[go: up one dir, main page]

CZ20031194A3 - Deriváty močoviny - Google Patents

Deriváty močoviny Download PDF

Info

Publication number
CZ20031194A3
CZ20031194A3 CZ20031194A CZ20031194A CZ20031194A3 CZ 20031194 A3 CZ20031194 A3 CZ 20031194A3 CZ 20031194 A CZ20031194 A CZ 20031194A CZ 20031194 A CZ20031194 A CZ 20031194A CZ 20031194 A3 CZ20031194 A3 CZ 20031194A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
CZ20031194A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon Teanby Hodgson
Duncan Bruce Judd
Suzanne Elaine Keeling
Xiao Qing Lewell
Graeme Michael Robertson
Stephen Swanson
Rachael Anne Ancliff
Caroline Mary Cook
Colin David Eldred
Paul Martin Gore
Lee Andrew Harrison
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0023973A external-priority patent/GB0023973D0/en
Priority claimed from GB0107643A external-priority patent/GB0107643D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ20031194A3 publication Critical patent/CZ20031194A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových chemických sloučenin, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Zánět je'primární odpovědí na poranění tkáně nebo invazi mikrobů a je charakterizován adhezí leukocytů k endoteliu, diapedezí a aktivací v tkáni. Aktivace leukocytů může vést ke tvorbě toxických kyslíkatých sloučenin (jako je superoxidový aniont) a uvolňování granulačních produktů (jako jsou peroxidázy a proteázy). Mezi leukocyty přítomné v oběhu patří neutrofily, eosinofily, basofily, monocyty a lymfocyty. Různých forem zánětu se účastní různé typy infiltrujících leukocytů, přičemž konkrétní profil je regulován profilem exprese adhezní molekuly, cytokinu a chemitaktického faktoru ve tkáni.
Primární funkcí leukocytů je bránit hostitele před vnikajícími organismy, jako jsou bakterie a paraziti. Při poranění nebo infekci tkáně dojde k řadě událostí, která způsobí lokální přísun leukocytů z oběhu do postižené tkáně. Přísun leukocytů je řízen, aby byla možná řádná destrukce a fagocytóza cizích nebo mrtvých buněk a následná oprava tkáně a rozpuštění zánětlivého infiltrátu. Při chronických zánětlivých stavech je však přísun leukocytů často nesprávný, rozlišení není adekvátně řízeno a zánětlivá reakce způsobí destrukci tkáně. Existuje stále více důkazů, že zánět průdušek, který je charakteristický pro astma, představuje specializovanou formu buňkami zprostředkované imunity, při které cytokinové produkty jako je
IL-4 a IL-5 uvolňované Th2 T-lymfocyty, řídí souhru akumulace a aktivace granulocytů, zvláště eosinofilů a v menší míře basofilů. Uvolňováním cytotoxických bazických proteinů, prozánětlivých mediátorů a kyslíkatých radikálů dochází k poškození sliznice působením eosinofilů a zahájení mechanismů, které jsou základem nadměrné reaktivity průdušek. Proto bude mít pravděpodobně blokování přísunu a aktivace buněk Th2 a eosinofilů protizánětlivé účinky u astmatu. Navíc se předpokládá, že eosinofily se účastní i při jiných typech onemocnění jako je rýma, ekzém, syndrom dráždivého střeva a parazitické infekce.
Chemokiny jsou velkou skupinou malých proteinů, které se účastní při přesunech a přivádění leukocytů (přehledný článek viz Luster, New Eng. J. Med., 338, 436 - 445 (1998)). Jsou uvolňovány celou řadou buněk a působí tak, že přitahují a aktivují různé typy buněk včetně eosinofilů, basofilů, neutrofilů, makrofágů, T- a Blymfocytů. Existují dvě hlavní skupiny chemokinů, chemokiny CXC-(a) a CC-(P), které se třídí podle vzdálenosti dvou konzervovaných cysteinových zbytků v blízkosti aminového konce chemokinových proteinů. Chemokiny se vážou na specifické receptory buněčného povrchu náležející do skupiny sedmi proteinů transmembránové domény spojených s proteinem G (přehledný článek viz Luster, 1998). Aktivace chemokinových receptorů vede mj. ke zvýšení intracelulární hladiny vápníku, změnám tvaru buněk, zvýšené expresi buněčných adhezních molekul, degranulaci a podpoře migrace buněk (chemotaxe).
Dosud bylo identifikováno devět členů skupiny chemokinových receptorů CC (CCR-1 až 9). Zvláště důležitý pro předkládaný vynález je CC-chemokinový receptor-3 (CCR-3), který je převážně exprimován na eosinofilech a také na basofilech, žírných buňkách a buňkách Th2 (Luster, 1998). Chemokiny, které působí na CCR-3, jako jsou látky RANTES, MCP-3 a MCP-4, jsou látky známé svým působením na přísun a aktivaci eosinofilů. Zvláště zajímavé jsou eotaxin a eotaxin-2,
které se specificky vážou na CCR-3. Lokalizace a funkce chemokinů CCR-3 naznačuje, že mají klíčovou úlohu při rozvoji alergických onemocnění jako je astma. CCR-3 je specificky exprimován na všech hlavních typech buněk, které se účastní zánětlivých alergických reakcí. Chemokiny, které působí na CCR-3, se tvoří jako odpověď na zánětlivé stimuly a působí přísun těchto typů buněk do míst zánětu, kde způsobují jejich aktivaci (např. Griffiths a další, J. Exp. Med., 179, 881 - 887 (1994), Lloyd a další, J. Exp. Med., 191, 265 - 273 (2000)). Navíc monoklonální protilátky proti CCR-3 úplně inhibují interakci eotaxinu s eosinofily (Heath, H. a další, (1997) J. Clin. Invest. 99 (2), 178 - 184), zatímco protilátka proti CCR-3 - specifickému chemokinů eotaxinu snižuje jak nadměrnou reaktivitu průdušek, tak i eosinofilii plic ve zvířecím modelu astmatu (Gonzalo a další, J. Exp. Med., 188, 157 - 167 (1998)). Existuje tedy mnoho skupin důkazů, že antagonistické účinky na receptor CCR-3 budou pravděpodobně terapeuticky využitelné pro léčení řady zánětlivých stavů.
Před podáním této přihlášky byla zveřejněna řada patentových přihlášek týkajících se látek s antagonistickými účinky na CCR-3, např. EP 0 903 349, FR 2785902, WO 00/29377, WO 00/31032 a WO 00/31033 (všechny firmy F. Hoffmann-La-Roche AG) popisující sloučeniny založené na pyrrolidinu, piperidinu a piperazinu, které se všechny liší od sloučenin podle předkládaného vynálezu.
WO 99/55324, WO 00/04003, WO 00/27800, WO 00/27835, WO 00/27843, WO 00/41685 a WO 00/53172 (všechny firmy SmithKline Beecham Corporation) popisují řadu sloučenin s antagonistickými účinky na CCR-3, které nejsou příbuzné se sloučeninami podle předkládaného vynálezu.
WO 00/34278 (Toray Industries lne.) popisuje fúzované triazolové deriváty jako inhibitory chemokinů.
WO 00/35449, WO 00/35451, WO 00/35452, WO 00/35453, WO 00/35454, WO 00/35876 a WO 00/35877 (Du Pont Pharmaceuticals • 9 •ϊ·’··’ * * ·· · ·· ·· 99 ·«
- 4 Company) popisuje N-ureidoalkylové a heterocyklické piperidinové sloučeniny jako látky s antagonistickým účinkem na CCR-3.
WO 00/51607 a WO 00/51608 (Merck & Co. lne.) popisují řadu pyrrolidinových modulátorů aktivity chemokinového receptoru.
WO 00/53600 (Banyu Pharmaceutical Co. Ltd.) popisuje piperidinové deriváty jako inhibitory receptoru CCR-3.
WO 01/14333 (AstraZeneca UK Ltd.) popisuje substituované piperidinové sloučeniny jako modulátory aktivity chemokinového receptoru.
ίο EP 0 760 362 (Nisshin Flour Milling Co. Ltd.) popisuje morfolinalkylmočovinové deriváty použitelné při léčení onemocnění trávicího traktu.
JP 04208267A (Mitsui Seiyaku Kogyo KK) také popisuje morfolinalkylmočovinové deriváty použitelné jako antiemetika, pro aktivaci peristaltiky a léčení gastrointestinálních funkcí.
EP 243959A (Dainippon Pharm KK) popisuje O-substituované Nmorfolinylalkylbenzamidové deriváty použitelné jako látky zlepšující gastrointestinální pohyblivost.
JO 1117-882A (Dainippon Pharm KK) popisuje heterocyklické 20 morfolinylalkylenylkarboxamidové deriváty použitelné jako antiemetika.
WO 00/71518 (Sepracor lne.) popisuje morfolinalkylamidové deriváty použitelné při léčení bolesti, drogové závislosti a hučení v uších.
WO 97/48695 a WO 97/48397 (Klinge Pharma Gmbh) popisují 25 pyridylalkanové, -alkenové a/nebo -alkinové amidy kyselin použitelné jako cytostatika, imunomodulační nebo imunosupresivní prostředky.
Kato a další, (1992) Chem. Pharm. Bull. 40 (3), 652 - 660, Kato a další, (1991) J. Med. Chem. 34 (2), 616 - 624 a Kato a další, (1990) ·« ·**· ,”, .·* ·· »··· : : :·: j .: : <
....... ..· ·..··..·
- 5 J. Med. Chem. 33 (5), 1406 - 1413, popisují řadu morfolinbenzamidů jako selektivní a účinné gastrokinetické prostředky.
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu nyní objevili novou skupinu sloučenin s antagonistickými účinky na CCR-3, které blokují migraci/chemotaxi eosinofilů, a tedy ovlivňují protizánětlivé vlastnosti. Tyto sloučeniny mohou proto znamenat velký přínos v lékařství, zvláště při poskytování ochrany před poškozením tkání indukovaným eosinofily, basofily a Th2-buňkami při onemocněních, kterých se účastní tyto typy buněk, zvláště alergických onemocnění, včetně bez omezení bronchiálního astmatu, alergické rýmy a atopické dermatitidy.
Navíc ke klíčové úloze při zánětlivých onemocněních mají chemokiny a jejich receptory také úlohu v infekčních onemocněních. Savčí cytomegaloviry, herpetické viry a poxaviry exprimují homology chemokinového receptorů, které mohou být aktivovány lidskými CC chemokiny, jako jsou RANTES a MCP-3 (přehledný článek viz Wells a Schwartz, Curr. Opin. Biotech, 8, 741 - 748, 1997). Navíc mohou lidské chemokinové receptory jako CXCR-4, CCR-5 a CCR-3 působit jako pomocné receptory pro infekci savčích buněk mikroby, jako jsou viry lidského imunodeficitu (HIV). CCR-3 funguje jako pomocný receptor pro některé klinické kmeny HIV-1 a usnadňuje vstup viru (např. Choe, H. a další, Cell, 1996, 85, 1135 - 1148). Klíčový ligand CCR-3, eotaxin, blokuje proces vstupu viru HIV. Antagonisté chemokinového receptorů, včetně antagonistů CCR-3, mohou být tedy použitelné při blokování infekce buněk exprimujících CCR-3 virem HIV nebo při prevenci ovlivňování buněčných imunitních odpovědí působením virů jako jsou cytomegaloviry.
Podle jednoho provedení vynálezu se poskytují sloučeniny vzorce (I):
•9 <*·««
- 6 • · • ··« • ·
z (0
R6 kde:
R1 znamená Ci.6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2-6 alkinyl, aryl-Y1-, heteroaryl-Y1-, aryl-(O)t-aryl-Y1-, aryl-(O)t-heteroaryl-Y1-, heteroaryl-(O)t-aryl-Y1-, heteroaryl-(0)t-heteroaryl-Y1-, aryl-SO2-Y1-, C1-6 alkyl-G-Y1-, heteroaryl-G-aryl-Y1-, J1-SO2-Y1-, R17O(CO)-C2.6 alkenyl-Y1-,
R17NHCO-Y1-, R17NHSO2-Y1-, C2.5 alkinyl-Y1-, C2.6 alkenyl-Y1-, aryl-O-Y1-, heteroaryl-O-Y1-, Ci-6 alkyl-SO2-Y1-, M-Y1-, J1-Y1-, J1-CO-Y1-, aryl-CO-Y1- nebo C3_8 cykloalkyl-Y1- nebo C3-8 cykloalkenyl-Y1-, kde C2_6 alkinyl a C2.s alkinyl-Y1 může být popřípadě substituován skupinou -OR17, kde C2-6 alkenyl může být popřípadě substituován jednou nebo více skupinami -COOR17, a kde cykloalkyl nebo cykloalkenyl může být popřípadě substituován jednou nebo více skupinami hydroxyl nebo Ci-6 alkyl;
R2 znamená atom vodíku nebo Ci.6 alkyl popřípadě substituovaný skupinou hydroxy;
R3 znamená atom vodíku nebo C-|_6 alkyl; nebo
R1 a R2 mohou spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit skupinu vzorce J2, kde uvedený atom dusíku nahrazuje buď X1 nebo X2;
t znamená 0 nebo 1.
X znamená ethylen nebo skupinu vzorce CReRf, kde Re a Rf nezávisle znamenají atom vodíku nebo C1.4 alkyl, nebo Re a Rf mohou spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvořit skupinu C3.8 cykloalkyl;
• *
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku nebo C1-4 alkyl;
Z znamená vazbu, CO, SO2, CR10R7(CH2)n, (CH2)nCR10R7, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO, CHR7(CH2)nCO, COCHR7(CH2)n nebo SO2CHR7(CH2)n;
R6 znamená Ci-6 alkyl, C2.6 alkenyl, aryl, heteroaryl, aryl-C2-6 alkenyl-, -CN nebo skupinu vzorce -Y2-J3;
R7 znamená atom vodíku, C1.4 alkyl, CONR8R9 nebo COOC1-6 alkyl a a b znamenají 1 nebo 2 tak, že a+b je 2 nebo 3;
G znamená -SO2-, -SO2NR18-, -NR18SO2~, -NR18CO-, CO nebo -CONR18-;
n znamená celé číslo od 0 do 4;
M znamená skupinu C3.8 cykloalkyl nebo C3-8 cykloalkenyl fúzovanou k monocyklické arylové nebo monocyklické heteroarylové skupině;
J1, J2 a J3 nezávisle znamenají skupinu vzorce (K):
kde X1 znamená atom kyslíku, NR11 nebo atom síry, X2 znamená CH2, atom kyslíku, NR12 nebo atom síry, m1 znamená celé číslo od 1 do 3 a m2 znamená celé číslo od 1 do 3, za předpokladu, že m1+m2 je v rozmezí od 3 do 5, také za předpokladu, že jestliže obě skupiny X1 a X2 jsou atom kyslíku, NR11, NR12 nebo atom síry, m1 a m2 nesmí být obě menší než 2, kde K je popřípadě substituována jednou nebo více (např. 1 nebo 2) skupinami -Y3-aryl, -Y3-heteroaryl, -Y3-CO-aryi, -COC3-8 cykloalkyl, -Y3-CO-heteroaryl, -C^e alkyl, -Y3-COOC1.6 alkyl, ·· ·»··
- 8 -Y3-COCi.6 alkyl, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR15R16, -Y3-CONR15R16, hydroxy, oxo, -Y3-SO2NR15R16, -Y^SO^.s -alkyl, -Y3-SO2aryl, -Y3SO2-heteroaryl, -Y3-NR13Ci.6 alkyl, -Y^NR^SOzCve alkyl, -Y3-NR13CONR15R16, -Y3-NR13COOR14 nebo -Y3-OCONR15R16, a je popřípadě fúzována na monocykiický arylový nebo heteroarylový kruh;
R8, R9, R10, R11, R12, R13 a R14 nezávisle znamenají atom vodíku nebo C1-6 alkyl;
R15 a R16 nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cv6 alkyl nebo R15 a R16 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, mohou tvořit morfolinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh;
R17 a R18 nezávisle znamenají atom vodíku nebo Ci_6 alkyl;
W znamená nasycený nebo nenasycený, nearomatický 5- až 7členný kruh obsahující mezi 1 a 3 heteroatomy zvolenými ze skupiny atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ci-6 alkyl, halogen nebo hydroxy;
Y1, Y2 a Y3 nezávisle znamenají vazbu nebo skupinu vzorce -(CH2)pCRcRd(CH2)q, kde Rc a Rd nezávisle znamenají atom vodíku nebo C1-4 alkyl nebo Rc a Rd mohou spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvořit skupinu C3-s cykloalkyl, a p a q nezávisle znamenají celé číslo od 0 do 5, kde p + q znamená celé číslo od 0 do 5;
a jejich soli a solváty.
Konkrétní skupiny sloučenin vzorce (I), které mohou být uveden, jsou látky definované výše s podmínkou, že sloučenina vzorce (I) není sloučenina vzorce (l)a:
R
- 9 ··· ·
kde R2 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl (konkrétně C1.4 alkyl); R3 znamená atom vodíku; X znamená methylen nebo ethylen; a’ a b’ obě znamenají 1; R4 a R5 obě znamenají atom vodíku; a kde skupina -Z’-R6 znamená halobenzyl (sloučeniny vzorce (l)a jsou popsány v JP 04208267A); a/nebo s podmínkou, že sloučenina vzorce (I) není sloučenina vzorce (l)b:
Z’ kde R1 znamená atom vodíku, skupinu C1-6 alkyl, skupinu C3.6 cykloalkyl, skupinu C3-6 cykIoalkylCi„4 alkyl, skupinu aryl nebo skupinu arylC^.4 alkyl (zvláště kde aryl znamená fenyl nebo naftyi), ve které může být arylová část arylové skupiny nebo skupiny arylC-1-4 alkyl popřípadě substituována atomem halogenu, skupinou C1-6 alkyl, skupinou C1-6 alkoxy, skupinou Cve alkoxykarbonyl nebo skupinou amino; R2 znamená atom vodíku; R3 znamená atom vodíku nebo C1.6 alkyl; X” znamená methylen; a” a b” obě znamenají 1; R4 a R5 obě znamenají atom vodíku; a kde skupina -Z -R6 znamená skupinu Ci.6 alkyl, skupinu arylCi_4 alkyl (zvláště kde aryl znamená fenyl nebo naftyi), skupinu heteroarylCi.4 alkyl (zvláště kde heteroaryl znamená 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl nebo 1 H-indol-3-yl), skupinu aryloxyC2-5 alkyl nebo skupinu pyrrolidinylkarbonylC-|.4 alkyl, kde arylová část uvedených skupin může být popřípadě substiuována atomem halogenu, skupinou Ci.6 alkyl, skupinou C-|.6 alkoxy, skupinou C1.6 alkoxykarbonyl nebo skupinou amino (sloučeniny vzorce (l)b se popisují ve EP 0760362A1).
- 10 Výhodná skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny vzorce (I), kde R1 znamená Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2.6 alkinyl, aryl-Y1-, heteroarylY1-, aryl-O)t-aryl-Y1-, aryl-(O)t-heteroaryi-Y1-, heteroaryl-(O)t-aryl-Y1-, heteroaryl-(0)t-heteroaryl-Y1-, aryl-SO2-Y1-, C-|.6 alkyl-G-Y1-, J1-SO25 -Y1-, R17O(CO)-C2.6 alkenyl-Y1-, C2.6 alkinyl-Y1-, C2.6 alkenyl-Y1-, aryl-O-Y1, heteroaryl-O-Y1-, C^e alkyl-SO2-Y1-, M-Y1-, J1-Y1-, J1-CO-Y1-, aryl-CO-Y1- nebo C3.8 cykloalkyl-Y1- nebo C3.8 cykloalkenyl-Y1-, kde C2.6 alkinyl a C2_6 alkinyl-Y1 mohou být popřípadě substituovány skupinou -OR17 a kde cykloalkyl nebo cykloalkenyl mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami hydroxyl nebo Ci-6 alkyl;
R2 znamená atom vodíku nebo Ci.6 alkyl; a
J1, J2 a J3 nezávisle znamenají skupinu vzorce (K):
kde X1 znamená atom kyslíku, NR11 nebo atom síry, X2 znamená CH2, atom kyslíku, NR12 nebo atom síry, m1 znamená celé číslo od 1 do 3 a m2 znamená celé číslo od 1 do 3, za předpokladu, že m1 + m2 je v rozmezí od 3 do 5, také za předpokladu, že jestliže obě skupiny X1 a X2 znamenají atom kyslíku, NR11, NR12 nebo atom síry, m1 a m2 nesmí být obě menší než 2, kde K je popřípadě substituovaná jednou nebo více (např. 1 nebo 2) skupinami -Y3-aryl, -Y3-heteroaryl, -Y3-CO25 aryl, -Y3-CO-heteroaryl, -Ci-6 alkyl, -Y3-COOCi-6 alkyl, -Y3-COCi.6 alkyl, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR15R16, Y3-CONR15R16, hydroxy, oxo,
-Y3-SO2NR15R16, -Y3-SO2C-|.6 alkyl, -Y3-SO2-aryl, -Y3SO2-heteroaryl, -Y3-NR13Ci.6 alkyl, -Y3-NR13SO2Ci.6 alkyl, -Y3-NR13CONR15R16, -Y3NR13COOR14 nebo -Y3-OCONR15R16, a je popřípadě fúzována na monocyklický arylový nebo heteroarylový kruh.
• ·· ·· ·· ·· ···· · · · · · · ··· · · · · · · · · ·· · · · ·· · · · · · ·· * ♦ · · · · · · · ····· ·· ·· · · ··
- 11 Výhodná skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny vzorce (I), kde R1 znamená Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, aryl-Y1-, heteroaryl-Y1-, aryl-(O)t-aryl-Y1-, aryl-(O)t-heteroaryl-Y1-, heteroaryl-(O)t-aryl-Y1-, heteroaryl-(O)t-heteroaryl-Y1-, C2.6 alkenyl-Y1-, aryl-O-Y1-, heteroaryl5 -O-Y1-, C1.6 alkyl-SO2-Y1-, M-Y1-, -Y1-J1, -Y1-CO-J1 nebo C3.8 cykloalkyl-Y1- nebo C3.8 cykloalkenyl-Y1-, kde cykloalkyl nebo cykloalkenyl mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami hydroxyl nebo Ci_6 alkyl;
R2 znamená atom vodíku nebo Ci-6 alkyl;
o Z znamená vazbu, CO, CR10R7(CH2)n, CHR7(CH2)nO,
CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO, (CHR7(CH2)nCO;
J1, J2 a J3 nezávisle znamenají skupinu vzorce (K):
xt 'x2 m2 (K) kde X1 znamená atom kyslíku, atom dusíku, NR11 nebo atom síry, X2 znamená CH2, atom kyslíku, atom dusíku, NR12 nebo atom síry, m1 znamená celé číslo od 1 do 3, m2 znamená celé číslo od 1 do
3, za předpokladu, že m1 + m2 je v rozmezí od 3 do 5, také za předpokladu, že jestliže X2 znamená atom kyslíku, atom dusíku, NR12 nebo atom síry, m1 a m2 nesmí být obě menší než 2, kde K je popřípadě substituována jednou nebo více (např. 1 nebo 2) skupinami -Y3-aryl, -Y3-heteroaryl, -Y3-CO-aryl, -Y3-CO-heteroaryl, -C1-6 alkyl, 25 Y^-COOCve alkyl, -Y^COC^g alkyl, -Y3-W, -Y3-C0-W, -Y3-NR15R16, Y3~CONR15R16, hydroxy, oxo, -Y3-SO2NR15R16, V-SC^C^e alkyl, -Y3-SO2-aryl, -Y3-SO2-heteroaryl, -Y3-NR13Ci-6 alkyl, V-NR^SOsC^ alkyl, -Y3-NR13CONR15R16, -Y3NR13COOR14 nebo -Y3-OCONR15R16, a je popřípadě fúzována na monocyklický arylový nebo heteroarylový kruh.
Odkazy na ‘aryl’ zahrnují odkazy na monocyklické karbocyklické aromatické kruhy (např. fenyl) a bicyklické karbocyklické aromatické kruhy (např. naftyl) a odkazy na ‘heteroaryl’ zahrnují odkazy na monoa bicyklické heterocyklické aromatické kruhy s 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze skupiny atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Odkazy na ‘heteroaryl’ mohou být také rozšířeny na mono- a bicyklické heterocyklické aromatické kruhy obsahující 4 heteroatomy zvolené ze skupiny atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Příklady monocyklických heterocyklických aromatických kruhů zahrnují např. pyridinyl, pyrimidinyl, thiofenyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl. Další příklady monocyklických heterocyklických aromatických kruhů zahrnují pyrazinyl, tetrazolyl nebo imidazolyl. Příklady bicyklických heterocyklických aromatických kruhů zahrnují např. chinolinyl nebo indolyl. Další příklady bicyklických heterocyklických aromatických kruhů zahrnují benzimidazolyl. Ještě další příklady bicyklických heterocyklických aromatických kruhů zahrnují dihydrobenzofuranyl a pyrrolopyridinyl. Karbocyklické a heterocyklické aromatické kruhy mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami C-i_6 alkyl, C2-6 alkenyl, halogen, Ci.6 alkoxy, kyano, hydroxy, nitro, amino, W, -N(CH3)2, -NHCOC1-6 alkyl, -OCF3, -CF3, -COOCve alkyl, -OCHF2, -SCF3, -CONR19R20, -SO2NR19R20 (kde R19 a R20 nezávisle znamenají atom vodíku, Ci-6 alkyl nebo C3.g cykloalkyl), -NHSO2CH3, -SO2CH3 nebo -SCH3. Další substituent karbocyklických a heterocyklických aromatických kruhů může být -COOH. Ještě další substituenty karbocyklických a heterocyklických aromatických kruhů mohou být -CH2N(CH3)2 nebo jedna nebo více skupin -SH, kde bude zřejmé, že tato skupina může tautomerizovat za vytvoření skupiny =S.
Příklady skupiny M zahrnují tetrahydronaftalenyl.
Příklady skupiny W zahrnují piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl a piperazinyl, který může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ci.6 alkyl, halogen, nebo hydroxy.
- 13 Příklady skupiny J1 zahrnují N-(COOCH2CH3)-piperidin-4-yl, N-(CH3)-piperidin-4-yl, N-(COCH3)-piperidin-4-yl, pyrrolidin-1 -yl, tetrahydropyran-4-yl nebo N-morfolinyl. Další příklady skupiny J1 zahrnují N-(cyklopropylkarbonyl)-piperidin-4-yl, N-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl, thiopyranyl a tetrahydrothienyl.
Příklady skupiny J2 zahrnují (4-fenyl)-piperidin-1-yl, (4-COOCH2CH3)-piperazin-1-yl, (2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl-methyl))-piperidin-1 -yl, N-morfolinyl, (4-N(CH3)2)-piperidin-1 -yl, (4-(3-fluorfenyl))-piperazin-1 -yl, (4-(4-fluorfenyl))-piperazin-1-yl, (4-pyrimidinyl)-piperazin-1 -yl, (4-CH3)-piperazin-1-yl, (4-CONH2)-piperidin-1 -yl, <3,3-dimethyl)-piperidin-1 -yl, (4-COCH3)-piperazin-1-yl, (4-( 1 -pyrrolidinylkarbonylmethyl))-piperazin-1 -yl, (4-hydroxy)-piperidin-1 -yl, (4-methyl)-piperidin-1 -yl, (4-(2-furanylkarbonyl))-piperazin-1-yl, (4-benzyl)-piperazin-1-yl nebo (3-CH3SO2CH2-)-morfolin-1-yl. Další příklady skupiny J2 zahrnují thiomorfolinyl, pyrrolidinyl a benzazepinyl.
Příklady skupiny J3 zahrnují indolinyl, který může být popřípadě substituovaný.
Odkazy na alkyl zahrnují odkazy jak na přímé, tak i rozvětvené alifatické isomery odpovídající alkylové skupiny. Bude zřejmé, že odkazy na aikylen a alkoxy budou interpretovány podobně.
Odkazy na C3.8 cykloalkyl zahrnují odkazy na všechny alicyklické (včetně rozvětvených) isomerů odpovídajícího alkylu.
S výhodou R1 znamená Ci-6 alkyl (zvláště propyl), C2-6 alkenyl (zvláště kde uvedený C2_6 alkenyl je substituovaný jednou nebo více skupinami -COOR17, např. -HC=CH-COOH), C2.6 alkinyl, aryl-Y1-, heteroaryl-Y1- (zvláště kde heteroaryl znamená thiazolyl, indolyl, furanyl, dihydrobenzofuran, oxoimidazolyl, isoxazolyl, thienyl, thioxodihydroimidazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, pyrrolopyridinyl), aryl-(O)t-aryl-Y1-, aryl-(O)t-heteroaryl-Y1- (zvláště kde aryl znamená fenyl a heteroaryl znamená thiadiazolyl, pyrazolyl nebo isoxazolyl), heteroaryl-(O)t-aryl-Y1-, heteroaryl-(0)t-heteroaryl-Y1-, C2.6 alkenyl- 14 -Y1-, aryl-O-Y1- (zvláště kde aryl znamená fenyl), heteroaryl-O-Y1-, C-i_6 alkyl-SO2-Y1- (zvláště kde alkyl znamená ethyl, propyl, -CH(CH3)2 nebo -C(CH3)3), M-Y1-, J1-Y1-, j1-CO-Y1-, aryl-SO2-Y1-, alkyl-G-Y1(zvláště kde Ci_6 alkyl znamená methyl a G znamená -NR18CO-, -CONR18-, -NR18SO2- nebo -SO2NR18-), heteroaryl-G-aryl-Y1- (zvláště kde aryl znamená fenyl a heteroaryl znamená thiazolyl a G znamená -NR18SO2-), J1-SO-Y1- (zvláště kde J1 znamená 1-pyrrolidinyl), R17O(CO)-C2-6 alkenyl-Y1-, R17NHCO-Y1- (zvláště kde R17 znamená atom vodíku), C2-6 alkinyl-Y1- (zvláště -OCH nebo kde uvedený C2-6 alkinyl je substituovaný skupinou -OR17, např. HOCH2-C=C-), aryl-CO-Y1- (zvláště kde aryl znamená fenyl), C3.8 cykloalkyl-Y1- nebo C3.8 cykloalkenyl-Y1-, kde cykloalkyl nebo cykloalkenyl mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami hydroxyl nebo Ci_6 alkyl a kde C2-6 alkinyl-Y1- mohou být popřípadě substituovány skupinou -OR17.
Výhodnější skupiny R1 zahrnují 0^6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, aryl-Y1-, heteroaryl-Y1-, aryl-(O)t-aryl-Y1-, aryl-(O)t-heteroaryl-Y1-, heteroaryl-(0)t-aryl-Y1-, heteroaryl-(O)t-heteroaryl-Y1-, C2-8 alkenyl-Y1-, aryl-O-Y1-, heteroaryl-O-Y1-, Ci.6 alkyl-SO2-Y1-, M-Y1-, J1-Y1-, J1-CO-Y1- nebo C3.8 cykloalkyl-Y1- nebo C3.8 cykloalkenyl-Y1-, kde cykloalkyl nebo cykloalkenyl mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami hydroxyl nebo C1-6 alkyl.
Ještě výhodněji R1 znamená aryl-Y1-, heteroaryl-Y1, aryl-(O)t-aryl-Y1-, C3.8 cykloalkyl-Y1-, C2-6 alkenyl-Y1- nebo Ci.6 alkyl-SO2-Y1-, zvláště kde aryl znamená fenyl nebo naftyl popřípaadě substituovaný jednou nebo více skupinami alkyl (zvláště methyl), halogen (zvláště chlor, fluor a brom), CH3O-, CH3S-, F2CHO-, CH3OC(O)-, -CN, -CF3, CF3-S-, CF3-O-, nebo (CH3)2N-, a kde heteroaryl znamená pyridinyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu (zvláště chloru), a kde cykloalkyl znamená cyklohexyl. Další výhodné substituenty skupiny fenyl zahrnují -NHCOCH3 a -CONH2. Ještě další výhodné substituenty skupiny fenyl zahrnují -SO2NH2, -CONHCH3,
- 15 Φ· ·· ·· ······ ····· ·· · • · ····· · · φ
-OCH(CH3)2, -OC(CH3)3i -COOH, -CON(CH3)2i -so2ch3, -CONHCH2CH3, -CONHcyklopropyl a -SO2NHcyklopropyl. Také s výhodou R1 znamená C2.6 alkinyl-Y1-. Řada zvláště výhodných sloučenin jsou takové sloučeniny, kde R1 znamená aryl-Y1-, kde aryl znamená fenyl popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ci-6 alkyl (zvláště methyl), halogen (zvláště chlor, fluor a brom), CH3O-, CH3S-, F2CHO-, CH3OC(O)-, -CN nebo -CF3. Další nejvýhodnější substituenty skupiny fenyl zahrnují -NHCOCH3 a -CONH2. Ještě další nejvýhodnější substituent skupiny fenyl je
-SO2NH2. Nejvýhodněji R1 bude také znamenat C2_6 alkenyl-Y1(zvláště CH2=CH-Y1-), C3.8 cykloalkyl-Y1 (zvláště cyklohexyl-Y1-) a Ci_6 alkyl-SO2Y1- (zvláště CH3SO2-Y1-). Nejvýhodněji také R1 znamená C2.6 alkinyl-Y1- (zvláště HCssC-Y1).
Zvláště výhodné skupiny R1 jsou aryl-Y1- a heteroaryl-Y1-, nejvýhodněji kde aryl znamená fenyl a heteroaryl znamená 6-členný monocyklický heterocyklický aromatický kruh (nejvýhodněji tetrazolyl), kde každá z těchto skupin může být popřípadě substituována jak je uvedeno výše.
Výhodné substituenty skupiny heteroaryl zahrnují -CH3, -CONH2,
-CH2N(CH3)2, halogen (zvláště chlor), -OCH3, -COOCH3 a -NH2.
Nejvýhodnější sloučeniny jsou ty, kde kde R1 znamená fenyl-Y1-, kde fenyl je substituovaný skupinou -CONH2 nebo -CONHCH3 a tetrazolyl-Y1-, kde tetrazolyl je substituovaný skupinou methyl.
S výhodou Y1 znamená vazbu nebo Ci.6 alkylen, výhodněji 25 vazbu, methylen nebo ethylen, propylen, -C(CH3)2- nebo -CH(CH3)-, zvláště vazbu, methylen nebo ethylen, nejvýhodněji vazbu nebo methylen, zvláště methylen.
S výhodou Y2 znamená vazbu.
S výhodou Y3 znamená vazbu.
S výhodou R2 znamená atom vodíku, methyl nebo ·· 4···
hydroxypropyl, výhodněji atom vodíku nebo methyl, zvláště atom vodíku.
S výhodou R3 znamená atom vodíku nebo methyl, zvláště atom vodíku.
Také s výhodou R1 a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří skupinu vzorce J2, kde uvedený atom dusíku nahrazuje buď X1 nebo X2.
S výhodou X znamená methylen.
S výhodou R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku nebo w methyl. Nejvýhodněji R4 a R5 znamenají atom vodíku.
S výhodou Z znamená vazbu, CO, CR10R7(CH2)n, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO nebo CHR7(CH2)nCO.
Výhodněji Z znamená CO, CHR7(CH2)n, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO nebo CHR7(CH2)nCO, zvláště CH2CO, (CH2)2, (CH2)2S, (CH2)2O, (CH2)2OCO, (CH2)3CO, CO, CHR7, zvláště
CH2, CHCH3 nebo CH2CO, nejvýhodněji CH2 nebo CH2CO, zvláště CH2.
S výhodou R6 znamená C1-6 alkyl, C2.6 alkenyl, CN, aryl, heteroaryl nebo skupinu vzorce -Y2-J3, výhodněji R6 znamená fenyl (popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami halogen, fenyl nebo C2.6 alkenyl), naftyl, Ci.6 alkyl, C2.6 alkenyl, CN nebo 5-členný aromatický heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze skupiny O, N nebo S, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo skupinou Ci.6 alkyl. Zvláště výhodně R6 znamená fenyl (popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu (zvláště chloru, fluoru nebo jodu), skupinou fenyl nebo 3-CH=CH2), naftyl, indolinyl, methyl, -CH=CH2, -CN nebo thiofenyl popřípadě substituovaný atomem halogenu (zvláště chloru). Nejvýhodněji R6 znamená indolinyl (zvláště indolin-1-yl) nebo také znamená fenyl substituovaný jednou nebo více skupinami halogen (např. chlor nebo
- 17 ·« 44 44 4444 > 4 · 4 4 · » 4 444 · · 4 » 4 4 4 4 4 4 4 » 4 4 4 4 4 4 4
44 44 44 fluor), zvláště dichlorfenyl, 3-chlorfenyl, 5-chlorthiofenyl, 4-fluorfenyl a
3,4-difluorfenyI, nejvýhodněji dichlorfenyl, zvláště 3,4-dichlorfenyl.
S výhodou R7 znamená atom vodíku, methyl, COOC1-6 alkyl nebo CONR1R9, výhodněji atom vodíku, COOC-|.6 alkyl nebo
CONR8R9, nejvýhodněji atom vodíku, COOEt nebo CONR8R9, zvláště atom vodíku.
S výhodou R8 a R9 znamenají atom vodíku.
S výhodou R10 znamená atom vodíku.
S výhodou R11 a R12 nezávisle znamenají atom vodíku nebo 10 methyl.
S výhodou R13 a R14 nezávisle znamenají atom vodíku nebo methyl.
S výhodou R15 a R16 nezávisle znamenají atom vodíku nebo methyl, nebo R15 a R16 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, mohou tvořit morfolinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh, zvláště atom vodíku nebo methyl.
S výhodou R17 znamená atom vodíku.
S výhodou R18 znamená atom vodíku.
S výhodou R19 a R20 nezávisle znamenají atom vodíku, Ci.6 alkyl 20 nebo C3.8 cykioalkyl, zvláště atom vodíku, cyklopropyl nebo methyl.
Zvláště výhodně R19 a R20 znamenají atom vodíku.
S výhodou Rc znamená atom vodíku nebo methyl, zvláště atom vodíku.
S výhodou Rd znamená atom vodíku nebo methyl, zvláště atom 25 vodíku.
S výhodou a a b obě znamenají 1. S výhodou n znamená 0, 1 nebo 2.
- 18 • 99 »· ··
9 · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 999
9999
9 9 • 99
9 9 9 9 9
999 99 99 99
S výhodou p + q je celé číslo od 0 do 2, výhodněji, p a q nezávisle znamenají 0 nebo 1 tak, že p + q je celé číslo od 0 do 1.
S výhodou t znamená 0.
S výhodou W znamená pyrrolidinyl nebo piperidinyl, zvláště pyrrolidinyl.
S výhodou X1 znamená atom kyslíku, atom dusíku nebo NR11.
S výhodou X2 znamená CH2, atom kyslíku, atom dusíku nebo
NR12.
S výhodou m1 a m2 nezávisle znamenají celé číslo od 1 do 2 tak, že m1 + m2 je v -rozmezí od 3 do 4.
S výhodou J1 znamená piperidinyl (zvláště piperidin-4-yl) nebo tetrahydropyranyl (zvláště tetrahydropyran-4-yl) popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami -COOCH2CH3, -COOtBu, -CH3, -COCH3i -SO2N(CH3)2, -SO2CH3, -COfenyl nebo 3,5-dimethylísoxazol-4-ylsulfonyl. Také s výhodou J1 znamená morfolinyl, thiopyranyl nebo tetrahydrothienyl, který může být popřípadě substituovaný jako výše (zvláště dioxidotetrahydrothienyl).
Výhodné substituenty pro J1 zahrnují -CH2-aryl (zvláště kde aryl znamená fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, např. dichlorfenyl), skupinou -COcyklopropyl nebo -Y3-SO2heteroaryl (zvláště kde heteroaryl znamená dimethylisoxazolyl).
S výhodou J2 znamená piperidinyl (zvláště piperidin-1-yl), morfolinyl (zvláště N-morfolinyl) nebo piperazinyl (zvláště piperazin-1yl) popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami fenyl, -COOCH2CH3, -N(CH3)2, fluorfenyl, -CH3, -CONH2, -COCH3, - CH2CO-(N-pyrrolidinyl), hydroxy, -CO-(2-furan), benzyl nebo -CH2SO2CH3. S výhodou J2 také znamená thiomorfolinyl, pyrrolidinyl nebo benzazepinyl popřípadě substituovaný podobným způsobem.
Jiné výhodné substituenty pro J1 zahrnují skupiny halogen (zvláště fluor), -COOCH2CH3, -CO-furoyl, -SO2CH3, -pyridinyl-CH3
- 19 ·· 99 99 ···· • « · · 9 9 9
9 9 999 9 9 9
9999 9999
99 99 99 nebo οχο.
S výhodou J3 znamená indolinyl, zvláště indolin-1 -yl.
Vhodné soli sloučenin vzorce (I) zahrnují fyziologicky přijatelné soli a soli, které nemusí být fyziologicky přijatelné, ale mohou být použity pro přípravu sloučeniny vzorce (I) a jejich fyziologicky přijatelných solí. V případě potřeby mohou být adiční soli s kyselinami odvozeny od anorganických nebo organických kyselin, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, acetáty, benzoáty, citráty, sukcináty, laktáty, tartráty, fumaráty, maieáty, 1hydroxy-2-naftoáty, palmoáty, methansulfonáty, formáty nebo trifluoracetáty. Příklady solvátů zahrnují hydráty.
Jestliže sloučeniny vzorce (I) obsahují chirální centra, vynález zahrnuje směsi enantiomerů (včetně racemických směsí) a diastereoisomerů stejně jako jednotlivé enantiomery. Obecně je výhodné používat sloučeninu vzorce (I) ve formě jediného enantiomerů.
Sloučeniny vzorce (I) a jejich soli a solváty mohou být připraveny dále popsanými způsoby, které tvoří další předmět vynálezu.
Způsob podle vynálezu pro přípravu sloučeniny vzorce (I) zahrnuje následující kroky:
(a) provede se reakce sloučeniny vzorce (II)
H (ID kde R1, R2, R3, R4, R5, X, a a b jsou jak definováno výše, nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou vzorce
• • · · • 9 9 ·· • • 9 · • 99 9 9 9999 9
• 9 9 • 9 999 9 9 9
• 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
M· • 9 • 9 99 99 9 9
L1-Z-R6, kde Z a R6 jsou jak definováno výše a L1 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu;
nebo (b) vytvoří se sloučenina vzorce (I), kde R2 znamená atom 5 vodíku, reakcí sloučeniny vzorce (III)
Z (lil)
Rs kde R3, R4, R5, R6, Z, X, a a b jsou jak definováno výše, nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou vzorce
R1-N=C=O, kde R1 je jak definováno výše; nebo (c) provede se reakce sloučeniny vzorce (IV)
(IV) kde R3, R4, R5, R, Z, X, a a b jsou jak definováno výše nebo jejího chráněného derivátu, a L2 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, nebo její chráněný derivát, se sloučeninou vzorce (V)
R1\ (V) • ·· 44 ·· ·· 4··· • 444 444 44 4
4 4 4 4 444 4 4 4
444 4444 4444
444 44 44 44 44 44
-21 kde R1 a R2 jsou jak definováno výše nebo (d) provede se reakce sloučeniny vzorce (VI)
Rk
1’ (VI) kde R1 a R2 jsou jak definováno výše a L3 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, nebo jejího chráněného derivátu, se io sloučeninou vzorce (III), nebo jejím chráněným derivátem, nebo (e) odstraní se ochranná skupina z chráněné sloučeniny vzorce (I); nebo (f) provede se přeměna na jiné sloučeniny vzorce (I).
Autoři vynálezu také poskytují další způsob podle vynálezu pro 15 přípravu sloučeniny vzorce (I), který zahrnuje následující kroky:
(g) vytvoří se sloučenina vzorce (I), kde R1 a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří skupinu vzorce J2, kde uvedený atom dusíku nahrazuje buď X1 nebo X2, reakcí sloučeniny vzorce (IV) nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou vzorce J2H za předpokladu, že sloučenina vzorce J2H má volnou-NH skupinu; nebo (h) vytvoří se sloučenina vzorce (I), kde Z znamená CR10R7(CH2)n, kde R10 znamená atom vodíku, reakcí sloučeniny vzorce (II) nebo jejího chráněného derivátu se sloučeninou vzorce R7CO(CH2)nR5, a potom se redukuje získaný imin; nebo 25 (i) vytvoří se sloučenina vzorce (I), kde R1 znamená C1-6 alkyl-G-Y1-, kde G znamená -NR18CO-, reakcí sloučeniny vzorce (VII) • 99 ·9 ·· 999999
9·· 999 99 9 • 9 9 9 9999 9 9 9
999 9999 9999
999 99 ·· 99 ·· 99
-22 ο
ζ (VII)
R6 nebo jejího chráněného derivátu, kde R2, R3, R4, R5, R6, Y1 X, Z, a a b jsou jak definováno výše, se sloučeninou vzorce C-i_6 alkyl-NHR18.
Způsob (a) se může provádět v přítomnosti inertního w rozpouštědla jako je Ν,Ν-dimethylformamid, popřípadě v přítomnosti báze jako je Ν,Ν-diisopropylethylamin, při vhodné teplotě, např. teplotě laboratoře. Příklady vhodných odštěpitelných skupin (L1) zahrnují halogen, např. chlor.
Způsob (b) se může provádět v přítomnosti inertního 15 rozpouštědla, např. dichlormethanu, při vhodné teplotě, např. teplotě laboratoře.
Způsoby (c) a (d) se mohou typicky provádět v přítomnosti vhodné báze např. pyridinu, při vhodné teplotě, např. 110 °C, kde odštěpitelné skupiny L2 a L3 mohou znamenat 4-nitrofenoxy.
Alternativně, jestliže L2 a L3 znamenají 4-nitrofenoxy, mohou vhodné podmínky zahrnovat použití Ν,Ν-diisopropylethyIaminu jako vhodné báze a dichlormethanu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu jako vhodného rozpouštědla. Alternativně, jestliže L2 a L3 jsou na Merrifieldovu pryskyřici navázané skupiny 4-thiofenoxy, se mohou způsoby (c) a (d) provádět s vhodným aditivem, např. N-methylpyrrolidinonem, v mikrovlnné troubě, například při výkonu 600 W po dobu 5 min. Další vhodné odštěpitelné skupiny zahrnují imidazolyl. Jestliže L2 nebo L3 znamenají imidazolyl, vhodné podmínky znamenají použití 1,1’-karbonyldiimidazolu ve vhodných rozpouštědlech jako je
3o dichlormethan a Ν,Ν-dimethylformamid při vhodné teplotě, např. mezi *· ···· »· · · «.·· ·· · » * · · » .·· · · · * « · ·» «· ··· » · ··· ·»·· «··♦ ··· ·· ·· «· ·· ··
- 23 O °C a 22 °C.
Při způsobu (e) je možno nalézt příklady ochranných skupin a způsoby jejich odstraňování v publikaci T. W. Green a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“ (J. Wiley and Sons, 3.
vyd., 1999). Mezi vhodné ochranné skupiny aminové skupiny patří sulfonyl (např. tosyl), acyl (např. benzyloxykarbonyl nebo tbutoxykarbonyl) a arylalkyl (např. benzyl), které mohou být odstraněny podle potřeby hydrolýzou nebo hydrogenolýzou. Jiné vhodné ochranné skupiny aminové skupiny zahrnují trifluoracetyl (-COCF3), který může io být odstraněn bazicky katalyzovanou hydrolýzou nebo benzylová skupina navázaná na pevnou fázi pryskyřice, jako je na Merrifieldovu pryskyřici navázaná skupina 2,6-dimethoxybenzyl (Ellmanova propojovací skupina) nebo skupina 2,6-dimethoxy-4-[2-(polystyrylmethoxy)ethoxy]benzyl, které mohou být odstraněny kyselou hydrolýzou, například kyselinou trifluoroctovou.
Způsob (f) se může provádět s použitím běžných postupů chemické přeměny, jako je epimerace, oxidace, redukce, alkylace, nukleofilní aromatická substituce, hydrolýza esteru nebo tvorba amidové vazby. Alternativní podmínky pro způsob (f) zahrnují adici nebo odstranění a sulfonylaci t-butoxykarbonylové skupiny.
Způsob (g) se může provádět identickým způsobem jako jsou podmínky popsané výše pro způsoby (c) a (d).
Způsob (h) se může provádět v přítomnosti vhodné kyseliny, např. octové kyseliny a vhodného redukčního činidla, např.
triacetoxyborohydridu sodného ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormethanu, při vhodné teplotě, např. teplotě laboratoře.
Způsob (i) se může provádět v přítomnosti vhodného vazebného činidla, např. 1,1’-karbonyidiimidazolu a vhodného rozpouštědla, např. Ν,Ν-dimethylformamidu, při vhodné teplotě, např. teplotě laboratoře.
Sloučeniny vzorce (II) ve formě R-isomeru, kde R2 a R3 obě
- 24 • 9« *· 0 4 9 0 0 0*0
00·«·00 90 0
4« 0 · 000 0 0 0
0 0 00 0 0 >0 0 000 >* 90 09 04 09 znamenají atom vodíku, X znamená methylen, a a b znamenají 1 a R4 a R5 obě znamenají atom vodíku, mohou být připraveny následujícím způsobem:
nh2 k, /-o (S)'|
Krok (i) R1NCO (S) n o
A.
(R) r,
R<
Krok (ii) π π (Vlil) (IX) (lip kde R1 je jak definováno výše a P’ je vhodná ochranná skupina, io např. benzyl.
Sloučeniny vzorce (Vlil) mohou být připraveny jak je popsáno v EP 0995746.
Krok (i) typicky zahrnuje použití inertního rozpouštědla, např. dichlormethanu, při vhodné teplotě, např. teplotě laboratoře. Krok (ii) typicky zahrnuje jednoduchou reakci odstranění ochranné skupiny, která se např. může provést použitím 10% paladia na aktivním uhlí, v přítomnosti amoniumformátu a vhodného rozpouštědla, např. ethanolu.
Sloučeniny vzorce (ll)a ve formě S-isomeru, kde R1 je jak definováno výše, mohou být připraveny analogickými způsoby.
Sloučeniny vzorce (IV) mohou být připraveny podle následujících postupů:
o W (IV) •· ····
4 4 4 4 9 »4 4 • 4 4 4 · 444 4 4 4
444 44 444 4 4
444 9444 4444
444 44 44 44 44 44
- 25 kde R3, R4, R5, R6, X, a, b a Z jsou jak definováno výše a L2 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jak je definováno výše, např. 4-nitrofenoxy nebo na Merrifieldovu pryskyřici navázaná skupina 4thiofenoxy, a L4 znamená odštěpitelnou skupinu labilnější než L2, např. chlor nebo 4-nitrofenoxy. Jestliže L2 znamená 4-nitrofenoxy a L4 znamená chlor, krok (i) může být provádět ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormeíhan v přítomnosti báze jako je triethyiamin při vhodné teplotě jako je laboratorní teplota. Jestliže L2 znamená na Merrifieldovu pryskyřici navázanou skupinu 4-thiofenoxy a L4 znamená 4-nitrofenoxy, krok (i) se může provádět ve vhodném rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid při vhodné teplotě jako je laboratorní teplota. Alternativně L2 a L4 mohou znamenat imidazol, kde krok (i) se může provádět použitím 1 ,Γ-karbonyldiimidazolu, ve vhodném rozpouštědle, např. směsi dichlormethanu a N,N’-dimethylformamidu při vhodné teplotě, např. mezi 0 °C a 22 °C.
Sloučeniny vzorce (III) se mohou používat v chráněné formě, např. jestliže je aminová skupina chráněná, jestliže R3 znamená atom vodíku. Vhodné ochranné skupiny jsou skupiny popsané výše.
Sloučeniny vzorce (III) mohou být připraveny následujícími způsoby:
kde R3, R4, R5, R6, X, a, b a Z jsou jak definováno výše a L’ znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, např. chlor a P2 znamená vhodnou ochrannou skupinu, např. skupinu uvedenou výše jako je -COCF3. Krok (i) zahrnuje použití vhodného rozpouštědla, např. N,N- 26 10
-dimethylformamidu v přítomnosti vhodných činidel, jako jodidu sodného a uhličitanu draselného, při vhodné teplotě, např. laboratorní teplotě. Krok (ii) zahrnuje odstranění ochranných skupin za běžných podmínek vhodných pro příslušné ochranné skupiny. Jestliže P2 znamená -COCF3, ochranné skupiny se mohou odstranit použitím vody a methanolu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě laboratoře. Sloučeniny vzorce (III), kde Z znamená CR10R7(CH2)n (kde R10 znamená atom vodíku), mohou být také připraveny redukční aminací sloučeniny vzorce (XI) v analogickým způsobem, jak bylo popsáno ve způsobu (h) výše.
Sloučeniny vzorce (III), kde R3 znamená atom vodíku, X znamená methylen, a a b jsou 1 a R4 a R5 jsou obě navázané na morfolinový kruh v poloze 5, mohou být připraveny následujícím způsobem:
kde R6 a Z jsou jak definováno výše a L1 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, např. chlor. Krok (i) zahrnuje zahřívání v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě mezi 50 a 60 °C. Krok (ii) zahrnuje zahřívání s 2-(oxiran-2-ylmethyl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dionem při 80 °C pod dusíkem, a potom míchání s koncentrovanou kyselinou sírovou při 150 °C.
Sloučeniny vzorce (III), kde R3 znamená H, mohou být připraveny následujícím způsobem:
kde R4, R5, R6, X, a, b a Z jsou jak definováno výše a L1 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, např. chlor. Krok (i) zahrnuje zahřívání sloučeniny vzorce (XIV; Merrifieldova pryskyřice) s uhličitanem sodným ve vhodném rozpouštědle, např. dimethylsulfoxidu, při vhodné teplotě, např. 150 °C. Krok (ii) zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (XV) se sloučeninou vzorce (XVI) v přítomnosti vhodného rozpouštědla, např. tetrahydrofuranu, při vhodné teplotě, např. teplotě laboratoře. Krok (iii) zahrnuje použití vhodného rozpouštědla, např. Ν,Ν-dimethylformamidu a vhodné báze, např. Ν,Ν-diisopropylethylaminu při vhodné teplotě, např. 70 °C, a potom odstranění ochranných skupin za běžných podmínek pro ochranné skupiny Merrifieldovy pryskyřice, např. kysele katalyzovanou hydrolýzou.
Sloučeniny vzorce (VII) mohou být připraveny následujícím postupem:
Z (VII)
Rs kde R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Z, X, a a b jsou jak definováno výše,
L1 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, např. 4-nitrofenoxy a P3 znamená vhodnou ochrannou skupinu, např. Ci„6 alkyl, s výhodou tbutyl.
Krok (i) typicky zahrnuje použití vhodné báze, např. N,N15 diisopropylethylaminu a vhodného rozpouštědla, např. dichlormethanu při vhodné teplotě, např. teplotě laboratoře.
Krok (ii) typicky zahrnuje použití vhodného kyselého činidla, např. 4M chlorovodíku v dioxanu při vhodné teplotě, např. teplotě laboratoře.
Sloučeniny vzorce (V), (VI), (Vlil), (X), (XI), (XII), (XIV), (XVI) a (XVIII) jsou buď známé nebo mohou být připraveny známými postupy.
Sloučeniny vzorce L1-Z-R6, R1N=C=O, R7CO(CH2)nR6, Cve alkylNHR18, a J2-H jsou také buď známé nebo mohou být připraveny známými postupy.
Sloučeniny vzorce (II) mohou být připraveny způsoby analogickými výše popsaným způsobům pro výrobu sloučenin vzorce (I), s použitím standardních postupů navazování a odstraňování ochranných skupin. Např. použitím vhodné ochrany morfolinové
skupiny NH, je ochrana t-butoxykarbonylovou skupinou.
Sloučeniny vzorce (II), (III), (IV) a (VII) v chráněné a nechráněné formě a jejich soli a solváty tvoří také provedení vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být testovány na biologickou aktivitu in vitro a in vivo některým z následujících testů:
(a) Vazebný test CCR-3
Pro testování afinity nových sloučenin k CCR-3 byl použit test kompetitivní vazby SPA (scintillation proximity assay) pro CCR-3.
Membrány připravené z buněk K562 stabilně exprimující CCR-3 (2,5 pg/jamku) byly smíseny s 0,25 mg/jamku kuliček SPA s aglutininem pšeničných klíčků (Amersham) a inkubovány ve vazebném pufru (HEPES 50 mM, CaCI2 1 mM, MgCI2 5 mM, 0,5% BSA) při 4 °C
1,5 hod. Po inkubaci bylo přidáno 20 pM [125l] eotaxinu (Amersham) a stoupající koncentrace sloučenin (1 pM až 30 μΜ) a destičky byly inkubovány 2 hod při 22 °C a počítány na čítači Microbeta plate counter. Celkový objem testu byl 100 pl. Údaje kompetitivní vazby byly analyzovány proložením údajů čtyřparametrovou logistickou rovnicí. Údaje jsou prezentovány jako střední hodnoty plC5o (záporný logaritmus koncentrace sloučeniny, která inhibuje o 50 % vazbu [125l] eotaxinu z alespoň dvou experimentů).
(b) Test chemotaxe eosinofilů
Sloučeniny byly hodnoceny z hlediska jejich schopnosti inhibovat chemotaxi eosinofilů. Eosinofily byly vyčištěny z lidské periferní krve standardní metodou oddělení buněk CD16 s použitím kolony Miltenyi cell separation column a magnetického separátoru Super Macs magnet popsaného dříve (Motegi & Kita, 1998; J. Immunology. 161: 4340 - 6). Buňky byly resuspendovány v médiu
RPMI 1640/10% FCS a inkubovány s kalceinem AM (Molecular
- 30 • ·· ·
Probes) při 37 °C 30 min. Po inkubaci byly eosinofily centrifugovány při 400 g 5 min a resuspendovány v médiu RPMI/FCS na koncentraci 2,2 milion/ml. Buňky byly potom inkubovány v přítomnosti stoupající koncentrace sloučenin (1 pM až 30 μΜ) při 37 °C 30 min. Pro zjištění kontrolních reakcí byly buňky inkubovány pouze s médiem RPMI/FCS. Agonista eotaxinu (buď křivka závislosti na koncentraci nebo pro křivky funkční inhibice koncentrace EC8o) byl přidáván do dolní komůrky 96jamkové destičky pro zjišťování chemotaxe (5 pm filtr: Receptor Technologies). Eosinofily (50 μΙ v koncentraci 2 miliony/ml) byly io přidávány do horní komůrky destičky s filtrem a inkubovány pří 37 °C 45 min. Buňky, které zůstaly na horní části filtru pro chemotaxi byly odstraněny a počet eosinofilů, které migrovaly, byl zjišťován odečítáním destičky na fluorescenčním čtecím zařízení pro destičky. Inhibiční křivky pro zjištění účinnosti sloučenin na chemotaxi eosinofilů byly analyzovány proložením údajů čtyřparametrovou logistickou rovnicí. Funkční hodnoty pK·, (fpK,) byly vypočteny pomocí následující rovnice (Lazareno & Bírdsall, 1995. Br. J. Pharmacol 109: 1110 - 9).
fpKi = IC [agonista] EC (c) Ovalbuminový model na morčatech
Inhibice infiltrace eosinofilů a hyperreaktivita u morčete
Při způsobu založeném na způsobu popsaném autory Danahay a další, 1997, byl morčatům senzitizovaným ovalbuminem podáván mepyramin (30 mg kg'1 i.p.) pro ochranu proti anafylatickému bronchospazmu. Testované sloučeniny rozpuštěné v 10% DMSO a 90% PEG200, byly podávány orálně 30 min před podáním ovalbuminu (10 min vdechování aerosolu vytvořeného z 0,5% roztoku ovalbuminu). Hyperreaktivita dýchacích cest na látku napodobující thromboxan
- 31 U46619 byla měřena 24 hod po testovacím podání ovalbuminu u volných zvířat použitím celotělního plethysmografu (Buxco Ltd., USA). Morčata byla potom usmrcena a byl proveden výplach plic. Pro kapalinu z bronchoalveolárního výplachu byly potom získány diferenciální počty leukocytů a bylo zjištěno procento snížení akumulace eosinofilů (Sanjar a další, 1992). Údaje byly prezentovány jako inhibiční efekt specifikované dávky vyjádřené jako procenta reakce proti kontrole s vehikulem.
Příklady stavů onemocnění, při kterých mají sloučeniny podle io vynálezu potenciální prospěšné protizánětlivé účinky, zahrnují onemocnění respiračního traktu jako je bronchitida (včetně chronické bronchitidy), astma (včetně alergeny indukovaných astmatických reakcí), chronické obstruktivní plicní onemocnění (COPD) a rýma. Další onemocnění respiračního traktu, při kterém mají sloučeniny podle vynálezu potenciální prospěšné účinky, je zánět dutin. Jiné relevantní stavy onemocnění zahrnují onemocnění gastrointestinálního gtraktu, jako jsou zánětlivá onemocnění střev včetně onemocnění zánětlivého střeva (např. Crohnova nemoc nebo ulcerativní kolitida) a sekundárnícvh střevních zánětlivých onemocnění po vystavení záření nebo expozici alergenům. Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále použity pro léčení nefritidy, kožních onemocnění jako je lupénka, ekzém, alergická dermatitida a hypersenzitivních reakcí a onemocnění centrálního nervového systému se zánětlivou složkou, jako je např. Alzheimerova choroba, meningitida, roztroušená skleróza a demence způsobená AIDS. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také používány při léčení nosních polypů, konjunktivitidy nebo svědění.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále použitelné při léčení virových onemocnění jako je infekce HIV.
3o Další příklady onemocnění, při kterých mají sloučeniny podle vynálezu potenciální prospěšné účinky, zahrnují kardiovaskulární stavy
• · ·· ···· • · · 9 ·
999 9 9 · • 9 · · 9 · « • ·9 9999 jako je ateroskleróza, periferní cévní onemocnění a idiopatický hypereosinofilní syndrom. Další onemocnění, při kterých mohou být sloučeniny podle vynálezu prospěšné, jsou jiné hypereosinofilní choroby jako je Churg-Straussův syndrom. Navíc se eosinofilie běžně nalézá u parazitických onemocnění, zvláště infekcí hlísty, takže sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použitelné při léčbě zánětu v důsledku hypereosinofilních onemocnění jako je hydatidní cysta (Echinococcus sp.), infekce tasemnicí (Taenia sp.), motolicí (schistosomiáza) a nematody (háďátky) jako je: měchovec io (Ancylostoma sp.), Ascaris, Strongyloides, Trichinella, a zvláště lymfatická filariáza, např. Onchocerca, Brugia, Wucheria (elefantiáza).
Sloučeniny podle vynálezu se mohou také používat jako imunosupresivní prostředky a mají tedy využití při léčení autoimunitních onemocnění jako je odmítání tkáňových alograftů po transplantaci, revmatoidní artritida a diabetes.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity při inhibici metastáz.
Mezi onemocnění zvláštní důležitosti patří astma, COPD a zánětlivá onemocnění horního respiračního traktu včetně sezónní a celoroční rýmy. Onemocnění zvláštní důležitosti zahrnují astma a zánětlivá onemocnění horního respiračního traktu a sezóznní a celoroční rýmu. Další důležitá onemocnění jsou také zánětlivá onemocnění gastrointestinálního traktu jako je zánětlivé onemocnění střev.
Bude zřejmé, že odkazy na léčení znamenají také prevenci stejně jako léčení již vyvinutých stavů.
Jak je uvedeno výše, sloučeniny vzorce (I) jsou použitelné jako léčiva, zvláště protizánětlivé prostředky.
V dalším provedení vynálezu se tedy poskytuje sloučenina vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát pro použití
- 33 • ·4 44 44
4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 444 • 4 4 4 4 4 4
444 44 44 44
4444
4 4
4 4
4 4 4
44 jako léčivo, zvláště při léčení pacientů trpících zánětlivými stavy jako je např. astma nebo rýma.
Podle dalšího provedení vynálezu se poskytuje použití sloučeniny vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení pacientů trpících zánětlivými stavy jako je astma nebo rýma.
V dalším nebo alternativním provedení se poskytuje způsob léčení člověka nebo zvířete trpících zánětlivým stavem jako je astma nebo rýma, kde tento způsob zahrnuje podání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solvátu člověku nebo zvířeti.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být např. formulovány pro podávání jakýmkoli běžným způsobem, takže vynález zahrnuje také farmaceutické prostředky pro použití v protizánětlivé terapii obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát, v přípaadě potřeby s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými ředivy nebo nosiči.
V dalším provedení se poskytuje také způsob přípravy takového farmaceutického prostředku, který zahrnuje míšení složek.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být např. formulovány pro orální, inhalační, intranazální, bukální, parenterální nebo rektální podávání, s výhodou pro orální podávání.
Tablety a kapsle pro orální podávání mohou obsahovat běžné pomocné látky jako jsou pojivá, například sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragakant, sliz nebo škrob, celulóza nebo polyvinylpyrrolidon; plniva, například laktózu, mikrokrystalickou celulózu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol; kluzné látky, například stearan hořečnatý, kyselinu stearovou, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý; rozvolňovadla, například bramborový škrob, sodnou sůl kroskarmelózy nebo sodnou sůl glykolátu škrobu; nebo smáčedla jako * »« ·♦ ·· ·· ··«· • · · · «·« · · φ • * · · · ··· · · · • » · ···· ···· ····· ♦· ·· ·* · ·
- 34 je laurylsulfát sodný. Tablety mohou být potahovány způsoby známými v oboru. Orální kapalné prostředky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být ve formě suchého produktu pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné preparáty mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendující látky, například sorbitolový sirup, methylcelulóza, glukózový/cukerný sirup, želatina, hydroxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky; emulgační látky, například lecithin, sorbitanmonooleát nebo akácie; nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery, propylenglykol nebo ethylalkohol; nebo ochranné látky, například methyl- nebo propyl-g-hydroxybenzoáty nebo kyselinu sorbovou. Preparáty mohou také podle potřeby obsahovat pufrační soli, příchuti a/nebo sladidla (např. mannitol).
Pro bukální podávání mohou být sloučeniny ve formě tablet nebo pastilek formulovaných běžným způsobem.
Sloučeniny mohou být také formulovány jako čípky, např. s obsahem běžných čípkových základů jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány pro parenterální podávání jednorázovou injekcí nebo kontinuální infuzí a mohou být předkládány v jednotkové dávkové formě, např. jako ampule, lahvičky, maloobjemové infuze nebo předplněné stříkačky, nebo v zásobnících pro více dávek s přidanými ochrannými látkami. Sloučeniny mohou mít formy jako roztoky, suspenze nebo emulze ve vodných nebo nevodných nosičích, a mohou obsahovat formulační pomocné látky jako jsou antioxidanty, pufry, antimikrobiální látky a/nebo prostředky pro úpravu osmotického tlaku. Účinná látka může být alternativně ve formě prášku pro rekonstituci vhodným vehikulem, např. sterilní apyrogenní vodou, bezprostředně před použitím. Pevná ·· · 4 · 4 4 · · · 4 · *44 4 4 4 4 4 4 4 4 ··· 44 ·4 44 44 44
- 35 suchá forma se může připravovat plněním sterilního prášku asepticky do jednotlivých nádobek nebo aseptickým plněním sterilního roztoku do každé nádobky a lyofilizací.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být také používány v kombinaci s jinými terapeutickými látkami, např. protizánětlivými látkami (jako jsou kortikosteroidy (např. flutikasonpropionát, beklomethasondipropionát, mometasonfuroát, triamcinolonacetonid nebo budesonid) nebo látky NSAID (např. kromoglykát sodný, nedokromil sodný, inhibitory PDE-4, antagonisté io leukotrienů, inhibitory iNOS, inhibitory tryptázy a elastázy, antagonisté beta-2 integrinu- a agonisté adenosinu 2a)) nebo beta-adrenergní látky (jako je salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol nebo terbutalin a jejich soli), antihistaminika (např. methapyrilen nebo loratadin) nebo protiinfekční látky (např. antibiotika, antivirové látky).
Bude zřejmé, že pokud se sloučeniny podle vynálezu podávají v kombinaci s jinými terapeutickými látkami normálně podávanými inhalační nebo intranazální cestou, výsledný farmaceutický prostředek se může také podávat inhalačně nebo intranazálně.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vhodně podávat v množství např. 0,001 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,01 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, 1 až 4 x denně. Přesná dávka bude samozřejmě záviset na věku a stavu pacienta a použitém způsobu podání.
Sloučeniny podle vynálezu mají výhodu v tom, že mohou být účinnější, mají vyšší selektivitu, méně vedlejších účinků, delší dobu působení, lepší biologickou dostupnost při orálním podávání, snadnější a ekonomičtější syntézu nebo jiné lepší vlastnosti ve srovnání s podobnými známými sloučeninami.
Vynález bude nyní ilustrován na následujících příkladech.
- 36 • 9 ·· 99 • 9 9 9 9 · • * · · 9·· 9 • 999 99 999 • · 9 9 9 9 9 ·· 99 99 ·· 9999
Příklady provedení vynálezu
Obecné údaje o experimentech
Standardní kolona, podmínky a eluent automatické preparativní HPLC
Automatická preparativní kapalinová chromatografie s vysokou 5 účinností (autoprep. HPLC) byla prováděna na koloně Supelco+ 5 pm (100 mm x 22 mm vnitřní průměr) s elucí směsí rozpouštědel se složením (i) 0,1% kyselina trifluoroctová ve vodě, a (ii) 0,1% kyselina trifluoroctová v acetonitrilu, přičemž složení eluentu se vyjadřuje jako procento složky (ii) ve směsi rozpouštědel, při průtoku 4 ml za minutu.
Automatická preparativní HPLC s analýzou hmotnostní spektrometrií, kolona, podmínky a eluent
HPLC s vysokou účinností typu mass directed automated preparative HPLC byla prováděna na koloně LCABZ+ 5 pm (5 cm x
10 mm vnitřní průměr), s použitím gradientově eluce se dvěma systémy rozpouštědel: (A) 0,1% kyselina mravenčí ve vodě, a (B) 95% acetonitril a 0,5% kyselina mravenčí ve vodě, při průtoku 8 ml min'1. Hmotnostní spektrometrie se prováděla na přístroji VG Platform Mass Spectrometer, s detektorem HP1100 Diodě Array Detector a zařízením
Accurate Flow Spiitter.
Systém LC/MS
Byly použity tři alternativní systémy hmotnostní spektroskopie s kapalinovou chromatografií (LC/MS):
Systém A
Tento systém využívá kolonu 3 pm ABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm vnitřní průměr), s elucí směsí rozpouštědel: A - 0,1 % obj./obj. kyseliny mravenčí + 0,077% hmotn./obj. octanu amonného ve vodě; a B - 95 : 5 acetonitril : voda + 0,05% obj./obj. kyseliny mravenčí, při průtoku 3 ml
• 9 • 9 9· • • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 999 99
9 9 9 9
9 · 9 9 • 9 9 9 9
• · • 9 99 9 9 9 9
- 37 za minutu. Bylo použito následujícího gradientu: 100 % A po dobu 0,7 min; směs A + B, profil gradientu 0 až 100 % B po dobu 3,5 min; zdržení při 100 % B 1,1 min; návrat na 100 % A během 0,2 min.
Systém B
Tento systém využívá kolonu 3 pm ABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm vnitřní průměr), s elucí směsí rozpouštědel: A - 0,1% obj./obj. kyseliny mravenčí + 0,077% hmotn./obj. octanu amonného ve vodě; a B - 95 : 5 acetonitril : voda + 0,05% obj./obj. kyseliny mravenčí, při průtoku 1 ml za minutu. Používá se následující gradient: 100 % A 1,0 min; směs A + B, profil gradientu 0 až 100 % B po dobu 9,0 min; zdržení na 100 % B 3,0 min; návrat na 100 % A v průběhu 2,0 min.
Systém C
Tento systém využívá 3 pm kolonu ABZ+PLUS (3,3 cm x
4,6 mm), s elucí směsí rozpouštědel: A - 0,1% obj./obj. kyseliny mravenčí + 0,077% hmotn./obj. octanu amonného ve vodě; a B - 95 : 5 acetonitril : voda + 0,05% obj./obj. kyseliny mravenčí, při průtoku 1 ml za minutu. Používá se následující gradient: 100 % A 2,0 min; směs A+B, profil gradientu 0 až 100 % B 20 min; zdržení na 100 % B 5,0 min; návrat na 100 % A během 2,0 min; zdržení na 100 % A 1,0 min.
Všechny systémy LC/MS využívají mikrohmotnostní spektrometr v modu elektrorozprašovací ionizace, přepínání kladných a záporných iontů, rozmezí hmotností 80 až 1000 atomových hmotnostních jednotek.
Hmotnostní spektra s teplotním rozprašováním
Hmotnostní spektra s teplotním rozprašováním byla zjišťována na přístroji HP 5989A engine mass spectrometer, +ve thermospray, teplota zdroje 250 °C, teploty vzorku 120 °C (stem), 190 °C (tip), rozmezí hmotností detekce 100 až 850 atomových hmotnostních jednotek. Sloučeniny byly nastřikovány v objemu 10 pl směsi
- 38 rozpouštědel obsahující 65 % methanolu a 35 % 0,05M vodného octanu amonného, při průtoku 0,7 ml/min.
Automatická preparativní HPLC na koloně s normálními fázemi podmínky
Automatická preparativní kapalinová chromatografie s vysokou účinností s normálními fázemi (normál phase autoprep HPLC) se prováděla na koloně Nucleosil silica 5 pm (100 mm x 20 mm vnitřní průměr) s elucí dvoustupňovém gradientem ethylacetát : heptan (i) 0% až 25% ethylacetát během 7 min a potom (ii) 25% až 100% ethylacetát v průběhu 5,5 min; při průtoku 30 ml/min.
Analytická HPLC s normálními fázemi
Automatická analytická kapalinová chromatografie s vysokou účinností s normálními fázemi (normál phase analytical HPLC) byla prováděna s použitím kolony Nucleosil silica 3 pm (150 mm x 4,6 mm) s elucí dvoustupňovým gradientem ethylacetát : heptan (i) 0% až 40% ethylacetát během 7 min a potom (ii) 40% až 100% ethylacetát během 2,5 min; při průtoku 2 ml/min.
Standardní chirální analytický systém HPLC
Tento systém používal kolonu 250 x 4,6 mm Chiralpak AD 10 pm, s elucí směsí absolutní ethanol : heptan při průtoku 1 ml za minutu, s detekcí UV při 215 nm.
Standardní chirální preparativní HPLC
Tento systém používal kolonu Chiralpak AD (2 cm x 25 cm), s elucí směsí absolutní ethanol : heptan (15 ml/min v průběhu 25 min, UV detekce při 215 nm).
Extrakce na pevné fázi (výměna iontů) „SCX“ označuje extrakční patrony na bázi kyseliny sulfonové na pevné fázi Isolute Flash SCX-2.
·· ····
- 39 Separace organická/vodná fáze na hydrofobních fritách „Hydrofobní frita“ označuje polypropylenovou filtrační zkumavku opatřenou fritou PTFE s velikostí pórů 5,0 pm Whatman.
Všechny teploty jsou ve °C.
Meziprodukty
Meziprodukt 1
2,2,2-Trifluor-N-(morfolin-2-vlmethyl)acetamid
K míchanému roztoku morfolin-2-ylmethylaminu (3,1 g) io v methanolu (70 ml) pod dusíkem byl přidán etherový roztok ethyla,a,a-trifluoracetátu (5 ml ve 20 ml etheru), který byl promyt nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a roztokem soli, a usušen. Směs byla míchána 30 min při 22 °C před odstraněním těkavých podílů ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v methanoluu (10 ml) a těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé křehké pěny (4,9 g). Hmotnostní spektrum s tepelným rozprašováním m/z 213 [MH+],
Meziprodukt 2
N-{[4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vHmethyl)-2,2,2-trifluoracetamid
K míchanému roztoku meziproduktu 1 (3,3 g) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) pod dusíkem byl přidán uhličitan draselný (2,46 g) a jodid sodný (2,12 g). Po kapkách byl ke směsi přidán 3,4dichlorbenzylchlorid (2 ml) v N,N-dimethylformamidu (10 ml). Směs byla míchána při 22 °C 18 hod před odstraněním těkavých podílů ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan (100 ml) a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (50 ml). Organická fáze byla postupně promyta nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (2 x 50 ml) a vodou (50 ml) před usušením nad síranem hořečnatým, • · :: :.: ·· : ·: :. :
·· ··
-40zfiltrováním a odstraněním rozpouštědla ve vakuu, za získání bleděžlutého oleje. Olej byl čištěn bleskovou chromatografií Biotage na patrone s 90 g silikagelu s elucí směsí 25% ethylacetát v cyklohexanu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvého oleje (2,97 g). LC/MS (systém A): retenční čas 2,63 min, hmotnostní spektrum m/z 371 [MH+].
Meziprodukt 3 [4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-yl1methvlamin ίο K míchanému roztoku meziproduktu 2 (2,97 g) v methanolu (15 mol) a vody (5 ml) byl přidán uhličitan draselný (5,53 g). Směs byla míchána při 22 °C 18 hod před odstraněním methanolu ve vakuu. Byla přidána voda (25 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické fáze byly promyty vodou (5 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 ml) před sušením nad síranem sodným, zfiltrováním a odpařením rozpouštědla ve vakuu, za poskytnutí bleděžlutého oleje. Olej byl čištěn bleskovou chromatografií Biotage na patrone s 90 g silikagelu s elucí směsí 75 : 8 : 1 dichlormethan/ethanol/0,880 roztok amoniaku. Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvého oleje (1,85 g). LC/MS (systém A): retenční čas 1,77 min, hmotnostní spektrum m/z 275 [MH+],
Meziprodukt 3 [4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfoiin-2-vl1methylamin (alternativní syntéza)
Směs 2-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]ethanolu (Chem. Abs. No. 40172-06-3, 0,980 g) a 2-(oxiran-2-y!methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (1,10 g) byla zahřívána při 80 °C pod dusíkem 3 hod. Získaná pevná látka byla smísena s koncentrovanou kyselinou sírovou (1,5 ml), • ·
- 41 potom míchána při 150 °C 24 hod. Směs byla smísena s vodou (100 ml), potom promyta ethylacetátem (2 x 100 ml). Tmavá vodná fáze byla ustálena na pH 12 s použitím 5M vodného hydroxidu sodného, potom extrahována ethylacetátem (2 x 100 mí). Spojené organické extrakty byly promyty vodou a roztokem soli, sušeny (Na2SO4) a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako hnědého oleje (1,02 g). LC-MS (systém A): retenční čas 1,6 min.
io Meziprodukt 3A [4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vHmethylaminová sůl s kyselinou paratoluensulfonovou 1 : 1
Roztok 2-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]ethanolu (2,25 g) a 2-chlorakrylonitrilu (1,0 ml) v tetrahydrofuranu (3 ml) byl zahříván při 40 °C
66 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí gumy.
Zbytek byl znovu rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml) a ochlazen na 0 až 5 °C. Po částech byl k tomuto roztoku přidán terc-butoxid draselný (1,2 g) v průběhu 10 min a směs byla míchána při 0 až 5 °C dalších 45 min. Směs byla zředěna vodou (20 ml) a ethylacetátem (20 ml), fíze byly odděleny a organická fáze byla promyta 20% hmotn./hmotn. vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání gumy (2,75 g).
Část této gumy (0,22 g) v tetrahydrofuranu (1 ml) byla po kapkách smísena s 1M roztokem komplexu boran-tetrahydrofuran v tetrahydrofuranu (2,44 ml) při 15 až 25 °C. Směs byla míchána při 15 až 25 °C 16 hod a po kapkách byl přidán methanol (3 ml). Směs byla míchána dalších 5 hod a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl znovu rozpuštěn v ethylacetátu (4 ml) a byl přidán monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (0,123 g). Směs byla zahřívána při 50 °C 20 min, a suspenze byla ochlazena na 15 až 25 °C a • ·
míchána 15 min. Směs byla zfiltrována, promyta ethylacetátem a sušena, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,123 g) jako bílé pevné látky. LC/MS (systém A): retenční čas 1,75 min. Hmotnostní spektrum m/z 275/277 [MH+],
Meziprodukt 4
Benzvl-2-(F(trifluoracetyl)aminojmethvl)morfolin-4-karboxvlát
K míchanému roztoku meziproduktu 1 (6,37 g) v methanolu (250 ml) pod dusíkem byl přidán benzylchlorformát (4,7 ml) a io triethylamin (6,3 ml). Směs byla míchána při 22 °C 1 hod před odstraněním těkavých podílů ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatogrfií Biotage na patroně s 90 g silikagelu s elucí směsí 33% ethylacetát v cyklohexanu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (4,4 g). LC/MS (systém A): retenční čas 3,22 min, hmotnostní spektrum m/z 347 [MH+j.
Meziprodukt 5
Benzyl-2-(aminomethvl)morfolin-4-karboxylát
K míchanému roztoku meziproduktu 4 (4,4 g) ve směsi 1 : 1 20 methanol/voda (300 ml) byl přidán uhličitan draselný (17,5 g). Směs byla míchána při 22 °C 36 hod před odpařením těkavých podílů ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a roztok extrahován dichlormethanem (3 x). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem hořečnatým a zfiltrovány před odpařením rozpouštědla ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu a čištěn extrakcí na pevné fázi (kolona Isolute SCX - sulfonová kyselina), přičemž patrona byla nejprve promyta methanolem před elucí směsí 10% 0,880 roztok amoniaku v methanolu, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvého oleje (2,27 g). LC/MS (systém A): retenční čas 2,07 min,
• · • · · · • · 4 • « 4
-43 hmotnostní spektrum m/z 251 [MH+],
Meziprodukt 6
Benzvl-2-[(([(4-chlorfenyl)amino1karbonvl)amino)methvnmorfolin-45 -karboxylát
K míchanému roztoku meziproduktu 5 (2,0 g) v dichlormethanu (100 ml) byl přidán 4-chlorfenylisokyanát (1,35 g). Směs byla míchána při 22 °C 18 hod před přidáním 10% 0,880 roztoku amoniaku v methanolu (10 ml). Míchání pokračovalo dalších 30 min před io odstraněním rozpouštědla ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií Biotage na silikagelu, s elucí směsí 33% ethylacetát/cyklohexan; dále blesková chromatografie Biotage na silikagelu, s elucí směsí 500 : 8 : 1 dichlormethan/ethanol/0,880 roztok amoniaku poskytla nečistou v názvu uvedenou sloučeninu jako žlutohnědou pevnou látku (3,6 g). LC/MS (systém A): retenční čas
3,41 min, hmotnostní spektrum m/z 404 [MH+],
Meziprodukt 7
N-(Morfolin-2-vlmethvl)-N’-fenylmočovina
Suspenze 10 % paladia na uhlí (1,5 g) a meziproduktu 6 (3,2 g) v ethylacetátu (250 ml) byla míchána důkladně pod vodíkem při tlaku 0,1 MPa a 22 °C 20 hod. Katalyzátor byl odfiltrován a těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu. Postup byl opakován s další částí katalyzátoru (1 g) dalších 24 hod před filtrací a odpařením rozpouštědla ve vakuu. Čištění zbytku bleskovou chromatografií Biotage na patroně s 90 g silikagelu, s elucí směsí 100 : 8 : 1 dichlormethan/ethanol/0,880 roztok amoniaku, poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako bezbarvý olej (1,6 g). LC/MS (systém A) retenční čas 1,39 min, hmotnostní spektrum m/z 236 [MH+], • ·
- 44 • ··· · « · • · · · · · · • ♦ · · · · · ·· ·· ··
Meziprodukt 8 terc-Butvl-2-r({[(4-chlorfenvl)amino1karbonyl)amino)methvnmorfolin-4-karboxylát
K míchanému roztoku terc-butyl-2-(aminomethyl)morfolin-4-karboxylátu (připravený jak se popisuje v EP 0 468 231, 2,4 g) v dichlormethanu (100 ml) byl přidán 4-chlorfenylisokyanát (1,87 g). Směs byla míchána při 22 °C 16 hod před přidáním 10% 0,880 roztoku amoniaku v methanolu. Míchání pokračovalo dalších 30 min před odstraněním rozpouštědla ve vakuu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pěny (3,98 g). LC/MS (systém A): retenční čas 3,19 min, hmotnostní spektrum m/z 370 [MH+].
Meziprodukt 9
N-(4-Chlorfenyl)-N’-(morfolin-2-ylmethvl)močovina
Meziprodukt 8 (1,9 g) byl míchán v 4,0M chlorovodíku v 1,4-dioxanu (40 ml) při 22 °C po dobu 30 min. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn extrakcí na pevné fázi (kolona Isolute SCX - sulfonová kyselina), s elucí methanolem a potom 10% roztokem 0,880 NH3 v methanolu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako krémové pěny (1,15 g). LC/MS (systém A): retenční čas 2,03 min, hmotnostní spektrum m/z 270 [MH+].
Meziprodukt 10
4-Nitrofenyl-í4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-vl1methvlkarbamát
Triethylamin (0,09 ml) byl přidán k roztoku meziproduktu 3 (0,150 g, 0,545 mmol) v dichlormethanu (3 ml) za míchání při 20 °C pod dusíkem. Roztok byl ochlazen na 0 °C a po kapkách byl přidán roztok 4-nitrofenylchlorformátu (0,121 g) v dichlormethanu (1 ml).
• · . · · · · ··· ♦ · · • · · · · ·· ··· · · aa · · · · · * · · · ··· ·« ·· ·· ·· ··
- 45 Získaná směs byla míchána po dobu 4 hod při 0 °C. Roztok byl ponechán ohřát na 20 °C, promyt roztokem soli (4 ml), sušen (MgSO4), a zakoncentrován ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií Biotage na silikagelu, s elucí směsí 35% ethylacetát v cyklohexanu, poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako bleděžlutou pevnou látku (0,119 g). LC/MS (systém A): retenční čas 3,01 min, hmotnostní spektrum m/z 441 [MH+].
Meziprodukt 11
1-f(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vll methanamin
Meziprodukt 3 (racemická směs, 8 g) byl rozdělen na jednotlivé enantiomery preparativní chirální HPLC. Oddělení bylo provedeno s použitím kolony 2” (5,1 cm) x 22 cm Chiralpak AD 20 pm, Merck šelf pack DAC systém, s elucí směsí 95 : 5 : 0,1 (obj./obj.) heptan : absolutní ethanol : diethylamin (průtok: 55 ml/min v průběhu 40 min, UV detekce 225 nm); příprava vzorku: 400 mg vzorku ve 20 ml 3 : 2 (obj./obj.) absolutní ethanol: systémový eluent. V názvu uvedená sloučenina (2,49 g) byla získána následujícím způsobem: retenční čas preparativní HPLC 23,0 min.
Meziprodukt 11A
1-í(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vnmethanaminová sůl s kyselinou D-vinnou 1 : 1
35% Hydrazin ve vodě (1,8 ml) byl přidán ke kaši meziproduktu 42 (5 g) v denaturovaném alkoholu (75 ml) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Byl přidán chloroform (75 ml) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 65 hod. Reakční směs byla ochlazena na 0 až 4 °C a ponechána stát 15 min. Vedlejší produkt ftalhydrazid byl odstraněn ve vakuu filtrací a promyt chlorformem (50 ml). Filtrát byl promyt vodou (50 ml, 25 ml), sušen • ·
4444 • ·♦ ·♦ ··
4 4 4 · ·
4 4 * · 444
4 4 · 4 4 4 · 4 4 · ·
4 4 4 4 4 4 4 4 4 ·
444 44 4* 4 4 44 44
-46 (MgSCU) a rozpouštědlo odpařeno ve vakuu za získání oleje. Ten byl rozpuštěn v methanolu (20 ml), který byl odpařen ve vakuu za poskytnutí oleje. Olej byl rozpuštěn v methanolu (100 ml) a byla přidána kyselina D-vinná (1,05 g). Směs byla zahřívána a udržována za varu pod zpětným chladičem po dobu 30 min. Roztok byl ochlazen na 45 až 50 °C, potom zaočkován. Kaše byla udržována při této teplotě po dobu 30 min, potom ochlazena na 0 až 4 °C a ponechána stát po dobu 30 min. Produkt byl izolován filtrací za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (2,59 g).
Vzorek surové D-tartrátové soli (500 mg) byl rozpuštěn ve vodě (1,4 ml). Byl přidán methanol (23 ml) za získání kaše, která byla zahřívána pod zpětným chladičem za získání roztoku. Směs byla míchána za varu pod zpětným chladičem po dobu 30 min, potom pomalu ochlazena, a zaočkována při 55 °C. Získaná kaše byla ochlazena na 0 až 4 °C a ponechána stát 30 min. Produkt byl izolován filtrací za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,355 g). Enantiomerní přebytek: 91,6% ee. LC/MS (systém A) retenční čas 1,75 min. Hmotnostní spektrum m/z 275/277 [MH+j. Chirální analytická HPLC (kolona Chiralpak AD, 4,6 x 250 mm, eluent 50 : 50 : 0,1 MeOH : EtOH : butylamin, průtok 0,5 ml/min, UV detekce při 220 nm), retenční čas 8,9 min.
Meziprodukt 11A (alternativní postup)
1-í(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vnmethanaminová sůl s kyselinou D-vinnou 1 : 1
Meziprodukt 3 (0,613 g) byl rozpuštěn v methanolu (12,3 ml). Byla přidána kyselina D-vinná (0,335 g) a kaše byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 50 min. Směs byla ponechána ochladit na 0 až 5 °C a sraženina byla izolována filtrací za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,4g). Enantiomerní přebytek: 76 % ee. Chirální analytická HPLC (kolona Chiralpak AD, 4,6 «··*
- 47 x 250 mm, eluent 50 : 50 : 0,1 MeOH : EtOH : butylamin, průtok 0,5 ml/min, UV detekce při 220 nm), retenční čas 8,9 min.
Meziprodukt 12
1-f(2R)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-yl]methanamin
Meziprodukt 12 byl připraven analogickým způsobem jako meziprodukt 11 za získání v názvu uvedené sloučeniny (2,24 g) následujícím způsobem: retenční čas preparativní HPLC 27,8 min.
io Meziprodukt 12A
1-[(2R)-4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vnmethanaminová sůl s kyselinou L-vinnou 1 : 1
Meziprodukt 3 (0,500 g) byl rozpuštěn v methanolu (5 ml). Byla přidána kyselina L-vinná (0,273 g) a směs byla zahřívána na ~65 °C za získání mléčné kaše, a udržována při této teplotě po dobu 1 hod. Byl přidán další methanol (5 ml) a směs byla ponechána pomalu chladnout na 15 až 25 °C, potom byla dále ochlazena na 0 až 4 °C. Směs byla míchána po dobu 30 min při této teplotě a produkt byl izolován filtrací za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,38
g). Enantiomerní přebytek: 78 %. LC/MS (systém A) retenční čas 1,75 min, hmotnostní spektrum m/z 275/277 [MH+], Chirální analytická HPLC (kolona Chiralpak AD, 4,6 x 250 mm, eluent 50 : 50 : 0,1 MeOH : EtOH : butylamin, průtok 0,5 ml/min, UV detekce při 220 nm), retenční čas 10,5 min.
Meziprodukt 13
4-Nitrofenyl-[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methvlkarbamát
Meziprodukt 13 byl připraven analogickým způsobem jako meziprodukt 10 z meziproduktu 11 (0,225 g) a 4-nitrofenylchlorfomátu • ·· ·
- 48 (0,182 g) za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,2 g). LC-MS (systém A): retenční čas 3,1 min, hmotnostní spektrum m/z 441 [MH+j.
Meziprodukt 14
4-Nitrofenvl-f(2R)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-vnmethylkarbamát
Meziprodukt 14 byl připraven analogickým způsobem jako meziprodukt 10 z meziproduktu 12 (0,21 g) a 4-nitrofenylchlorformátu (0,17 g) za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,23 g). LC-MS (systém A): retenční čas 3,09 min, hmotnostní spektrum m/z 441 io [MH+],
Meziprodukt 15 terc-Butvl-4-{[({f4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-vnmethvl)amíno)-karbonvUamino)piperidin-1-karboxylát
Meziprodukt 15 byl připraven analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 4 s použitím tetrahydrofuranu jako rozpouštědla, bez báze, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,157 g). LC/MS (systém A): retenční čas 2,92min, hmotnostní spektrum m/z 501 [MH+j.
Meziprodukt 16
Hydrochlorid N-ij4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-v^methvl)-N,-piperidin-4-yl-močoviny
Meziprodukt 15 (0,157 g) byl míchán v dioxanu (4 ml) s obsahem 4,0M chlorovodíku v dioxanu (0,78 ml) po dobu 16 hod, při 23 °C pod dusíkem. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, azeotropně destilováno s dichlormethanem (20 ml), rozetřeno v etheru a sušeno ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžluté pevné látky (0,12 g). LC/MS (systém A): retenční čas • » 9 9t ·
-49 2,02 min, hmotnostní spektrum m/z 401 [MH+j.
Meziprodukt 17 ter-Butvl-4-({f({í(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-vllmethvl)amino)5 -karbonyHamino}methyl)piperidin-1-karboxylát
Meziprodukt 17 byl připraven analogickým způsobem jako bylo popsáno v příkladu 57. LC-MS (systém A): retenční čas 2,72 min, hmotnostní spektrum m/z 515 [MH+].
io Meziprodukt 18
Dihydrochlorid N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-vl)methyl)-N’-(píperidin-4-ylmethyl)močovinv
Meziprodukt 17 (0,390 g) byl míchán ve 4,0M chlorovodíku v dioxanu (4 ml) po dobu 2 hod, při 23 °C pod dusíkem. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, azeotropně destilováno s dichlormethanem (20 ml), a sušeno ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžluté pevné látky (0,33 g). LC/MS (systém A): retenční čas
1,84 min, hmotnostní spektrum m/z 415 [MH+],
Meziprodukt 19 f(2S)-4-(3-Chlorbenzvl)morfolin-2-ynmethylamin
Meziprodukt 19 byl připraven analogickým způsobem jako sloučenina z meziproduktu 11. Retenční čas preparativní HPLC 26,1 min.
- 50 4 34
4 <*
4 4
4 4 4 • 4 ·
494 44 • 9 44
9 4 »444
4 4 4 • 4 4 4
44 • 4 4444 * 9 4
4 4
4 4 4
4 · 4
4»
Meziprodukt 20 í(2S)-4-(2,3-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl]methvlamin
Meziprodukt 20 byl připraven analogickým způsobem jako sloučenina z meziproduktu 11. Retenční čas preparativní HPLC
25,3 min.
Meziprodukt 21 [(2S)-4-(3,4-Difluorbenzvl)morfolin-2-vnmethvlamin
Meziprodukt 21 byl připraven analogickým způsobem jako io sloučenina z meziproduktu 11. Retenční čas preparativní HPLC
28,3 min.
Meziprodukt 22
4-Nitrofenyl-prop-2-inylkarbamát
Propargylamin (0,017 mol) a triethylamin (0,38 ml) v dichlormethanu (2 ml) byly po kapkách přidány k p-nitrofenylchlorformátu (0,55 g) v dichlormethanu (3 ml) při 0 °C. Roztok byl míchán po dobu 1 hod při této teplotě, potom při 23 °C po dobu 5 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn extrakcí na pevné fázi (10 g patrona silikagelu, Varian Bond Elut), s elucí směsí 20 až 60% ethylacetát v cyklohexanu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,419 g). LC/MS (systém A): retenční čas 2,67 min, hmotnostní spektrum m/z 220 [MH+],
Meziprodukt 23 {(2S)-4-[(5-chlorthien-2-vl)methvl1morfolin-2-vl)methvlamin
Meziprodukt 23 byl připraven analogickým způsobem jako sloučenina z meziproduktu 11. Retenční čas chirální preparativní
HPLC 25,2 min.
Meziprodukt 24 f(2R,5R)-4-(3,4-dichlorbenzvl)-5-methvlmorfolin-2-vnmethylamin (směs s trans-isomerem, cis : trans 60 : 40) io Meziprodukt 24 byl připraven analogickým způsobem jako sloučenina z meziproduktu 31 z (2R)-2aminopropan-1-olu. LC-MS (systém A): retenční čas 1,9 min, hmotnostní spektrum m/z 289 [MH+],
Meziprodukt 25 terc-Butyl-4-ff({í(2S)-4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methyl)amino)-karbonvnaminojbutanoát
Hydrochlorid terc-butylesteru kyseliny 4-aminomáselné (0,235 g) byl přidán k míchanému roztoku meziproduktu 13 (0,440 g) a N,N-diisopropylethylaminu (0,42 ml) v suchém dichlormethanu (20 ml) pod
2o dusíkem, a směs byla míchána při 22 °C po dobu 18 hod. Směs byla smísena s nasyceným vodným uhličitanem draselným (20 ml) a míchána po dobu 5 min. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla nanesena na patronu silikagelu (10 g Varian Bond Elut). Eluce směsí dichlormethan, ether, ethylacetát a aceton poskytla surový produkt (0,357 g). Další Čištění chromatografií na silikagelu (10 g Varian Bond
Elut cartridge), s elucí směsí dichlormethanu (1 objem kolony), etheru (4 objemy kolony) a ethylacetátu (8 objemů kolony) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako gumu (0,345 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,66 min, hmotnostní spektrum m/z 460 [MH+].
Meziprodukt 26
Hydrochlorid kyseliny 4-{f({í(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-vH-methyl)amino)karbonvnamino)butanové
Meziprodukt 25 (0,345 g) byl rozpuštěn ve 4M chlorovodíku v dioxanu (5 ml) a směs byla ponechána stát při 22 °C po dobu 19,5 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,330 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,16 min, hmotnostní spektrum m/z 404 io [MH+],
Meziprodukt 27
2- f3-(Pvrrolidin-1-vlsulfonyl)propyH-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Roztok 3-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)propan-115 -sulfonylchloridu (0,288g) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) byl smísen s N,N-diisopropylethylaminem (0,350 ml) a pyrrolidinem (0,10 ml) při 22 °C pod dusíkem, a směs byla míchána při 22 °C po dobu 1 hod. Po stání přes noc při teplotě laboratoře byla směs rozdělena mezi nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (10 ml) a ethylacetát (2 x
10 ml). Organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu za získání bílé pevné látky (0,145 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,81 min, hmotnostní spektrum m/z 323 [MH+j.
Meziprodukt 28
3- (Pyrrolidin-1-vlsulfonvl)propylamin
Roztok meziproduktu 27 (0,139 g) v isopropanolu (7,6 ml) a vodě (1,3 ml) byl smísen s borohydridem sodným (0,081 g) a směs byla míchána při teplotě laboratoře pod dusíkem po dobu 19 hod.
Opatrně byla přidána ledová kyselina octová (0,45 ml) a směs byla zahřívána při 80 °C po dobu 2 hod. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu za získání bílé pevné látky, která byla rozpuštěna v methanoluu a nanesena na patronu iontoměniče se skupinami kyseliny sulfonové (10 g Isolute SCX). Eluce methanolem a potom 10% 0,880 amoniakem v methanolu, a odpaření frakce amoniak/methanol poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,027 g). TLC SiO2 (dichlormethan : ethanol : 0,880 amoniak 89 : 10 : 1), Rf 0,2.
io Meziprodukt 29
Hydrochlorid 4-nitrofenvl-[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-vl1-methylkarbamátu
Směs triethylaminu (0,101 ml) a meziprodukt 11 (2,0 g) v dichlormethanu (20 ml) byl přidán po kapkách k roztoku 4-nitrofenyl15 chloroformátu (1,62 g) v dichlormethanu (10 ml) za míchání při 0 °C pod dusíkem. Roztok byl míchán po dobu 3 hod při 0 °C, ponechán ohřát na 20 °C a stát po dobu 18 hod. Těkavé podíly byly odpařeny ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií Biotage na silikagelu (patrona 90 g), s elucí nejprve 10% methanolem v dichlormethanu a potom 20% methanolem v dichlormethanu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako světlehnědé pevné látky (2,5 g). LCMS (systém A): retenční čas 2,89 min, hmotnostní spektrum m/z 441 [MH+],
Meziprodukt 30
Hydrochlorid 1-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methanaminu
K meziproduktu 37 (0,47 g) byl přidán 4,0M chlorovodík v 1,4-dioxanu (5 -ml). Směs byla míchána při 22 °C po dobu 3 hod a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl znovu rozpuštěn ve
4,0M chlorovodíku v 1,4-dioxanu (5 ml) a ponechán stát při 22 °C po ·· ·· ··
- 54 • · ···· dobu 18 hod. Odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako krémovou pevnou látku (0,319 g). Hmotnostní spektrum s tepelným rozprašováním m/z =114 [MH+],
Meziprodukt 31
144-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-methvlmorfolin-2-vHmethanamin (poměr cis/trans 2:1)
Směs meziproduktu 43 (0,470 g) a 2-(oxiran-2-ylmethyl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dionu (0,410 g) byla zahřívána při 80 °C pod io dusíkem po dobu 5 hod. Směs byla smísena s koncentrovanou kyselinou sírovou (0,6 ml), potom míchána při 150 °C po dobu 42 hod. Směs byla smísena s vodou (50 ml), potom promyta ethylacetátem (2 x 50 ml). Tmavá vodná fáze byla zalkalizována na pH ~11 s použitím 5M vodného hydroxidu sodného, potom extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou a roztokem soli, sušeny (Na2SC>4) a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako hnědého oleje (0,42 g). LC-MS (systém A): retenční čas 1,74 min.
Meziprodukt 32 terc-Butvl{(2S)-4-[1-(3,4-dichlorfenvl)ethvl1morfolin-2-vl)methyl-karbamát terc-Butyl(2R)-morfolin-2-ylmethylkarbamát (2,00 g) v N,N-dimethylformamidu (16 ml) byl smísen s N,N-diisopropylethylaminem (1,6 ml) a potom 4-(1-bromethyl)-1,2-dichlorbenzenem (2,58 g). Po míchání po dobu 5 dnů při teplotě laboratoře byly přidány další části 4-(1-bromethyl)-1,2-dichlorbenzenu (2,58 g) a N,N-diisopropylethylaminu (1,6 ml) a míchání pokračovalo po dobu 24 hod při teplotě laboratoře. Roztok byl smísen s dichlormethanem (70 ml) a nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (30 ml) a směs byla
- 55 důkladně třepána. Organická fáze byla oddělena a rovnoměrně nanesena na ptrony ioníoměničové pryskyřice se skupinami kyseliny sulfonové (5 x 10 g Isolute SCX, předekvilibrace methanolem). Patrony byly potom všechny eluovány methanolem (jeden objem kolony) a potom 10% 0,880 amoniakem v methanolu (počítáno na objem kolony); odpaření ve vakuu spojených bazických frakcí poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako čirou bezbarvou gumu (3,22 g). LCMS (systém A): retenční čas 2,74 min, hmotnostní spektrum m/z 389 [MH+j.
Meziprodukt 33
Dihydrochlorid 1-{(2S)-4-í1-(3,4-dichlorfenvl)ethvl1morfolin-2-yl)-methanaminu
Meziprodukt 32 byl smísen se 4M chlorovodíkem v dioxanu (15 ml) a roztok byl míchán po dobu 2 hod při teplotě laboratoře. Roztok byl smísen s methanolem (20 ml) a zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bělavé pevné látky (1,53 g). LC/MS (systém A): retenční čas 1,86 min a 1,91 min, hmotnostní spektrum m/z 289 [MH+j.
Meziprodukty 34 a 35
4-Nitrofenyl{(2S)-4-f1-(3,4-dichlorfenyl)ethynmorfolin-2-vl)methyl-karbamát (isomer I a II)
Meziprodukt 33 (0,724 g) v dichlormethanu (5 ml) byl smísen s triethylaminem (1,14 ml) za vytvoření kaše, která byla přidána po částech v průběhu 5 min k roztoku 4-nitrofenylchlorformátu (0,444 g) v bezvodém dichlormethanu (5 ml) při 0 °C pod dusíkem. Míchaný roztok byl ponechán ohřát na teplotu laboratoře 2 hod, potom zfiltrován, filtrát byl ihned čištěn chromatografií na silikagelu (kolona Biotage 90 g), s elucí směsí 35 až 40% ethylacetát v cyklohexanu, a
- 56 ·· ·· ·· ···· • · · · · · > ···· · · · příslušné frakce odpařeny ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (isomer I) jako průsvitného žlutého filmu (0,202 g). LC/MS (systém A): retenční čas 2,90 min, hmotnostní spektrum m/z 454 [MH+j. Analytická chirální HPLC: retenční čas 18,03 min (eluent 25% EtOH/heptan).
Příslušné další frakce byly spojeny a zakoncentrovány ve vakuu za získání v názvu uvedené sloučeniny (isomer II) (0,196 g) jako průsvitného žlutého filmu. LC/MS (systém A): retenční čas 2,88 min, hmotnostní spektrum m/z 454 [MH+]. Analytická chirální HPLC: retenční čas 15,38 min (eluent 25% EtOH/heptan).
Meziprodukt 36 terc-Butyl-1 H-tetrazol-5-ylmethylkarbamát
K míchanému roztoku 1-(1H-tetrazol-5-yl)methanaminu (6,0 g) ve vodě (120 mol) byl při 22 °C přidán hydroxid sodný (4,8 g) a potom po kapkách roztok di-tercbutyldikarbonátu (13,48 g) v methanolu (20 ml). Ke směsi byl přidán další methanol (40 ml) a míchání pokračovalo po dobu 4 hod; směs byla potom ponechána stát po dobu 60 hod při 4 °C. Methanol byl odpařen ve vakuu a vodný zbytek byl okyselen na přibližně pH 6 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná směs byla extrahována ethylacetátem (3 x) a spojené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným chloridem sodným, sušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (1,50 g). Hmotnostní spektrum s tepelným rozprašováním m/z 200 [MH+], 217 [MNH4 +].
Meziprodukt 37 terc-Butyl (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methvlkarbamát
K míchanému roztoku meziproduktu 36 (1,0 g) v dichlormethanu (35 ml) a methanolu (10 ml) při 22 °C pod dusíkem byl přidán po
- 57 ·· ···· kapkách 10% trimethylsilyldiazomethan v hexanu (12,0 ml). Směs byla míchána po dobu 2 hod při 22 °C, před přikapáním kyseliny octové (2 ml), a odpařením rozpouštědel ve vakuu. Surový zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií Biotage na koloně sílikagelu (patrona 90 g), s elucí směsí 10% cyklohexan v etheru. Frakce pro dříve se eluující isomer byly spojeny a rozpouštědla odpařena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžlutých krystalů (0,487 g). Hmotnostní spektrum s tepelným rozprašováním m/z = 214 [MH+]. TLC (S1O2), 10% cyklohexan/ether) Rf = 0,35, zviditelnění KMnO4.
Meziprodukt 38 terc-Butyl-3-(ethylthio)propvlkarbamát
Roztok terc-butyl-3-brompropylkarbamátu (0,30 g) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) byl smísen s ethanthiolem (0,104 ml) a uhličitanem draselným (0,29 g) a směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Směs byla rozdělena mezi vodu (20 ml) a dichlormethan (30 ml) a organické vrstvy byly odpařeny ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,236 g). TLC SiO2 (cyklohexan : ethylacetát 4 : 1) Rf 0,5.
Meziprodukt 39 terc-Butyl-3-(ethvlsulfonyl)propvlkarbamát
Kyselina 3-chlorperoxybenzoová (0,373 g) byla přidána k míchanému roztoku meziproduktu 38 (0,236 g) v suchém dichlormethanu (6 ml) při 22 °C pod dusíkem, a směs byla míchána při 22 °C po dobu 18 hod. Směs byla smísena s nasyceným vodným uhličitanem sodným (10 ml), míchána po dobu 3 min a oddělené organické vrstvy byly odpařeny ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,275 g). NMR (CDCI3) 5,15 δ (1H, br. t, NH), 3,25 δ (2H, q, CH2), 3,00 δ (4H, t+q, 2 x CH2), 2,03 δ (2H, m, CH2),
1,50 - 1,30 δ (12Η, s+t, 4 χ CH3).
Meziprodukt 40
Hydrochlorid 3-(ethyisulfonyl)propan-1 -aminu
Meziprodukt 39 (0,275 g) byl rozpuštěn ve 4M chlorovodíku v dioxanu (3 ml) a roztok byl ponechán stát při 22 °C po dobu 2 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (186 mg). NMR (D4 MeOH) 3,25 δ (2H, t, CH2), 3,15 δ (4H, t+q, 2 x CH2), 2,18 δ (2H, m, CH2), 1,38 δ (3H, t, CH3).
Meziprodukt 41 [4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1,4-oxazepan-2-vl1methylamin
Formylpolystyrenová pryskyřice (1,6 g, naneseno = 2,95 mmol/g) byla promyta 5 x tetrahydrofuranem ve skleněné sintrované nádobce pro přípravu peptidů. Byl přidán roztok 1-(1,4-oxazepan-2-yl)methanaminu (0,619 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) a směs byla třepána při 22 °C po dobu 18 hod. Směs byla zfiltrována a pryskyřice byla promyta tetrahydrofuranem (4 x 20 ml) a methanolem (3x10 ml) a sušena. Část usušené pryskyřice (1,2 g) byla suspendována v N,Ndimethylformamidu (20 ml), a byly přidány N,N-diisopropylethylamin (2,04 ml) a 3,4-dichlorbenzyichlorid. Směs byla jemně míchána při 70 °C po dobu 22 hod. Po ochlazení byla směs zfiltrována a pryskyřice byla promyta THF (5 x 10 ml) a dichlormethanem (5 x 10 ml) a sušena na vzduchu na fritě. Pryskyřice byla vložena do skleněné sintrované nádobky pro přípravu peptidů a suspendována v tetrahydrofuranu (9 ml); byla přidána koncentrovaná kyseiina chlorovodíková (3 ml), a nádobka byla třepána po dobu 2 hod. Pryskyřice byla odfiltrována, promyta tetrahydrofuranem (2 x 10 ml). Spojené filtráty byly zakoncentrovány ve vakuu za získání čirého oleje, který byl nanesen
- 59 • 4 4
4 444 • 4 4 4
4 4 4 ·« • 4 · 4
44 na patronu iontoměničové pryskyřice (10 g Isolute SCX, předkondicionování methanolem). Eluce methanolem (3 objemy kolony), potom 10% 0,880 amoniakem v methanolu (2 objemy kolony) a odpaření bazických frakcí ve vakuu poskytly zbytek. Čištění iontoměničovou pryskyřicí bylo opakováno (jako výše) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé gumy (0,256 g). 1H NMR (CDCI3): 7,46 δ (1H, d, aromatický CH), 7,38 δ (1H, d, aromatický CH), 7,19 δ (1H, dd, aromatický CH), 3,94 δ (1H, m, CH), 3,80 δ (1H, m, CH), 3,59 δ (2H, s, CH2), 3,57 δ (Ihl, m, CH), 2,82 - 2,53 δ (5H, m, 5 x CH), 2,38 δ (1H, dd, CH), 1,98 - 1,78 δ (2H, m, 2 x CH), 1,49 (2H+H2O, br. s, NH2).
Meziprodukt 42
2-{f4-(314-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vl]methvl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion
K roztoku 2-(oxiran-2-ylmethyl)-1H-isoindolu-1,3(2H)-dionu (N-(2,3-epoxypropyl)ftalimidu) (2 g) v tetrahydrofuranu (4 ml) byl přidán 2-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]ethanol (2,16 g) za míchání, v atmosféře dusíku. Směs byla zahřívána na 66 °C po dobu 22 hod, potom byla ochlazena na 0 °C. Byla přidána další část tetrahydrofuranu (10 ml) a potom trifenylfosfin (2,88 g). Potom byl v průběhu 10 min přidán diisopropylazodikarboxylát (2,2 g). Směs byla míchána při 0 °C po dobu dalších 30 min, a při teplotě laboratoře po dobu 14 hod. K surovému roztoku byl přidán ethylacetát (100 ml), potom 2M vodná kyselina chlorovodíková (250 ml). Získaná bílá sraženina byla izolována filtrací, sušena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé krystalické hydrochloridové solí (2,01 g). Ta byla rozdělena mezi 8% vodný hydrogenuhličitan sodný (200 ml) a ethylacetát (50 ml). Organická fáze byla oddělena, sušena nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za získání pevné látky. Ke zbytku byl přidán dichlormethan (20 ml) a rozpouštědlo bylo znovu odpařeno ve vakuu za poskytnutí v názvu
φ* ·«»»
- 60 uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (1,1 g). LC/MS retenční čas
2,91 min, hmotnostní spektrum m/z 405 [MH+],
Meziprodukt 43 s 2-f(3,4-Dichlorbenzyl)amino1propan-1-ol
3,4-Dichlorbenzylchlorid (0,988 g) byl přidán k 2-amino-1-propanolu (4,10 g) a směs byla míchána při 50 °C pod dusíkem po dobu 2 hod. Směs byla rozdělena mezi nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (100 ml) a ethylacetát (100 ml) a fáze byly io odděleny. Organická vrstva byla promyta vodou (4 x 100 ml) a roztokem soli, sušena (Na2SO4), potom zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,935 g).
LC-MS (systém A): retenční čas 2,13 min.
Příklad 1
N-Benzvl-N’-{í4-(314-dichlorbenzyl)morfolin-2-ynmethyl)močovina
K míchanému roztoku meziproduktu 3 (0,025 g) v dichlormethanu (1 ml) byl přidán benzylisokyanát (16,8 I). Směs byla míchána při 22 °C po dobu 18 hod před přidáním tris-(2-aminoethyl)2o -aminpolystyrenu (Argonaut Technologies, 0,04 g, 3,85 mmol/g). Míchání pokračovalo dalších 72 hod před tím, než byla směs vlita na 1 g patronu silikagelu pro extrakci na pevné fázi (Isolute SCX sulfonová kyselina). Patrona byla promyta methanolem před elucí směsí 10% roztokem 0,880 amoniaku v methanolu. Bazická frakce byla odpařena ve vakuu za poskytnutí bleděžluté pevné látky. Pevná látka byla čištěna elucí přes patronu silikagelu 1 g pro extrakci na pevné fázi (Varian Bondelut) s elucí postupně dichlormethanem, etherem, ethylacetátem, acetonem, acetonitrilem a methanolem, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,031 g).
3o LC/MS (systém A) retenční čas 2,22 min, hmotnostní spektrum m/z
< 9» • 9 * * 9 9 «9 9 • 9 9 ·» 9 9 9 9
• 9 • « 9 •
9 9 9 9 « 9 9 9 9
9 · 9 · 99 9 ♦ 9 9
408 [MH+],
Příklad 2
N-{[4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vllmethvl)-N’-(4-methoxybenzvl)5 -močovina
Příklad 2
Byl připraven analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a l-(isokyanatomethyl)-4-methoxybenzenu (19,5 pl), za poskytnutí v názvu uvedené io sloučeniny (0,0257 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,23 min, hmotnostní spektrum m/z 438 [MH+],
Příklad 3
N-{f4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethyl)-N’-(4-methvlbenzyl)15 -močovina
Sloučenina z příkladu 3 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 1-(isokyanatomethyl)-4-methylbenzenu (19,11 pl) za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,0318 g). LC-MS (systém A):
retenční čas 2,33 min, hmotnostní spektrum m/z 422 [MH+].
Příklad 4
N-([4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vnmethvl}-N,-(3-methvlbenzvl)-močovina
Sloučenina z příkladu 4 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 1-(isokyanatomethyl)-3-methylbenzenu (19,11 μΙ), za *» -·.·
- 62 získání v názvu uvedené sloučeniny (0,0382 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,32 min, hmotnostní spektrum m/z 422 (MH+].
Příklad 5
N-(3-Kvanofenyl)-N’-{í4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methvl)-močovina
Sloučenina z příkladu 5 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 3-isokyanátbenzonitrilu (0,0196 g) za poskytnutí v názvu io uvedené sloučeniny (0,0257 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,29 min, hmotnostní spektrum m/z 419 [MH+],
Příklad 6
N-(f4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methyl)-N’-(2-methvlbenzvl)15 -močovina
Sloučenina z příkladu 6 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 1-(isokyanátmethyl)-2-methylbenzenu (0,0201 g), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0269 g). LC-MS (systém A):
retenční čas 2,31 min, hmotnostní spektrum m/z 422 [MH+].
Příklad 7
N-Cvklohexvl-Nl-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-vl1methyl)močovina
Sloučenina z příkladu 7 byla připravena analogickým způsobem 25 jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a isokyanátcyklohexanu (17,4 μΙ), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0298 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,26 min, hmotnostní spektrum m/z 400 [MH+].
- 63 Příklad 8
N-{[4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethvl)-N’-(2-fenvlethyl)-močovina
Sloučenina z příkladu 8 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a (2-isokyanátethyl)benzenu (18,9 pl), za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,0312 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,29 min, hmotnostní spektrum m/z 422 [MH+],
Příklad 9
N-({4-[2-(2,3-Dihydro-1 H-indol-1-vl)-2-oxoethyHmorfolin-2-vl}methyl)-řT-fenylmočovina
K míchanému roztoku meziproduktu 7 (0,01 g) v N,N-dimethyl15 formamidu (0,5 ml) byl přidán 1-(2-chloracetyl)indolin (0,0092 g). Směs byla míchána při 22 °C 17 hod před přidáním tris-(2-aminoethyl)aminpolystyrenu (Argonaut Technologies, 0,01 g, 4,46 mmol/g) a polystyrenmethylisokyanátu (Argonaut Technologies, 0,033 g,
1,39 mmol/g). Míchání pokračovalo dalších 30 min před čištěním směsi extrakcí na pevné fázi (1 g kolona Isolute SCX se skupinami sulfonové kyseliny), s elucí methanolem a potom 10% roztokem 0,880 amoniaku v methanolu. Bazická frakce byla odpařena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,012 g). LC/MS (systém A): retenční čas 2,69 min, hmotnostní spektrum m/z
394 [MH+j.
Příklad 10
N-Allyl-N’-{í4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methyl)močovina
Sloučenina z příkladu 10 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 3-isokyanatoprop-1-enu (12,0 μΙ), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,027 g). LC-MS (systém A): retenční čas 1,93 min, hmotnostní spektrum m/z 358 [MH+],
Příklad 11 io N-{[4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vl1methyl)-N’-(3-fluorfenyl)-močovina
Sloučenina z příkladu 11 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 1-fluor-3-isokyanatobenzenu (15,6 μΙ) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,019 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,35 min, hmotnostní spektrum m/z 412 [MH+].
Příklad 12
N-(3-Bromfenvl)-N’-ff4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-vnmethvl)20 -močovina
Sloučenina z příkladu 12 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 1-brom-3-isokyanatobenzenu (17,0 μΙ), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,03 g). LC-MS (systém A): retenční čas
2,50 min, hmotnostní spektrum m/z 472 [MH+j.
- 65 ·· · · ·· ♦ · · ·· · ····· ·· · ·· · · · · · · · ·
Příklad 13
N-(3-Chlorfenvl)-N,-{f4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methyl)-močovina
Sloučenina z příkladu 13 byla připravena analogickým způsobem 5 jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 1-chlor-3-isokyanatobenzenu (16,6 μΙ) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0247 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,46 min, hmotnostní spektrum m/z 428 [MH+].
10 Příklad 14
N-(4-Chlorfenvl)-N’-{f4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-vllmethyl)-močovina
Sloučenina z příkladu 14 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 1-chlor-4-isokyanatobenzenu (17,4 μΙ), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0275 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,45 min, hmotnostní spektrum m/z 428 [MH+].
Příklad 15
Methvl-3-{[({í4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methvl)amino)karbonyl1-aminojbenzoát
Sloučenina z příkladu 15 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a methyl 3-isokyanatobenzoátu (0,0241 g), za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,037 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,32 min, hmotnostní spektrum m/z 452 [MH+].
- 66 ·· ·· » · · » · · · ·
Příklad 16
N-{í4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methyl}-N’-F4-(difluormethoxv)-fenyllmočovina
Sloučenina z příkladu 16 byla připravena analogickým způsobem 5 jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 1 -(difluormethoxy)-4-isokyanatobenzenu (19,1 pl), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0252 g). LC-MS (systém A):
retenční čas 2,41 min, hmotnostní spektrum m/z 460 [MH+], io Přiklad 17
N-{í4-(3,4-Dichlorbenzvnmorfolin-2-vl1methyl}-N’-(4-fluorfenvl)-močovina
Sloučenina z příkladu 17 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 1-fluor-4-isokyanatobenzenu (15,5 μί), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0311 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,30 min, hmotnostní spektrum m/z 421 [MH+].
Příklad 18
N-([4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-yl1methvl)-N’-í3-(methvithio)fenyn-močovina
Sloučenina z příkladu 18 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 1-isokyanato-3-(methylthio)benzenu (18,8 μΙ), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0352 g). LC-MS (systém A):
retenční čas 2,41 min, hmotnostní spektrum m/z 440 [MH+],
- 67 • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ··· • · · · · ·· · ·
Příklad 19
N-(4-Chlorfenvl)-N’-fF4-(1-naftvlmethvl)morfolin-2-vl1methyl}močovina
K míchanému roztoku meziproduktu 9 (0,01 g) v N,N-dimethylformamidu (1 ml) byl přidán 1-(chlormethyl)naftalen (6,1 μΙ). Směs byla míchána při 22 °C po dobu 24 hod před přidáním tris-(2-aminoethyl)aminpolystyrenu (Argonaut Technologies, 0,01 g, 4,46 mmol/g) a polystyrenmethylisokyanátu (Argonaut Technologies, 0,033 g, 1,39 mmol/g). Míchání pokračovalo další 2 hod před čištěním směsi extrakcí na pevné fázi (kolona Isolute SCX se skupinami io kyseliny sulfonové), s elucí methanolem a potom 10% roztokem 0,880 amoniaku v méthanolu. Bazická frakce byla odpařena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,003 g). LC/MS (systém A):
retenční čas 2,82 min, hmotnostní spektrum m/z 41-0 [MH+],
Příklad 20
N-(4-Bromfenvl)-N’~ff4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethyl)-močovina
Sloučenina z příkladu 20 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 1-brom-4-isokyanatobenzenu (0,027 g), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,033 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,49 min, hmotnostní spektrum m/z 472 [MH+j.
Příklad 21
N-(4-Chlorfenyl)-N’-ÍT4-(3-iodbenzvl)morfolin-2-yl'lmethyl}močovina
Sloučenina z příkladu 21 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 19, s použitím směsi meziproduktu 9 (0,01 g) a 1-(brommethyl)-3-jodbenzenu (0,0121 g), za poskytnutí
v názvu uvedené sloučeniny (0,0087 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,83 min, hmotnostní spektrum m/z 486 [MH+]Příklad 22 5 N-ff4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-yl1methyl)-N’-F3-(trifluormethyl)-fenyllmočovina
Sloučenina z příkladu 22 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 1-isokyanato-3-(trifluormethyí)benzenu (18,8 pl), za získání io v názvu uvedené sloučeniny (0,0112 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,56 min, hmotnostní spektrum m/z 462 [MH+]·
Příklad 23
N-(4-Chlorfenvl)-N’-{í4-(2-naftvlmethvl)morfolin-2-vnmethvl)močovina
Sloučenina z příkladu 23 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 19, s použitím směsi meziproduktu 9 (0,01 g) a 2-(brommethyl)naftalenu (0,009 g) za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,0052 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,81 min, hmotnostní spektrum m/z 410 [MH+j.
Příklad 24
N-(í4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-yllmethyl)-N’-(2,6-dichlorpyridin-4-yljmočovina
Sloučenina z příkladu 24 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 2,6-dichlor-4-isokyanatopyridinu (0,0258 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0165 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,46 min, hmotnostní spektrum m/z 463 [MH+j.
• ·· ·· ♦· • 9 9 9 · 9 9
9 9 9 9 999
-69 Příklad 25
N-(4-Kvanofenvl)-N’-{r4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-vnmethvl)-močovina
Sloučenina z příkladu 25 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 4-isokyanatobenzonitrilu (0,0196 g), za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,0325 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,29 min, hmotnostní spektrum m/z 419 [MH+],
Příklad 26
N-i74-(3-Chlorbenzvl)morfolin-2-vllmethvl)-N,-(4-chlorfenvl)močovina
Sloučenina z příkladu 26 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 19 s použitím směsi meziproduktu 9 (0,01 g) a 1-(brommethyl)-3-chlorbenzenu (5,4 μΙ) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0023 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,72 min, hmotnostní spektrum m/z 394 [MH+].
Příklad 27
N-F(4-But-3-envlmorfolin-2-vl)methvn-N'-(4-chlorfenvl)močovina
Sloučenina z příkladu 27 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 19, s použitím směsi meziproduktu 9 (0,01 g) a 4-brombut-1-enu (4,1 μΙ), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0027 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,34 min, hmotnostní spektrum m/z 324 [MH+j.
• 9 ·9
9 9
9 999
999 9 9 ·
Příklad 28
N-(4-Chlorfenvl)-N’-({4-f2-(fenvlthio)ethvllmorfolin-2-vl)methyl)-močovina
Sloučenina z příkladu 28 byla připravena analogickým způsobem 5 jako sloučenina z příkladu 19, s použitím směsi meziproduktu 9 (0,01 g) a [(2-bromethyl)thio]benzenu (0,0089 g), za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,0023 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,77 min, hmotnostní spektrum m/z 406 [MH+j.
io Příklad 29
N-(4-Chlorfenvl)-N’-f[4-(2-methoxyethyl)morfolin-2-vl1methvl)močovina
Sloučenina z příkladu 29 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 19, s použitím směsi meziproduktu 9 (0,01 g) a 1-brom-2-methoxyethanu (3,8 μΙ), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0041 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,22 min, hmotnostní spektrum m/z 328 [MH+j.
Příklad 30
Ν-·Π4-(1,1’-Bifenvl-4-vlmethyl)morfolin-2-vl'lmethvD-N’-(4-chlorfenvl)20 močovina
Sloučenina z příkladu 30 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 19, s použitím směsi meziproduktu 9 (0,01 g) a 4-(chlormethyl)-1,1 '-bifenylu (0,0083 g), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0052 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,95 min, hmotnostní spektrum m/z 436 [MH+].
- 71 • 99 ·* ·· ·· 9999 • 999 · 9 9 ·· 9 • 9 9 9 9999 ·· 9
999 99 999 9 9
999 99·· 9999
99999 99 99 99 99
Příklad 31
N-{f4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vllmethvl)-N’-(1-naftvl)močovina
Sloučenina z příkladu 31 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 1-isokyanatonaftalenu (19,6 μΐ), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0304 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,43 min, hmotnostní spektrum m/z 444 [MH+j.
Příklad 32 10 N-(1 .U-BifenvI^-vh-NM^-tS^-dichlorbenzvhmorfolin^-vllmethvI}-močovina
Sloučenina z příkladu 32 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 4-isokyanato-1,1 '-bifenylu (0,0266 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0314 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,65 min, hmotnostní spektrum m/z 470 [MH+j.
Příklad 33
N-([4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methvl)-N’-(4-fenoxvfenyl)20 -močovina
Sloučenina z příkladu 33 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 1-isokyanato-4-fenoxybenzenu (24,6 pl) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0171 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,62 min, hmotnostní spektrum m/z 486 [MH+],
- 72 * 44 ·· ·· ·· 4444
4 · 4 · 4 44 4
4 4 4444 4 4 4
4 4 4444 «444
44444 44 44 44 44
Příklad 34
N-{í4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vnmethvl)-N’-{4-í(trifluormethvl)-thiolfenyllmočovina)
Sloučenina z příkladu 34 byla připravena analogickým způsobem 5 jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 1-isokyanato-4-[(trifluormethyl)thio]benzenu (21,9 pl) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0122 g). LC-MS (systém A):
retenční čas 2,70 min, hmotnostní spektrum m/z 494 [MH+j· io Příklad 35
N-(f4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methyl)-N’-[4-(trifluormethoxv)-fenyllmočovina
Sloučenina z příkladu 35 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1 s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 1-isokyanato-4-(trifluormethoxy)benzenu (20,6 μΙ), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0371 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,57 min, hmotnostní spektrum m/z 478 [MH+].
Příklad 36
N~iI4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-ynmethvl)-N’-f4-(dimethylamino)-fenyHmočovina
Sloučenina z příkladu 36 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 1, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 4-isokyanato-N,N-dimethylanilinu (0,0221 g), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,031 g). LC-MS (systém A): retenční čas 1,68 min, hmotnostní spektrum m/z 437 [MH+].
0000
- 73 9 0 9 4 9 4 4 4« 4
4 0 0 4 004 «94 • 9 944 ·4 999 0 4
40· 0090 0004
049 00 00 00 0· ··
Příklad 37
N-(4-Chlorfenvl)-N’-({4-f(5-chlorthien-2-vl)methvl1morfolin-2-vl)rnethyl)-močovina
Sloučenina z příkladu 37 byla připravena analogickým způsobem 5 jako sloučenina z příkladu 19, s použitím směsi meziproduktu 9 (0,01 g) a 2-chlor-5-(chlormethyl)thiofenu (0,0068 g), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0098 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,84 min, hmotnostní spektrum m/z 400 [MH+j.
io Příklad 38
N-(4-Chlorfenvl)-N’-{[4-(4-vinvlbenzvl)morfolin-2-vl]methyl)močovina
Sloučenina z příkladu 38 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 19, s použitím směsi meziproduktu 9 (0,01 g) a 1-(chlormethyl)-4-vinylbenzenu (0,0062 g), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0071 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,72 min, hmotnostní spektrum m/z 386 [MH+],
Příklad 39
2-{2-[({f(4-Chiorfenvl)aminojkarbonvl)amino)methyl1morfolin-4-vl)ethvl20 benzoát
Sloučenina z příkladu 39 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 19, s použitím směsi meziproduktu 9 (0,01 g) a 2-bromethylbenzoátu (6,5 pl), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,007 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,69 min, hmotnostní spektrum m/z 418 [MH+],
• 44 • 4 • 4 4 4 • 4 44 • 9 4 · 4 444 4 4 4*44 4 4
4 4 4 4
4 4 4 • • • · 4 4 4 9
4 4 4« 44 4 4 44 44
Příklad 40
N-(4-ChlorfenvP-N’-({4-[2-(4-fluorfenoxy)ethynmorfolin-2-vPmethvP-močovina
Sloučenina z příkladu 40 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 19, s použitím směsi meziproduktu 9 (0,01 g) a 1-(2-bromethoxy)-4-fluorbenzenu (0,0089 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,007 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,69 min, hmotnostní spektrum m/z 408 [MH+].
10 Příklad 41
N-(4-ChlorfenvP-N,-({4-[4-(4-chlorfenv0-4-oxobutvHmorfolin-2-vD-methyDmočovina
Sloučenina z příkladu 41 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 19, s použitím směsi meziproduktu 9 (0,01 g) a 4-chlor-1-(4-chlorfenyl)butan-1-onu (0,0089 g), za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,0043 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,83 min, hmotnostní spektrum m/z 450 [MH+j.
Příklad 42
N-(4-ChlorfenvP-N’-{[4-(3,4-dichlorbenzovl)morfolin-2-vllmethyl}-močovina
K míchanému roztoku meziproduktu 9 (0,05 g) byl přidán roztok
3,4-dichlorbenzoylchloridu (42,7 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (7 ml). Směs byla míchána při 22 °C po dobu 15 hod před odstraněním rozpouštědla ve vakuu. Zbytek byl čištěn elucí přes 1 g patronu silikagelu pro extrakci na pevné fázi (Varian Bondelut), s elucí postupně dichlormethanem, etherem, ethylacetátem, acetonem, acetonitrilem a methanolem, za získání v názvu uvedené sloučeniny
- 75 44 ·♦ ·· ·· ·♦·« • · · 4 · · · 4 • · · 4 ··· · · · • « 4 · · · · · · 4 · ·· · « 4 ·4 ·· 4 4 44 jako bílé pevné látky (0,080 g). LC/MS (systém A): retenční čas
3,10 min, hmotnostní spektrum m/z 442 [MH+].
Příklad 43
N’-{f4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vl1methvl)-N-(4-fluorfenvl)-N-methylmočovina
4-Fluor-N-methylanilin (0,007 ml) byl přidán k roztoku meziproduktu 10 (0,025 g) v bezvodém pyridinu (1 ml). Směs byla zahřívána při 110 °C v silnostěnné skleněné lahvičce (Reactivial) po io dobu 20 hod. Směs byla odpařena pro odstranění pyridinu a rozdělena mezi ethylacetát (10 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Organická vrstva byla promyta dalším hydrogenuhličitanem sodným (10 ml x 5), roztokem soli (10 ml), sušena (MgSO4), zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (kolona Trikonex flash tube 2002, 2 g), s elucí směsí 70% ethylacetát v cyklohexanu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžluté gumy, 0,014 g. LCMS (systém A): retenční čas 2,52 min, hmotnostní spektrum m/z 426 [MH+].
Příklad 44
Ethyl-{2-f({f(4-chlorfenyl)aminojkarbonvl)amino)methvnmorfolin-4-vl)-(fenyl)acetát
Sloučenina z příkladu 44 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 19, s použitím směsi meziproduktu 9 (0,01 g) a ethylbrom(fenyl)acetátu (0,029 g), za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,0372 g). LC-MS (systém A): retenční čas 3,43 min, hmotnostní spektrum m/z 432 [MH+].
• 0* ·· « · ··· ·
·· * · • · · • · 1
9 9 · 99 • ♦ ·
·· · « · ·· ·* ·»
Příklad 45
2-(2-f((f(4-Chlorfenyl)amino]karbonvl)amino)methvl1morfolin-4-yl)-2-fenylacetamid
Sloučenina z příkladu 45 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 19, s použitím směsi meziproduktu 9 (0,01 g) a 2-brom-2-fenylacetamidu (0,028 g), za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,0296 g). LC-MS (systém A): retenční čas
2,75 min, hmotnostní spektrum m/z 401 [MH+], io Příklad 46
N-(4-Chlorfenvl)-N'-{[4-(kyanomethyl)morfolin-2-vl1methyl)močovina
Sloučenina z příkladu 46 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 19, s použitím směsi meziproduktu 9 (0,01 g) a bromacetonitrilu (2,8 pl), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0039 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,79 min, hmotnostní spektrum m/z 309 [MH+j.
Příklad 47
N-(4-Chlorbenzvl)-N’-{f4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methyl)20 -močovina
Suspenze 4-{[(polystyrenová pryskyřice)methyl]thio}fenyl-4-nitrofenylkarbonátu (připravený jak se popisuje v Tetrahedron Lett. (1998), 39 (22), 3631 - 3634, 1,5 g, 0,99 mmol/g) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) byla třepána s meziproduktem 3 (0,80 g) při 22 °C po dobu 1 hod. Pryskyřice byla zfiltrována, promyta N,N-dimethylformamidem (2 x), dichlormethanem (3 x) a N,N-dimethylformamidem. Pryskyřice byla znovu třepána s N,N-dimethylformamidem (15 ml) a meziproduktem 3 (0,80 g) při 22 °C po dobu 1 hod, před zfiltrováním, promytím N,N-dimethylformamidem »· ···♦
4 4 » « · c » 4 • 4 4 · « 444 · · · • » 9 4» ·· · 4 4 · * • 44 4··· 9 4 · ·
944 94 «4 44 94 4«
- 77 (2 x), dichlormethanem (3 x) a etherem (2 x) a sušením ve vakuu, za poskytnutí meziproduktu pryskyřice 4-{[(polystyrenová pryskyřice)-methyl]thio}fenyl-[4-(3,4dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methylkarbamátu jako oranžových kuliček. Ke vzorku této pryskyřice (50 mg) ve zkumavce byl přidán 4-chlorbenzylamin (9,6 μΙ) a 1 kapka 1-methyl-2pyrrolidinonu, a směs byla umístěna v mikrovlnné troubě a zahřívána při plném výkonu (600 W) po dobu 5 min. Byly přidány dichlormethan (2 ml) a formylpolystyrenová pryskyřice a směs byla třepána při 22 °C po dobu 18 hod. Suspenze byla vlita na 1 g kolonu silikagelu pro io extrakci na pevné fázi (Isolute SCX se skupinami kyseliny sulfonové), která byla potom promyta methanolem, před elucí směsí 10% roztok 0,880 amoniaku v methanolu. Bazická frakce byla odpařena ve vakuu za získání krémové pevné látky, která byla dále čištěna elucí přes 1 g patronu silikagelu pro extrakci na pevné fázi (Varian Bondelut) s elucí postupně dichlormethanem, etherem, ethylacetátem, acetonem, acetonitrilem a methanolem, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (4,7 mg). LC/MS (systém A): retenční čas 2,70 min, hmotnostní spektrum m/z 442 [MH+j.
Příklad 48
N-(3-Chlorbenzvl)-N’-{f4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-vnmethvl}-močovina
Sloučenina z příkladu 48 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 47, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 1-(3-chlorfenyl)methanaminu (9,6 μΐ), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,0092 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,73 min, hmotnostní spektrum m/z 442 [MH+], • Φ ···· φφ · · · · · · · · • Φ · · · ··· · · ·
Φ · Φ 9 Φ ·· » Φ Φ Φ ·
Φ · Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ • ΦΦ ΦΦ ·· ΦΦ ΦΦ ΦΦ
- 78 Příklad 49
N-(2-Chlorbenzvl)-N,-{[4-(314-dichlorbenzyl)morfolin-2-vnmethvl)-močovina
Sloučenina z příkladu 49 byla připravena analogickým způsobem 5 jako sloučenina z příkladu 47, s použitím směsi meziproduktu 3 (0,025 g) a 1-(2-chlorfenyl)methanaminu (9,6 pl), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,008 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,74 min, hmotnostní spektrum m/z 442 [MH+j.
io Příklad 50
N-(4-Chlorfenvl)-N’-{í4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methvl)-močovina (isomer 1)
Chirální separace z racemické směsi z příkladu 14: Sloučenina z příkladu 14 (racemická směs, 0,040 g) byla rozdělena na jednotlivé enantiomery s neznámou konfigurací preparativní HPLC. Rozdělení bylo provedeno s použitím kolony Chiralpak AD (2 cm x 25 cm), s elucí směsí 60% ethanol v heptanu (15 ml/mín v průběhu 25 min, UV detekce λ = 215 nm) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,012 g). Retenční čas preparativní HPLC 7,5 min.
Příklad 51
N-(4-Chlorfenyl)-N’-{['4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-vl'|methvl)-močovina (isomer 2)
Sloučenina z příkladu 51 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 50, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,012 g). Retenční čas preparativní HPLC 11 min.
• · ·· ·· ····
- 79 Příklad 52
N-[3({[(U4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethyl)amino)karbonvn-amino}methyl)fenvnacetamidformát
Sloučenina z příkladu 52 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 43, z meziproduktu 10 (0,04 g) a 3-acetamidobenzylaminu (0,022 g), čištěna chromatografií typu Mass Directed Automated Preparative HPLC, za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,008 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,47 min. Hmotnostní spektrum m/z 465 [MH+j.
Příklad 53
4-(f[fF4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methyl)amino)karbonvllamino}-methvDbenzamid
Sloučenina z příkladu 53 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 47, z meziproduktu 3 (0,025 g) a 4-aminomethylbenzamidu (0,016 g), za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,0083 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,16 min. Hmotnostní spektrum m/z 451,453 [MH+],
Příklad 54
4-({[{í(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethvl)amino)karbonyl1-amino)methyl)benzamid
Sloučenina z příkladu 54 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 43, z meziproduktu 13 (0,079 g) a 4-amino25 methylbenzamidu (0,032 g) s použitím Ν,Ν-dimethylformamidu jako rozpouštědla, za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,0837 g). LCMS (systém A): retenční čas 2,27 min. Hmotnostní spektrum m/z 451, 453 [MH+j. Chiráiní analytická HPLC, eluent 15% EtOH/n-heptan: retenční čas 41,8 min.
- 80 » ·· • · • · · ·
Příklad 55
4-({[({f(2R)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methyl)amino)karbonvn-amino)methyl)benzamid
Sloučenina z příkladu 55 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 43, z meziproduktu 14 (0,109 g) a 4-aminomethylbenzamidu (0,045 g) s použitím Ν,Ν-dimethylformamidu jako rozpouštědla, za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,0828 g). LCMS (systém A): retenční čas 2,27 min. Hmotnostní spektrum m/z 451, io 453 [MH+j. Chirální analytická HPLC, eluent 15% EtOH/n-heptan:
retenční čas 36,7 min.
Příklad 56
N~fí4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethyl)-N’-prop-2-invlmočovina
Sloučenina z příkladu 56 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 43, z meziproduktu 10 (0,040 g) a propargylaminu (0,006 g) s použitím dichlormethanu a triethylaminu při teplotě 22 °C, za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,028 g). LCMS (systém A): retenční čas 2,22 min. Hmotnostní spektrum m/z 356 [MH+], Chirální analytická HPLC, eluent 15% EtOH/n-heptan: retenční čas 12,25 min a 14,1 min.
Příklad 57
N-{í(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vl1methvl)-N’-prop-2-invl25 močovina
Sloučenina z příkladu 57 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 43, z meziproduktu 13 (0,1 g) a propargylaminu (0,014 g) s použitím dichlormethanu a triethylaminu při teplotě 22 °C, za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,064 g). LC• ·· ·· ·· ···· · · · · • · · · ···· · • · · · · · · · •·· ·· ·· ·· · · ··
- 81 MS (systém A): retenční čas 2,40 min. Hmotnostní spektrum m/z 356 [MH+j. Chirální analytická HPLC, eluent 15% EtOH/n-heptan: retenční čas 14,14 min.
Příklad 58
N-{[(2R)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethyl)-N’-prop-2-inylmočovina
Sloučenina z příkladu 58 byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 43, z meziproduktu 14 (0,12 g) a io propargylaminu (0,014 g) s použitím dichlormethanu a triethylaminu při teplotě 22 °C, za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,057 g). LCMS (systém A): retenční čas 2,37 min. Hmotnostní spektrum m/z 356 [MH+j. Chirální analytická HPLC, eluent 15% EtOH/n-heptan: retenční čas 12,26 min.
Příklady 59-122
Název Příprava analogická jako Charakterizující údaje
59 N-benzyl-N’-{[(2R,5S)-4-(3,4- -dichlorbenzyl)-5-methylmorfolin- -2-yl]methyl}močovina Příklad 1 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,89 min, hmotnostní spektrum m/z 422 [MH+]
60 N-benzyl-N’-{[(2S,5R)-4-(3,4- -dichlorbenzyl)-5-methylmorfolin- -2-yl]methyl}močovina Příklad 1 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,68 min, hmotnostní spektrum m/z 422 [MH+], analytická HPLC s normálními fázemi, retenční čas 14,2 min
61 4-({[{[4-(3,4- dichlorbenzyl)-morfolÍn-2- yljmethyljamino)-karbonyl]amino} methyl)benzen- sulfonamíd Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,40 min, hmotnostní spektrum m/z 487[MH+]
φ φ • · · ·
62 N’-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N-methyl-N-pyridin- -4-ylmočovina Příklad 43 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,06 min, hmotnostní spektrum m/z 409 [MH+]
63 N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-N’-(4- -methoxybenzyl) močovina Příklad 50 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,68 min, chirální preparativní HPLC, eluent 20% ethanol/n-heptan, retenční čas 18,7 min
64 N,N’-bis-{[4-(3,4- dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}močovina Příklad 43 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,79 min, hmotnostní spektrum m/z 576 [MH+]
65 N-([4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-(3,4-dimethoxy- benzyl)močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,42 min, hmotnostní spektrum m/z 468, 470 [MH+]
66 N-(3-kyanobenzyl)-N’-{[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2- yl- -]methyl}močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,48 min, hmotnostní spektrum m/z 433, 435 [MH+]
67 N-([4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-(pyridin-3- -ylmethyl)močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 1,88 min, hmotnostní spektrum m/z 409, 411 [MH+]
68 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-(3-methoxy- benzyl)močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,54 min, hmotnostní spektrum m/z 438, 440 [MH+]
69 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-[3-(trifluor- methoxy)benzyl]močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,88 min, hmotnostní spektrum m/z 492, 494 [MH+]
70 N-{[4-(3,4-díchlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-[4-(trifluormethyl)- -benzyl]moóovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,83 min, hmotnostní spektrum m/z 476, 478 [MH+]
71 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-N’- 4-(1,2,3- -thiadiazol-4-yl)benzyl]močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,59 min, hmotnostní spektrum m/z 492, 494 [MH+]
72 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methy l}-N’-[4-(trifluor- methoxy)benzyl]močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,88 min, hmotnostní spektrum m/z 492, 494 [MH+]
73 N-(3,5-dichlorbenzyl)-N’-{[4-(3,4- dichlorbenzyl)morfolin-2- yl]- -methyljmočovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,92 min, hmotnostní spektrum m/z 476, 478, 480 [MH+]
74 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-[3-(trifluormethyl)- -benzyl]močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,82 min, hmotnostní spektrum m/z 476, 478 [MH+]
• ·· ·· · · ··
9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9·· · ·· 999 9 · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 99
75 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-(2,4-difluor- benzyl)močovina Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,88 min, hmotnostní spektrum m/z 444, 446 [MH+]
76 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-N'-(3,4- difluor- -benzyl)močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,65 min, hmotnostní spektrum m/z 444, 446 [MH+]
77 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-(3-fluorbenzyl)- -močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A); retenční čas 2,58 min, hmotnostní spektrum m/z 426, 428 [MH+]
78 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-( 1 H-indol-5-yl- methyl)močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,51 min, hmotnostní spektrum m/z 447, 449 [MH+]
79 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-N’-(1 H-indol-4- yimethyl)močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,50 min, hmotnostní spektrum m/z 447, 449 [MH+]
80 N-(3,4-dichlorbenzyl)-N’-{[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyljmočovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,89 min, hmotnostní spektrum m/z 476, 478, 480 [MH+]
81 3-({[({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)- -karbonyl]amino}methyl)-N- -methylbenzamid Příklad 131 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,29 min, hmotnostní spektrum m/z 465, 467 [MH+]
82 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-(2,3-dihydro-1- -benzofuran-5-ylmethyl)močovina Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,77 min, hmotnostní spektrum m/z 450, 452 [MH+]
83 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-[(5-methyl- isoxazol-3- yl)methyl]močovina Přiklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,27 min, hmotnostní spektrum m/z 413, 415 [MH+]
84 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]metbyl}-N’-[2-(trifluor- methoxy)benzyl]močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,82 min, hmotnostní spektrum m/z 492, 494 [MH+]
• 99 99 99 ·· 9999
9 9 9 «·· 9 9 · ··· 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 · · · · 9 • 9» 9 9 · · 9 9 9 9
999 99 99 99 99 99
85 methyl-3-({[({[4-(3,4- dichlorbenzyl)morfolin-2- yl]methyl}- -amino)karbonyl]amíno}methyl)- -benzoát Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,55 min, hmotnostní spektrum m/z 466, 468 [MH+]
86 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-[2-(trif!uormethyl)- -benzyl]močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,78 min, hmotnostní spektrum m/z 476, 478 [MH+]
87 N-{[4-(3,4-dichlorbenzy!)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-(4-fluorbenzyl)- -močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,58 min, hmotnostní spektrum m/z 426, 428 [MH+]
88 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-(2-fluorbenzyl)- -močovina Přiklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,55 min, hmotnostní spektrum m/z 426, 428 [MH+]
89 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-(4-isopropoxy- benzyl)močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,73 min, hmotnostní spektrum m/z 466, 468 [MH+]
90 N-{(4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-(2,4-dimethoxy- benzyl)močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,59 min, hmotnostní spektrum m/z 468, 470 [MH+]
91 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-[2-(4-methoxy- fenyl)ethyl] močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,60 min, hmotnostní spektrum m/z 452, 454 [MH+]
92 N-[2-(4-terc-butoxyfenyl)ethyl]-N’- -{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2- -yl]methyl}močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,84 min, hmotnostní spektrum m/z 494, 496 [MH+]
93 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl]-N’-(thien-2- -ylmethyl)močovina Příklad 43 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,58 min, hmotnostní spektrum m/z 414[MH+]
94 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-(2-thien-2- -ylethyl)močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,54 min, hmotnostní spektrum m/z 428, 430 [MH+]
· ·· · • ·« *· ·· • · · · · · · * ♦ · • 9 · «·«·· 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9 9
95 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-[3-(dimethyl- amino)benzyl]močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,26 min, hmotnostní spektrum m/z 451, 453 [MH+]
96 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-propyl močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,26 min, hmotnostní spektrum m/z 360, 362 [MH+]
97 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-(2-(methylthio)- -benzyl]močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,67 min, hmotnostní spektrum m/z 454, 456 [MH+]
98 N-(4-kyanobenzyl)-N’-{[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyljmočovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,47 min, hmotnostní spektrum m/z 433, 435 [MH+]
99 2-{[({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)- -karbonyl]amino}-N-methylethan- sulfonamid Příklad 43 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,35 min, hmotnostní spektrum m/z 438 [MH+]
100 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-(4-hydroxybut-2- -inyl)močovina Příklad 43 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,14 min, hmotnostní spektrum m/z 386 [MH+]
101 N-allyl-N’-{[(2S)-4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyl}močovina Příklad 50 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,40 min, chirální preparativní HPLC, eluent 20% ethanol/n-heptan, retenční čas 9,3 min
102 N-but-3-enyl-N’-{[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyljmočovina Příklad 43 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,40 min, hmotnostní spektrum m/z 372 [MH+]
103 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-[2-(pyrrolidin-1 -ylsulfonyl)ethyl]močovina Příklad 43 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,19 min, hmotnostní spektrum m/z 479 [MH+]
104 N’-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N-(4-methoxy- benzyl)-N-methylmočovina Příklad 43 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,81 min, hmotnostní spektrum m/z 452 [MH+]
·· «999 k ··
9 9 999
105 methyí-4-({[({4-(3,4- dichlorbenzyl)—morfolin-2- yl]methyl}amino)- -karbonyl]amino}methyl)benzoát Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,65 min, hmotnostní spektrum m/z 466 [MH+]
106 4-({[({4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)- -karbonyl]amino}methyl)-N-(1,3- -thiazol-2-yl)benzensulfonamid Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,61 min, hmotnostní spektrum m/z 570, 572 [MH+]
107 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-N’-({5-[(dimethylamino)methyl]-2- furyl}methyl)- -močovina ' Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 1,95 min, hmotnostní spektrum m/z 455, 457 [MH+]
108 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2- yl]methyl]-N’-[(3-methoxyiso- thiazol-5-yl)methyl]močovina Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,52 min, hmotnostní spektrum m/z 445, 447 [MH+]
109 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-[(4-methyl-1,3- -thiazol-2-yl)methyl]močovina Příklad 136 LC-MS (Sys tém A): retenční čas 2,35 min, hmotnostní spektrum m/z 429, 431 [MH+]
110 N-{f4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-[(6-methoxy- pyridin-3-yl)methyl]močovina Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,40 min, hmotnostní spektrum m/z 439, 441 [MH+]
111 5-({[({4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)- -karbonyl]amino} methyl)- -nikotinamid Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,10 min, hmotnostní spektrum m/z 452, 454 [MH+]
112 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-(pyrazin-2- -ylmethyl)močovina Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,14 min, hmotnostní spektrum m/z 410, 412 [MH+]
113 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methy!}-N’-(1,3-thiazol-2- -ylmethyl)močovina Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,26 min, hmotnostní spektrum m/z 415, 417 [MH+]
114 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-[(2-methyl-1,3- -thiazol-4-yl)methyl]močovina Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,34 min, hmotnostní spektrum m/z 429, 431 [MH+]
99 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 • 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99
115 methy Ι-2-([(({4-(3,4- dichlorbenzyl)-morfolin-2- yl]methyl}amino)- -karbonyl]amino}methyl)-4- methyl—1,3-thiazol-5-karboxylát Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,49 min, hmotnostní spektrum m/z 487, 489 [MH‘]
116 N-[(5-amino-1 -feny I-1 H-pyrazol-4-yl)methyl]-N’-{[4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2- -yl]methyl}močovina Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,45 min, hmotnostní spektrum m/z 489, 491 [MH+]
117 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-y l]methyl}-N ’-(1 H-pyrrolo[2,3- -b]pyridin-3-ylmethyl)močovina Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,26 min, hmotnostní spektrum m/z 448, 450 [MH+]
118 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-({5-[(dimethyl- -amino)methyl]thien-2-yl}methyl)- -močovína Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 1,98 min, hmotnostní spektrum m/z 471, 473 [MH+]
119 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl]-N’-(2-furylmethyl)- -močovina Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,42 min, hmotnostní spektrum n/z 398, 400 [MH+]
120 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-[(2-methyl-2H- -tetrazol-5-yl)methyl]močovina Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,21 min, hmotnostní spektrum m/z 414, 416 [MH+], chirální analytická HPLC, eluent 30% EtOH/n-heptan (0,1% TFA), retenční čas 9,99 min a 12,75 min
121 N-but-3-inyl-N’-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2- yl]- -methyljmočovina Příklad 43 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,32 min, hmotnostní spektrum m/z 370 [MH+]
122 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N'-[3-(fenylsulfonyl)- -propyl]močovina Příklad 43 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,46 min, hmotnostní spektrum m/z 500 [MH+]
• 4« 94 44
9· 999 9* 9
4 9 9 · 944 * 4 4
4*4 44 449 4 ·
499 4944 4449
44494 44 44 4« · ·
- 89 Příklad 123
Kyselina 4-({[(f4-(3,4-dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethyl)amino)-karbonvnamino}methyl)benzoová s Ν,Ν,Ν-triethylaminem (1:1)
Hydroxid sodný (0,09 g) byl přidán k míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 105 (0,522 g) ve směsi vody (5 ml) a methanolu (5 ml) při 20 °C, a míchání pokračovalo při 20 °C po dobu 18 hod. pH směsi bylo nastaveno na přibližně 6 přidáním 2M vodného hydroxidu sodného a směs byla nanesena ve dvou stejných částech na iontoměničové patrony (10 g Isolute SCX předkondicionované io methanolem). Eluci methanolem (3 objemy kolony) následovala eluce 10% triethylaminem v methanolu (2 objemy kolony) a odpaření prvních bazických frakcí ve vakuu poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako světlehnědou pevnou látku (0,468 g). LCMS (systém A): retenční čas
2,60 min, hmotnostní spektrum m/z 452 [MH+],
Příklad 124
Hydrochlorid 4-({f(f[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-ynmethyl}-amino)karbonynamino)methyl)benzamidu
4,0M chlorovodík v 1,4-dioxanu (2,0 ml) byl přidán k míchanému
2o roztoku sloučeniny z příkladu 54 (0,100 g) v methanolu (10 ml), a míchání pokračovalo při 22 °C po dobu 1 hod. Rozpouštědla byla odpařena v proudu dusíku a zbytek byl znovu rozpuštěn v methanolu (4 ml). Byl přidán toluen (4 ml), a rozpouštědla byla znovu odpařena v proudu dusíku. Zbytek byl znovu rozpuštěn v methanolu (4 ml), byl přidán toluen (4 ml) a rozpouštědla byla znovu odpařena v proudu dusíku. Bílý zbytek byl rozetřen v etheru a rozpouštědla byla odpařena v proudu dusíku před usušením ve vakuu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,117 g). LCMS (systém A): retenční čas 2,25 min, hmotnostní spektrum m/z 451 [MH+j. 1H NMR (D6 DMSO): 11,45 δ (1_H, br. s, NH+), 7,97 - 7,92 δ (2H d+br. s,
4« 4· ·· Η 4«44
4 4 · 4 4 44 ·
4« « * 444 4 4 4
4 444 * 4 « 4 4 4 4
444 4444 444« • 44 4« ·· ·♦ ·* ·*
- 90 aromatický CH+NH) 7,82 δ (2Η, 1/2 ΑΑ’ΒΒ’, 2 χ aromatický CH), 7,75 δ (1 Η, d, aromatický CH), 7,59 δ (1_Η, dd, aromatický CH), 7,32 δ (1H, br. s, NH), 7,28 δ (2H, 1/2 ΑΑ’ΒΒ’, 2 x aromatický CH), 6,62, 6,28 δ (2H, 2 xv. br. s, CONH2), 4,35 δ (2H, AB, CH2), 4,25 δ (2H, s, CH2), 3,95 δ s (1H, dd, CH), 3,88 - 3,79 δ (2H, m, 2 x CH), 3,28 δ (1JH, br. d, CH),
3,25 - 3,18 δ (2H, br. m, 2 x CH), 3,09 δ (1H, dd, CH), 3,00 δ (1_H, br. m, CH), 2,78 δ (1H, m, CH).
Příklad 125 io N-{f(2S)-4-(2,3-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl1methyl)-N’-prop-2-inylmočovina
Roztok meziproduktu 22 (0,024 g) v dichlormethanu (1 ml) byl míchán s meziproduktem 20 (0,033 g) a N,N-diisopropylethylaminem (0,022 ml) po dobu 3 hod při 23 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn extrakcí na pevné fázi (kolona Isolute SCX sulfonová kyselina) s elucí methanolem a potom 10% roztokem 0,880 amoniaku v methanolu. Bazická frakce byla zakoncentrována ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (5 ml) a roztok třepán s polystyrenmethylisokyanátovou pryskyřicí (Argonaut technologies,
0,256 g, 1,43 mmol/g) po dobu 16 hod. Roztok byl z pryskyřice odtažen a pryskyřice byla promyta dichlormethanem (8 ml); spojený filtrát a promývací roztoky byly zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžluté gumy (0,02 g). LC/MS (systém A): retenční čas 2,17 min, hmotnostní spektrum m/z
356 [MH+], • · · · · ·
- 91 Příklad 126
N-({(2S)-4-f(5-Chlorthien-2-yl)methyl1morfolin-2-yl}methyl)-N’-prop-2-inylmočovina
Sloučenina z příkladu 126 byla připravena analogickým 5 způsobem jako sloučenina z příkladu 125 z meziproduktu 23 (0,030 g). Další čištění s použitím patrony silikagelu pro extrakci na pevné fázi (1 g Varian Bond Elut), s elucí směsí 0 až 5% methanol v ethylacetátu, poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako čirou gumu (0,025 g). LC/MS (systém A): retenční čas 1,95 min, hmotnostní spektrum m/z io 328 [MH+].
Příklad 127
N-{f(2S)“4-(3-chlorbenzvl)morfolin-2-vnmethvl}-N’-prop-2-invlmočovina
Sloučenina z příkladu 127 byla připravena analogickým 15 způsobem jako sloučenina z příkladu 125 z meziproduktu 19 (0,029 g). Další čištění s použitím patrony silikagelu pro extrakci na pevné fázi (1 g Varian Bond Elut), s elucí směsí 0 až 5% methanol v ethylacetátu, poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako čirou gumu (0,021 g). LC/MS (systém A): retenční čas 1,93 min, hmotnostní spektrum m/z
322 [MH+],
Příklady 128 - 130
Název Příprava analogická jako Charakterizující údaje
128 3-({[([4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2- yl]methyl}amino)-karbonyl]amino}methyl)-N,N- -dimethylbenzamid Příklad 131 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,32 min, hmotnostní spektrum m/z 479, 481 [MH+]
129 3-({[({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)- -karbonyl]amino}methyl)-N- -ethylbenzamid Příklad 131 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,33 min, hmotnostní spektrum m/z 479, 481 [MH+]
130 N-cyklopropyl-3-({[({4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyl}amino)karbonyl]amino}- -methyl)benzamid Příklad 131 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,34 min, hmotnostní spektrum m/z 491, 493 [MH+]
Příklad 131
4-({f ((4-(3,4-Dic'hlorbenzvl)morfolin-2-vnmethvl)amino)karbonyl1amino)5 -methvD-N-methylbenzamid
Sloučenina z příkladu 123 (0,050 g), 1-hydroxybenzotriazol (0,066 g) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,116 g) byly míchány v N,N-dimethylformamidu (4,2 ml) a ke směsi byl přidán N,N-diisopropylethylamin (0,132 ml). Míchání io pokračovalo při 20 °C dokud nebyl získán čirý roztok. Ke směsi byl po částech přidán 2,0M methylamin v tetrahydrofuranu (0,379 ml) (1,0 ml) a směs byla míchána při 20 °C pod dusíkem po dobu 17 hod. Směs byla nanesena ve dvou stejných částech na iontoměničové patrony (2 x 2 g Isolute SCX předkondicionované methanolem). Eluce methanolem (3 objemy kolony) a potom 10% 0,880 amoniakem v methanolu (2 objemy kolony) a odpaření bazických frakcí ve vakuu poskytly surový produkt. Čištění bleskovou chromatografií na silikagelové patrone Biotage (8 g), s elucí směsí 100 : 8 : 1 dichlormethan/ethanol/0,880 amoniak, poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,0124 g). LCMS (systém A): retenční čas 2,22 min, hmotnostní spektrum m/z 465 [MH+]. Chirální analytická HPLC, eluent 15% ethanol v n-heptanu, retenční čas 24,0 min a 27,7 min.
- 93 Příklady 132-135
Název Příprava analogická jako Charakterizující údaje
132 4-({[({4-(3,4-dichlorbenzyl)-morfolin-2- yl]methyl}amino)- -karbonyl]amino}methyl)-N,N- -dimethylbenzamid Příklad 131 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,30 min, hmotnostní spektrum m/z 479, 481 [MH+]
133 4-({[({4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)- -karbonyl]amino}methyl)-N- -ethylbenzamid Příklad 131 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,28 min, hmotnostní spektrum m/z 479, 481 [MH+]
134 N-cyklopropyl-4-({[({[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2- yl]-methyl}amino)karbonyl]amino}- -methyl)benzamid Příklad 131 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,26 min, hmotnostní spektrum m/z 491, 493 [MH+]
135 N-{[3-(4-chlorfenyl)isoxazol-5-yl]- -methyl]-N’-{[(2S)-4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyljmočovina Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,98 min, hmotnostní spektrum m/z 509, 511 [MH+]
Příklad 136
N-([(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vHmethvl)-N’-[(2-methyl-2Hs -tetrazol-5-vl)methynmočovina
Meziprodukt 30 (0,041 g) byl přidán k míchanému roztoku meziproduktu 29 (0,110 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml) při 22 °C, a byl přidán N,N-diisopropylethylamin (0,052 ml). Po míchání 20 hod byla směs nanesena ve dvou stejných částech na iontoměničové io patrony (10 g Isolute SCX předkondicionované methanolem). Eluce methanolem (3 objemy kolony) a potom 10% 0,880 amoniak v methanolu (2 objemy kolony), a odpaření prvních bazických frakcí ve vakuu poskytlo surový produkt. Čištění bleskovou chromatografií Biotage na silikagelu (patrona 8 g), s elucí směsí 100 : 8 : 1
dichlormethan/ethanol/0,880 amoniak, poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,0828 g). LC/MS (systém A): retenční čas 2,19 min, hmotnostní spektrum m/z 414 [MH+j. Chirální analytická HPLC, eluent 30% ethanol/0,1% trifluoroctová kyselina v n5 heptanu, retenční čas 10,1 min.
Příklady 137 - 144
Název Příprava analogická jako Charakterizující údaje
137 4-(2-{[({[(2S)-4-(3,4-dichlor- benzyl)morfólin-2-yl]methyl}- -amino)karbonyl]amino}ethyl)- -benzensulfonamid Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,38 min, hmotnostní spektrum m/z 501, 503 [MH+]
138 3-({[({[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)- -karbonyl]amino}methyl)-N- -methylbenzamid Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,28 min, hmotnostní spektrum m/z 465, 467 [MH+]
139 N-cyklopropyl-3-({[({[(2S)-4-(3,4- dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyl}amino)karbonyl]amino}- -methyl)benzensulfonamid Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,57 min, hmotnostní spektrum m/z 527, 529 [MH+]
140 N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-N’-[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]- -močovina Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,33 min, hmotnostní spektrum m/z 429, 431 [MH+]
141 N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-morfolin-2-yl]methyl}-N’-( 1,3- -thiazol-2-ylmethyl) močoví na Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,23 min, hmotnostní spektrum m/z 415, 417 [MH+]
142 N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-N’-{[3-(4- -methoxyfenyl)isoxazol-5-yl]- -methyljmočovina Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,73 min, hmotnostní spektrum m/z 505, 507 [MH+]
• · · ···· · · ·
143 terc-butyl-4-({[({4-(3,4-dichlor- benzyl)morfolin-2-yl]methyl}-amino)karbonyl]amino}methyl)-piperidin-1 -karboxylát Příklad 43 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,69 min, hmotnostní spektrum m/z 515 [MH+]
144 N-cyklopropyl-4-({[({[(2S)-4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyl}amino)karbonyl]amino}- -methyl)benzensulfonamid Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,54 min, hmotnostní spektrum m/z 527, 529 [MH+]
Příklad 145
N-{í(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethyl)-N’-f35 -(ethylsulfonvOpropylImočovina
Meziprodukt 40 (0,0225 g) a N,N-diisopropylethylamin (0,021 ml) byly přidány k roztoku meziproduktu 10 (0,044 g) v dichlormethanu (3 ml) a směs byla třepána při 22 °C po dobu 19 hod. Byla přidána formylpolystyrenová vychytávací pryskyřice (2,95 mmol/g, 0,02 g) a io směs byla třepána 2 hod. Směs byla zfiltrována, pryskyřice byla promyta dichlormethanem a filtrát byl ihned nanesen na iontoměničovou patronu se skupinami kyseliny sulfonové (2 g Isolute SCX). Eluce methanolem a potom 10% 0,880 amoniakem v methanoiu poskytla surový produkt (0,04 g). Čištění chromatografií na silikagelu (Varian Bond Elut, patrona 1 g), s elucí směsí dichlormethan, ether, ethylacetát a aceton, poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (0,029 mg). LC-MS (systém A): retenční čas 2,22 min, hmotnostní spektrum m/z 452 [MH+].
·· φφφφ φ φφ φφ φφ φφφφ φφφ · φ · φφ φ φ φ φφφ φ φ φ φφ φφφ φφ φφφ φ φ φφφ Φ··· φ φ · φ ·Φ· ·Φ ·· ·· ··
- 96 Příklady 146 - 159
Název Příprava analogická jako Charakterizující údaje
146 N-{[(2S)-4-(3,4- dichforobenzyl)-morfolin-2-yl]methyl}-N’-[3- -(isopropylsulfonyl)propyl]- -močovina Příklad 145 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,30 min, hmotnostní spektrum m/z 466 [MH+]
147 N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-N’-[3- -(propylsulfonyl)propyl]močovina Příklad 145 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,34 min, hmotnostní spektrum m/z 466 [MH+]
148 N-[3-(terc-bcitylsulfonyl)propyl]-N’- -{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}močovina Příklad 145 LC-MS (Systém A retenční čas 2,41 min, hmotnostní spektrum m/z 480 [MH+]
149 4-({[({[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)- -karbonyl]amino}methyl)-N- -methylbenzamid Příklad 57 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,28 min, hmotnostní spektrum m/z 465 [MH+], chirální analytická HPLC, eluent 15% ethanol v n- heptanu, detekce při 230 nm, retenční čas 29,7min
150 N-cyklopropyl-4-({[({[(2S)-4-(3,4- -dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]- -methyl}amino)karbonyl]amino}- -methyl)benzamid Příklad 57 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,38 min, hmotnostní spektrum m/z 491 [MH+]
151 ethyl-4-{[({4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)- -karbonyl]amino}piperidin-1- -karboxylát Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,61 min, hmotnostní spektrum m/z 473 [MH+]
152 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyi)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-[2-(2-oxo- imidazolidin-1-yl)ethyl]močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,05 min, hmotnostní spektrum m/z 430, 432 [MH+]
- 97 • ·* ·· ·· · · ···· ···· · · · · « · • · ♦ · ···· · · « • · · · · · · ···· ····* ·· ·· · · · ·
153 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-tetrahydro-2H- -pyran-4-ylmočovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,42 min, hmotnostní spektrum m/z 358 [MH+]
154 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-(2-morfolin-4-yl- ethyljmočovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 1,76 min, hmotnostní spektrum m/z 431 [MH+]
155 ethyl-4-[({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)- -karbonyl]piperazin-1-karboxylát Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,36 min, hmotnostní spektrum m/z 459 [MH+]
156 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}morfoiin-4-karbox- amid Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,12 min, hmotnostní spektrum m/z 388 [MH+]
157 N-{4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methy l}-4-(3-fluorfenyl)-piperazin-1-karboxamid Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,77 min, hmotnostní spektrum m/z 481 MH+]
158 [N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-4-methylpiperidin-1- -karboxamid Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,56 min, hmotnostní spektrum m/z 400 [MH+]
159 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-4-(2-furoyl)- -piperazin-1-karboxamid Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,31 min, hmotnostní spektrum m/z 481 [MH+]
Příklad 160
N-{[4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methvl)-N,-í1-(methvlsulfonyl)5 -piperidin-4-yllmočovina
Methansulfonylchiorid (0,009 ml) byl přidán k roztoku meziproduktu 16 (0,04 g) a Ν,Ν-diisopropylethylaminu (0,048ml) v dichlormethanu (3 ml). Roztok byl míchán po dobu 5 hod při 23 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn extrakcí na io pevné fázi (kolona Isolute SCX - sulfonová kyselina) s elucí methanolem a potom 10% roztokem 0,880 amoniaku v methanolu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžluté gumy
- 98 • φφ ·« ·· ·«*·*· «φφφ « φ φ * · φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ » (0,034 g). LC/MS (systém A): retenční čas 2,5 min, hmotnostní spektrum m/z 479 [MH+],
Příklad 161
N-(í4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vl1methvl}-N’-(1-f(3l5-dimethylisoxazol-4-yl)sulfonyl1piperidin-4-yl)močovina
Příklad 161 byl připraven analogickým způsobem jako bylo popsáno v příkladu 160. LC-MS (systém A): retenční čas 2,86 min, hmotnostní spektrum m/z 561 [MH+],
Příklad 162
N-(1-benzovlpiperidin-4-vl)-N’-([4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-vn-methyl)močovina
Benzoylchorid (0,014 ml) byl přidán k roztoku meziproduktu 16 15 (0,04 g) a N,N-diisopropylethylaminu (0,048 ml) v dichlormethanu (3 ml). Roztok byl míchán 5 hod při 23 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn extrakcí na pevné fázi (kolona Isolute SCX - sulfonová kyselina) s elucí methanolem a potom 10% roztokem 0,880 amoniaku v methanolu. Bazická frakce byla zakoncentrována ve vakuu a zbytek byl dále čištěn s použitím patrony silikagelu pro extrakci na pevné fázi (1g Varian Bond Elut), s elucí postupně dichlormethanem, ethylacetátem, acetonem, acetonitrilem a methanolem, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako čiré gumy (0,024 g). LC/MS (systém A): retenční čas 2,63 min, hmotnostní spektrum m/z 506 [MH+].
-99»« « · • « • · · «« • · * • · «·· • · · * • · · · ·· ·· « · « • · · • · · « • * · · fc « · «
Příklady 163 - 168
Název Příprava analogická jako Charakterizující údaje
163 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-[4-(methyl- -sulfonyl)benzyl]močovina Příklad 47 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,61min, hmotnostní spektrum m/z 486 [MH+]
164 N’-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N-(3-hydroxypropyl)- -N-pyridin-2-ylmočovina Příklad 43 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,19 min, hmotnostní spektrum m/z 453 [MH+]
165 N-(2-{[({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)- -karbonyl}amino}ethyl)methan- sulfonamid Příklad 43 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,33 min, hmotnostní spektrum m/z 439 [MH+J
166 4-{[({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2- yl]methyl}amino)- -karbonyljaminojbutanamid Příklad 43 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,21 min, hmotnostní spektrum m/z 403 [MH+]
167 (2E)-4-{[({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)- -karbonyl]amino} but-2-enová kyselina s Ν,Ν,Ν-triethylaminem (1 : 1) Příklad 43 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,18 min, hmotnostní spektrum m/z 402 [MH+]
168 N-(2-{[({[4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}amino)- -karbonyl]amino}ethyl)acetamid Příklad 43 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,06 min, hmotnostní spektrum m/z 403 [MH+]
Příklad 169
N-{í4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vl1methyl}thiomorfolin-4s -karboxamid
1,4-Thioxan (0,02 g) a N,N-diisopropylethylamin (0,04 ml) byly přidány k roztoku meziproduktu 10 (0,08 g) v dichlormethanu (2 ml). Směs byla míchána při 23 °C po dobu 16 hod a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (3 ml) a *4 4444 • ** 44 4« ······· · ♦ 4 • · · · · 944 * « · • · · · 4 44 494 4 4 ••4 4444 4 444 • 44 ·· >4 44 44 44
-100roztok byl třepán s polystyrenmethylisokyanátovou pryskyřicí (Argonaut Technologies, 0,14 g, 1,45 mmol/g) po dobu 2 hod. Roztok byl z pryskyřice odtažen a pryskyřice byla promyta dichlormethanem (6 ml) a methanolem (3 ml); spojený filtrát a promývací roztoky byly zakoncentrovány ve vakuu. Zbytek byl dále čištěn extrakcí na pevné fázi (kolona Isolute SCX - sulfonová kyselina), s elucí methanolem a potom 10% roztokem 0,880 amoniaku v methanolu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžluté gumy (0,065 g). LCMS (systém A): retenční čas 2,55 min, hmotnostní spektrum m/z 404 w [MH+],
Příklady 170-174
Název Příprava analogická jako Charakterizující údaje
170 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfoíin-2-yl]methyl}-N’-(1,1 -dioxidotetrahydrothien-3-yl)močovina Příklad 43 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,35 min, hmotnostní spektrum m/z 436 [MH+]
171 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-tetrahydro-2H- -tiopyran-4-ylmočovina Příklad 43 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,65 min, hmtostní spektrum m/z 418 [MH]
172 N-{(4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-N’-[1 -(4-fluorfenyl)- -ethyljmočovina Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,89 min, hmotnostní spektrum m/z 440, 442 [MH4]
173 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-N’-(1 -methyl-1 -fenyl- ethyl)močovina Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,96 min, hmotnostní spektrum m/z 436, 438 [MH+]
174 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyl}-N’-[(2-thioxo-2,3- -dihydro-1H-imidazol-4-yl)methyl]- -močovina Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,10 min, hmotnostní spektrum m/z 430, 432 [MH+]
- 101 Příklad 175
N-{í4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vnmethvl)thiomorfolin-4-karboxamid-1,1-dioxid
Oxon (0,135 g) byl přidán ke sloučenině z příkladu 169 (0,06 g) 5 ve směsi methanol : voda (10 : 1,4 ml) při 23 °C pod dusíkem, a směs byla míchána 18 hod. Methanol byl odstraněn ve vakuu, vodná vrstva byla zředěna roztokem siřičitanu sodného (5%, 5 ml) a produkt byl extrahován do dichlormethanu (8 ml). Organická vrstva byla promyta roztokem soli (5 ml), sušena (MgSO4) a zakoncentrována ve vakuu za o poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,055 g). LC/MS (systém’A): retenční čas 2,34 min, hmotnostní spektrum m/z
436 [MH+],
Příklady 176 - 181
Název Příprava analogická jako Charakterizující údaje
176 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methy í}-4-(methylsulfonyí)-piperazin-1 -karboxamid Příklad 43 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,24 min, hmotnostní spektrum m/z 465 [MH+]
177 N-{[4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin- -2-yl]methyi}-2-(4-methylpyridin-2-yl)pyrrolidin-1 -karboxamid Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,19 min, hmotnostní spektrum m/z 463, 465 [MH+]
178 N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-N’-[2-(4- -methoxyfenyl)-2-oxoethyl]- -močovina Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,55 min, hmotnostní spektrum m/z 466, 468 [MH+]
179 N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-morfolin-2-yl]methyl}-1,3,4,5-tetrahydro-2H-2-benzazepin-2- -karboxamid Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,69 min, hmotnostní spektrum m/z 448, 450 [MH+]
- 102 -
180 N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-N’-fenoxy- močovina Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,57 min, hmotnostní spektrum m/z 410, 412 [MH+]
181 N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)- -morfolin-2-yl]methyl}-N’-(2- -fenoxyethyl) močoví na Příklad 136 LC-MS (Systém A): retenční čas 2,64 min, hmotnostní spektrum m/z 438, 440 [MH+]
Příklad 182
N-{[1-(Cvklopropvlkarbonvl)piperidin-4-vnmethyl}-N’-{f(2S)-4-(3,45 -dichlorbenzvl)morfolin-2-vUmethvl)močovina
Cyklopropankarbonylchlorid (0,014 ml) byl přidán k roztoku meziproduktu 18 (0,54 g) a N,N-diisopropylethylaminu (0,063 ml) v dichlormethanu (2 ml). Roztok byl míchán 3 hod při 23 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn extrakcí na io pevné fázi (kolona Isolute SCX - sulfonová kyselina) s elucí methanolem a potom 10% roztokem 0,880 amoniaku v methanolu. Bazická frakce byla zakoncentrována ve vakuu a zbytek byl dále čištěn s použitím silikagelové patrony pro extrakci na pevné fázi (1 g Varian Bond Elut) s elucí směsí 0 až 1% methanol v ethylacetátu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako čiré gumy (0,023 g). LC/MS (systém A): retenční čas 2,35 min, hmotnostní spektrum m/z 483 [MH+j.
Příklad 183
2o N-ff(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethyl)-N’-{f1-(methylsulfonvl)piperidin-4-yPmethyl)močovina
Methansulfonylchorid (0,013 ml) byl přidán k roztoku meziproduktu 18 (0,054 g) a N,N-diisopropylethylaminu (0,063 ml) v dichlormethanu (2 ml). Roztok byl míchán po dobu 16 hod při 23 °C.
Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn extrakcí na • · · · · • · · «
- 103 pevné fázi (kolona Isolute SCX - sulfonová kyselina) s elucí methanolem a potom 10% roztokem 0,880 amoniaku v methanolu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako čiré gumy (0,035 g). LC/MS (systém A): retenční čas 2,34 min, hmotnostní spektrum m/z 5 493 [MH+],
Příklad 184
4-({[({F4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1,4-oxazepan-2-vn-methyl}amino)-karbonvnamino)methyl)benzamid w K roztoku. 1,1’-karbonyldiimidazolu (0,041 g) v dichlormethanu (2 ml) při 0 °C byl přidán po kapkách roztok meziproduktu 41 (0,079 g) v dichlormethanu (2 ml). Směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 hod a při 22 °C po dobu 1 hod, znovu ochlazena na teplotu přibližně 0 °C a po kapkách byl přidán roztok 4-aminomethylbenzamidu (0,041 g) ve směsi 1 : 1 dichlormethan a N,N-dimethylformamid (4 ml). Směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 hod a při 22 °C po dobu 1 hod, a nanesena ve dvou stejných částech na iontoměničové patrony (2 g Isolute SCX předkondicionované methanolem). Eluce methanolem (3 objemy kolony), potom 10% 0,880 amoniak v methanolu (2 objemy kolony) a odpaření bazických frakcí ve vakuu poskytly surový produkt. Čištění bleskovou chromatografií Biotage na patroně silikagelu (8 g), s elucí směsí 150 : 8 : 1 dichlormethan/ethanol/0,880 amoniak, poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,0186 g). LCMS (systém A): retenční čas 2,22 min, hmotnostní spektrum m/z 465 [MH+].
Příklad 185
4-í({f({(2S)-4-[1-(3,4-Dichlorfenvl)ethyl1morfolin-2-vl)methyl)amino1-karbonynaminolmethyllbenzamid, isomer II
Meziprodukt 35 (0,045 g) v dichlormethanu (1 ml) byl smísen
- 104 s Ν,Ν-diisopropylethylaminem (0,021 ml) v 5 ml lahvičce (Pierce Reacti-Vial™) a potom s 4-aminomethylbenzamidem (0,017 g). Směs byla uzavřena pod dusíkem a míchána při teplotě laboratoře po dobu 18 hod. Roztok byl potom nanesen na iontoměničovou patronu se skupinami kyseliny sulfonové (2 g Isolute SCX), která byla předkondicionována methanolem. Patrona byla eluována methanolem (7 objemů kolony) a potom 10% 0,880 amoniakem v methanolu (3 objemy kolony) a bazické frakce spojeny a zakoncentrovány ve vakuu za získání žluté gumy. Další čištění chhromatografií na silikagelu io (Varian Bond Elut patrona 1 g), s elucí směsí 10% methanol v ethylacetátu, poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako žlutou gumu (0,036 g). LC/MS (systém A): retenční čas 2,25 min, hmotnostní spektrum m/z 465 [MH+j.
Příklad 186
4-[({[({(2S)-4-[1-(3,4-Dichlorfenyl)ethvl1morfolin-2-yl)methyl)amino1-karbonyl)amino)methvnbenzamid, isomer I
Meziprodukt 34 (0,045 g) v dichlormethanu (1 ml) byl smísen s N,N-diisopropylethylamin (0,021 ml) v 5 ml lahvičce (Pierce Reacti20 Vial™) a potom s 4-aminomethylbenzamidem (0,017 g). Směs byla uzavřena pod dusíkem a míchána při teplotě laboratoře 18 hod. Roztok byl potom nanesen na iontoměničovou patronu se skupinami kyseliny sulfonové (2 g Isolute SCX), která byla předkondicionována methanolem. Patrona byla eluována methanolem (7 objemů kolony) a potom 10% 0,880 amoniaku v methanolu (3 objemy kolony), a bazické frakce byly spojeny a zakoncentrovány ve vakuu za získání žluté gumy. Další čištění chromatografií na silikagelu (Varian Bond Elut patrona 1 g), s elucí směsí 10% methanol v ethylacetátu poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako žlutou gumu (0,036 g). LC/MS (systém A): retenční čas 2,27 min, hmotnostní spektrum m/z 465 [MH+],
- 105 Příklad 187
4-(f((f(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vl1methvl}amino)-karbonyHamino}-N-methylbutanamid
N,N’-karbonyldiimidazol (0,0132 g) byl přidán k míchanému roztoku meziproduktu 26 (0,030 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml), a směs byla míchána při 22 °C pod dusíkem po dobu 40 min. Byl přidán methylamin (2,0M roztok v tetrahydrofuranu, 0,102 ml) a míchání pokračovalo při 22 °C po dobu 17 hod. Směs byla ihned nanesena na io iontoměničovou patronu se skupinami kyseliny sulfonové (2 g Isolute SCX), a eluována methanolem a potom 10% 0,880 amoniakem v methanolu za získání gumy (0,042 g). Čištění chromagotrafií na silikagelu (1 g patrona Varian Bond Elut), s elucí chlorformem, etherem, ethylacetátem, acetonem a methanolem, poskytlo gumu (0,025 g), která byla dále čištěna chromatografií typu mass directed preparative HPLC za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé gumy (7,2 mg). LC-MS (systém A): retenční čas 2,11 min, hmotnostní spektrum m/z 417 [MH+],
Příklad 188
3-{í(í[(2S)-4-(3,4-Dichlorbenzyl)morfolin-2-vl1methvl}amino)-karbonvHamino)-N-methylpropan-1-sulfonamid
Příklad 188 byl připraven analogickým způsobem jako bylo popsáno v příkladu 189. LC-MS (systém A): retenční čas 2,20 min, hmotnostní spektrum m/z 453 [MH+j.
- 106 · 0 · 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 000
Příklad 189
N-fí(2S)-4-(3l4-Dichlorbenzvl)morfolin-2-vnmethvl)-N'-(3-(pyrrolidin-1-ylsulfonvDpropvnmočovina
Roztok meziproduktu 28 (0,027 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (1 ml) a dichlormethanu (2 ml) obsahující N,N-diisopropylethylamin (0,041 ml) byl přidán k míchanému roztoku meziproduktu 13 (0,051 g) v suchém dichlormethanu (2 ml) při teplotě laboratoře pod dusíkem, a směs byla míchána při teplotě laboratoře 21 hod. Směs byla ihned nanesena na iontoměničovou patronu se skupinami kyseliny sulfonové io (2 g Isolute SCX) a eluována methanolem (6 objemů kolony), a potom 10% 880 amoniakem v methanolu (3 objemy kolony); odpaření frakcí methanol/amoniak poskytlo surový produkt (0,063 g). Čištění chromatografií na silikagelu (2 g patrona Varian Bond Elut), s elucí chlorformem, etherem, ethylacetátem, acetonem a methanolem, poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako gumu (0,036 g). LC-MS (systém A): retenční čas 2,41 min, hmotnostní spektrum m/z 493 [MH+],
Biologické údaje
Sloučeniny podle příkladů byly testovány v testech na vazbu
CCR-3 a/nebo chemotaxi eosinofilů (testy (a) a (b)), přičemž byly získány následující výsledky:
Příklad Vazebný test CCR-3 (plC50) Test chemotaxe eosinofilů CCR-3 (fpKi)
2 7,31
3 7,16
4 7,35
» ·· • · ···
107 -
5 6,93
8 6,94
13 6,39
14 6,18
16 6,13
18 5,84
19 5,96
21 6,02
22 6,02
23 6,08
25 6,00
26 5,85
34 5,70
37 5,42
38 5,72
44 4,98
47 7,18
48 7,41
52 8,75
54 7,96 7,8
57 8,01
136 7,8 8,3
149 7,8 7,8
* 44 ·· · 4 ·· ···· • 4 4 4 4 4 * 4 4 4 • 4 · · 4 ··· 4 4 4 ·· 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 · 4 ··· 44 44 44 44 44
- 108 Sloučeniny z příkladů 1, 6 - 7, 9 - 12, 15, 17, 20, 24, 27 - 33, 35 - 36, 39 - 43, 45 - 46, 49 - 51, 53, 55 - 56, 58 - 135, 137 - 148 a 150 189 byly také testovány ve vazebném testu CCR-3 (test (a)), přičemž byly získány hodnoty plC50 větší než 5,0.
Sloučenina z příkladu 14 byla potom testována v modelu na morčeti senzitizovaném ovalbuminem in vivo (test (c); 0,2 až mg/kg), přičemž se ukázala inhibice plicní eosinofilie a bronchiální hyperreaktivity.
V rámci specifikace a následujících nároků, pokud není ze io souvislosti zřejmé jinak, má být výraz „zahrnuje“ a jeho obměny jako „zahrnují“ a „zahrnující“, chápán tak, že je zahrnut uvedený prvek nebo krok nebo skupina prvků, ale nemá být vyloučen jakýkoli jiný prvek nebo krok nebo skupina prvků nebo kroků.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Sloučenina vzorce (I):
    kde:
    R1 znamená Ci-6 alkyl, C2-6 aikenyl, C2_6 alkinyl, aryl-Y1-, heteroaryl-Y1-, aryl-(O)t-aryi-Y1-, aryl-(O)t-heteroaryl-Y1-, heteroaryl-(O)t-aryl-Y1-, heteroaryl-(O)t-heteroaryl-Y1-, aryl-SO2-Y1-, Ci-6 alkyl-G-Y1-, heteroaryl-G-aryl-Y1-, J1-SO2-Y1-, R17O(CO)-C2.6 alkenyl-Y1-, R17NHCO-Y1-, R17NHSO2-Y1-, C2.6 alkinyl-Y1-, C2.6 alkenyl-Y1-, aryl-O-Y1-, heteroaryl-O-Y1-, alkyl-SO2-Y1-, M-Y1-, J1-Y1-, J1-CO-Y1-, aryl-CO-Y1- nebo C3.8 cykloalkyl-Y1- nebo C3.8 cykloalkenyl-Y1-, kde C2.8 alkinyl a C2.6 alkínyl-Y1 mohou být popřípadě substituovány skupinou -OR17, kde C2-6 aikenyl může být popřípadě substituován jednou nebo více skupinami -COOR17, a kde cykloalkyl nebo cykloalkenyl mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami hydroxyl nebo Ci.6 alkyl;
    R2 znamená atom vodíku nebo Ci-6 alkyl popřípadě substituovaný skupinou hydroxy;
    R3 znamená atom vodíku nebo Ci.6 alkyl; nebo ·· ·· ·♦ ·«·« ··*·· » · · • · · · · · · · · ·
    R1 a R2 mohou spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit skupinu vzorce J2, kde uvedený atom dusíku nahrazuje buď X1 nebo X2;
    t znamená 0 nebo 1;
  2. 2. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 znamená C1-6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 alkinyl, aryi-Y1-, heteroaryl-Y1-, aryl-(O)t-aryl-Y1-, aryl-(O)t-heteroaryl-Y1-, heteroaryl-(O)t-aryl-Y1-, heteroaryl-(O)t-heteroaryl-Y1-, aryl-SO2-Y1-, Ci-6 alkyl-G-Y1-, J1-SO2-Y1-, R17O(CO)-C2-6 alkenyl-Y1-, C2.6 alkinyl-Y1-, C2.6 alke-nyl-Y1-, aryl-O-Y1, heteroaryl-O-Y1-, Ci_6 alkyl-SO2-Y1-, M-Y1-, J1-Y1-, J1-CO-Y1-, aryl-CO-Y1- nebo C3.8 cykloalkyl-Y1- nebo C3.8 cykloalkenyl-Y1-, kde C2.6 alkinyl a C2.6 alkinyl-Y1 mohou být popřípadě substituovány skupinou -OR17 a kde cykloalkyl nebo cykloalkenyl mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami hydroxyl nebo alkyl;
    R2 znamená atom vodíku nebo Ci.6 alkyl; a
    J1, J2 a J3 nezávisle znamenají skupinu vzorce (K):
    - 114 ··· ···· ···· • · · ·· · · ·· ·· φφ kde X1 znamená atom kyslíku, NR11 nebo atom síry, X2 znamená CH2, atom kyslíku, NR12 nebo atom síry, m1 znamená celé číslo od 1 do 3 a m2 znamená celé číslo od 1 do 3, za předpokladu, že m1 + m2 je v rozmezí od 3 do 5, také za
  3. 3. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 znamená C1-6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2_6 alkinyl, aryl-Y1-, heteroaryl-Y1-, aryl-(O)t-aryl-Y1-, aryl-(O)t-heteroaryl-Y1-, heteroaryl-(O)t-aryl-Y1-,
    20 heteroaryl-(O)t-heteroaryl-Y1-, C2-6 alkenyl-Y1-, aryl-O-Y1-, heteroaryl-O-Y1-, Ci.6 alkyl-SO2-Y1-, M-Y1-, -Y1-J1, -Y1-CO-J1 nebo C3.8 cykloalkyl-Y1- nebo C3_8 cykloalkenyl-Y1-, kde cykloalkyl nebo cykloalkenyl mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami hydroxyl nebo C1-6
    25 alkyl;
    R2 znamená atom vodíku nebo alkyl;
    Z znamená vazbu, CO, CR10R7(CH2)n. CHR7(CH2)nO,
    CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO, CHR7(CH2)nCO; a
    J1, J2 a J3 nezávisle znamenají skupinu vzorce (K):
    - 115 - kde X1 znamená atom kyslíku, atom dusíku, NR11 nebo atom síry, X2 znamená CH2, atom kyslíku, atom dusíku, NR12 nebo atom síry, m1 znamená celé číslo od 1 do 3, m2 znamená celé číslo od 1 do 3, za předpokladu, že m1 + m2 je v rozmezí od 3 do 5, a také za předpokladu, že jestliže X2 znamená atom kyslíku, atom dusíku, NR12 nebo atom síry, m1 a m2 nesmí být obě menší než 2, kde K je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami -Y3-aryl, -Y3-heteroaryl, -Y3-CO-aryl, -Y3-CO-heteroaryl, -Ci.6 alkyl, -Y3-COOCi.6 alkyl, -Y3-COCi„6 alkyl, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR15R16, -Y3-CONR15R16, hydroxy, oxo, -Y3-SO2NR15R16, -Y3-SO2C-i-6 alkyl, -Y3-SO2-aryl, -Y3-SO2-heteroaryl, -Y3-NR13Ci.6 alkyl, -Y3-NR13SO2C1.6 alkyl, -Y3-NR13CONR15R16, -Y3NR13COOR14 nebo -Y3-OCONR15R16, a je popřípadě fúzována na monocyklický arylový nebo heteroarylový kruh.
  4. 4. Sloučenina vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 3, kde R1 znamená aryl-Y1- nebo heteroaryl-Y1-.
    4 4 4 *9
    94 44 444 • ••9 9 •49 »9 94
    - 111 kde X1 znamená atom kyslíku, NR11 nebo atom síry, X2 znamená CH2, atom kyslíku, NR12 nebo atom síry, m1 znamená celé číslo od 1 do 3 a m2 znamená celé číslo od 1 do 3, za předpokladu, že m1+m2 je v rozmezí od 3 do 5, také za
    »4 44 49
  5. 5 sloučeninou vzorce J2H za předpokladu, že sloučenina vzorce
    J2H má volnou -NH skupinu; nebo (h) vytvoří se sloučenina vzorce (I), kde Z znamená CR10R7(CH2)n, kde R10 znamená atom vodíku, reakcí sloučeniny vzorce (II) nebo jejího chráněného derivátu se io sloučeninou vzorce R7CO(CH2)nR6, a potom se redukuje získaný imin; nebo (i) vytvoří se sloučenina vzorce (l), kde R1 znamená Ci_6 alkyl-G-Y1-, kde G znamená -NR1SCO-, reakcí sloučeniny vzorce (Vil) nebo jejího chráněného derivátu, kde R2, R3, R4, R5, R6, Y1 X, Z, a a b jsou jak definováno v nároku 1, se sloučeninou vzorce C1-6 alkyl-NHR18.
    23. Sloučenina vzorce (II) «· «9 99 • 99»· * • · 9 9999 9 • · · 9 99 9 9 9 • · 9 9 9 · , • 99 99 99 • 9 9 9*9
    - 121 kde R1, R2, R3, R4, R5, X, a a b jsou jak definováno v nároku 1, nebo její chráněný derivát nebo sůl nebo solvát.
    24. Sloučenina vzorce (IV) (IV).
    kde R3, R4, R5, R6, Z, X, a a b jsou jak je definováno v nároku 1 a L2 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, nebo její chráněný derivát, sůl nebo solvát.
    5 1.
    5. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 4, kde R1 znamená popřípadě substituovaný fenyl-Y1- nebo tetrazolyl-Y1-, kde fenyl a tetrazolyl mohou být popřípadě substituovány.
    5 předpokladu, že jestliže obě skupiny X1 a X2 znamenají atom kyslíku, NR11, NR12 nebo atom síry, m1 a m2 nesmí být obě menší než 2, kde K je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami -Y3-aryl, -Y3-heteroaryl, -Y3-CO-aryl, -Y3-CO-heteroaryl, -Ci.6 alkyl, -Y3-COOCi-6 alkyl, -Y3-COCi-6 alkyl, io -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR15R16 *, Y3-CONR15R16, hydroxy, oxo,
    -Y3-SO2NR15R16, -Y3-SO2C1-6 alkyl, -Y3-SO2-aryl, -Y3SO2-heteroaryl, -Y3 *-NR13Ci.6 alkyl, -Y3-NR13SO2C1.6 alkyl, -Y3-NR13CONR15R16, -Y3-NR13COOR14 nebo -Y3-OCONR15R16, a je popřípadě fúzována na monocyklický arylový nebo
    15 heteroarylový kruh.
    5 předpokladu, že jestliže obě skupiny X1 a X2 jsou atom kyslíku,
    NR11, NR12 nebo atom síry, m1 a m2 nesmí být obě menší než 2, kde K je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami -Y3-aryl, -Y3-heteroaryl, -Y3-CO-aryl, -COC3_8 cykloalkyl, -Y3-CO-heteroaryl, -Ci-e alkyl, -Y3-COOC-i-6 alkyl, io Y3-COCi-6 alkyl, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR15R16, -Y3-CONR15R16, hydroxy, oxo, -Y3-SO2NR15R16, -Y^SOzCve alkyl, -Y3-SO2aryl, -Y3-SO2-heteroaryl, -Y3-NR13Ci_6 alkyl, -Y3-NR13SO2Ci.6 alkyl, -Y3-NR13CONR15R16, -Y3-NR13COOR14 nebo -Y3-OCONR15R16, a je popřípadě fúzována na
    15 monocyklický arylový nebo heteroarylový kruh;
    R8, R9, R10, R11, R12, R13 a R14 nezávisle znamenají atom vodíku nebo C-i-6 alkyl;
    R15 a R16 nezávisle znamenají atom vodíku nebo C-i-6 alkyl nebo R15 a R16 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány,
    20 mohou tvořit morfolinový, piperidinový nebo pyrrolidinový kruh;
    R17 a R18 nezávisle znamenají atom vodíku nebo Ci.6 alkyl;
    W znamená nasycený nebo nenasycený, nearomatický 5- až 7členný kruh obsahující mezi 1 a 3 heteroatomy zvolenými ze skupiny atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, popřípadě 25 substituovaný jednou nebo více skupinami C1-6 alkyl, halogen nebo hydroxy;
    Y1, Y2 a Y3 nezávisle znamenají vazbu nebo skupinu vzorce -(CH2)pCRcRd(CH2)q, kde Rc a Rd nezávisle znamenají atom vodíku nebo C-m alkyl nebo Rc a Rd mohou spolu s atomem 3o uhlíku, na který jsou navázány, tvořit skupinu C3-8 cykloalkyl, a ·» ····
    -112 p a q nezávisle znamenají celé číslo od 0 do 5, kde p + q znamená celé číslo od 0 do 5;
    a jejich soli a solváty;
    s následujícími podmínkami:
    sloučenina vzorce (I) není sloučenina vzorce (l)a:
    R kde R2 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, zvláště C-|.4 alkyl; R3 znamená atom vodíku; X znamená methylen nebo ethylen; a’ a b’ obě znamenají 1; R4’ a R5’ obě znamenají atom vodíku; a kde skupina -Z’-R6, znamená halobenzyl; a s podmínkou, že sloučenina vzorce (I) není sloučenina vzorce
    N R'
    Z kde R1 znamená atom vodíku, skupinu C-m alkyl, skupinu C3-6 cykloalkyl, skupinu C3-6 cykloalkylCi.4 alkyl, skupinu aryl nebo skupinu arylCi-4 alkyl, zvláště kde aryl znamená fenyl nebo naftyl, ve které může být arylová část arylové skupiny nebo skupiny arylC-i_4 alkyl popřípadě substituována atomem halogenu, skupinou Cm alkyl, skupinou Cm alkoxy, skupinou C1-6 alkoxykarbonyl nebo skupinou amino; R2 znamená atom • ·
    - 113 vodíku; R3 znamená atom vodíku nebo C1-6 alkyl; X” znamená methylen; a” a b” obě znamenají 1; R4' a R5 obě znamenají atom vodíku; a kde skupina -Z -R6 znamená skupinu C1-6 alkyl, skupinu arylC-i-4 alkyl, zvláště kde aryl znamená fenyl nebo naftyl, skupinu heteroarylCi_4 alkyl, zvláště kde heteroaryl znamená 2-pyridyl, 3-pyridyí, 4-pyridyl nebo 1 H-indol-3-yl, skupinu aryloxyC2.5 alkyl nebo skupinu pyrrolidinylkarbonylCi-4 alkyl, kde arylová část uvedených skupin může být popřípadě substiuována atomem halogenu, skupinou C1-6 alkyl, skupinou Cm-6 alkoxy, skupinou alkoxykarbonyl nebo skupinou amino.
    5 X znamená ethylen nebo skupinu vzorce CReRf, kde Re a Rf nezávisle znamenají atom vodíku nebo C1-4 alkyl, nebo Re a Rf mohou spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvořit skupinu C3.8 cykloalkyl;
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku nebo C1.4 alkyl;
  6. 6. Sloučenina vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 5, kde Y znamená -CH2-.
    • ·
    - 116
  7. 7. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde X znamená methylen.
  8. 8. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde a a b obě znamenají
  9. 9. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1 nebo 3, kde Z znamená CO, CHR7(CH2)n, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO nebo CHR7(CH2)nCO.
  10. 10. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 9, kde Z znamená CH2.
    10 Z znamená vazbu, CO, SO2, CR10R7(CH2)n, (CH2)nCR10R7,
    CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO,
    CHR7(CH2)nCO, COCHR7(CH2)n nebo SO2CHR7(CH2)n;
    R6 znamená C1-6 alkyl, C2.6 alkenyl, aryl, heteroaryl, aryl-C2-6 alkenyl-, -CN nebo skupinu vzorce -Y2-J3;
    15 R7 znamená atom vodíku, Ci-4 alkyl, CONR8R9 nebo COOCi-6 alkyl;
    a a b znamenají 1 nebo 2 tak, že a+b je 2 nebo 3;
    G znamená -SO2-, -SO2NR18-, -NR18SO2-, -NR18CO-, CO nebo -CONR18-;
    2o n znamená celé číslo od 0 do 4;
    M znamená skupinu C3.8 cykloalkyl nebo C3-8 cykloalkenyl fúzovanou k monocyklické arylové nebo monocyklické heteroarylové skupině;
    J1, J2 a J3 nezávisle znamenají skupinu vzorce (K):
  11. 11. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde R6 znamená fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu.
  12. 12. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 11, kde R6 znamená 3,4-dichlorfenyl.
  13. 13. Sloučenina vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 12, jak se
    20 popisuje v příkladech 1 až 189, nebo její sůl nebo solvát.
  14. 14. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 13, kterou je 4-({[({[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)karbonyl]amino}-methyl)benzamid, nebo jeho sůl nebo solvát.
    15. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 13, kterou je N-{[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}-N’-[(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl]močovina, nebo její sůl nebo solvát.
    ··· ··
    - 117
    16. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 13, kterou je 4-({[({[(2S)-4-(3,4-dichlorbenzyl)morfolin-2-yl]methyl}amino)karbonyl]amino}-methyl)-N-methylbenzamid, nebo jeho sůl nebo solvát.
    17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 16, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředivy io nebo nosiči.
    18. Sloučenina vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 16, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát pro použití jako léčivo.
    19. Použití sloučeniny vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 16, nebo její farmaceuticky přijatelné solí nebo solvátu při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení zánětlivých onemocnění.
    20. Způsob léčení nebo prevence zánětlivých onemocnění např. astmatu, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 16, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pacientovi.
    21. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 16, který zahrnuje následující kroky:
    (a) provede se reakce sloučeniny vzorce (II) * ·» • 0 • ··· ·· ····
    - 118 - kde R1, R2, R3, R4, R5, X, a a b jsou jak definováno v nároku 1, nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou vzorce
    L1-Z-R6, kde Z a R6 jsou jak definováno v nároku 1, a L1 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu; nebo io (b) vytvoří se sloučenina vzorce (I), kde R2 znamená atom vodíku, reakcí sloučeniny vzorce (lil) kde R3, R4, R5, R6, Z, X, a a b jsou jak definováno v nároku 1, nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou vzorce R1-N=C=O, kde R1 je jak definováno v nároku 1; nebo (c) provede se reakce sloučeniny vzorce (IV) (IV)
    - 119 kde R3, R4, R5, R, Z, X, a a b jsou jak definováno v nároku 1, nebo jejího chráněného derivátu, a L2 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, nebo její chráněný derivát, se sloučeninou vzorce (V) (V) kde R1 a R2 jsou jak definováno v nároku 1; nebo (d) provede se reakce sloučeniny vzorce (VI) kde R1 a R2 jsou jak definováno v nároku 1 a L3 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou vzorce (III), nebo jejím chráněným derivátem, nebo
    20 (e) odstraní se ochranná skupina z chráněné sloučeniny vzorce (!); nebo (f) provede se přeměna na jiné sloučeniny vzorce (i).
    22. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I), podle některého z nároků 25 1 až 16, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    • φ • ♦ ·9
    - 120 (g) vytvoří se sloučenina vzorce (I), kde R1 a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří skupinu vzorce J2, kde uvedený atom dusíku nahrazuje buď X1 nebo X2, reakcí sloučeniny vzorce (IV) nebo jejího chráněného derivátu, se
  15. 15 25. Sloučenina vzorce (VII) kde R2, R3, R4, R5, R6, Y1, X, Z, a a b jsou jak je definováno v nároku 1, nebo její chráněný derivát nebo sůl nebo solvát.
CZ20031194A 2000-09-29 2001-09-28 Deriváty močoviny CZ20031194A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0023973A GB0023973D0 (en) 2000-09-29 2000-09-29 Therapeutically useful compounds
GB0107643A GB0107643D0 (en) 2001-03-27 2001-03-27 Therapeutically useful compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031194A3 true CZ20031194A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=26245081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031194A CZ20031194A3 (cs) 2000-09-29 2001-09-28 Deriváty močoviny

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7157457B2 (cs)
EP (2) EP1324991B1 (cs)
JP (1) JP5069392B2 (cs)
KR (1) KR20030040510A (cs)
CN (1) CN1478084A (cs)
AR (1) AR037080A1 (cs)
AT (1) ATE345331T1 (cs)
AU (1) AU2001290146A1 (cs)
BR (1) BR0114321A (cs)
CA (1) CA2423305A1 (cs)
CZ (1) CZ20031194A3 (cs)
DE (1) DE60124576T2 (cs)
ES (1) ES2275729T3 (cs)
HU (1) HUP0303107A2 (cs)
IL (1) IL155092A0 (cs)
MX (1) MXPA03002813A (cs)
NO (1) NO20031443L (cs)
NZ (1) NZ525055A (cs)
PL (1) PL362984A1 (cs)
WO (1) WO2002026723A1 (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0207450D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
KR100889426B1 (ko) 2000-08-05 2009-03-23 글락소 그룹 리미티드 항염증제로서의 6.알파.,9.알파.-디플루오로-17.알파.-'(2-푸라닐카르복실)옥시-11.베타.-히드록시-16.알파.-메틸-3-옥소-안드로스트-1,4-디엔-17-카르보티오산 ｓ-플루오로메틸 에스테르
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
AU2002253342B2 (en) 2001-04-30 2007-01-04 Glaxo Group Limited Novel anti-inflammatory androstane derivatives
GB0207449D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0207439D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0207432D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0207436D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0207447D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200400035A (en) 2002-03-28 2004-01-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0211759D0 (en) * 2002-05-22 2002-07-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0212357D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
WO2004028530A1 (en) 2002-09-26 2004-04-08 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted heterocyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
DE60329831D1 (de) * 2003-06-10 2009-12-10 Biondi Ricardo Miguel Verwendung einer Verbingung gemäss Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung
US7825147B2 (en) 2003-08-29 2010-11-02 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
IN2014CN03493A (cs) 2004-09-08 2015-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
EP1992628A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of N-ethylquinolones and N-ethylazaquinolones
EP1958947A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
BRPI0721451A2 (pt) * 2007-03-13 2014-03-25 Arete Therapeutics Inc Compostos de 4-piperidiniluréia como inibidores de epóxido hidrolase solúvel
JP5313881B2 (ja) 2007-04-04 2013-10-09 興和株式会社 テトラヒドロイソキノリン化合物
MX2010006259A (es) 2007-12-05 2010-08-23 Astrazeneca Ab Piperazinas como agentes antiobesidad.
ATE546441T1 (de) 2007-12-05 2012-03-15 Astrazeneca Ab Piperazinderivate und ihre verwendung als modulatoren des leptinrezeptors
CA2857546A1 (en) 2011-12-01 2013-06-06 Glaxo Group Limited Methods of treatment and prevention of eye diseases
FR3022142B1 (fr) 2014-06-16 2019-07-12 Universite Paul Sabatier - Toulouse Iii Inhibition de la chimiokine ccl7 ou de son recepteur ccr3 pour le traitement et le diagnostic du cancer de la prostate
US10702521B2 (en) 2014-08-22 2020-07-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods for treating neisseria gonorrhoeae infection with substituted 1,2-dihydro-2A,5,8A-triazaacenaphthylene-3,8-diones
WO2018134731A1 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Non peptidic heterobivalent molecules for treating inflammatory diseases
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
CN111269340B (zh) * 2020-03-31 2020-12-29 台州学院 一种以1-甲烷磺酰哌嗪为配体的螯合树脂及其制备方法和应用
CN120132049B (zh) * 2025-03-05 2025-08-26 西南医科大学附属口腔医院 茶多酚涂层改性的3d打印掺锶羟基磷灰石复合支架的制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3087763B2 (ja) * 1990-11-30 2000-09-11 三井化学株式会社 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物
JPH04247074A (ja) * 1991-02-01 1992-09-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ４−モルホリノ安息香酸誘導体の製造法
JPH04270272A (ja) * 1991-02-25 1992-09-25 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法
CA2189964A1 (en) * 1994-05-18 1995-11-23 Haruhiko Kikuchi Novel diaminomethylidene derivative
US5753654A (en) * 1994-05-18 1998-05-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Diaminomethylidene derivatives
IL135462A0 (en) * 1997-11-12 2001-05-20 Bayer Ag 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
TR200101398T2 (tr) 1998-11-20 2001-09-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Pirolidin türevleri-CCR-3 reseptörü antagonistleri.
CA2346933A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Dupont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2347769A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Dean A. Wacker 2-substituted-4-nitrogen heterocycles as modulators of chemokine receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001290146A1 (en) 2002-04-08
ATE345331T1 (de) 2006-12-15
WO2002026723A1 (en) 2002-04-04
US20040058907A1 (en) 2004-03-25
ES2275729T3 (es) 2007-06-16
CN1478084A (zh) 2004-02-25
JP2004509953A (ja) 2004-04-02
PL362984A1 (en) 2004-11-15
DE60124576T2 (de) 2007-06-21
NO20031443L (no) 2003-05-26
JP5069392B2 (ja) 2012-11-07
DE60124576D1 (de) 2006-12-28
BR0114321A (pt) 2003-07-01
AR037080A1 (es) 2004-10-20
IL155092A0 (en) 2003-10-31
MXPA03002813A (es) 2003-10-15
NZ525055A (en) 2004-09-24
EP1324991B1 (en) 2006-11-15
EP1586567A1 (en) 2005-10-19
US7157457B2 (en) 2007-01-02
NO20031443D0 (no) 2003-03-28
KR20030040510A (ko) 2003-05-22
EP1324991A1 (en) 2003-07-09
HUP0303107A2 (hu) 2004-03-01
CA2423305A1 (en) 2002-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031194A3 (cs) Deriváty močoviny
ES2527688T3 (es) Derivados de morfolin-acetamida para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
JP2023513241A (ja) 小分子ｓｔｉｎｇアンタゴニスト
WO2008064054A2 (en) Compounds which modulate the cb2 receptor
EP2473491B1 (en) Morpholinone compounds as factor ixa inhibitors
US7622464B2 (en) Morpholinyl-urea derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
WO2010137620A1 (ja) フェノキシエチルアミン誘導体
WO2003082292A1 (en) Morpholine derivatives substituted at the 2-position by an arylalkylurea group for use as ccr-3 antagonists in the treatment of inflammatory conditions
JP2024529088A (ja) 小分子ｓｔｉｎｇアンタゴニスト
KR20040095347A (ko) 염증 질환을 치료하기 위한 ｃｃｒ３ 길항제로서의ｎ-｛[(2ｓ)-4-(3,4-디플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸｝-2-｛3-[(메틸설포닐)아미노]페닐｝아세트아미드
WO2003099798A1 (en) Morpholinylmethylureas ccr-3 receptor antagonist
WO2003099287A1 (en) Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases
ZA200302411B (en) Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases.
KR20040099375A (ko) 염증성 질환의 치료에서 ｃｃｒ-3 길항제로서 사용되는모르폴린 우레아 유도체의 벤젠술포네이트 염