostní spektrum m/z 474 [MH+]
61	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-(2,3-dimethyl- chinoxalin-6-yl)acetamid	příklad 1	LC-MS (systém A): Rt 2,51 min, hmotnostní spektrum m/z 473 [MH+]
62	2-(4-acetylfenyl)-N-{[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyljacetamid, trifluoracetát	příklad 1	LC-MS (systém A): Rt 2,57 min, hmotnostní spektrum m/z 435 [MH+]
63	2-(4-acetylfenyl)-N-{[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyljacetamid	příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,57 min, hmotnostní spektrum m/z 435 [MH+]
64	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-(4-isobutyrylfenyl)- -acetamid, trifluoracetát	příklad 1	LC-MS (systém A): Rt 2,84 min, hmotnostní spektrum m/z 463 [MH+]

999 9

9

9

9

9

65	methyl-4-[2-({[4-(3,4-dichlor- benzyl)morfolin-2-yl]methyl}- -amino)-2-oxoethyl]benzoát, trifluoracetát	příklad 1	LC-MS (systém A): Rt 2,65 min, hmotnostní spektrum m/z 451 [MH+]
66	methyl-4-[2-({[4-(3,4-dichlor- benzyl)morfolin-2-yl]methyl}- -amino)-2-oxoethyl] benzoát	příklad 56	LC-MS (systém A): Rt 2,73 min, hmotnostní spektrum m/z 451 [MH+]
67	2-(4-kyanofenyl)-N-{[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyl}acetamid, trifluoracetát	příklad 1	LC-MS (systém A): Rt 2,60 min, hmotnostní spektrum m/z 418 [MH+]
68	2-(4-kyanofenyl)-N-{[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyl}acetamid	příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,63 min, hmotnostní spektrum m/z 418 [MH+]
69	N-{[(2S,5R)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -5-methylmorfolin-2-yl]methyl}-2- fenylacetamid	příklad 24 z (2R)-2- -amino- propan-1- -olu	LC-MS (systém A): Rt 2,88 min, hmotnostní spektrum m/z 407 [MH+]
70	2-(4-chlorfenyl)-N-{[(2S,5R)-4- -(3,4-dichlorbenzyl)-5-methyl- morfolin-2- yl]methyl}acetamid	příklad 24	LC-MS (systém A): Rt3,13 min, hmotnostní spektrum m/z 441 [MH+]
71	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-(3-fluor-4-hydroxy- fenyl)acetamid, trifluoracetát	příklad 1	LC-MS (systém A): Rt 2,66 min, hmotnostní spektrum m/z 427 [MH+]
72	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yI]methyl}-2-(2- -furyl)acetamid	příklad 42	LC-MS (systém A): Rt 2,38 min, hmotnostní spektrum m/z 383 [MH+], chirální analytická HPLC eluent 20% EtOH/heptan Rt 9,97 min
73	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-{4-[(4-methyl- piperazin-1 -yl)karbonyl]fenyl}- -acetamid	příklad 53	LC-MS (systém A): Rt 2,25 min, hmotnostní spektrum m/z 519 [MH+]

- 90 φ φφ • φ · φ • φ φ • φ φ φφφ φφφ φφ • φφφ φφ φ

74	4-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)-2- -oxoethyl]-N-[2-(dimethylamino)- -ethyijbenzamid	příklad 53	LC-MS (systém A): Rt 2,13 min, hmotnostní spektrum m/z 507 [MH+]
75	4-[2-({4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)-2- -oxoethyl]-N,N-dimethylbenzamid	příklad 53	LC-MS (systém A): Rt 2,53 min, hmotnostní spektrum m/z 464 [MH+]
76	4-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)-2- -oxoethyl]-N-ethylbenzamid	příklad 53	LC-MS (systém A): Rt 2,57 min, hmotnostní spektrum m/z 464 [MH+]
77	4-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)-2- -oxoethyl]-N-(2-hydroxyethyl)- -benzamid	příklad 53	LC-MS (systém A): Rt 2,28 min, hmotnostní spektrum m/z 480 [MH+]
78	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-[4-(morfolin-4-yl- karbonyl)fenyl]acetamid	příklad 53	LC-MS (systém A): Rt 2,45 min, hmotnostní spektrum míz 506 [MH+]
79	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-{3- -[(dimethylamino)sulfonyl]fenyl}- -acetamid	příklad 162	LC-MS (systém A): Rt 2,66 min, hmotnostní spektrum m/z 500 [MH+]
80	N-{[(2R)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-{4- -[(dimethylamino)sulfonyl]fenyl}- -acetamid	příklad 42	LC-MS (systém A): Rt 2,81 min, hmotnostní spektrum m/z 500 [MH+], chirální analytická HPLC eluent 40% EtOH/heptan Rt 13,10 min
81	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-{4- -[(dimethylamino)sulfonyl]fenyl}- -acetamid	příklad 162	LC-MS (systém A): Rt 2,62 min, hmotnostní spektrum m/z 500 MH+]
82	4-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)-2- -oxoethyl]-N-methylbenzamid	příklad 53	LC-MS (systém A): Rt 2,49 min, hmotnostní spektrum m/z 450 [MH+]

*· »44 4

·· · ·

«4

83	4-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)-2- -oxoethyl]-N-isopropylbenzamid	příklad 53	LC-MS (systém A): Rt 2,69 min, hmotnostní spektrum m/z 478 [MH+]
84	N-cyklopropyl-4-[2-({[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyl}amino)-2-oxoethylJ- -benzamid	příklad 53	LC-MS (systém A); Rt 2,61 min, hmotnostní spektrum m/z 476 [MH+]
85	4-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)-2- -oxoethyl]-N-(2-methoxyethyl)- -benzamid	příklad 53	LC-MS (systém A): Rt 2,57 min, hmotnostní spektrum m/z 494 [MH+]

Příklad 86

N-{[4-(3.4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vHmethvl)-2-(5-fenyl-2H-tetraazol5 -2-yl)acetamid

2-(3,5-Dimethoxy-4-formylfenoxy)ethoxymethylpolystyrenová pryskyřice (Novabiochem, naneseno 0,9 mmol/g, 1 g) byla ponechána nabobtnat s minimálním množstvím 1% kyseliny octové/N,Ndimethylformamidu pro utvoření kaše. Ke směsi byl přidán io meziprodukt 1 (0,969 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml) a směs byla třepána při teplotě laboratoře 100 min. Byly přidány 1% kyselina octová/N,N-dimethylformamid (10 ml), potom triacetoxyborohydrid sodný (333 mg). Směs byla potom třepána 20 min před přidáním dalšího triacetoxyborohydridu sodného (0,300 g), a třepání pokračovalo při teplotě laboratoře 18 hod. Reakční roztok byl potom odsát a pryskyřice byla promyta (N,N-dimethylformamid: 5x10 ml, methanol: 5x10 ml, dichlormethan: 5x10 ml, diethylether: 3x10 mol). Pryskyřice byla potom sušena ve vakuu.

Pryskyřice (0,100 g) byla potom ponechána nabobtnat dichlormethanem a přebytak rozpouštědla byl odstraněn. Byl připraven roztok diisopropylkarbodiimidu (0,0705 ml) a kyseliny bromoctové • · 4 444 ···· • 4«

4 · 4 · · 4 ·· 4

4 4 4 4 4 4 4 4

444 44 44 4 4

444 444 4444

444 44 44 4 44 44

- 92 (0,125 g) ve směsi 1 : 1 dichlormethan/dimethylformamid (1 ml) a míchán přibližně 5 min, před přidáním pryskyřice. Pryskyřice byla potom třepána při teplotě laboratoře 2 hod. Roztok byl odsát a pryskyřice byla promyta (N,N-dimethylformamid: 5 x 10 ml, methanol:

5x10 ml, dichlormethan: 5x10 ml).

Roztok terc-butoxidu draselného (0,050 g) a azol-5-fenyl-1-H-tetrazolu (0,131 g) v N,N-dimethylformamidu (1 ml) byl připraven a míchán 5 min před přidáním pryskyřice. Reakční směs byla zahřívána na 60 °C a třepána 18 hod. Reakční roztok byl potom odsát a io pryskyřice byla promyta (N,N-dimethylformamid: 5 x 1 ml, methanol: 5 x 1 ml, dichlormethan: 5x1 ml).

Roztok 1 : 1 kyseliny trifluoroctové/dichlormethanu (1 mol) byl potom přidán k pryskyřici a směs byla třepána 90 min. Pryskyřice byla odfiltrována, promyta dichlormethanem (1 ml) a spojený filtrát a promývací roztoky byly odpařeny. Získaná pevná látka byla čištěna preparativní HPLC spojenou s hmotnostním spektrometrem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (15 mg).

LC-MS (systém A) R_t 2,77 min, hmotnostní spektrum m/z 461 [MH⁺],

Příklady 87 - 90

	Název	Příprava analogická jako	Charakterizující údaje
87	2-(4-brom-1H-imidazol-1-yl)-N- -{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2- -yl]-methyl}acetamid	Příklad 86	LC-MS (systém A): Rt 2,34 min, hmotnostní spektrum m/z 462 [MH+]
88	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-(4-nitrofenyl)- -acetamid	Příklad 56	LC-MS (systém A): Rt 2,92 min, hmotnostní spektrum m/z 438 [MH+]

·· 94 ···· Μ 9994 • · ♦ 9 9 4 4 4 • 4 4 4 9 4 4 9

- 93 • 9 · « · · 9 9 9 9

999 99 99 9 99 99

89	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-(3-nitrofenyl)- -acetamid	Příklad 56	LC-MS (systém A): Rt 2,92 min, hmotnostní spektrum m/z 438 [MH+]
90	2-[3-(acetylamino)fenyl]-N-{[4-(3- -fluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}- -acetamid	Příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,13 min, hmotnostní spektrum m/z 400 [MH+]

Příklad 91

N-{F4-(3-Fluorbenzyl)morfolin-2-yl1methyl)-2-f4-í(methylsulfonyl)5 -aminolfenvDacetamid

Směs meziproduktu 29 (0,0134 g), {4-[(methylsulfonyl)amino]-fenyljoctové kyselin (0,0137 g, známá sloučenina z WO 9929655 A1), 1-hydroxybenzotriazolu (0,0097 g) a N,N-diisopropylethylaminu (0,01 ml) v N,N-dimethylformamidu (0,5 ml) byla zpracována působením io roztoku hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,00138 g) v N,N-dimethylformamid (0,5 ml). Směs byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 24 hod. Směs byla rozdělena mezi dichlormethan (4 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (4 ml). Fáze byly odděleny a organická fáze byla nanesena na iontoměničovou patronu (2 g Isolute SCX, předem promytá methanolem). Patrona SCX byla eluována methanolem (10 mol), potom 10% 0,880 amoniakem v methanolu (10 ml) a příslušné frakce byly zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé gumy (0,0174 g).

LCMS (systém A) R_t 2,14 min, hmotnostní spektrum m/z 436 [MH⁺],

Příklady 92-134 •4 ř*··

- 94 4 94

4 4 • «9 • » 9 • 94 • 4 9 9 9 •4 4994

9 4 4 4 4

4 4 «49 * 4 4 4 9 4

4 4 4 4 4 4

9 4 94 4«

	Název	Příprava analogická jako	Charakterizující údaje
92	2-[3-(acetylamino)fenyl]-N-{[4- -(3,4-difluorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyljacetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,31 min, hmotnostní spektrum m/z 418 [MH+]
93	2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-{[4- -(3,4-difluorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyljacetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,10 min, hmotnostní spektrum m/z 418 [MH+]
94	N-{[4-(3,4-difluorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-(2-pyrazin-2-yl- -1,3-thiazol-4-yl)acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,09 min, hmotnostní spektrum m/z 554 [MH+]
95	N-{[4-(3,4-difluorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-{3-[(methyl- sulfonyl)amino]fenyl}acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,13 min, hmotnostní spektrum m/z 446 [MH+]
96	N-{[4-(3,4-difluorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-[3-(methylsulfo- nyl)-fenyl]acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,04 min, hmotnostní spektrum m/z 439 [MH+]
97	N-{[4-(3-chlorbenzyl)morfolin-2- -yl]methyl}-2-[4-(methylsuifonyl)- -fenyljacetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,09 min, hmotnostní spektrum m/z 437 [MH+]
98	N-{[4-(3-chlorbenzyl)morfolin-2- -yl]methyl}-2-[3-(methylsulfonyl)- -fenyl]acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt2,11 min, hmotnostní spektrum m/z 437 [MH+]
99	2-[3-(acetylamino)fenyl]-N-{[4-(4- -fluorbenzyl)morfolin-2-yi]methyl}- -acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 1,95 min, hmotnostní spektrum m/z 400 [MH+]
100	2-[4-(acetylamíno)fenyl]-N-{[4-(4- -fluorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyl}acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): R, 1,91 min, hmotnostní spektrum m/z 400 [MH+]
101	N-{[4-(4-fluorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}-2-(2-pyrazin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,10 min, hmotnostní spektrum m/z 428 [MH+]

»4 4444 ·· 4444 • 44 · 4 4 4 «4# 4

4 4 ··· 4 4 4 • 4 444 44 44 4 4 444 444 4444 _ 444 44 44 4 44 44

102	N-{(4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-[4-(methyfsulfo- nyl)-fenyl]acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,36 min, hmotnostní spektrum m/z 471 [MH+]
103	2-[3-(acetylamino)fenyl]-N-{[4- -(2,3-dichlorbenzyl)morfoiin-2-yl]- -methyljacetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,30 min, hmotnostní spektrum m/z 450 [MH+]
104	N-{[4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-{4-[(methyl- sulfonyl)amíno]fenyl}acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,37 min, hmotnostní spektrum m/z 486 [MH+]
105	N-{[4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-(4- {[(methylamino)- -karbonyl]amino}fenyl)acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,24 min, hmotnostní spektrum m/z 465 [MH+]
106	N-{[4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-(2-pyrazin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,44 min, hmotnostní spektrum m/z 478 [MH+]
107	N-({4-[(5-chlorthien-2-yl)methyl]- -morfolin-2-yl}methyl)-2-[4- -(methylsutfonyl)fenyl]acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,16 min, hmotnostní spektrum m/z 443 [MH+]
108	2-[3-(acetylamino)fenyl]-N-({4-[(5- -chlorthien-2-yl)methyl]morfolin-2- -yl}methyl)acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,13 min, hmotnostní spektrum m/z 422 [MH+]
109	N-({4-[(5-chlorthien-2-yl)methyl]- -morfolin-2-yl}methyl)-2-{4-[(methy lsulfonyl)am ino]fenyl}- -acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,18 min, hmotnostní spektrum m/z 458 [MH+]
110	N-({4-[(5-chlorthien-2- yl)methyl]- -morfolin-2-yl}methyl)-2-(2- -pyrazin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)- -acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,26 min, hmotnostní spektrum m/z 450 [MH+]
111	2-[3-(acetylamíno)fenyl]-N-{[4-(3- -chlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}- -acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,37 min, hmotnostní spektrum m/z 416 [MH+]

• · · ·

112	N-{[4-(3-chlorbenzyl)morfolin-2- -yl]methyl}-2-{4-[(methylsulfonyl)- -amino]fenyl}acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,37 min, hmotnostní spektrum m/z 452 MH+]
113	2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-{[4-(3- -chlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}- -acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt2,31 min, hmotnostní spektrum m/z 416 [MH+]
114	N-{[4-(3-chlorbenzyl)morfolin-2- -yl]methyl}-2-(4-{[(methylamino)- -karbonyl]amino}fenyl)acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,31 min, hmotnostní spektrum m/z 431 [MH+]
115	N-{[4-(3-chlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-pyrazin-2-yl-1,3- -thiazol-4-yl)acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,46 min, hmotnostní spektrum m/z 444 [MH+]
116	2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-{[4- -(2,3-dichlorbenzyl)morfoIin-2- -yl]methyl}acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt2,51 min, hmotnostní spektrum m/z 450 [MH+]
117	N-{[4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-[3-(methylsulfo- nyl)-fenyl]acetamid	příklad 91	LC-MS (systém A): Rt 2,43 min, hmotnostní spektrum m/z 471 [MH+]
118	2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-N-{[4- -(3,4-dichiorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyljacetamid	příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,37 min, hmotnostní spektrum m/z 472 [MH+]
119	2-[2-(acetylamino)fenyl]-N-{[4- -(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2- -yl]methyl}acetamid	příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,44 min, hmotnostní spektrum m/z 450 [MH+]
120	2-(3-kyanofenyl)-N-{[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yi]- -methyljacetamid	příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,64 min, hmotnostní spektrum m/z 418 [MH+]
121	N-{[(2S,5R)-4-(2,5-dichlorbenzyi)- -5-methylmorfolin-2-yl]methyl}-2- -fenylacetamid	příklad 24	LC-MS (systém A): Rt 2,73 min, hmotnostní spektrum m/z 407 [MH+]
122	2-(4-chlorfenyl)-N-{[(2S,5R)-4- -(2,5-dichlorbenzyl)-5-methyl- morfolin-2-yl]methyl}acetamid	příklad 24	LC-MS (systém A); Rt 3,02 min, hmotnostní spektrum m/z 441 [MH+]

• ·

123	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-(2-fluorfenyl)- -acetamid	příklad 1	LC-MS (systém A): Rt 2,67 min, hmotnostní spektrum m/z 411 [MH+]
124	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-{2,3-difluorfenyl)- -acetamid	příklad 1	LC-MS (systém A): Rt 2,75 min, hmotnostní spektrum m/z 429 [MH+]
125	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-(2,4-difluorfenyl)- -acetamid	příklad 1	LC-MS (systém A): Rt 2,74 min, hmotnostní spektrum m/z 429 [MH+]
126	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-(2,5-difluorfenyl)- -acetamid	příklad 1	LC-MS (systém A): Rt 2,73 min, hmotnostní spektrum m/z 429) [MH+]
127	3-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)-2- -oxoethyl]-N-(2-methoxyethyl)- -benzamid	příklad 53	LC-MS (systém A): Rt 2,57 min, hmotnostní spektrum m/z 494 [MH+]
128	3-[2-([4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)-2- -oxoethyl]-N-ethylbenzamid	příklad 53	LC-MS (systém A): Rt 2,65 min, hmotnostní spektrum m/z 464 [MH+]
129	3-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)-2- -oxoethyl]-N,N-dimethylbenzamid	příklad 53	LC-MS (systém A): Rt 2,61 min, hmotnostní spektrum m/z 464 [MH+]
130	3-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfoiin-2-yl]methyl}amino)-2- -oxoethyl]-N-[2-(dimethylamino)- -ethyl]benzamid	příklad 53	LC-MS (systém A): Rt 2,27 min, hmotnostní spektrum m/z 507 [MH+]
131	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-{3-[(4-methyl- piperazin-1 -yl)karbonyl]fenyl}- -acetamid	příklad 53	LC-MS (systém A): Rt 2,25 min, hmotnostní spektrum m/z 519 [MH+]
132	2-(3-aminofenyl)-N-{[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyl}acetamid	příklad 56	LC-MS (systém A): Rt 2,26 min, hmotnostní spektrum m/z 408 [MH+]

- 98 • · • · · ·

133	2-(4-aminofenyl)-N-{[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyljacetamid	příklad 56	LC-MS (systém A): Rt 2,29 min, hmotnostní spektrum m/z 408 [MH+]
134	hydrochlorid N-{[(2S)-4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyl}-2-(5-methyl-2-fenyl-1,3- -oxazol-4-yl)acetamid	příklad 54	LC-MS (systém A): Rt 2,90 min, hmotnostní spektrum m/z 474 [MH+]

Příklad 135

N-{f(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethvl)-2-(5-methvl-2-fenyl5 -1,3-oxazol-4-yl)acetamid, fumarátová sůl

Sloučenina z příkladu 54 (1 g) byla rozpuštěna v acetonitrilu (10 ml) a methanoiu (3 ml). Byla přidána kyselina fumarová (0,245 g) a vytvořila se kaše. Kaše byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1 hod, během které reakční směs vytvořila roztok. Po 1 hod zahřívání w byl roztok ponechán pomalu ochladit na 23 °C. Produkt byl zfiltrován a promyt acetonitrilem (2x5 ml), potom sušen ve vakuové sušárně při 50 °C po dobu 16 hod, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,35 g).

¹H NMR (400 MHz, d₆ DMSO) 13 δ (2H, v. br. s, fumarová 15 kyselina COOH), 8,03 δ (1H, br. t, NH), 7,92 - 7,87 δ (2H, m, aromatický CH's), 7,56 δ (1H, d, aromatický CH), 7,52 - 7,46 δ (4H, m, aromatický CH's), 7,27 δ (1H, dd, aromatický CH), 6,62 δ (2H, s, fumarová kyselina CH), 3,78 δ (1H, ddd, CH), 3,53 - 3,44 δ (2H, m, 2 x CH), 3,43 δ (2H, s, CH₂), 3,35 δ (2H, s, CH₂), 3,12 δ (2H, br. t, CH₂),

2,68 δ (1H, br. dd, CH), 2,56 δ (1_H, dddd, CH), 2,31 δ (3H, s, CH₃), 2,05 δ (1_H> ddd, CH), 1,82 δ(1Η, dd, CH).

- 99 Příklady 136-138

	Název	Příprava analogická jako	Charakterizující údaje
136	2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-{[4- -(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-ylj- -methyljacetamid	Příklad 139	LC-MS (systém A): Rt 2,49 min, hmotnostní spektrum m/z 450 [MH+]
137	N-{4-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)-2- -oxoethyl]fenyl}-2-methylpropan- amid	Příklad 139	LC-MS (systém A): Rt 2,77 min, hmotnostní spektrum m/z 478 [MH+]
138	N-{3-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)-2- -oxoethyl]fenyl}-2-methylpropan- amid	Příklad 139	LC-MS (systém A): Rt 2,77 min, hmotnostní spektrum m/z 478 MH+]

Příklad 139

N-{[4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethyl)-2-{3-[(methvlsulfonvl)s -aminolfenvDacetamid

Methansulfonylchlorid (0,022 mol) byl přidán k míchanému roztoku příkladu 132 (0,114 g) v dichlormethanu (5 ml) a míchání pokračovalo při teplotě 22 °C po dobu 2 hod. Po ponechání v klidu dalších 112 hod byla přidána tris-(2-aminoethyl)aminpolystyrenová io pryskyřice (0,026 g) a míchání pokračovalo další 2 hod. Byl přidán Ν,Ν-dimethylformamid (1 ml) a směs byla nanesena na 10 g iontoměničovou patronu (Isolute SCX, předkondicionované methanolem). Eluce methanolem (3 objemy kolony), potom 10% 0,880 amoniakem v methanolu (2 objemy kolony) a odpaření první bazické frakce poskytly zbytek, který byl znovu rozpuštěn v dichlormethanu, zpracován s polystyrenmethylisokyanátovou pryskyřicí (3,85 mmol/g, 0,026 g) a ponechán stát 1 hod. Směs byla nanesena na 10 g patronu silikagelu (Varian Bond Elut, předkondicionovaná dichlormethanem) a • · · · eluována vždy 1 objemem kolony dichlormethanu, chloroformu, etheru, ethylacetátu, acetonu, acetonitrilu a methanolu. Příslušná frakce byla odpařena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé gumy (0,115 g).

LC/MS (systém A) R_t 2,65 min, hmotnostní spektrum m/z 486 [MH⁺j

Příklady 140 - 150

	Název	Příprava analogická jako	Charakterizující údaje
140	N-{[(2S,5R)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -5-methylmorfolin-2-yl]methyl}-2- -(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4- -yl)acetamid	Příklad 24	LC-MS (systém A): Rt 2,93 min, hmotnostní spektrum m/z 488 [MH+], normální fáze analytické HPLC R, 14,31 min
141	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-{4-[(methyl- sulfonyl)amino]fenyl}acetamid	Příklad 139	LC-MS (systém A): Rt 2,57 min, hmotnostní spektrum m/z 486 [MH+]
142	N-{3-[2({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)-2- -oxoethyl]fenyl}-2-(dimethyl- amino)acetamid	Příklad 136	LC-MS (systém A): R, 2,29 min, hmotnostní spektrum m/z 493 MH+]
143	2-{4-[bis(methylsulfonyl)amino]- -fenyl}-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}acetamid	Příklad 139	LC-MS (systém A): Rt 2,62 min, hmotnostní spektrum m/z 564, 566 [MH+]
144	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-(5-methyl-2-fenyl- -1,3-thiazol-4-yl)acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 3,05 min, hmotnostní spektrum mz 490 [MH+]
145	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-methyl-2-pyrazin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)- -acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,60 min, hmotnostní spektrum m/z 492 [MH+]

• ·

- 101 -

146	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-[3-(methylsulfo- nyl)-fenyl]acetamid	Příklad 56	LC-MS (systém A): Rt2,61 min, hmotnostní spektrum m/z 471 [MH+]
147	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-[4-(methylsulfo- nyl)-2-nitrofenyl]acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,6 min, hmotnostní spektrum m/z 518 [MH+]
148	N-([4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-(2-hydroxyfenyl)~ -acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,52 min, hmotnostní spektrum m/z 409 [MH+]
149	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-(2-fenyl-1,3- -oxazol-4-yl)acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,78 min, hmotnostní spektrum m/z 460 [MH+]
150	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-{4-[methyI(methyl- sulfonyl)amino]fenyl}acetamid	Příklad 151	LC-MS (systém A): Rt 2,73 min, hmotnostní spektrum m/z 500 [MH+]

Příklad 151

N-{[4-(3₁4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vHmethvl)-2-{3-[methyl5 -(methylsulfonvl)amino1fenyl}acetamid

Uhličitan draselný (0,035 g) a jodmethan (0,015 mol) byly přidány k míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 139 (0,115 g) v acetonu (1 ml) a míchání pokračovalo při 22 °C po dobu 72 hod před přidáním další části jodmethanu (0,003 ml). Po míchání další 24 hod io byly přidány další jodmethan (0,003 ml) a uhličitan draselný (0,007 g) a směs byla míchána dalších 48 hod. Směs byla nanesena ve dvou stejných částech na dvě iontoměničové patrony (2 g Isolute SCX, předkondicionované methanolem). Eluce methanolem (3 objemy kolony), potom 10% 0,880 amoniakem v methanolu (2 objemy kolony), a odpaření první bazické frakce z každé eluce ve vakuu poskytlo v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžluté gumy (0,038 g).

• · · ·

LC/MS (systém A) R_t 2,73 min, hmotnostní spektrum m/z 500 [MH⁺].

Příklady 152-157

	Název	Příprava analogická jako	Charakterizující údaje
152	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-4- -(methylsulfonyl)butanamid	Příklad 44	LC-MS (systém A): Rt 2,18 min, hmotnostní spektrum m/z 423 [MH+]
153	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-[5-methyl-2-(5- -methylthien-2-yl)-1,3-oxazol-4- -yl]acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,87 min, hmotnostní spektrum m/z 494 [MH+]
154	2-[2-amino-4-(methylsulfonyl)- -fenyl]-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyi}acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,36 min, hmotnostní spektrum m/z 486 [MH+]
155	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-(5-methyl-2-thien-2-y I-1,3-oxazoi-4-yl)acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,79 min, hmotnostní spektrum m/z 480 [MH+]
156	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyi}-2-[2-(2-furyl)-5- -methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): R, 2,64 min, hmotnostní spektrum m/z 464 [MH+]
157	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}pent-4-inamid	Příklad 1	LC-MS (systém A): Rt 2,30 min, hmotnostní spektrum m/z 355 [MH+]

- 103 φφφ φ φ φ φ • Φ · · ··· · • Φφφ · • φ φφφ φ φφφ · ·

Příklad 158

N-{[(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethvl)-2-(5-methyl-2-pyridin-3-yl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid, sloučenina s kyselinou mravenčí (1:1)

Ν,Ν'-karbonyldiimidazol (15 mg) byl přidán k míchanému roztoku meziproduktu 34 (20 mg) při 22 °C v atmosféře dusíku a směs byla míchána při 22 °C po dobu 1 hod. Byl přidán meziprodukt 9 (26 mg) a směs byla míchána při 22 °C po dobu 24 hod. Směs byla nanesena přímo na iontoměničovou patronu se skupinami sulfonové kyseliny io (Isolute SCX, 2 g) a eluována methanolem, potom 10% 0,880 amoniakem v methanolu. Odpaření methanolické amoniakové frakce poskytlo gumu (50 mg), která byla dále čištěna extrakcí na pevné fázi silikagelu (1 g patrona Varian Bondelut), s elucí chloroformem, etherem, ethylacetátem, acetonem a methanolem za získání gumy (38 mg). Guma byla rozdělena mezi dichlormethan a vodu a organická vrstva byla smísena s polystyrenmethylisokyanátovou pryskyřicí (Argonaut, 95 mg, 1,6 mmol/g). Po třepání po dobu 4 hod byla pryskyřice odfiltrována a filtrát odpařen za získání gumy (29 mg), která byla dále čištěna chromatografií na silikagelu, s elucí směsí dichlormethan : ethanol : 0,880 amoniak 100 : 0 : 0 - 95 : 5 : 0,5, a následnou preparativní HPLC spojenou s hmotnostní spektroskopií za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (7,6 mg).

LC-MS (systém A) R_t 2,48 min, hmotnostní spektrum m/z 475 [MH⁺j.

- 104 Příklady 159 - 161

	Název	Příprava analogická jako	Charakterizující údaje
159	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-isopropyl-5-methyl-1,3-oxazol-4- -yl)acetamid	Příklad 158	LC-MS (systém A): Rt 2,66 min, hmotnostní spektrum m/z 440 [MH+]
160	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-{4- -[(methylamino)sulfonyl]fenyl}- -acetamid	Příklad 162	LC-MS (systém A): Rt2,50 min, hmotnostní spektrum m/z 486 [MH+]
161	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-{4- [-(ethylamino)sulfonyljfenyl}- -acetamid	Příklad 162	LC-MS (systém A): Rt2,58 min, hmotnostní spektrum m/z 500 [MH+j

Příklad 162

2-í3-(Aminosulfonvl)fenvll-N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-25 -vlImethyPacetamid

K míchanému roztoku meziproduktu 40 (0,021 g) v N,N-dimethylformamidu (1 ml) byl přidán 1-hydroxybenzotriazol (0,015 g), N,N-diisopropylethylamin (0,028 mol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,025 g), potom roztok io meziproduktu 9 (0,023 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (1 ml). Směs byla míchána po dobu 4 hod při 22 °C a nanesena na iontoměničovou patronu (2 g Isolute SCX, předkondicionovaná methanol). Eluce methanolem (3 objemy kolony), potom 10% 0,880 amoniakem v methanolu (2 objemy kolony) a odpaření první bazické frakce ve vakuu poskytlo zbytek, který byl znovu rozpuštěn v dichlormethanu a nanesen na patronu silikagelu (2 g Varian Bond Elut, předkondicionovaná dichlormethanem). Eluce dichlormethanem,

- 105 -

chloroformem, etherem, ethylacetátem, acetonem, acetonitrilem a methanolem (vždy 1 jeden objem kolony), a odpaření produktu obsahujícího frakce ve vakuu poskytly v názvu uvedené sloučeniny jako žlutou gumu (0,026 g).

LCMS (systém A) R_t 2,38 min, hmotnostní spektrum m/z 472 [MH⁺]. Chirální analytická HPLC na koloně Chiralcel OD-H, detekce při 230 nm, eluent 25% EtOH/n-heptan, R_t 12,4 min.

Příklady 162A - 213

	Název	Příprava analogická jako	Charakterizující údaje
162 A	2-[3-(aminosulfonyl)fenyl]-N-{[4- -(3,4-dichlorbenzyl)morfol in-2-yl]- -methyljacetamid	Příklad 162 (z meziproduktu D	LC-MS (systém A): Rt 2,36 min, hmotnostní spektrum m/z 472 [MH+], chirální analytická HPLC na koloně Chiralcel OD-H, detekce při 230 nm, eluent 25% EtOH/n-heptan, R, 12,5 min a 10,3 min
163	2-{3-[(cyklopropylamino)- -sulfonyl]fenyl}-N-{[(2S)-4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyljacetamid	Příklad 162	LC-MS (systém A): Rt 2,66 min, hmotnostní spektrum m/z 512 [MH+]
164	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-{3- -[(ethylamino)sulfonyljfenyl}- -acetamid	Příklad 162	LC-MS (systém A): Rt 2,62 min, hmotnostní spektrum m/z 500 [MH+]
165	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzy!)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-{3- -[(methylaminojsulfonyljfenyl}- -acetamid	Příklad 162	LC-MS (systém A): Rt 2,50 min, hmotnostní spektrum m/z 486 [MH+]

·♦ 9· •9 9 9 • 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 99 9 *9 999 9

- 106 -

166	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-(5m ethyl-2-m orfol in-4-yl-1,3- -oxazol-4-yl)-acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,41 min, hmotnostní spektrum m/z 483 [MH+]
167	2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-N-{[4- -(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyijacetamid	Příklad 162	LC-MS (systém A): Rt 2,34 min, hmotnostní spektrum m/z 472 [MH+]
168	2-{4-[(cyklopropylamino)- -sulfonyl]fenyl}-N-{[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyljacetamid	Příklad 162	LC-MS (systém A): Rt 2,65 min, hmotnostní spektrum m/z 512 [MH+]
169	methyl-2-[2-({[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyl}amino)-2-oxoethyl]-2H- -1,2,3-benzotriazol-5-karboxylát	Příklad 86	LC-MS (systém A): Rt 2,76 min, hmotnostní spektrum m/z 492 [MH+]
170	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-(1 H-pyrrolo[2,3-b]- -pyridin-1-yl)acetamid	Příklad 86	LC-MS (systém A): Rt 2,59 min, hmotnostní spektrum m/z 433 [MH+]
171	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-(5-pyridin-2-yl-2H- -tetraazol-2-yl)acetamid	Příklad 86	LC-MS (systém A): Rt 2,48 min, hmotnostní spektrum m/z 462 [MH+]
172	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-(5-pyridin-3-yl-2H- -tetraazol-2-yl)acetamid	Příklad 86	LC-MS (systém A): Rt 2,45 min, hmotnostní spektrum m/z 462 [MH+]
173	N-{[4-(3,4-díchlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-2-[5-(3-formylfenyl)- -2H-tetraazol-2-yl]acetamid	Příklad 86	LC-MS (systém A): Rt 2,77 min, hmotnostní spektrum m/z 489 [MH+]

- 107 -

174	methyl-1 -[2-({[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyl}amino)-2-oxoethyl]-1 H- -1,2,3-benzotriazol-5-karboxylát, sloučenina s methyl-1-[2-({[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2- yl]-methyl}amino)-2-oxoethyl]-1 H- -1,2,3-benzotriazol-6- -karboxylátem (1:1)	Příklad 86	LC-MS (systém A): Rt 2,66 min, hmotnostní spektrum m/z 492 [MH+]
175	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(2-furyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]- -acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): R( 2,65 min, hmotnostní spektrum m/z 464 [MH+]
176	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyll-2-(5-methyl- -2-th ien-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)- -acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,80 min, hmotnostní spektrum m/z 478 [MH+]
177	N-({(2S)-4-[(5-chlorthien-2-yl)-methyl]morfolin-2-yl}methyl)-2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,75 min, hmotnostní spektrum m/z 446 [MH+]
178	N-{[(2S)-4-(2,3-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-(5- methyl—2-feny 1-1,3-oxazol-4- yl)acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,97 min, hmotnostní spektrum m/z 474 [MH+]
179	N-({(2S)-4-[(5-chlorthien-2-yl)- -methyl]morfolin-2-yl}methyl)-2-[2- -(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3- -oxazol-4-yl]acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,82 min, hmotnostní spektrum m/z 464 [MH+]
180	N-{[(2S)-4-(4-fluorbenzyl)morfolin- -2-yl]methy l}-2-[2-(4-fluorfenyl)-5- -methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,54 min, hmotnostní spektrum m/z 442 [MH+],

·· 4444

- 108 444

4

181	N-{[(2S)-4-(2,3-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(4- -fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4- -yljacetamid	Příklad 54	LC-MS (systém A): Rt 2,97 min, hmotnostní spektrum m/z 492 [MH+]
182	N-({(2S)-4-[(5-chlorthien-2-yl)- -methyl]morfolin-2-yl}methyl)-2- -(2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,64 min, hmotnostní spektrum m/z 432 [MH+]
183	N-{[(2S)-4-(4-fluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): R, 2,39 min, hmotnostní spektrum m/z 410 [MH+]
184	N-{[(2S)-4-(2,3-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-fenyl- -1,3-oxazol-4-yl)acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,86 min, hmotnostní spektrum m/z 460 [MH+]
185	N-{[(2S)-4-(3,4-difluorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-(5- -methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4- yl)acetamid	Příklad 41	LC-MS(systém A): Rt 2,59 min, hmotnostní spektrum m/z 442 [MH+]
186	N-{[(2S)-4-(3-chlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-(5- -methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4- -yl)acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): R, 2,63 min, hmotnostní spektrum m/z 440 [MH+]
187	N-{[(2S)-4-(3,4-difluorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(4- -fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yljacetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,64 min, hmotnostní spektrum m/z 460 [MH+]
188	N-{[(2S)-4-(3-chlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(4- -fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4- -yljacetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,68 min, hmotnostní spektrum m/z 458 [MH+]
189	N-{[(2S)-4-(3,4-difluorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,50 min, hmotnostní spektrum m/z 428 [MH+]

*» »♦··

- 109 » » · · 4 • · 4 4 4 • 4 4 4 4 4

4 · · « «4 ·

190	N-{[(2S)-4-(3-chlorbenzyí)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-fenyl- -1,3-oxazol-4-yl)acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,54 min, hmotnostní spektrum m/z 426 [MH+]
191	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(4- -fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4- -yljacetamid	Příklad 54	LC-MS (systém A): Rt 2,90 min, hmotnostní spektrum m/z 492 [MH+]
192	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-fenyl- -1,3-oxazol-4-yl)acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,81 min, hmotnostní spektrum m/z 460 [MH+]
193	N-cyklopropyl-3-[2-({[(2S)-4-(2,3- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyl}amino)-2-oxoethyl] benzamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,45 min, hmotnostní spektrum m/z 476 [MH+]
194	3-{2-[({(2S)-4-[(5-chlorthien-2-yl)- -methyl]morfolin-2-yl}methyl)- -amino]-2-oxoethyl}-N- -cyklopropylbenzamid	Příklad 41	LC-MS (systém A); Rt 2,28 min, hmotnostní spektrum m/z 447 [MH+]
195	N-cyklopropyl-3-[2-({[(2S)-4-(4- -fluorbenzyi)morfolin-2-yl]methyl}- -amino)-2-oxoethyl]benzamid	Příklad 41	LC-MS (systém A); Rt 2,11 min, hmotnostní spektrum m/z 425 [MH+]
196	3-[2-({[(2S)-4-(3-chlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)-2- -oxoethyl]-N-cyklopropylbenzamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,24 min, hmotnostní spektrum m/z 442 [MH+]
197	N-cyklopropyl-3-[2-({[(2S)-4-(3,4- -difluorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyl}amino)-2-oxoethyl]- -benzamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,12 min, hmotnostní spektrum m/z 444 [MH+]
198	N-cyklopropyl-3-[2-({[(2S)-4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyl}amino)-2- oxoethyl]- -benzamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,46 min, hmotnostní spektrum m/z 476 [MH+]

•4 «9«4 • 4« • 4 · 4 • · 4 • · · • · 4 • 99 44

- 110 -

199	N-{[(2S)-4-(2,3-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-fenyl- -2H-tetraazol-2-yl)acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,90 min, hmotnostní spektrum m/z 461 [MH+]
200	N-{((2S)-4-(4- fluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}- -2-(5-fenyl-2H--tetraazol-2- -yl)acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,42 min, hmotnostní spektrum m/z 410 [MH+]
201	N-{[(2S)-4-(3-chlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-fenyl- -2H-tetraazol-2-yl)acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,57 min, hmotnostní spektrum m/z 427 [MH+]
202	N-{[(2S)-4-(3,4-difluorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-fenyl- -2H-tetraazol-2-yl)acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,53 min, hmotnostní spektrum m/z 429 [MH+]
203	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-[5-methyl- -2-(3-methylthien-2-yl)-1,3-oxazol- -4-yl]acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,95 min, hmotnostní spektrum m/z 494 [MH+]
204	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-( 1,3- -dimethyl-1 H-pyrazol-5-yl)-5- -methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): R, 2,63 min, hmotnostní spektrum m/z 492 [MH+]
205	2-[2-(3-chlorthien-2-yl)-5-methyl- -1,3-oxazol-4-yl]-N-{[(2S)-4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyljacetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,93 min, hmotnostní spektrum m/z 514, 516 [MH+]
206	N-({(2S)-4-[(5-chlorthien-2-yl)- -methyl]morfolin-2-yl}methyl)-2- -(5-fenyl-2H-tetraazol-2- -yl)acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,69 min, hmotnostní spektrum m/z 433 [MH+]
207	N-{[(2S)-4-(3-kyanobenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(4- -fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4- -yljacetamid	Příklad 54	LC-MS (systém A): Rt 2,55 min, hmotnostní spektrum m/z 449 [MH+]

- 111 ·♦· ♦· • ·

9

9 • ·

<· · « «

208	N-{[(2S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol- -5-ylmethyl)morfolin-2-yl]methyl}- -2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3- -oxazol-4-yl]acetamid	Příklad 54	LC-MS (systém A): Rt 2,80 min, hmotnostní spektrum m/z 466 [MH+]
209	2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3- -oxazol-4-yl]-N-{[(2S)-4-(2,3,4- -trifluorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyl}acetamid	Příklad 54	LC-MS (systém A): Rt2,78 min, hmotnostní spektrum m/z 478 [MH+]
210	2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3- -oxazol-4-yl]-N-({(2S)-4-[4-fluor-3- -(trifluormethyl)benzyl]morfolin-2- -yl}methyl)acetamid	Příklad 54	LC-MS (systém A): Rt 2,89 min, hmotnostní spektrum m/z 510 [MH+]
211	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-{5- methyl-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]- -1,3-oxazol-4-yl}acetamid	Příklad 56	LC-MS (systém A): Rt 2,62 min, hmotnostní spektrum m/z 552 [MH+]
212	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-(5- -methyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4- -yl)acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,97 min, hmotnostní spektrum m/z 49 [MH+]
213	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-(5- -methyl-2-pyrazin-2-yl-1,3-thiazol- -4-yl)-acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 2,51 min, hmotnostní spektrum m/z 492 [MH+]

Příklad 214

N-({(2S)-4-f3-(4-Chlorfenvl)propvUmorfolin-2-vl)methyl)-2-[2-(4s -fluorfenvl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl1acetamid

Směs meziproduktu 28 (0,04 g), 3-(4-chlorfenyl)propanalu (0,026 g) a kyseliny octové (0,02 mol) v dichlormethanu (4 ml) byla zpracována působením triacetoxyborohydridu sodného (0,080 g). Směs byla míchána při 20 °C po dobu 72 hod. Směs byla rozdělena io mezi chloroform (6 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný ·« *« * · ·· ···· (6 ml). Fáze byly odděleny a organická fáze byla nanesena na iontoměničovou patronu (2 g Isolute SCX, předem promyta methanolem). Patrona SCX byla eluována methanolem (10 ml), potom 10% 0,880 amoniakem v methanoiu (10 ml) a příslušné frakce byly zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé gumy (0,055 g).

LCMS (systém A) R_t 2,65 min, hmotnostní spektrum m/z 486 [MH⁺], io Příklady 215-219

	Název	Příprava analogická jako	Charakterizující údaje
215	2-(2-cyklopropyl-5-methyl-1,3- -oxazol-4-yl)-N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2- yl]- -methyljacetamid	Příklad 158	LC-MS (systém A): Rt 2,48 min, hmotnostní spektrum m/z 438 [MH+]
216	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-(2- -isobutyl-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid	Příklad 158	LC-MS (systém A): Rt2,70 min, hmotnostní spektrum m/z 454 [MH+]
217	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-[5-methyl- -2-(2-methylprop-1 -eny l)-1,3- -oxazol-4- yljacetamid	Příklad 158	LC-MS (systém A): Rt2,71 min, hmotnostní spektrum m/z 452 [MH+]
218	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-methyl-2-pyridin-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)-acetamid, sloučenina s kyselinou mravenčí (1:1)	Příklad 158	LC-MS(systém A): Rt 2,38 min, hmotnostní spektrum m/z 475 [MH+]

- 113 -

9 9»	• 9	9999	*9 9
9 · 9	9 9	9	9 ·
9 9 ·	9 9	9	9 9
9 9 9	* 9	9	• 9 9
99 99	• 9	9	9 «

219

N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-[5-(4- -fluorfenyl)-2H-tetraazol-2-ylj- -acetamid

Příklad 41

LC-MS (systém A): Rt 2,85 min, hmotnostní spektrum m/z 479 [MH+]

Příklad 220

N~fí(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vHmethyl)-2-f5-(4-fluorfenvl)5 -1,2,4-oxadiazol-3-yl1acetamid

Směs meziproduktu 38 (0,024 g), meziproduktu 9 (0,025 g), a 1-methyl-2-pyrrolidinonu (1 kapka) byla vystavena ozáření mikrovlnami v 600W mikrovlnné troubě při plném výkonu 4 min. Reakční směs byla rozpuštěna v methanolu a nanesena na iontoměničovou patronu (2 g io Isolute SCX, předkondicionovaná methanolem). Eluce methanolem (3 objemy kolony), potom 10% 0,880 amoniak v methanolu (2 objemy kolony) a odpaření první bazické frakce ve vakuu poskytly surový produkt. Čištění bleskovou chromatografií na koloně silikagelu Biotage (8 g patrona), s elucí směsí 100 : 8 : 1 dichlormethan/ethanol/0,880 amoniak, poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,025 g).

LCMS (systém A) R, 2,85 min, hmotnostní spektrum m/z 479, 481 [MH⁺],

Příklady 221 - 224

	Název	Příprava analogická jako	Charakterizující údaje
221	N-{[(2S)-4-(2,1,3-benzothiadiazol- -5-ylmethyl)morfolin-2-yl]methyl}- -2-[2-(4-fIuorfenyl)-5-methyl-1,3- -oxazol-4-yl]acetamid	Příklad 54	LC-MS (systém A): R, 2,51 min, hmotnostní spektrum m/z 482 [MH+]

	• -114- *	·· ·» ···· ·. ·.·. ·;·· · « · . • · · · « · · · *····· ··· » . · · · · · · · · · • ·» ·· · ·«
222	4-{4-[2-({[(2S)-4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyl}amino)-2-oxoethyl]-5- -methyl-1,3-oxazol-2-yl}-N,N- -dimethylbenzamid	Příklad 56	LC-MS (systém A): Rt 2,50 min, hmotnostní spektrum m/z 545 [MH+]
223	2-{2-[4-(acetylamino)fenyl]-5- -methyl-1,3-oxazol-4-yl}-N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2- -yl]methyl}acetamid	Příklad 56	LC-MS (systém A): Rt 2,54 min, hmotnostní spektrum m/z 531 [MH+]
224	N-{[(2S)-4-(1,2,3-benzothiadiazol- -6-ylmethyl)morfolin-2-yl]methyl}- -2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3- -oxazol-4-yl]acetamid	Příklad 214	LC-MS (systém A): Rt 2,59 min, Hmotnostní spektrum m/z 482 [MH+]

Příklad 225

N-{F(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methyl)pentanamid

Roztok meziproduktu 9 (0,028 g) v dichlormethanu (2 ml) 5 s obsahem suspenze polyvinylpyridinu (0,1 g) byl zpracován působením valerylchloridu (0,018 ml) a směs byla třepána pří 20 °C po dobu 16 hod. Byla přidána tris(2-aminoethyl)aminpolystyrenová vychytávací pryskyřice (Argonaut Technologies, 4,46 mmol/g; 0,067 g) a směs byla třepána při 20 °C po dobu 2 hod. Směs byla zfiltrována a io filtrát byl ihned nanesen na patronu silikagelu (1 g Varian Bond Elut). Eluce chloroformem, etherem a ethylacetátem poskytla v názvu uvedenou sloučeninu (0,0225 g).

LC-MS (systém A) R_t 2,43 min, hmotnostní spektrum m/z 359 [MH⁺], • · · ·

- 115 Příklady 226 - 238

	Název	Příprava analogická jako	Charakterizující údaje
226	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-4-methyl- pentanamid	Příklad 225	LC-MS (systém A): Rt 2,58 min, hmotnostní spektrum m/z 373 [MH+]
227	N-({4-[3-(3,4-dichlorfenyl)propyl]- -morfolin-2-yl}methyl)-2-fenoxy- acetamid	Příklad 1	LC-MS (systém A): Rt 2,76 min, hmotnostní spektrum m/z 437 [MH+]
228	2-cyklohexyl-N-{[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyljacetamid, trifluoracetát	Příklad 1	LC-MS (systém A): Rt 2,81 min, hmotnostní spektrum m/z 399 [MH+]
229	2-(4-chlorfenyl)-N-{[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyljpropanamid	Příklad 1	LC-MS (systém A): Rt 3,00 min, hmotnostní spektrum m/z 443 [MH+]
230	N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-( 1,1 -dioxidothio- morfolin-4-yl)acetamid	Příklad 1	LC-MS (systém A): Rt 2,39 min, hmotnostní spektrum m/z 450 [MH+]
231	2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3- -oxazol-4-yl]-N-({(2S)-4-[2-(4- -fluorfenyl)-2-oxoethyl]morfolin-2- -yl}methyl)acetamid	Příklad 54	LC-MS (systém A): Rt 2,58 min, hmotnostní spektrum m/z 470 [MH+]
232	N-({(2S)-4-[(3-chlor-1-benzothien-2-yl)methyl]morfolin-2-yl}methyl)-2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3- -oxazol-4-yl]acetamid	Příklad 54	LC-MS (systém A): Rt 3,46 min, hmotnostní spektrum m/z 514 [MH+]
233	2-[2-(4-fIuorfenyl)-5-methyl-1,3- -oxazol-4-yl]-N-{[(2S)-4-(2- -methylprop-2-enyl)morfolin-2- -yl]methyl}acetamid	Příklad 54	LC-MS (systém A): Rt 2,37 min, hmotnostní spektrum m/z 488 [MH+]

- 116 -

234	2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3- -oxazol-4-yl]-N-{[(2S)-4-(1- -feny!ethyl)morfolin-2-yl]methyl}- -acetamid	Příklad 54	LC-MS (systém A): Rt 2,48 min, hmotnostní spektrum m/z 438 [MH+]
235	N-{[(2S)-4-(3-kyano-4- -fluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3- -oxazol-4-yl]acetamid	Příklad 54	LC-MS (systém A): Rt2,59 min, hmotnostní spektrum m/z 467 [MH+]
236	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(4- -fluorfenyl)-5-isopropyl-1,3- -oxazol-4-yl]acetamid	Příklad 41	LC-MS (systém A): Rt 3,16 min, hmotnostní spektrum m/z 520 [MH+]
237	N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}cyklopropan- -karboxamid	Příklad 225	LC-MS (systém A): Rt 2,22 min, hmotnostní spektrum m/z 343 [MH+]
238	N-({(2S)-4-[2-(3-chlorfenoxy)-ethyl]morfolin-2-yl}methyl)-2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid	Příklad 54	LC-MS (systém A): Rt2,72 min, hmotnostní spektrum m/z 488 [MH+]

Příklad 239

N-{r(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzovl)morfolin-2-vUmethvl)-2-r2-(45 -fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl1acetamid

Směs meziproduktu 12 (0,015 g), 1-hydroxybenzotriazolu (0,0097 g), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,012 g) a Ν,Ν-diisopropylethylaminu (0,027 mol) v N,N-dimethylformamidu (2 ml) byla míchána při 20 °C po dobu 10 min. io Směs byla zpracována působením meziproduktu 31 (0,023 g) a míchána při 20 °C po dobu 96 hod. Směs byla postupně nanesena na iontoměničovou patronu se skupinami sulfonové kyseliny (1 g SCX, předem promyta methanolem) a patronu Isolute® aminopropyl pro extrakci na pevné fázi (1 g), s elucí obou patron methanolem (5 ml).

Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žluté gumy (0,032 g).

LCMS (systém A) R_t 3,3 min, hmotnostní spektrum m/z 506 [MH⁺],

Příklad 240 terc-Butvl-4-[3-({í(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-vnmethvl}-amino)-3-oxopropvnpiperidin-1-karboxylát

Sloučenina z příkladu 240 byla připravena analogickým io způsobem jako sloučenina z příkladu 44, z 3-[1-(tercbutoxykarbonyl)-piperidin-4-yl]propanové kyseliny.

LC-MS (systém A): R_t 2,89 min, hmotnostní spektrum m/z 514 [MH⁺],

Biologické údaje

Sloučeniny z příkladů byly testovány v testech vazby na CCR-3 a/nebo chemotaxe eosinofilů (testy (a) a (b)) a byly získány následující výsledky:

Příklad	Vazebný test na CCR-3 (plC50)	Test chemotaxe eosinofilů na CCR-3 (fpKi)
2		6,51
3		7,15
5	7,11
6	6,86
7	7,82
8	6,84
10	6,80
12		6,82

- 118 -

• · · ·

13	6,62
14	6,47
17		6,24
19	6,08
22	6,96
25	7,22
27		7,39
31	6,29
32		7,32
35	6,81
37		7,97
38	7,00
39		8,31
41		7,99
42		9,32
44	8,17
45	7,88
46	7,14
49		8,07
53	8,39
54	7,62	7,96
55	6,40
162	7,9	8,2

Sloučeniny z příkladů 1, 4, 9, 11, 15 až 16, 18, 20 až 21, 23 až 24, 26, 28 až 30, 33 až 34, 36, 40, 43, 47 až 48, 50 až 52, 56 až 161 a

- 119 -

163 až 240 byly testovány také v testu vazby CCR-3 (test (a)), přičemž byla získána hodnota plC50 vyšší než 5,0.

V textu přihlášky a v následujících nárocích znamená slovo „zahrnovat“ a jeho varianty jako „zahrnující“ a „zahrnuje“, pokud není 5 ze souvislosti zřejmé jinak, že je zahrnut uvedený celek nebo krok nebo skupina celků, přičemž není vyloučen jakýkoli jiný celek nebo krok nebo skupina celků nebo kroků.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Sloučenina vzorce (I):

   kde:

   R¹ znamená CV6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 alkinyl, C2.6 alkinyl-Y¹-, aryl-Y¹-, heteroaryl-Y¹-, aryl-(O)t-aryl-Y¹-, aryl-(O)t-heteroaryl-Y¹-, heteroaryl-(O)t-aryl-Y¹-, heteroaryl-(O)t-heteroaryl-Y¹-, C2.₆ alkenyl-Y¹-, aryl-O-Y¹-, heteroaryl-O-Y¹-, Ci.6 alkyl-SO2-Y¹-, M-Y¹-, J²-Y¹-, -CN nebo C3.₈ cykloalkyl-Y¹- nebo C₃.8 cykloalkenyl-Y¹-, kde cykloalkyl nebo cykloalkenyl může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami hydroxyl nebo Ci.₆ alkyl;

   R² znamená atom vodíku nebo Ομ₆ alkyl;

   X znamená ethylen nebo skupinu vzorce CR^eR^f, kde R^e a R^f nezávisle znamenají atom vodíku nebo Ci-4 alkyl, nebo R^e a R^f mohou společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvořit C3_₈cykloalkylovou skupinu;

   R³ a R⁴ nezávisle znamenají atom vodíku nebo C₁_₄aikyl;

   Z znamená vazbu, CO, CHR⁶(CH2)n, CHR⁶(CH2)_nO, nebo CHR⁶(CH₂)_nCO;

   R⁵ znamená fenyl, který může být popřípadě substituovaný nebo thiofenyl, který může být popřípadě substituovaný;

   R⁸ znamená atom vodíku, Cv₄ alkyl, CONR⁷R⁸ nebo COOC-i.6 alkyl;

   a a b znamenají obě 1;

   n znamená celé číslo od 0 do 4;

   J² znamená skupinu vzorce (K):

   kde X¹ znamená atom kyslíku, NR¹³ nebo atom síry, X² znamená CH2, atom kyslíku, NR¹⁰ nebo atom síry, m¹ znamená celé číslo od 1 do 3 a m² znamená celé číslo od 1 do 3, za předpokladu, že m¹+m² je v rozmezí od 3 do 5, a také za předpokladu, že jestliže obě X¹ a X² znamenají atom kyslíku, NR¹³, NR¹⁰ nebo atom síry, m¹ a m² nesmí být obě současně rovny nebo menší než 2, kde K je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami -Y³-aryl, -Y³-heteroaryl, -Y³-CO-aryl, -COC3.8cykloalkyl, -Y³-CO-heteroaryl, -Ci-ealkyl, -Y³-COOC1.6 alkyl, -Y³-COCi.6 alkyl, -Y³-W, -Y³-C0W, -Y³-NR¹¹R¹², -Y³-CONR¹¹R¹², hydroxy, oxo, -Y³-SO2NR¹¹R¹², -Y³-SOzCve alkyl, -Y³-SO2aryl, -Y³-SO2 heteroaryl, V-NR¹⁴^. _6alkyl, -Y³-NR¹⁴SO₂Ci.₆alkyl, -Y³-NR¹⁴CONR¹¹R¹², -Y³-NR¹⁴COOR¹⁵ nebo -Y³-OCONR¹¹R¹², a je popřípadě fúzovaná k monocyklickému arylovému nebo heteroarylovému kruhu;

   R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁴a R¹⁵ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Ci-₆ alkyl;

   R¹¹ a R¹² nezávisle znamenají atom vodíku nebo C-1-6 alkyl nebo R¹¹ a R¹² spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, mohou tvořit morfolinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh;

   ·♦ ···· • · · 4 · 4

   - 122 M znamená C₃-8 cykloalkylovou nebo a C3.8 cykloalkenylovou skupinu fúzovanou k monocyklické arylové nebo monocyklické heteroarylové skupině;

   W znamená nasycený nebo nenasycený, nearomatický 5 až 75 členný kruh obsahující mezi 1 a 3 heteroatomy zvolenými ze skupiny atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami C1.6 alkyl, halogen nebo hydroxy;

   t znamená 0 nebo 1;

   10 Y¹ znamená methylen, ethylen nebo cyklopropyl;

   Y² a Y³ nezávisle znamenají vazbu nebo skupinu vzorce -(CH2)pCR^cR^d(CH2)q-, kde R^c a R^d nezávisle znamenají atom vodíku nebo C1-4 alkyl nebo R^c a R^d mohou společně s atomem vodíku, na který jsou navázány, tvořit C₃.₈ cykloalkylovou

   15 skupinu, a p a q nezávisle znamenají celé číslo od 0 do 5, kde p + q znamená celé číslo od 0 do 5; a její soli a solváty.
2. 2. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde R¹ znamená C-|.₆

   20 alkyl, C₂-6 alkenyl, C₂.6 alkinyl, aryl-Y¹-, heteroaryl-Y¹-, aryl(O)_t-aryl-Y¹-, aryl-(O)t-heteroaryl-Y¹-, heteroaryl-(O)t-aryl-Y¹-, heteroaryl-(O)t-heteroaryl-Y¹-, C2-6 alkenyl-Y¹-, aryl-O-Y¹-, heteroaryl-O-Y¹- Ci-₆ alkyl-SO₂-Y¹-, M-Y¹- nebo C₃-₈ cykloalkyl-Y¹- nebo C3.8 cykloalkenyl-Y¹-, kde cykloalkyl nebo

   25 cykloalkenyl může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami hydroxyl nebo C1.6 alkyl.
3. 3. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1 nebo 2, kde R¹ znamená Ci-₆ alkyl, C₂-6 alkenyl, C₂-6 alkinyl, aryl-Y¹-, heteroaryl-Y¹-,

   30 aryl-(O)_t-aryl-Y¹-, aryl-(O)t-heteroaryl-Y¹-, heteroaryl-(O)t-aryl··· ·· ·* · ·· ·♦

   - 123 -Υ¹-, heteroaryl-(O)t-heteroaryl-Y¹-, C2-6 alkenyl-Y¹-, aryl-O-Y¹-, heteroaryl-O-Y¹-, C1-6 alkyl-SO2-Y¹-, M-Y¹- nebo C3.8 cykloalkyl-Y¹- nebo C3.₈ cykloalkenyl-Y¹-, kde cykloalkyl nebo cykloalkenyl může být popřípadě substituovaný jednou nebo

   5 více skupinami hydroxyl nebo C1-6 alkyl;
4. 4. Sloučenina vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 3, kde X znamená methylen.

   io 5. Sloučenina vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, kde Z znamená CHR⁶(CH2)n nebo CHR⁵(CH2)_nCO.

   6. Sloučenina vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, kde Z znamená -CH₂-.

   7. Sloučenina vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, kde R⁵ znamená fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu.

   20 8. Sloučenina vzorce I podle některého z nároků 1 až 7, kde R⁵ znamená 3,4-dichlorfenyl.

   9. Sloučenina vzorce I podle některého z nároků 1 až 8, zvolená ze skupiny:

   25 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yljmethyl}-2-fenylacetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyljacetamid, sůl s kyselinou mravenčí (1 : 1);

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(3-fluorfenyl)acetamid;

   9« 9999 • · 9*9 9

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl)-2-(4-fluorfenyl)acetamid

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[4-(methylthio)fenyl]acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(3,4-difluorfenyl)5 acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{4-[(dimethylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid, sůl s kyselinou mravenčí (1 : 1);

   2-(3-chlorfenyl)-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}acetamid

   N-{(4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl)-2-(4-methylfenyl)io acetamid;

   4-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)-2-oxoethyl]benzamid;

   2-(4-chlorfenyl)-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}acetamid

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[4-(dimethylamino)15 fenyl]acetamid, sůl s kyselinou mravenčí (1 : 1);

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyll-2-(2,5-dichlorfenyl)acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[4-(trifluormethyl)fenyljacetamid;

   20 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(3,4-dichlorfenyl)acetamid;

   2-(2-chlorfenyl)-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}acetamid

   2-[3,5-bis-(trifluormethyl)fenyl]-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyljacetamid;

   25 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl)-2-(2,4-dichlorfenyl)acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(4-fluor-2-methylfenyl) acetamid;

   • · · ·♦ ·

   - 125 N-{[4-(3,4-dich!orbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2,6-dichlorfenyl)acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-fenoxyacetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(4-methoxyfenyl)5 acetamid;

   2-(4-chlorfenyl)-N-{4-(3,4-dichlorbenzyl)-5,5-dimethylmorfolin-2-y)]-methyljacetamid;

   N-{[(c/s)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-5-methylmorfolin-2-yl]methyl}-2-fenylacetamid

   10 N-{[(frans)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-5-rnethylmorfolin-2-yl]methyl}-2-fenylacetamid;

   2-(4-chlorfenyl)-N-{[(c/'s)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-5-methylmorfolin-2-yl]-methyljacetamid;

   2-(4-chlorfenyl)-N-{[(fra/7s)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-5-methylmorfolÍn-215 -yl]methyl}acetamid;

   N-({4-[3-(3,4-dichlorfenyl)propyl]morfolin-2-yl}methyl)-2-fenylacetamid

   2-(4-chlorfenyl)-N-{[4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}acetamid trifluoracetát;

   1-(4-chlorfenyl)-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yi]methyl}cyklo20 propankarboxamid, trifluoracetát;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl}methyl}-2(5-methoxy-2-methyl-1 H-indol-3-yl)acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-thien-3-ylacetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-methyl-2-fenyl-1,325 -oxazol-4-yl)acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-methyl-1-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)acetamid;

   • 9 ·

   - 126 2-(4-brom-3,5-dimethyI-1 H-pyrazol-1 -yl)-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)-morfolin-2-yl]methyl}acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-fenyl-1,3-thiazol-4 -yl)acetamid;
5. 5 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-pyrazin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-furyl)acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]acetamid;

   io N-{[(2R)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-pyrazin-2-yl15 -1,3-thiazol-4-yl)acetamid;

   N-{[(2R)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-pyrazin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-fenyl-2H-tetraazol-2-yl)acetamid;

   20 N-{[4-(3,4-difluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{4-[(methylsulfonyl)-amino]fenyl}acetamid;

   N-{[(2S)-4-(4-fluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{4-[(methylsulfonyl)-amino]fenyl}acetamid;

   N-{[(2R)-4-(4-fluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{4-[(methylsulfonyl)25 -amino]fenyl}acetamid;

   N-{[4-(4-fluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{4-[(methylsulfonyl)-amino]feny!}acetamid;

   • · · · · ·

   N-({(2S)-4-[(5-chlorthien-2-yl)methyl]morfolin-2-yl}methyl)-2-{3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}acetamid;

   N-({(2R)-4-[(5-chlorthien-2-yl)methyl]morfolin-2-yl}methyl)-2-{3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}acetamid;

   5 N-({4-[(5-chlorthien-2-yl)methyl]morfolin-2-yl}methyl)-2-{3-[(methyl-sulfonyl)amino]fenyl}acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2,6-difluorfenyl)-acetamid;

   N-cyklopropyl-3-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}10 -amino)2-oxoethyl]benzamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl)-2-(5-methyl-2-fenyí· -1,3-oxazol-4-yl)acetamid;

   N-{[(2R)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-methyl-2-fenyl -1,3-oxazol-4-yl)acetamid;

   15 methyl-3-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)-2-oxoethyljbenzoát;

   směs kyseliny 3-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-amino)-2-oxoethyl]benzoové s Ν,Ν,Ν-triethylaminem (1 : 1);

   2-[3-(acetylamino)fenyl]-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl} 20 -acetamid;

   2-(3-acetyl-1-benzothien-4-yl)-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyljacetamid, trifluoracetát;

   2-(5-brompyridin-3-yl)-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl)-acetamid, sloučenina s kyselinou mravenčí (1 : 1);

   25 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2,3-dimethylchinoxalin-6-yl)acetamid;

   2-(4-acetylfenyl)-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}acetamid, trifluoracetát;

   • · * ·

   9 * · ·

   2-(4-acetylfenyl)-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(4-isobutyrylfenyl)acetamid, trifluoracetát;

   5 methyl-4-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-amino)-2-oxoethyljbenzoát, trifluoracetát;

   methyl-4-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-amino)-2-oxoethyl] benzoát;

   2-(4-kyanofenyl)-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}10 acetamid, trifluoracetát;

   2-(4-kyanofenyl)-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}acetamid;

   N-{[(2S,5R)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-5-methylmorfolin-2-yl]methyl}-2-fenylacetamid;

   15 2-(4-chlorfenyl)-N-{[(2S,5R)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-5-methylmorfolin-2-yl]methyl}acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyi}-2-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)acetamid, trifluoracetát;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolín-2-yl]methyl}-2-(2-furyl)acetamid

   20 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{4-[(4-methylpiperazin 1-yl)karbonyl]fenyl}-acetamid;

   4-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yI]methyl}amino)-2-oxoethyl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]benzamid;

   4-[2-({4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)-2-oxoethyl]25 -N,N-dimethylbenzamid;

   4-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)-2-oxoethyl]-N-ethylbenzamid;

   *· · * * · 00« «

   0 0 0 000 0 0 · • 0 0 00« 0000 ·*· *· ·· » ·· ».

   - 129 4-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)-2-oxoethyl]-N-(2-hydroxyethyl)benzamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl]acetamid;

   5 N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{3-[(dimethylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid;

   N-{[(2R)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{4-[(dimethylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{4-[(dimethylio amino)sulfonyl]fenyl}acetamid;

   4-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)-2-oxoethyl]-N-methylbenzamid;

   4-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)-2-oxoethyl]-N-isopropylbenzamid;

   15 N-cyklopropyl-4-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}amino) -2-oxoethyl]benzamid;

   4-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)-2-oxoethyl]-N-(2-methoxyethyl)benzamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-fenyl-2H-tetraazol20 -2-yl)acetamid;

   2-(4-brom-1H-imidazol-1-yl)-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyljacetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(4-nitrofenyl)acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolín-2-yl]methyl}-2-(3-nitrofenyl)acetamid;

   25 2-[3-(acetylamino)fenyl]-N-{[4-(3-fluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}acetamid;

   N-{[4-(3-fluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{4-[(methylsulfonyl)-aminolfenyljacetamid;

   ·· *· ··«· • · · « · • · · · a ··>·«· · • · · · · > ·· ·« « ·· ··« • · • · ·

   4» · • » · ·· *· ·· ·*

   2-[3-(acetylamino)fenyl]-N-{[4-(3,4-difluorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyljacetamíd;

   2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-{[4-(3,4-difluorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyljacetamid;

   5 N-{[4-(3,4-difluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-pyrazin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)acetamid;

   N-{[4-(3,4-difluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{3-[(methylsulfonyl)-amino]fenyl}acetamid;

   N-{[4-(3,4-difluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[3-(methylsulfonyl)io -fenyl]acetamid;

   N-{[4-(3-chlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[4-(methylsulfonyl)-fenyljacetamid;

   N-{[4-(3-chlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[3-(methylsulfonyl)-fenyl]acetamid;

   15 2-[3-(acetylamino)fenyl]-N-{[4-(4-fluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}acetamid;

   2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-{[4-(4-fluorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}acetamid;

   N-{[4-(4-fluorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}-2-(2-pyrazin-2-yl-1,320 -thiazol-4-yl)acetamid;

   N-{(4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[4-(methylsulfonyl)-fenyl]acetamid;

   2-[3-(acetylamino)fenyl]-N-{[4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl} acetamid;

   25 N-{[4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{4-[(methylsulfonyl)-amino]fenyl}acetamid;

   N-{[4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(4-{[(methylamino)-karbonyl]amino}fenyl)acetamid;

   ·· · ·

   - 131 N-{[4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-pyrazin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)acetamid;

   N-({4-[(5-chlorthien-2-yl)methyl]morfolin-2-yl}methyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]acetamid;

   5 2-[3-(acetylamino)fenyl]-N-({4-[(5-chlorthien-2-yl)methyl]morfolin-2-yl}methyl)acetamid;

   N-({4-[(5-chlorthien-2-yl)methyl]morfolin-2-yl}methyl)-2-{4-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}acetamid;

   N-({4-[(5-chlorthien-2-yl)methyl]morfolin-2-yl}methyl)-2-(2-pyrazin-2-ylio -1,3-thiazol-4-yl)-acetamid;

   2-[3-(acetylamino)fenyl]-N-{[4-(3-chlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}acetamid;

   N-{[4-(3-chlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{4-[(methylsulfonyl)-amino]fenyl}acetamid;

   15 2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-{[4-(3-chlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}acetamid;

   N-{[4-(3-chlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(4-{[(methylamino)-karbonyl]amino}fenyl)acetamid;

   N-{[4-(3-chlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-pyrazin-2-yl-1,3-thiazol20 -4-yl)acetamid;

   2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-{[4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}acetamid;

   N-{[4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[3-(methylsulfonyl)-fenyljacetamid;

   25 2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyljacetamid;

   2-[2-(acetylamino)fenyl]-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyljacetamid;

   - 132 -

   2- (3-kyanofenyl)-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}acetamid;

   N-{[(2S,5R)-4-(2,5-dichlorbenzyl)-5-methylmorfolin-2-yl]methyl}-2-fenylacetamid;

   5 2-(4-chlorfeny!)-N-{[(2S,5R)-4-(2,5-dichlorbenzyl)-5-methylmorfolin-2-yl]methyl}acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfoiin-2-yl]methyl}-2-(2-fluorfenyl)acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{2,3-difluorfenyl)acetamid;
6. 10 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2,4-difluorfenyl)acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yf]methyl}-2-(2,5-difluorfenyl)acetamid;

   3- [2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)-2-oxoethyl]-N15 -(2-methoxyethyl)benzamid;

   3-[2-([4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)-2-oxoethyl]-N-ethylbenzamid;

   3-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)-2-oxoethyl]-Ν,Ν-dimethylbenzamid;

   20 3-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)-2-oxoethyl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]benzamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yi]methyl}-2-{3-[(4-methylpiperazin1-yl)karbonyl]fenyl}acetamid;

   2-(3-amínofenyl)-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}25 acetamid;

   2-(4-aminofenyl)-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}acetamid;

   ·· ····

   -133hyd rochlorid N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}-2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamidu

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid, fumarátová sůl;

   5 2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}acetamid;

   N-{4-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)-2-oxoethyl]fenyl}-2-methylpropanamid;

   N-{3-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)-2-oxoethyl]io -fenyl}-2-methylpropanamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{3-[(methylsulfonyl)-amino]fenyl}acetamid;

   2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyljacetamid;

   15 N-{4-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)-2-oxoethyl]-fenyl}-2-methylpropanamid;

   N-{3-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)-2-oxoethyl]-fenyl}-2-methylpropanamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{3-[(methylsulfonyl)20 -amino]fenyl}acetamid;

   N-{[(2S,5R)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-5-methylmorfolin-2-yl]methyl}-2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4- yl)acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{4-[(methylsulfonyl)-amino]fenyl}acetamid;

   25 N-{3-[2({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)-2-oxoethyi]-fenyl}-2-(dimethylamino)acetamid;

   2-{4-[bis(methylsulfonyl)amino]feny!}-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)-morfolin-2-yl]methyl}acetamid;

   • · · ·

   - 134 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl)acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-methyl-2-pyrazin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)acetamid;

   5 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[3-(methylsulfonyl)-fenyijacetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[4-(methylsulfonyl)-2-nitrofenyljacetamid;

   N-([4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-hydroxyfenyl)10 acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{4-[methyl(methylsulfonyDamino]fenyl}acetamid;

   15 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyDmorfolin-2-yl]methyl}-2-{3-[methyl-(methylsulfonyl)amino]fenyl}acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-morfolin-2-yl]methyl}-4-(methylsulfonyl)-butanamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[5-methyl-2-(520 -methylthien-2-yl)-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   2-[2-amino-4-(methylsulfonyD-fenyl]-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyDmorfolin-2-yl]methyl}acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyi}-2-(5-methyl-2-thien-2-yl-1,3-oxazol-4-yDacetamid;

   25 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyDmorfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(2-furyD-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   N-{[4-(3,4-díchlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}pent-4-ynamid;

   9 9

   9 9 9 9

   -135N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-methyl-2-pyridin-3-yl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid, sloučenina s kyselinou mravenčí (1 : 1);

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-isopropyl-55 -methyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{4-[(methylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{4-[(ethylamino)-sulfonyl]fenyl}acetamid;

   io 2-[3-(aminosulfonyl)fenyl]-N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyI)morfolin-2-yl]methyl}acetamid;

   2-[3-(aminosulfonyl)fenyl]-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}acetamid;

   2-{3-[(cyklopropylamino)sulfonyl]fenyl}-N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)15 -morfolin-2-yl]-methyl}acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{3-[(ethylamino)-sulfonyl]fenyl}acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{3-[(methylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid;

   20 N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-methyl-2-morfolin-4-yl-1,3-oxazol-4-yl)-acetamid;

   2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyljacetamid;

   2-{4-[(cyklopropylamino)sulfonyl]fenyl}-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)25 -morfolin-2-yl]-methyl}acetamid;

   methyl-2-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}amino)-2-oxoethyl]-2H-1,2,3-benzotriazol-5-karboxylát;

   - 136 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolín-2-yl]methyl}-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridin-1-yl)acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-pyridin-2-yl-2H-tetraazol-2-yl)acetamid;

   5 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-pyridin-3-yl-2H-tetraazol-2-yl)acetamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[5-(3-formylfenyl)-2H-tetraazol-2-yl]acetamid;

   methyl-1-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}amino)-210 -oxoethyl]-1H-1,2,3-benzotriazol-5-karboxylát, sloučenina s methyl-1-[2-({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}-amino)-2-oxoethyl]-1 H-1,2,3-benzotriazol-6-karboxylátem (1:1);

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(2-furyl)-515 -methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyll-2-(5-methyl-2-thien-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid;

   N-({(2S)-4-[(5-chlorthien-2-yl)methyl]morfolin-2-yl}methyl)-2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid;

   20 N-{[(2S)-4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid;

   N-({(2S)-4-[(5-chlorthien-2-yl)methyl]morfolin-2-yl}methyl)-2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   N-{[(2S)-4-(4-fluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(4-fluorfenyl)-525 -methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   N-{[(2S)-4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   N-({(2S)-4-[(5-chlorthíen-2-yl)-methyl]morfolin-2-yl}methyl)-2-(2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid;

   - 137 - •4 9494

   N-{[(2S)-4-(4-fl uorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid;

   N-{[(2S)-4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid;

   5 N-{[(2S)-4-(3,4-difluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3-chlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-difluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(4-fluorfenyl)-5io -methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3-chlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-difluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-fenyl-1,3-oxazol-4-yí)acetamid;

   15 N-{[(2S)-4-(3-chlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-fenyl-1,320 -oxazol-4-yl)acetamid;

   N-cyklopropyl-3-[2-({[(2S)-4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}-amino)-2-oxoethyl]benzamid;

   3-{2-[({(2S)-4-[(5-chlorthien-2-yl)methyl]morfolin-2-yl}methyl)amino]-2-oxoethyl}-N-cyklopropylbenzamid;

   25 N-cyklopropyl-3-[2-({[(2S)-4-(4-fluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-amino)-2-oxoethyl]benzamid;

   3-[2-({[(2S)-4-(3-chlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)-2-oxoethyl]-N-cyklopropylbenzamid;

   ·· ····

   - 138 N-cyklopropyl-3-[2-({[(2S)-4-(3,4-difluorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}-amino)-2-oxoethyl]-benzamid;

   N-cyklopropyl-3-[2-({[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}-amino)-2-oxoethyl]benzamid;

   5 N-{[(2S)-4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-fenyl-2H-tetraazol-2-yl)acetamid;

   N-{((2S)-4-(4-fluorbenzyl)morfoiin-2-yl]methyl}-2-(5-fenyl-2H-tetraazol-2-yl)acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3-chlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-fenyl-2H-tetraazol10 -2-yl)acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-difluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-fenyl-2H-tetraazol-2-yl)acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[5-methyl-2-(3-methylthien-2-yl)-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   15 N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(1,3-dimethyl-1 H-pyrazol-5-yl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   2-[2-(3-chlorthien-2-yl)-5-methyl-1,3-oxazoI-4-yl]-N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}acetamid;

   N-({(2S)-4-[(5-chlorthien-2-yl)methyl]morfolin-2-yl}methyl)-2-(5-fenyl2o -2H-tetraazol-2-yl)acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3-kyanobenzyl)morfolin-2-yI]methyl}-2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   N-{[(2S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-ylmethyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   25 2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]-N-{[(2S)-4-(2,3,4-trifluorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}acetamid;

   2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]-N-({(2S)-4-[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]morfolin-2-yl}methyl)acetamid;

   *♦ ··· · ·· ····

   - 139 - • *

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-{5-methyl-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-1,3-oxazol-4-yl}acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl)acetamid;

   5 N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-methyl-2-pyrazin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)-acetamid;

   N-({(2S)-4-[3-(4-chlorfenyl)propyl]morfolin-2-yl}methyl)-2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   2-(2-cyklopropyl-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)-N-{[(2S)-4-(3,4io -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(2-isobutyl-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[5-methyl-2-(2-methylprop-1-enyl)-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   15 N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(5-methyl-2-pyridin-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)acetamid, sloučenina s kyselinou mravenčí (1 : 1);

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[5-(4-fluorfenyl)-2H-tetraazol-2-yl]acetamid;

   20 N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[5-(4-fluorfenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]acetamid;

   N-{[(2S)-4-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(4-fiuorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   4-{4-[2-({[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)-225 -oxoethyl]-5-methyl-1,3-oxazol-2-yl}-N,N-dimethylbenzamid;

   2-{2-[4-(acetylamino)fenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl}-N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}acetamid;

   - 140 N-{[(2S)-4-(1,2,3-benzothiadiazol-6-ylmethyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}pentanamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-4-methylpentan5 amid;

   N-({4-[3-(3,4-dichlorfenyl)propyl]morfolin-2-yl}methyl)-2-fenoxyacetamid;

   2-cyklohexyl-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfoiin-2-yl]-methyl}acetamid, trifluoracetát;

   10 2-(4-chlorfenyl)-N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]-methyl}-propanamid;

   N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-(1,1-dioxidothiomorfolin-4-yl)acetamid;

   2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]-N-({(2S)-4-[2-(415 -fluorfenyl)-2-oxoethyl]morfolin-2-yl}methyl)acetamid;

   N-({(2S)-4-[(3-chlor-1-benzothien-2-yl)methyl]morfolin-2-yl}methyl)-2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]-N-{[(2S)-4-(2-methylprop-2-enyl)morfolin-2-yl]methyl}acetamid;

   20 2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]-N-{[(2S)-4-(1-fenylethyl)-morfolin-2-yl]methyl}-acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3-kyano-4-fluorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(4-fluorfenyl)25 -5-isopropyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}cyklopropankarboxamid;

   * · · · •· 9999

   - 141 N-({(2S)-4-[2-(3-chlorfenoxy)ethyl]morfolin-2-yl}methyl)-2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzolyl)morfolin-2-yl]methyl}-2-[2-(4-fluorfenyI)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetamid;

   5 terc-butyl-4-[3-({[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-amino)-3-oxopropyl]piperidin-1-karboxylát.

   10. Sloučenina vzorce I podle některého z nároků 1 až 9, kterou je 2-[3-aminosulfonyl)fenyl]-N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)io -morfolin-2-yl]methyl}acetamid, nebo její solvát.
7. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu vzorce (I) podle některého z předcházejících nároků nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl

   15 nebo solvát spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředivy nebo nosiči.
8. 12. Sloučenina vzorce (I) podle některého z předcházejících nároků nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát pro použití

   20 jako léčivo.
9. 13. Použití sloučeniny vzorce (I) podle některého z předcházejících nároků, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení zánětlivých

   25 onemocnění.
10. 14. Způsob léčení nebo prevence zánětlivých onemocnění, např. astmatu, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny ·· ··«· vzorce (I) podle některého z předcházejících nároků, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pacientovi.
11. 15. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, 5 vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

    (a) provede se acylace sloučeniny vzorce (II)

    I,

    OD kde R², R³, R⁴, R⁵, X, Z, a a b jsou definovány v nároku 1, se sloučeninou vzorce R¹COOH nebo jejím aktivovaným

    15 derivátem, kde R¹ je jak definováno v nároku 1; nebo (b) provede se reakce sloučeniny vzorce (lil) kde R¹, R², R³, R⁴, X, a a b jsou jak definováno v nároku 1, se sloučeninou vzorce

    L¹-Z-R⁵, kde Z a R⁵ jsou jak definováno v nároku 1 a L? 25 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu; nebo (c) odstraní se ochranné skupiny z chráněné sloučeniny vzorce (I); nebo ··«·

    - 143 (d) provede se interkonverze jiných sloučenin vzorce (I).

    Způsob výroby sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

    (e) vytvoří se sloučenina vzorce (I), kde R¹ znamená heteroarylY¹-, aryl-(O)t-heteroaryl-Y¹- nebo heteroaryl-(O)t--heteroaryl-Y¹-, kde uvedená skupina Y¹ je navázána na heteroaryl přes heterocyklický atom dusíku, a R² znamená atom vodíku, reakcí sloučeniny vzorce (IV) nebo jejího chráněného derivátu, kde R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Z, a a b jsou jak definováno v nároku 1, L² znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je atom halogenu, např. brom, a P¹ znamená ochrannou skupinu navázanou na pryskyřici v pevné fázi, s heterocyklickou sloučeninou, ve které skupiny R¹ znamenají heteroaryl, aryl-(O)_t-heteroaryl nebo heteroaryl-(O)_t-heteroaryl výše, přičemž uvedená heteroarylová skupina obsahuje alespoň jednu skupinu NH, a potom se ochranná skupina navázaná na pevnou fázi z pryskyřice odstraní; nebo

    25 (f) vytvoří se sloučenina vzorce (I), kde Z znamená

    CR⁹R⁶(CH2)n a R⁹ znamená atom vodíku, reakcí sloučeniny vzorce (III) nebo jejího chráněného derivátu se sloučeninou vzorce R⁶CO(CH2)_nR⁵, a potom se provede redukce výsledného iminu; nebo ·· ··*· • · ·«· · (g) vytvoří se sloučenina vzorce (I), kde Z znamená CO, reakcí sloučeniny vzorce (III) nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou vzorce R⁵COOH nebo jejím aktivovaným derivátem.
12. 17. Sloučenina vzorce (IV), kde R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Z, a a b jsou jak definováno v nároku 1, L² znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je atom halogenu, např. brom, a P¹ znamená ochrannou skupinu

    15 navázanou na pryskyřici v pevné fázi, nebo její sůl nebo solvát.