CZ20023636A3 - Způsob přípravy bifenylových sloučenin - Google Patents
Způsob přípravy bifenylových sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023636A3 CZ20023636A3 CZ20023636A CZ20023636A CZ20023636A3 CZ 20023636 A3 CZ20023636 A3 CZ 20023636A3 CZ 20023636 A CZ20023636 A CZ 20023636A CZ 20023636 A CZ20023636 A CZ 20023636A CZ 20023636 A3 CZ20023636 A3 CZ 20023636A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- water
- mixture
- acetone
- Prior art date
Links
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 39
- -1 biphenyl compound Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 15
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 30
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 2
- 150000008424 iodobenzenes Chemical class 0.000 claims description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical group [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 12
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 9
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AXORVIZLPOGIRG-QMMMGPOBSA-N R-BETA-METHYLPHENYLETHYLAMINE Chemical compound NC[C@H](C)C1=CC=CC=C1 AXORVIZLPOGIRG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HKDGEKJGALNMPF-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(methanesulfonamido)ethyl]phenyl]boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NCCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 HKDGEKJGALNMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- AXORVIZLPOGIRG-UHFFFAOYSA-N β-methylphenethylamine Chemical compound NCC(C)C1=CC=CC=C1 AXORVIZLPOGIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- JGDDFCYMSLNOGJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylethyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCCC1=CC=CC=C1 JGDDFCYMSLNOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIYDOWJVBIJBQF-NSHDSACASA-N n-[(2r)-2-phenylpropyl]propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)NC[C@H](C)C1=CC=CC=C1 HIYDOWJVBIJBQF-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- NQTFJOYEXRRANY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-iodophenyl)ethyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCCC1=CC=C(I)C=C1 NQTFJOYEXRRANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- PFRZSSVRWDNECD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-iodophenyl)ethyl]-n-methylsulfonylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(S(C)(=O)=O)CCC1=CC=C(I)C=C1 PFRZSSVRWDNECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMQDAIUNAGXSKR-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,3-dimethylbutan-2-yl)oxyboronic acid Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)OB(O)O BMQDAIUNAGXSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBVYOCJBEXSCQE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(C)C1=CC=CC=C1 HBVYOCJBEXSCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910004003 H5IO6 Inorganic materials 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000005356 chiral GC Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALSHDGWOBNSWLZ-JTQLQIEISA-N n-[(2r)-2-(4-iodophenyl)propyl]propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)NC[C@H](C)C1=CC=C(I)C=C1 ALSHDGWOBNSWLZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- TWLXDPFBEPBAQB-UHFFFAOYSA-N orthoperiodic acid Chemical compound OI(O)(O)(O)(O)=O TWLXDPFBEPBAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBEZJWDXAZCWKF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methylsulfonyl-n-[2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethyl]carbamate Chemical compound C1=CC(CCN(C(=O)OC(C)(C)C)S(C)(=O)=O)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 PBEZJWDXAZCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- NVAOLENBKNECGF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=CC=C1 NVAOLENBKNECGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXKZOFMDZIXUJX-QRPNPIFTSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)[C@H](CN)C Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)[C@H](CN)C MXKZOFMDZIXUJX-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- ATXDPYYMOTXKSG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)ON(C(=O)S(C)(=O)=O)CCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 Chemical compound CC(C)(C)ON(C(=O)S(C)(=O)=O)CCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 ATXDPYYMOTXKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical class [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N calcium;methanolate Chemical compound [Ca+2].[O-]C.[O-]C AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- IIJREXIVDSIOFR-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;heptane Chemical compound ClCCl.CCCCCCC IIJREXIVDSIOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCCC JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULRDYYKSPCRXAJ-KRWDZBQOSA-N n-[(2r)-2-[4-[4-[2-(methanesulfonamido)ethyl]phenyl]phenyl]propyl]propane-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC([C@@H](C)CNS(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CC=C(CCNS(C)(=O)=O)C=C1 ULRDYYKSPCRXAJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- BHIIWXJHALLFBD-UHFFFAOYSA-N oxolane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.C1CCOC1 BHIIWXJHALLFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCO KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C303/44—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu přípravy bifenylových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Přehled, který zpracoval Akira Suzuki, Journal of Organometallic Chemistry, 576, 147-168 (1998), popisuje současné pokroky v křížových kopulačních reakcích derivátů organických sloučenin bóru s organickými elektrofily. Kromě toho přehled, který vypracovali Miyaura a Suzuki, Chemical Reviews, 95, 2457-2483 (1995), dále popisuje paládiem katalyzované křížové kopulační reakce organických sloučenin bóru.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká způsobu přípravy bifenylové sloučeniny zahrnující zkombinování derivátu kyseliny fenylborité s vhodným benzenovým derivátem v přítomnosti vhodného aditiva ve vhodném organickém rozpouštědle se vhodným katalyzátorem a vhodnou bází.
Předložený vynález se dále týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I:
zahrnující zkombinování sloučeniny obecného vzorce (13):
H,C—S-N tt
?H
B-OH (13) se sloučeninou obecného vzorce (6):
kde X představuje atom halogenu nebo triflát, v přítomnosti vhodného aditiva ve vhodném organickém rozpouštědle s vhodným katalyzátorem a vhodnou bází.
Předložený vynález se dále týká způsobu snižování hladiny achirálního dimeru obecného vzorce:
který vytrvale přetrvává jako vedlejší produkt při vytváření sloučeniny obecného vzorce I:
který zahrnuje rekrystalizaci sloučeniny obecného vzorce I z směsi achirálního dimeru a vhodného systému rozpouštědel.
Předložený vynález se dále úrovně achirálního dimeru vzorce:
týká způsobu významného snížení a chirálního dimeru obecného
i
- 4 které vznikají jako vedlejší produkty při sloučeniny obecného vzorce I:
vytváření
zahrnujícího rekrystalizaci směsi achirálního chirálního dimeru a sloučeniny obecného vzorce I : systému rozpouštědel.
Detailní popis předloženého vynálezu
Jak je zde používáno, označení ”{(2R)-2 [(methylsulfonyl)amino]ethyljfenyl)fenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin znamená sloučeninu vzorce I:
dimeru, vhodného [4-(4-{2obecného
I
Jak je zde používáno, označení achirální dimer znamená (methylsulfony1){2—[4—(4—{2—[(methylsulfony1)amino]ethyl}fenyl)fenyl]ethyl}amin a má následující strukturu:
Jak je zde používáno, označení chirální dimer znamená ((2R)—2—{4—[4—((IR)-1-methyl-2-{[(methylethyl)sulfony1]amino}ethyl)fenyl]fenyl}propyl)[(methylethyl)sulfonyl]amin a má následující strukturu:
Předložený vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné sole sloučenin definovaných obecným vzorcem I. Výraz farmaceuticky přijatelná sůl, jak je zde používán, se týká solí sloučenin výše uvedeného obecného vzorce, které jsou v zásadě netoxické pro živý organismus. Typické farmaceuticky přijatelné sole zahrnují sole, připravené reakcí sloučenin podle předloženého vynálezu s farmaceuticky přijatelnými organickými nebo anorganickými bázemi. Takové sole jsou známy jako adiční sole bází. Takové sole zahrnují farmaceuticky přijatelné sole uvedené v Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), které jsou známy odborníkovi v oboru.
Adiční sole bází zahrnují sole odvozené od anorganických bází, jako jsou hydroxid, uhličitan a hydrogenuhličitan amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a podobně. Takové báze, použitelné při přípravě solí podle předloženého vynálezu tedy zahrnují hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý, methoxid vápenatý, hydroxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, methoxid hořečnatý a podobně. Draselné a sodné sole jsou obzvláště výhodné.
Je nutno uvést, že volba konkrétního protiiontu, vytvářejícího část libovolné sole podle předloženého vynálezu obvykle není kritická, dokud je sůl jako celek farmakologicky přijatelná a dokud protiiont nepropůjčuje soli jako celku nežádoucí vlastnosti. Dále je zřejmé, že výše uvedené sole se mohou vyskytovat ve formě hydrátů nebo existovat ve v zásadně bezvodé formě.
Jak je zde používán, výraz stereoisomer označuje sloučeniny, vytvořené ze stejných atomů, vázaných stejnými vazbami, které však mají odlišné třídimenzionální struktury, které jsou nezaměnitelné. Třídimenzionální struktury jsou nazývány konfigurace. Jak je zde používán, výraz enantiomer označuje dva stereoisomery, jejichž molekuly jsou navzájem nezaměnitelnými zrcadlovými obrazy. Výraz chirální centrum označuje atom uhlíku, ke kterému jsou vázány čtyři různé skupiny. Jak je zde používán, výraz diastereomery se týká stereoisomerů, které nejsou enantiomery. Kromě toho dva diastereomery, které mají různé konfigurace v pouze jednom chirálním centru, jsou zde označovány za epimery. Výrazy racemát, racemická směs nebo racemická modifikace označují směsi stejných dílů enantiomerů.
Výraz enantiomerické obohacení, jak je zde používán, označuje vzrůst množství jednoho enantiomerů ve srovnání s druhým. Výhodný způsob vyjadřování dosaženého enantiomerického obohacení je koncept enantiomerického přebytku neboli ee, který se určí následující rovnicí:
E1-E2 ee =---------χ 100
E1+E2 kde E1 je množství prvního enantiomerů a E2 je množství druhého enantiomerů. Jestliže tedy počáteční poměr dvou enantiomerů je 50:50, jak je přítomno v racemické směsi a je získáno enantiomerické obohacení dostatečné pro dosažení konečného poměru 70:30, pak ee vzhledem k prvnímu enantiomerů je 40%. Jestliže však je konečný poměr 90:10, ee vzhledem k prvnímu enantiomerů je 80%. Hodnota ee větší než 90% je výhodná, ee větší než 95% je nejvýhodnější a konečně ee větší než 99% je mimořádně výhodné. Enantiomerické obohacení může snadno určit běžný odborník v oboru použitím standardních technik a procedur, jako je plynová nebo vysokovýkonná kapalinová chromatografie s chirální kolonou. Volba vhodné chirální kolony, vymývací rozpouštědlo a podmínky nutné pro dosažení separace enantiomerického páru patří mezi běžné znalosti odborníků v oboru.
Výrazy R a S jsou používány způsobem obvyklým v organické chemii pro označování specifické konfigurace chirálního centra. Výraz R (rectus) označuje konfiguraci chirálního centra se vztahem priorit skupin ve směru hodinových ručiček (od nejvyšší k druhé nejnižší) při pohledu podél vazby, vedoucí ke skupině s nejnižší prioritou. Výraz S (sinister) označuje konfiguraci chirálního centra se vztahem priorit skupin proti směru hodinových ručiček (od nejvyšší k druhé nejnižší) při pohledu podél vazby, vedoucí ke skupině s nejnižší prioritou. Priorita skupin je založena na jejich molekulových hmotnostech (v pořadí klesajících molekulových hmotností). Částečný seznam priorit a diskuse stereochemie je obsažena v Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice, (J.H. Fletcher a kol., editoři, 1974) na stranách 103-120.
Jak je zde používán, výraz bifenylová sloučenina označuje libovolnou substituovanou bifenylovou nebo nesubstituovanou bifenylovou skupinu. Nesubstituovaný bifenyl je například představován následující strukturou:
Á fí a substituovaný bifenyl je představován neomezeným způsobem následujicimi strukturami:
Jak je zde používán, výraz derivát kyseliny fenylborité označuje libovolnou substituovanou kyselinu fenylboritou nebo nesubstituovanou kyselinu fenylboritou. Například nesubstituovaný derivát kyseliny fenylborité je představován následující strukturou:
?H
B-OH a substituovaný derivát kyseliny borité může být představován neomezujícím způsobem následujícími strukturami:
(13)
Jak je zde používán, výraz vhodný benzenový derivát označuje libovolný substituovaný benzen nebo nesubstituovaný benzen. Například nesubstituovaný benzen může být představován následující strukturou:
a substituovaný benzenový derivát může být představován neomezujícím způsobem následující strukturou:
kde X představuje atom halogenu nebo triflát.
Jak je zde používán, výrazy atom halogenu, halo, halogen nebo halogenid označuje atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, přičemž jod je výhodný. Jak je zde používán, výraz triflát označuje trifluormethansulfonát obecného vzorce -OSO2CF3.
Jak je zde používán, výraz substituovaný označuje, že jeden nebo více substituentů může být přítomno na fenylovém nebo benzenovém kruhu, kde uvedené substituenty nezabránují dosažení kombinace derivátu kyseliny fenylborité a jodbenzenového derivátu v přítomnosti vodného mravenčanu draselného ve vhodném organickém rozpouštědle s vhodným katalyzátorem.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny například postupem podle procedur uvedených v publikované mezinárodní patentové přihlášce WO 98/33496 publikované 6. října 1998 (Viz Příklad 51 tam uvedený) pro přípravu racemátu obecného vzorce I následovanou separací pro získání požadovaného (R) enantiomeru (obecného vzorce I) nebo (S) enantiomeru. Konkrétněji mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny například způsobem, který je popsán ve Schématech I, II, III, a IIIA. Reagenty a výchozí materiály jsou snadno dostupné pro běžného odborníka v oboru. Všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak jsou jako bylo definováno výše.
I
- 12 Schéma I
Ve Schématu I, krok A se nitril (1) hydrogenuje pro získání primárního aminu (2) ve formě HCI sole. Například se nitril (1) rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je ethanol, zpracovává se vhodným hydrogenačním katalyzátorem jako je paládium na uhlí, zpracovává se koncentrovaným HCI a umístí se pod vodíkovou atmosféru za tlaku a teploty dostatečných pro dosažení redukce nitrilu (1) na primární amin (2) . Reakční směs se potom filtruje a filtrát se koncentruje pro získání surového primárního aminu (2) ve formě HCI sole. Tento surový materiál se potom čištěn způsoby dobře známými odborníkům, jako je rekrystalizace z vhodného rozpouštědla.
Ve Schématu I, krok B, může být primární amin (2) ve formě HCI sole zpracováván vhodným separačním činidlem pro získání sole (3) . Například se primární amin (2) ve formě HCI sole rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je ethanol a zpracovává se přibližně ekvivalentem vhodné báze jako je hydroxid sodný. Reakční směs se filtruje a filtrát se zpracovává vhodným separačním činidlem jako je kyselina Ljablečná. Například se přibližně 0,25 ekvivalentů kyseliny Ljablečné ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je ethanol, přidá k filtrátu. Roztok se potom zahřívá na teplotu přibližně 75 °C a míchá se po přibližně 30 minut. Roztok se potom ponechá pomalu chladnout za míchání. Precipitát se potom izoluje filtrací, proplachuje se ethanolem a suší za vakua pro získání sole (3) . Sůl (3) se potom suspenduje ve vhodném organickém rozpouštědle jako je ethanol a přidá se voda. Kaše se zahřívá na teplotu zpětného toku, dokud pevné látky nevstoupí do roztoku. Roztok se potom ponechá pomalu chladnout za míchání po dobu přibližně 8 až 16 hodin. Suspenze se dále chladí přibližně na teplotu 0 - 5 °C a sůl (3) se izoluje filtrací. Sůl (3) se potom proplachuje ethanolem a suší se za teploty přibližně 35 °C.
Ve Schématu I, krok C, se sůl (3) přemění na volnou bázi (4) a v kroku D se volná báze (4) sulfonyluje pro získání sulfonamidu (5). Například se sůl (3) suspenduje ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid a zpracovává se přibližně 2 ekvivalenty vhodné báze jako je vodný hydroxid sodný. Směs se míchá po dobu přibližně jedné hodiny a organická fáze se separuje. Organická fáze se potom suší, například azeotropní destilací s heptanem pro získání volné báze (4). Usušená volná báze (4) v heptanu se potom zpracovává, například s katalytickým množstvím 4dimethylaminopyridinu, přidá se přebytek triethylaminu a methylenchloridu pro dosažení úplného rozpuštění. Roztok se ochladí na teplotu přibližně 5 °C a zpracovává se přibližně jedním ekvivalentem sloučeniny obecného vzorce Lg-SO2CH (CH3) 2, jako je isopropylsulfonylchlorid. Reakční směs se potom nechá zahřát se na teplotu okolí v průběhu přibližně 16 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu přibližně 8 °C a zpracovává se 2N vodným HCI. Organická fáze se potom separuje a promývá vodou, hydrogenuhličitanem sodným, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a koncentruje za vakua pro získání sulfonamidu (5).
Ve Schématu I, krok E, se sulfonamid (5) jóduje pro získání sloučeniny (6). Například se sulfonamid (5) rozpustí v ledové kyselině octové a zpracovává se přibližně 1,1 ekvivalenty koncentrované kyseliny sírové. Do tohoto roztoku se přidají přibližně 0,2 ekvivalenty H5IO6 následované přidáním přibližně 0,5 ekvivalentů jódu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu přibližně 60 °C a ponechá se za míchání po dobu
MTBE hydrogenuhličitanem množství heptanu přibližně 8 hodin přibližně 3 hodiny. Reakční směs zpracovává 10% vodným NaHSC>3. Směs teplotu přibližně 0 °C až přibližně 5 °C a vzniklé pevné látky se izolují filtrací a proplachuje vodou. Pevné látky se potom rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je a roztok se proplachuje vodou, nasyceným sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a částečně koncentruje za vakua. Potom se přidá vhodné organické rozpouštědlo jako je heptan za pomalého míchání, dokud nezačne krystalizace. Přidá se další a suspenze se ponechá za míchání po dobu až přibližně 16 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu přibližně 0 °C a pevné látky se izolují filtrací a proplachují heptanem pro získání sloučeniny (6).
se potom ochladí a se potom ochladí na
Schéma II
H,C—S—N OH
O
II h3c-s-n
(9)
Step C
H3C—CH3 CHj
» I
O [=O o
H3C-j-CH3
CH3 (10)
Ve Schématu II, krok A, se primární amin (7) sulfonyluje pro získání sulfonamidu (8). Například se primární amin (7) rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid a zpracovává se přibližně 1,1 ekvivalenty triethylaminu. Roztok se ochladí na teplotu přibližně 10 °C a zpracovává se přibližně ekvivalenty
1,1 methansulfonylchloridu. Roztok se potom míchá za teploty okolí po dobu přibližně 1 až 2 hodin, promývá se 1 N HCI a potom se koncentruje za vakua pro získání sulfonamidu (8).
Ve Schématu II, krok B, se sulfonamid (8) je jóduje pro získání sloučeniny (9). Například se sulfonamid (8) zkombinuje s kyselinou octovou, 95% kyselinou sírovou a vodou a potom se zpracovává přibližně 0,5 ekvivalenty jódu a přibližně 0,2 ekvivalenty kyseliny jodisté. Reakční směs se zahřívá na teplotu přibližně 70 °C až přibližně 75 °C po dobu přibližně 3 hodin. Reakční směs se potom ponechá za míchání za teploty okolí po dobu přibližně 8 hodin až přibližně 16 hodin. Potom se přidají přibližně 2 ekvivalenty báze jako je hydroxid sodný následované přidáním dostatečného množství nasyceného siřičitanu sodného pro odbarvení směsi, čímž se získá bílá suspenze. Suspenze se ochladí na teplotu přibližně 15 °C a pevné látky se izolují filtrací. Pevné látky se potom rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, proplachují se vodou a organická fáze se koncentruje za vakua pro získání sloučeniny (9).
Ve Schématu II, krok C, se sloučenina (9) přemění na Boc sulfonamid (10). Například se sloučenina (9) rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid a zpracovává se katalytickým množstvím 4-dimethylaminopyridinu a přibližně 1,2 ekvivalenty di-terc.-butylhydrogenuhličitanu.
Reakční směs se potom ponechá za míchání při teplotě okolí po dobu přibližně 8 hodin až přibližně 16 hodin. Reakční směs se potom proplachuje vodou a organická fáze se částečně koncentruje za vakua. Přidá se vhodné organické rozpouštědlo jako je hexan a tento roztok se znovu proplachuje vodou. Organická fáze se potom koncentruje za vakua a přidá se hexan, což vytvoří precipitát. Pevné látky se izolují filtrací a suší za vakua pro získání Boc sulfonamidu (10).
Ve Schématu II, krok D, se Boc sulfonamid (10) vystaví boračním podmínkám pro získání sloučeniny (11). Například se Boc sulfonamid (10) rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je acetonitril a zpracovává se přebytkem triethylaminu, katalytického množství komplexu 1,1'bis(difenylfosfino)ferrocendichlorpaládia (II) - CH2C12 (0,012 ekvivalentů) a přibližně 1,3 ekvivalenty pinakolboritanu. Reakční směs se ponechá za míchání za teploty přibližně 70 °C až přibližně 74 °C po dobu přibližně 8 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu okolí a koncentruje se na tekutý olej . Tento olej se rozdělí mezi vhodné organické rozpouštědlo jako je MTBE a vodu. Organická fáze se separuje, promývá vodou a koncentruje za vakua. Residuum se částečně rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je heptan. Heptanový roztok se filtruje přes Celit® 521 a filtrát se koncentruje za vakua pro získání oleje. Residuum se rozpustí ve směsi rozpouštědel acetonu a heptanu a filtruje se přes Celit® 521. Filtráty se koncentrují za vakua pro získání sloučeniny (11) .
Ve Schématu II, krok E, se sloučenina (11) zbaví ochrany pro získání sloučeniny (12). Například se sloučenina (11) rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid a zpracovává se přebytkem kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se ochladí na teplotu přibližně 5°C a neutralizuje se vodnou bází jako je vodný hydroxid sodný pro dosažení pH vodné fáze přibližně 10,5. Fáze se separují a vodná fáze se extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem jako je methylenchlorid. Organická fáze a organické extrakty se zkombinují, promývájí solným roztokem, vodou, zředí heptanem a koncentrují za vakua pro získání suspenze. Pevné látky se izolují filtrací, proplachují se pentanem a suší za vakua pro získání sloučeniny (12).
Ve Schématu II, krok F, se sloučenina (12) se vystaví štěpení pinakolátem pro získání sloučeniny (13). Například se sloučenina (12) zkombinuje s 1 N octanu amonného a přebytkem periodátu sodného ve vhodném organickém rozpouštědle jako je aceton. Směs se míchá po dobu přibližně 8 hodin až přibližně 16 hodin a potom se filtruje. Pevné látky se proplachují acetonem. Filtráty se zkombinují a koncentrují za vakua pro získání suspenze, která se izoluje filtrací. Izolovaná pevná látka se potom suspenduje ve vodě a zpracovává vodným hydroxidem sodným pro dosažení pH přibližně 12,5. Suspenze se potom filtruje a filtrát se odbarvuje uhlíkem. Směs se potom filtruje a filtrát se zředí kyselinou sírovou do dosažení pH přibližně 5,0. Vzniklý precipitát se izoluje filtrací a suší se za vakua pro získání sloučeniny (13).
Schéma III
obecného aditivum kovů a achirálního symetrických
Ve Schématu III se derivát kyseliny fenylborité, jako je sloučenina (13), kopuluje na vhodný benzenový derivát, jako je sloučenina (6), v přítomnosti vhodného aditiva ve vhodném organickém rozpouštědle s vhodným katalyzátorem a vhodnou bází pro získání bifenylové sloučeniny, jako je sloučenina vzorce I. Jak je zde používán, výraz vhodné označuje aditiva jako jsou mravenčany alkalických tetraalkylamonia, které potlačují vytváření dimeru nebo, obecněji, binárních sloučenin, potlačuj i odvozených vytváření výhradně samokopulací derivátu kyseliny fenylborité. Příklady vhodných aditiv zahrnují neomezujícím způsobem vodík, hydrochinon, isopropanol a mravenčanové sole jako je mravenčan sodný, mravenčan draselný, mravenčan tetralkylamonia a podobně. Například se připraví vodný roztok mravenčanu draselného kombinací vody, hydroxidu draselného a jednoho ekvivalentu 98% kyseliny mravenčí. Do tohoto roztoku se potom přidá přibližně 1,0 ekvivalentů až přibližně 10 ekvivalentů vhodné báze, přičemž přibližně 2,0 ekvivalenty jsou výhodné. Příklady vhodných bází jsou uhličitan draselný, uhličitan sodný a podobně. Přidají se přibližně 0,95 ekvivalenty až přibližně 1,0 ekvivalentů sloučeniny (13), přičemž přibližně 0,95 ekvivalentů sloučeniny (13) je výhodné. Přidá se přibližně 0,95 ekvivalentů až přibližně 1,0 ekvivalentů sloučeniny (6), přičemž přibližně 1,0 ekvivalentů sloučeniny (6) je výhodné. Do uvedené směsi se také přidá vhodné organické rozpouštědlo. Příklady vhodných organických rozpouštědel jsou tetrahydrofuran, Ci až Cio alkoholy s přímým nebo rozvětveným řetězcem jako je methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, butanol, terč.-butanol, pentanol, hexanol, heptanol, oktanol a podobně, a ketony jako je aceton, butanon a podobně. Je zřejmé, že výše uvedené složky včetně vhodných organických rozpouštědel mohou být zkombinovány v libovolném pořadí. Do této směsi, která byla deoxygenována a vložena pod dusíkovou atmosféru, se přidá katalytické množství vhodného katalyzátoru jako je katalyzátor na bázi paládia (0), jako je paládiová čerň nebo paládium na uhlí, a směs se znovu deoxygenuje a vloží pod dusíkovou atmosféru. Směs se potom zahřívá na teplotu přibližně 88 °C po dobu přibližně 8 hodin až přibližně 16 hodin. Reakční směs se potom ochladí a zředí vhodným organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát. Potom se filtruje přes Celit®, filtrát se koncentruje za vakua a residuum se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se separuje, koncentruje za vakua a residuum se rekrystalizuje směsí vhodných rozpouštědel jako je aceton/voda pro získání sloučeniny obecného vzorce I.
Ve výše uvedeném Schématu III sloučenina obecného vzorce I může být kontaminována achirálním dimerem, (methylsulfonyl){2-[4-(4—{2—[(methylsulfonyl)amino]ethyl}fenyl)fenyl]ethyl}aminem a chirálním dimerem, ( (2R)-2-{4-[4( (IR)-l-methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)fenyl]fenylJpropyl)[(methylethyl)sulfonyl]aminem. Bylo zjištěno, že výše uvedený chirální dimer je rozpustnější než sloučenina obecného vzorce I v organických rozpouštědlech a proto může být snadno odstraněn rekrystalizací z takových rozpouštědel. Výše uvedený achirální dimer je však méně rozpustný v organických rozpouštědlech než sloučenina obecného vzorce I a proto obecně odolává pokusům o odstranění z sloučeniny obecného vzorce I rekrystalizací.
Jak je ukázáno v následující Tabulce 1, položka 2, přidání mravenčanu draselného (5 ekvivalentů) do deoxygenované reakční směsi, obsahující paládiovou čerň, sloučeninu (13) a sloučeninu (6) přináší neočekávaný pokles množství achirálního vedlejšího produktu (0,14% sníženo na 0,07%) ve srovnání s deoxygenční reakcí, prováděnou v nepřítomnosti mravenčanu draselného, která je popsána v položce 1.
Tabulka 1: Účinek mravenčanu na vytváření achirálního dimeru
| Pol. | Podmínky | Katalyzátor | Aditivum | % achirálního dimeru v Sloučenině 1 |
| 1 | Deoxygenován, pod dusíkovou atmosférou | Pd (0) čerň (1,0 mol%) | Bez aditiv | 0, 14 |
| 2 | Deoxygenován, pod dusíkovou atmosférou | Pd (0) čerň (1,0 mol%) | Mravenčan draselný (5,1 ekviv.) | 0,07 |
Tabulka II popisuje účinek rekrystalizačních rozpouštědel na množství achirálního dimeru přítomného ve sloučenině obecného vzorce I.
Tabulka II.
| Pol. | Rozpouštědlo 1 | Rozpouštědlo 2 | % získané látky | % přít. achirálního dimeru2 |
| 1 | ethylacetát | 66 | 1,05% | |
| 2 | n-propanol | — | 92 | 1,02 % |
| 3 | DMF | voda | 85 | 0,84 % |
| 4 | 3A ethanol | voda | 87 | 1,23 % |
| 5 | acetonitril | voda | 59 | 0,76 % |
| 6 | voda | - | 87 | 1,41 % |
| 7 | aceton | voda | 82 | 0, 66 % |
| 8 | DMSO | voda | 75 | 1,04 % |
| 9 | isopropanol | voda | 89 | 1,28 % |
| 10 | methanol | voda | 92 | 1, 65 % |
| 11 | n-propanol | voda | 81 | 0,92 % |
| 12 | toluen | 89 | 1,02 % | |
| 13 | MTBE | 95 | 1,08 % | |
| 14 | MIBK | 67 | 1,14 % | |
| 15 | THF | isopropanol | 47 | 1,49 % |
| 16 | aceton | heptan | 58 | 0,87 % |
| 17 | ethylacetát | heptan | 91 | 1,07 % |
| 18 | methylenchlorid | heptan | 83 | 1,77 % |
10značuje % získaného {(2R)-2-[4-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}fenyl)fenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]aminu. 2Označuje % achirálního dimeru, přítomného v { (2R)-2-[4-(4{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}fenyl)fenyl]propyl}[ (methylethyl)sulfonyl]aminu po rekrystalizací z uvedeného rozpouštědla.
Před rekrystalizací popsanou v Tabulce II bylo 0,2 g {(2R)-2[4 — (4 — {2 — [(methylsulfonyl)amino]ethyl}fenyl)fenyl]propyl}[ (methylethyl)sulfonyl]aminu kontaminováno 1,0% výše uvedeného achirálního dimeru. Jak je popsáno v Tabulce II, většina kombinací rozpouštědel nemá účinek nebo dokonce zvyšuje množství achirálního dimeru, přítomného po rekrystalizaci z odpovídajícího systému rozpouštědel.
Neočekávaně bylo zjištěno, že položky 3, 5, 7 a 16 snižují množství achirálního dimeru, přítomného v {(2R)-2-[4-(4-{2[(methylsulfonyl)amino]ethyl}fenyl)fenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]aminu.
Uvedeno podrobněji, {(2R)-2-[4-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}fenyl)fenyl]propyl} [ (methylethyl)sulfonyl]amin, kontaminovaný achirálním dimerem, se rozpustí v rozpouštědle 1 a precipituje se pomalu za přidávání rozpouštědla 2. Jak je zde používáno, výraz vhodný systém rozpouštědel označuje směs rozpouštědel, která odstraňuje achirální dimer z { (2R) — 2—[4—(4—{2—[(methylsulfonyl)amino]ethyl}fenyl)fenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]aminu po rekrystalizaci za použití konkrétní směsi rozpouštědel. Příklady vhodných systémů rozpouštědel zahrnují DMF/voda, acetonitril/voda, aceton/voda; aceton/heptan, methyl-ethylketon/voda a podobně.
Rekrystalizace nerekrystalizované sloučeniny obecného vzorce I ze směsi aceton/voda přináší zlepšené vyčištění a odstraňuje přibližně 33% achirálního dimeru a přibližně 28% chirálního dimeru ze sloučeniny obecného vzorce I. Kromě toho tato rekrystalizační procedura přináší jemně rozdělenou sloučeninu obecného vzorce I s velikostí částic mezi přibližně 30 až přibližně 35 mikrony (D50), což usnadňuje přípravu a orální absorpci bez nutnosti mletí.
II I O Pg (11a)
IIIA
?H
B-OH
Krok B
Ve Schématu IIIA, krok A, se sloučenina (11a) vystaví štěpení pinakolátem pro získání sloučeniny (14a). Pg označuje vhodné ochranné skupiny na aminové skupině, které jsou obvykle používány pro blokování nebo ochranu aminu při reakci dalších funkčních skupin sloučeniny. Příklady vhodných ochranných skupin, používaných pro ochranu aminové skupiny a jejich přípravu jsou popsán v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981, strany 218-287. Volba vhodné ochranné skupiny závisí na podmínkách, které budou použity v následných reakčních krocích, kde je požadována ochrana a spadá do rámce obvyklých znalostí běžného odborníka v oboru. Výhodné ochranné skupiny jsou terč.-butoxykarbonyl, také známý jako ochranná skupina Boc a benzyloxykarbonyl, také známý jako CBz. Například se sloučenina (11a) rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je aceton a přidá se za míchání do roztoku octanu amonného, do kterého byl přidán přebytek periodátu sodného. Reakční směs se ponechá za míchání po dobu přibližně 8 hodin až přibližně 16 hodin a potom se koncentruje za vakua pro odstranění acetonu. Vodná fáze se dekantuje z olejovitého se extrahuje vhodnými je methylenchlorid a MTBE produkt a organické extrakty se zkombinují a zpracovávají se vodnou bází jako je hydroxid sodný pro dosažení pH přibližně 12,5. Fáze se separují a organická fáze se extrahuje 1 N hydroxidem sodným a vodou. Vodná fáze a vodné extrakty se potom zkombinují a promývají vhodnými organickými rozpouštědly jako je methylenchlorid a MTBE. Vodná fáze se potom přidá do vhodného organického rozpouštědla jako je methylenchlorid a zpracovává se vhodnou kyselinou, jako je 1 N kyselina sírová, pro dosažení pH přibližně 3. Fáze se separují a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze a organické extrakty se zkombinují a organickými Olej ovitý produktu a vodná rozpouštědly, jako koncentrují za vakua. Residuum se rozetře s vhodnou směsí rozpouštědel jako je MTBE/heptan pro získání sloučeniny (14a).
Ve Schématu IIIA, krok B, se sloučenina (14a) kopuluje na sloučeninu (6) pro získání sloučeniny obecného vzorce I. Například sloučenina (6) se zkombinuje s přibližně 1,4 ekvivalenty sloučeniny (14a) a přibližně 1,2 ekvivalenty uhličitanu draselného ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je n-propanol. Do této směsi se přidá voda a katalytické množství octanu paladnatého. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu přibližně 20 hodin. Potom se ochladí na teplotu okolí a zředí vhodným organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát. Zředěná směs se filtruje přes Celit®, který se proplachuje ethylacetátem. Filtráty se zkombinují, koncentrují za vakua a residuum se zředí vhodným organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát a 10% vodným uhličitanem draselným. Fáze se separují a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze a organické extrakty se zkombinují, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a částečně koncentrují. Roztok se zahřívá na teplotu přibližně 60 °C za míchání a přidá se vhodné organické rozpouštědlo, jako je heptan, pro získání objemového poměru ethylacetát/heptan přibližně 17:11. Roztok se ponechá ochladit se pomalu na teplotu okolí za míchání po dobu přibližně 8 hodin až přibližně 16 hodin a potom se ochladí na teplotu přibližně 0 °C. Vzniklé pevné látky se izolují filtrací a proplachují se směsí ethylacetát/heptan pro získání sloučeniny obecného vzorce I.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou zamýšleny jako omezení předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem. Reagenty a výchozí materiály jsou snadno dostupné běžnému odborníkovi v oboru. Pokud není uvedeno jinak, substituenty jsou jak bylo definováno výše. Jak jsou zde používány, následující výrazy mají tyto významy: ekv označuje ekvivalenty; g označuje gramy; mg označuje miligramy; ng označuje nanogramy; 1 označuje litry; ml označuje mililitry; μΐ označuje mikrolitry; mol označuje moly; mmol označuje milimoly; psi označuje libru na čtvereční palec; kPa označuje kilopascaly; min označuje minuty; h označuje hodiny; °C označuje stupně Celsia; TLC označuje chromatografíí na tenké vrstvě; HPLC označuje vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíí; GC označuje plynovou chromatografii; Rf označuje retenční faktor; delta označuje části na milion pod hodnotou tetramethylsilanu; THF označuje tetrahydrofuran; DMF označuje N,N-dimethylformamid; DMSO označuje methylsulfoxid; LDA označuje lithium diisopropylamid; aq označuje vodný; iPrOAc označuje isopropylacetát; EtOAc označuje ethylacetát; MIBK označuje methyl-isobutyl-keton; EtOH označuje ethylalkohol; MeOH označuje methanol; MTBE označuje terč.-butyl-methylether, DEAD označuje diethylazodikarboxylát; TMEDA označuje Ν,Ν,Ν',Ν'tetramethylethylendiamin a RT označuje teplotu okolí.
Příklad 1
Příprava { (2R)-2-[4-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}fenyl)fenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]aminu.
2-fenyl-l-propylaminu.
Příprava hydrochloridu
CH,
NH, HCI
Schéma I, krok A: Do autoklávového hydrogenačního zařízení pod dusíkovou atmosférou bylo vloženo vodou navlhčené 5% paládium na uhlí (453 g), ethanol (6,36 1), 2fenylpropionitril (636 g, 4,85 molů) a nakonec koncentrovaná (12M) kyselina chlorovodíková (613g, 5,6 molů). Směs byla rychle míchána a natlakována na 89,7-92,7 psi (618,46-639,15 kPa) vodíku. Směs byla potom zahřívána na teplotu 50-64 °C po dobu 3 hodin. 1H NMR analýza alikvotu ukázala méně než 5% výchozího materiálu. Reakční směs byla zbavena tlaku a filtrována pro získání dvou dávek filtrátu, které byly koncentrovány za sníženého tlaku každá na ~ 400 ml. Do každé dávky byl přidán methyl-terc.-butyl ether (MTBE) (2,2 1) a precipitované pevné látky byly ponechány za míchání přes noc. Každá dávka byla filtrována a izolovaná pevná látka byla každá promývána čerstvým MTBE (100 ml) a sušena přes noc. Dávky byly zkombinovány pro získání hydrochloridu 2-fenyl-lpropylaminu (634,4 g, 76,2%) ve formě bílého prášku.
’Ή NMR analýza volné báze: 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,32 (m, 2H) , 7,21 (m, 3H) , 2,86 (m, 2H) , 2,75 (m, 1H) , 1,25 (d, 3H, J=6,9), 1,02 (br s, 2H).
Příprava jablečnanu (2R)-2-fenylpropylaminu.
Schéma I, krok B: Do 3-litrové baňky pod dusíkovou atmosférou byl vložen hydrochlorid 2-fenyl-l-propylaminu (317,2 g,l,85 molů), bezvodý ethanol (2,0 1) a kuličky NaOH (75,4 g, 1,89 molů), které byly promývány dalším ethanolem (500 ml) . Směs byla míchána po dobu 1,6 hodiny a vzniklé mléčně bílé NaCl sole byly filtrovány. Alikvot filtrátu byl analyzován plynovou chromatografíí pro získání množství volného aminu, 2-fenyl-l-propylaminu (1,85 molů). Roztok kyseliny L-jablečné (62,0 g, 0,462 molů, 0,25 ekvivalentů) v ethanolu (320 ml) byl přidán po kapkách do žlutého filtrátu a roztok byl zahříván na teplotu 75 °C. Roztok byl míchán při teplotě 75 °C po dobu 30 minut. Zdroj tepla byl odstraněn a roztok byl ponechán pomalu chladnout. Vzniklý hustý precipitát byl ponechán za míchání přes noc. Precipitát byl filtrován a sušen za vakua po promývání ethanolem (325 ml) pro získání jablečnanu (2R)-2-fenylpropylaminu (147,6 g, 39,5%) ve formě bílé krystalické pevné látky. Chirální GC analýza volné báze, 2-fenyl-l-propylaminu, ukázala 83,2% e.e. obohacení Risomerem (konfigurace byla určena spektrometrickým porovnáním s komerčním 2-fenyl-l-propylaminem).
NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,32 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,75 (m, ÍH), 1,25 (d, 3H, J=6,9), 1,02 (br s, 2H).
Kaše jablečnanu (2R)-2-fenylpropylaminu (147,1 g, 83,2% e.e.) v 1325 ml ethanolu a 150 ml deionizované vody byla zahřívána na teplotu zpětného toku (~ 79,2 °C) dokud pevné látky nevstoupily do roztoku. Homogenní roztok byl ponechán pomalu ochladnout za míchání přes noc. Precipitované bílé pevné látky byly ochlazeny (0-5 °C) a filtrovány. Izolované pevné látky byly proplachovány ethanolem (150 ml) a sušeny při teplotě 35 °C pro získání jablečnanu (2R)-2-fenylpropylaminu (125,3 g, 85,2% výtěžek) ve formě bílého prášku. Chirální GC analýza volné báze, (2R)-2-fenylpropylaminu, ukázala 96,7% e.e. obohacení R-isomerem.
NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,32 (m, 10H), 4,26 (dd, ÍH, J=3,6, 9,9), 3,08 (m, 6H), 2,72 (dd, ÍH, J=9,3, 15,3), 2,38 (dd, ÍH, J=9,3, 15,6), 1,33 (d, 6H, J=6,6).
Příprava ((2R)-2-fenylpropyl)[(methylethyl)sulfonyl]aminu.
Schéma I, kroky C a D: Do míchané kaše jablečnanu (2R)-2fenylpropylaminu (200 g, 0, 494 molů) v CH2C12 (1000 ml) byl přidán 1,0 N NaOH (1050 ml, 1,05 molů). Směs byla míchána za teploty okolí po dobu jedné hodiny a organická fáze byla separována a gravitačně filtrována do 3,0 1 baňky s promýváním CH2C12 (200 ml). Vznikla volná báze, (2R)-2fenylpropylamin, byl sušen azeotropní destilací. Čirý filtrát byl koncentrován na 600 ml za atmosférického tlaku destilací přes jednoduchou destilační hlavu. Byl přidán heptan (1000 ml) a roztok byl koncentrován znovu za atmosférického tlaku na 600 ml použitím proudu dusíku pro zvýšení rychlosti destilace. Závěrečná teplota nádoby byla 109 °C.
Roztok byl ochlazen na teplotu okolí pod dusíkovou atmosférou za míchání pro získání čirého bezbarvého heptanového roztoku (600 ml) (2R)-2-fenylpropylaminu. Do tohoto roztoku byl přidán 4-dimethylaminopyridin (6,04 g, 0,0494 molů), triethylamin (200 g, 1,98 molů) a CH2C12 (500 ml). Směs byla míchána za teploty okolí dokud nebyl získán čirý roztok. Tento roztok byl ochlazen na teplotu 5 °C a po kapkách a za míchání byl přidán roztok isopropylsulfonylchloridu (148 g, 1,04 molů) v CH2C12 (250 ml) v průběhu 2 hodin. Směs byla postupně zahřívána na teplotu okolí během 16 hodin. GC analýza prokázala úplné spotřebování (2R)-2fenylpropylaminového výchozího materiálu.
Míchaná směs byla ochlazena na teplotu 8 °C a po kapkách byl přidán 2 N HCI (500 ml) . Organická fáze byla separována a extrahována vodou (1 x 500 ml) a nasyceným NaHCO3 (1 x 500 ml) . Organická fáze byla izolována, sušena (Na2SO4) a gravitačně filtrována. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku pro získání ((2R)-2-fenylpropyl)[(methylethyl)sulfonyl]amin (230g, 96%) ve formě bledě žlutého oleje.
XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,34 (m, 2H) , 7,23 (m, 3H) , 3,89 (široký t, 1H, J=5,4), 3,36 (m, 1H) , 3,22 (m, 1H) , 3,05 (m,
1H) , 2,98 (m, 1H) , 1,30 (d, 3H, J=7,2), 1,29 (d, 3H, J=6,9), 1,25 (d, 3H, J=6,9) .
Příprava [(2R)-2-(4-j odfenyl)propyl] [(methylethyl)sulfonyl]aminu
H 9 CH N-S—<
O CH
Schéma I, krok E: Za teploty okolí míchaný roztok ((2R)—2— fenylpropyl)[(methylethyl)sulfonyl]aminu (37,1 g, 0,154 molů) v ledové kyselině octové (185 ml) byl zpracováván koncentrovanou H2SO4 (16,0 g, 0,163 molů), přidanou po kapkách pomalým způsobem, následovaným proplachováním H2O (37 ml). Do tohoto roztoku (-30 °C) byl přidán H5IO6 (8,29 g, 0,0369 molů), následovaný jódem (17,9 g, 0,0707 molů). Vzniklá reakční směs byla zahřívána a ponechána za míchání po 3 hodiny při teplotě 60 °C. Poté, co HPLC analýza ověřila spotřebování výchozího materiálu, byla reakční směs ochlazena na teplotu 30° C a po kapkách byl přidán 10% vodný roztok NaHSO3 (220 ml), udržujíce teplotu mezi 25 0 C a 30 0 C. Směs krystalizovala na pevnou hmotu po ochlazení na teplotu 05 °C. Pevné látky byly podtlakově filtrovány a proplachovány H2O pro získání 61,7 g surových pevných látek, které byly znovu rozpuštěny v horkém MTBE (500 ml) . Tento roztok byl extrahován pomocí H2O (2 x 200 ml) a nasyceného NaHCO3 (1 x 200 ml) a organická fáze byla sušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována za sníženého tlaku na ~ 200 ml. Heptan (100 ml) byl přidán po kapkách do roztoku produktu s pomalým mícháním, dokud nezačala krystalizace. Bylo přidáno dalších 100 ml heptanu a vzniklá suspenze byla ponechána za míchání pomalu přes noc za teploty okolí. Směs byla potom ochlazena (0 °C) , filtrována a izolované pevné látky byly proplachovány heptanem. Pevné látky byly potom sušeny na vzduchu pro získání meziproduktu z názvu, [ (2R)-2-(4-jodfenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]aminu (33,7 g, 59,8%) ve formě
| bílého | prášku. Chirální | chromatografie | této | dávky indikovala |
| 100 % e | . e. | |||
| NMR | (CDC13, 300 MHz) | δ 7,66 (d, 2H, | J=8, | 1), 6,98 (d, 2H, |
| J=8,4) , | 3, 86 (široký t, | 1H, J=5,l), 3, | 33 ( | m, 1H) , 3,18 (m, |
| 1H), 3, | 06 (m, 1H) , 2,92 | (m, 1H), 1,30 | (d, | 3H, J=6,6), 1,27 |
| (d, 6H, | J=6, 6) . |
Příprava (methylsulfonyl)(2-fenylethyl)aminu.
Schéma II, krok A: Do 10 °C roztoku fenethylaminu (12,1 g, 0,100 molů) a triethylaminu (11,1 g, 0,110 molů) v CH2CI2 (50 ml) byl přidán methansulfonylchlorid (12,6 g, 0,110 molů) po kapkách během 10 min. Roztok byl míchán za teploty okolí po 1,5 hodiny a byl potom promýván 1 N HCI (5 x 2 0 ml) . Organická fáze byl přímo koncentrována pro získání meziproduktu z názvu, (methylsulfonyl)(2-fenylethyl)aminu, (21,2 g, 93,3%) ve formě oleje.
XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,32 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 4,30 (br s, ÍH) , 3,40 (t, 2H, J=3,9), 2,88 (t, 2H, J=4,2), 2,81 (s,
3H) .
Příprava [2-(4-jodfenyl)ethyl](methylsulfonyl)aminu.
Schéma II, krok B: Do roztoku míchaného za teploty okolí (methylsulfonyl)(2-fenylethyl)aminu (205 g, 1,03 molů), vody (200 ml), 95% kyseliny sírové (111 g, 1,08 molů) v kyselině octové (1 1), byl přidán jód (111 g, 0,438 molů) a kyselina jodistá (H5IO6, 45,6 g, 0,206 molů). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 70-75 °C po 3 hodiny. Zdroj tepla byl odebrán a tmavě fialová reakční směs byla ponechána přes noc za teploty okolí. Byly přidány tabletky hydroxidu draselného (85%, 143 g, 2,16 molů) pro neutralizaci kyseliny sírové a potom dostatek nasyceného vodného siřičitanu sodného pro odbarveni směsi pro získání bílé suspenze. Suspenze byla ochlazena na teplotu 15 °C a filtrována. Filtrační koláč byl rozetřen důkladně s vodou a byl potom rozpuštěn v CH2CI2 (1 1) a extrahován další vodou (2 x 200 ml) . Organická fáze byla koncentrována za sníženého tlaku pro získání meziproduktu z názvu, [2-(4-jodfenyl)ethyl](methylsulfonyl)aminu, (201 g, 60,2%) ve formě bílého prášku.
TH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,64 (d, 2H, J=4,8), 6,97 (d, 2H,
J=5,l), 4,37 (široký t, 1H, J=4), 3,36 (zjevný q, 2H, J=3,9), 2,85 (s, 3H), 2,82 (t, 2H, J=3,9).
Příprava (terč.-butoxy)-N-[2-(4-jodfenyl)ethyl]-N(methylsulfonyl)karboxamidu.
Schéma II, krok C: Roztok [2-(4-jodfenyl)ethyl](methylsulfonyl)aminu (201 g, 0,618 molů), 438 dimethylaminopyridinu (3,8 g, 0,031 molů) a di-terc.-butyl dikarbonátu (162 g, 0,744 molů) o teplotě okolí v CH2C12 (1 1) byl ponechán za míchání přes noc. Reakční směs byla promývána vodou (2 x 400 ml) a organická fáze byla koncentrována na přibližně 600 ml a byl přidán hexan (400 ml) . Tento zkombinovaný roztok byl promýván znovu vodou (400 ml) a byl koncentrován na pevnou látku, která byla suspendována v hexanu (600 ml) a filtrována. Izolované pevné látky byly sušeny za sníženého tlaku pro získání meziproduktu z názvu, (terč.-butoxy)-N-[2-(4-jodfenyl)ethyl]-N-(methylsulfonyl)karboxamidu (241,5 g, 91,5%) ve formě bílé pevné látky.
ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,63 (d, 2H, J=7,8), 6,98 (d, 2H, J=7,8), 3,88 (t, 2H, J=6,9), 3,10 (s, 3H) , 2,88 (t, 2H, J=6,9), 1,51 (s, 9H).
Příprava (terč.-butoxy)-N-(methylsulfonyl)-N-{2-[4-(4,4,5,5tetramethyl-(1,3,2-dioxaborolan-2-yl))fenyl]ethyl}karboxamidu.
Schéma II, krok D: Do odplyněného roztoku (terč.-butoxy)-N[2-(4-jodfenyl)ethyl]-N-(methylsulfonyl)karboxamidu (128 g;
0,300 molů), triethylaminu (91,1 g, 0,900 molů), a komplexu 1, 1'-bis(difenylfosfino)ferrocendichlorpaládia (II) - CH2CI2 (2,9 g, 0, 0035 molů) v acetonitrilu (600 ml) byl po kapkách přidán pinakolboritan (50 g, 0,391 molů). Směs byla míchána při teplotě 70-74 °C po 8 hodin a potom byla ochlazena na teplotu okolí. Reakční směs byla koncentrována na tekutý olej, který byl rozdělen mezi MTBE (500 ml) a vodu (500 ml). Organická fáze byla separována a promývána vodou (2 x 200 ml) a koncentrována na residuum, které bylo částečně rozpuštěno v heptanu (1 1). Heptanem rozpustná frakce byla filtrována přes Celit® 521 a koncentrována na olej (95 g) . Residuum bylo rozpuštěno v acetonu (600 ml) a heptanu (600 ml) a filtrováno přes Celit® 521. Zkombinované filtráty byly koncentrovány na 95 g směsi v 3:1 molárním poměru (1H NMR, 81,0% hmot.) meziproduktu z názvu, (terč.-butoxy)-N-(methylsulfonyl)-N-{2[4-(4,4,5,5-tetramethyl(1,3,2-dioxaborolan-2-yl))fenyl]ethyl}karboxamidu, (60,3% korigovaný výtěžek) a protio derivátu.
XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,75 (d, 2H, J=7,8) , 7,23 (d, 2H, J=8,l), 3,87 (t, 2H, J=8,l), 2,99 (s, 3H) , 2,90 (t, 2H, J=7,5), 1,53 (s, 9H), 1,33 (s, 6H), 1,27 (s, 6H).
Příprava (methylsulfonyl){2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl(1,3,2dioxaborolan-2-yl))fenyl]ethyl}aminu.
Schéma II, krok E: Do 2 1 baňky naplněné míchaným roztokem (terč.-butoxy)-N-(methylsulfonyl)N-{2-(4-(4,4,5,5tetramethyl(1,3,2-dioxaborolan-2-yl))fenyl]ethyl}karboxamidu (98,7 g, 0,232 molů) v CH2CI2 (500 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (82 ml, 121,4 g, 1,06 molů) po kapkách přidávací nálevkou. Nebyla pozorována žádná exotermie a reakční roztok byl ponechán za míchání za teploty okolí po 18 hodin.
HPLC analýza ukázala 98% ukončení reakce a tak byla ochlazená (5 °C) reakční směs neutralizována pomalým přidáním 5N NaOH (175 ml) . pH vodné fáze bylo 10,5. Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována CH2CI2 (50 ml) . Zkombinované CH2CI2 fáze byly promývány solným roztokem (2 x 100 ml) a vodou (1 x 100 ml). CH2CI2 fáze byla zředěna heptanem (300 ml) a byla koncentrována za sníženého tlaku pro získání suspenze, která byla izolována filtrací. Izolované pevné látky byly promývány pentanem (2 x 100 ml) a sušeny za vakua pro získání meziproduktu z názvu, (methylsulfonyl) {2-[4-(4,4,5,541 tetrámethyl(1,3, 2-dioxaborolan-2-yl))fenyl]ethyl}aminu, (69,Og, 91,4%) ve formě bílého prášku.
XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,77 (d, 2H, J=8,l), 7,22 (d, 2H, J=7,8), 4,26 (široký t, IH, J=6) , 3,40 (q, 2H, J=6,9) , 2,89 (t, 2H, J=6,6), 2,82 (s, 3H), 1,34 (s, 12H).
Příprava kyseliny 4—{2—[(methylsulfonyl)amino]ethyl}benzenborité.
OH
Schéma II, krok F: (Methylsulfonyl){2-[4-(4,4,5,5tetramethyl(1,3,2-dioxaborolan-2-yl))fenyl]ethyl}amin (68,0 g, 0,209 molů) byl vložen do 2-litrové baňky a zkombinován s acetonem (600 ml), 1 N octanem amonným (600 ml), a NaI04 (168,1 g, 0,786 molů) . Tato směs byla míchána za teploty okolí přes noc. Reakční směs byla filtrována pro odstranění nerozpustných látek pro získání filtrátu A. Izolované pevné látky byly promývány s acetonem (2 x 100 ml) a tento filtrát byl zkombinován s filtrátem A. Zkombinované filtráty byly koncentrovány za sníženého tlaku na 600 ml pro získání precipitátu, který byl izolován filtrací. Izolované pevné látky byly sušeny na vzduchu pro získání 110 g surového materiálu. Tento surový materiál byl suspendován ve vodě (100 ml) a byl přidáván 5N NaOH až do dosažení pH 12,5. Vzniklá suspenze byla filtrována a filtrát byl zpracováván dekolorizačním uhlíkem (Darco 6-60). Směs byla filtrována a filtrát byl zředěn pomocí ION H2SO4 až do dosažení pH 5,0 pro precipitaci meziproduktu z názvu. Tento precipitát byl izolován filtrací a sušen za sníženého tlaku pro získání meziproduktu z názvu, kyseliny 4-{2-[ (methylsulfonyl)amino]ethyl}benzenborité (41,9 g, 82,5%) ve formě bílého prášku.
TH NMR (aceton-dg, 300 MHz) δ 7,82 (d, 2H, J=8,4), 7,27 (d,
2H, J=7,8), 7,11 (s, 2H), 6,03 (m, 1H) , 3,36 (m, 2H) , 2,91 (m, 2H) , 2,84 (s, 3H) .
Příprava výsledné sloučeniny z názvu.
Schéma III: Vodný roztok mravenčanu draselného byl připraven následujícím způsobem. Do 15 ml vody byl přidán KOH (85% vločky, 6,73 g, 0,102 molů), potom 98% kyselina mravenčí (4,70 g, 0,102 molů). Alternativně se může použít komerčně dostupný mravenčan draselný. Do tohoto roztoku byl potom přidán K2CO3 (2,76 g, 0,0210 molů), kyselina 4-{2[(methylsulfonyl)amino]ethylJbenzenboritá (4,62 g, 0,190 molů), 1-propanol (100 ml) a [(2R)-2-(4-jodfenyl)propyl] [ (methylethyl)sulfonyl]amin (7,35 g, 0, 200 molů). Tato směs byla deoxygenována třemi cykly vakuum/naplnění N2. Byla přidána paládiová čerň (0,0215 g, 0,0002 molů) a směs byla znovu deoxygenována třemi cykly vakuum/naplnění N2. Reakční baňka byla zahřívána předehřáté olejové lázni při teplotě 88 °C a směs byla míchána přes noc.
HPLC analýza prokázala úplné spotřebování kyseliny 4—{2— [(methylsulfonyl)amino]ethyl}benzenborité a směs byla zředěna ethylacetátem a filtrována přes Celit® pro odstranění paládia. Směs byla koncentrována za sníženého tlaku a vzniklé residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla koncentrována a pevné residuum bylo izolováno a rekrystalizováno ze směsi 1:1 aceton/voda pro získání výsledné sloučeniny z názvu, {(2R)—2—[4—(4—{2— [(methylsulfonyl)amino]ethyljfenyl)fenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]aminu, (6,2 g, 75%) ve formě bílého krystalického prášku.
ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,54 (dd, 4H, J=l,8, 8,1), 7,29 (dd, 4H, J=l,8, 8,1), 4,27 (t, IH, J=6,6), 3,91 (m, IH), 3,43 (q, 2H, J=6, 6) , 3,37 (dd, IH, J=5,7, 7,5), 3,26 (m, IH), 3,07 (m, 2H) , 2,93 (t, 2H, J=6,6), 2,87 (s, 3H) , 1,34 (d, 3H, J=7,2), 1,31 (d, 3H, J=6,9), 1,27 (d, 3H, J=6,6).
Další způsob přípravy výsledné sloučeniny z názvu.
Schéma III: Do jednohrdlé 3-litrové baňky vybavené magnetickým míchadlem byl vložen mravenčan draselný (112,8 g, 1,34 molů, 5,1 ekv.) a voda (200 ml) pro dosažení pH roztoku rovné 8. Byly přidány uhličitan draselný (72,7g, 0,526 molů, 2,0 ekv.) a kyselina 4-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}benzenboritá (60,8 g, 0,250 molů, 0,95 ekv.) pro vytvoření míchané suspenze po přidání 1-propanolu (720 ml). Byl přidán [(2R)-2-(4-jodfenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (96,6 g, 0,263 molů, 1,0 ekv.) následovaný dalším 1-propanolem (600 ml). Vzniklá směs byla míchána po 3 minuty, zatímco reakční baňka byla opatřena zahřívacím pláštěm a glykolem chlazeným refluxním kondenzátorem. Vakuum (10-20 torrů) bylo pomalu aplikováno v systému během 10 minut. Míchání se zastavilo v důsledku další precipitace chlazeného systému; nicméně po 30 minutách se systém navrátil k atmosférickému tlaku s dusíkem. Za mírného míchání byla baňka evakuována a zahřívána na teplotu zpětného toku s dusíkem ještě dvakrát. Míchání bylo zastaveno a rychle byla přidána paládiová čerň (0,28 g, 0,0026 molů, 0,01 ekv.). Míchání bylo opět spuštěno a systém byl znovu evakuován a přiveden zpět k atmosférickému tlaku dusíku v 2 minutovém cyklu. Toto cyklování evakuace/dusík bylo opakováno ještě dvakrát v 15 sekundovém cyklu a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku.
Po uplynutí 16 hodin byl odebrán alikvot pro analýzu pomocí HPLC (275 nm detekce). Analýza prokázala 0,07% achirálního dimeru, (methylsulfonyl){2-[4-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}fenyl)fenyl]ethyl}aminu v poměru k žádanému produktu produkt, {(2R)-2-[4-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}fenyl)fenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]aminu. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 50 °C a byl přidán ethylacetát (500 ml) . Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a produkt, { (2R)-2-[4-(4 —{2 —[(methylsulfonyl)amino]ethyl}fenyl)fenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin, začal precipitovat. Byl přiveden další ethylacetát (1 1) pro opětné rozpuštění produktu a vrchní organická fáze byla dekantována a filtrována přes Celit® pro odstranění kovového paládia. Filtrační koláč byl proplachován 1-propanolem. Homogenní filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku pro odstranění npropanolu a po odstranění 1,5 1 destilátu byla suspenze produktu filtrována. Zkombinované filtrační koláče byly sušeny pro získání 109,8g surové výsledné sloučeniny z názvu.
Rekrystalizace.
Surová výsledná sloučenina z názvu (109,8 g) byla rozpuštěna v acetonu (490 ml). Tento roztok byl filtrován přes skleněný filtr pro zadržení malého množství tmavého nerozpustného materiálu. Do pomalu míchaného filtrátu byla přidána voda (300 ml) během 15 minut. Vzniklá suspenze byla míchána po 15 minut a během 10 minut byla přivedena další voda (20 ml) . Suspenze byla následně míchána po 30 minut za teploty okolí a byla filtrována. Koláč byl promýván 1:1 směsí aceton/voda (600 ml) a byl sušen při teplotě 35 °C přes noc. Tento proces poskytl 80,3 g (81,1 %) { (2R)-2-[4-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl]fenyl)fenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]aminu ve formě bílého krystalického prášku. HPLC analýza ukázala 0,01 % achirálního dimeru, (methylsulfonyl){2-[4-(4-{2[(methylsulfonyl)amino]ethyl}fenyl)fenyl]ethyl}aminu, a 0,02% chirálního dimeru, ((2R)-2-{4-[4-((IR)-l-methyl-2{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)fenyl] fenyl}propyl)[(methylethyl)sulfonyl]aminu.
Výš uvedená rekrystalizační procedura reprodukovatelně poskytuje {(2R)—2—[4—(4—{2—[(methylsulfonyl)amino]ethyl}fenyl)fenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]-amin s neočekávaně nízkou velikostí částic v rozmezí rozložení od přibližně 29 mikronů do přibližně 34 mikronů v nerozemletém stavu.
Vzhledem ke špatné rozpustnosti ve vodě {(2R)-2-[4-(4-{2[(methylsulfonyl)amino]ethyljfenyl)fenyl]-propyl}[(methylethyl)sulfonyl]aminu tato nízká velikost částic velice usnadňuje přípravu a orální absorpci u živočichů bez nutnosti mletí.
Příklad 2
Příprava kyseliny 4-{2-[(terč.-butoxy)-N-(methylsulfonyl)karbonylamino]ethyl}benzenborité.
O ?H 'B'OH
Schéma IIIA, krok A: Do roztoku o teplotě okolí, obsahujícího (terč.-butoxy)-N-(methylsulfonyl)-N-{2-[4-(4,4,5,5tetramethyl(1,3,2-dioxaborolan-2-yl))fenyl]ethyl}karboxamid (81,0%, 95 g, 0,18 molů, připravený v příkladu 1) v acetonu (2 1) byl za míchání přidán 1 N octan amonný (1 1) a periodát sodný, (145 g, 0,678 molů). Reakce byl ponechána probíhat přes noc. Reakční směs byla koncentrována pro odstranění acetonu a vodná fáze byla odstraněna dekantováním z olejovitého produktu. Vodná fáze byla extrahována CH2CI2 (100 ml) a MTBE (2 x 100 ml) . Zkombinovaný olejovitý produkt a organické fáze byly upraveny na pH 12,5 přidáním 1 N NaOH.
Fáze byly separovány a organická fáze byla extrahována 1 N NaOH (100 ml) a vodou (2 x 100 ml). HPLC analýza (60% CH3CN / 40% H2O, 2 ml/min, Zorbax C-18, 205 nm) organické fáze ukázala, že produkt byl odstraněn z této fáze. Vodné fáze (obsahující produkt) byly nakonec zkombinovány a promývány CH2C12 (100 ml) a MTBE (2 x 100 ml) . Vodná fáze byla přidána do CH2C12 (450 ml) a 1 N H2SO4 byla přidávána dokud pH vodné fáze nebylo 3,05. Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována CH2C12 (100 ml). Zkombinované organické extrakty (obsahující produkt) byly koncentrovány na olej (58,5 g) , který krystalizoval přes noc. Vzniklá pevná látka byla rozetřena s 10% MTBE v heptanu (100 ml) pro získání, po filtraci a sušení za sníženého tlaku, meziproduktu z názvu, kyseliny 4—{2—[(terč.-butoxy)-N-(methylsulfonyl)karbonylamino]ethyl}benzenborité (47,7 g, 77,2%) ve formě bílého prášku.
ΧΗ NMR (de-DMSO, 300 MHz) δ 7,83 (d, 2H, J=4,8), 7,24 (d, 2H, J=5,l), 7,12 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J=3,9), 3,12 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J=4,5) , 1,52 (s, 9H) .
Zastupuj e:
dr. O. Švorčík
Tt/ 2w2-~
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy bifenylové sloučeniny, vyznačující se tím, že zahrnuje zkombinování derivátu kyseliny fenylborité s vhodným benzenovým derivátem v přítomnosti vhodného aditiva ve vhodném organickém rozpouštědle s vhodným katalyzátorem a vhodnou bází.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje zahřívání směsi na teplotu od přibližně 30 °C do přibližně 95 °C po dobu přibližně 3 hodiny až přibližně 20 hodin.
- 3. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 2, vyznačující se tím, že vhodný katalyzátor je katalyzátor obsahující paládium (0) .
- 4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že vhodné aditivum je mravenčan sodný nebo mravenčan draselný.
- 5. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že vhodné rozpouštědlo je methanol, ethanol, isopropanol nebo n-propanol.
- 6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že vhodná báze je uhličitan draselný nebo uhličitan sodný.
- 7. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že vhodná báze je uhličitan draselný.
- 8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 to 7, vyznačující se tím, že vhodný benzenový derivát je jodbenzenový derivát.
- 9.Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce:dTII . O CH vyznačující se tím, obecného vzorce (13):že zahrnuj e zkombinování sloučeniny (13) se sloučeninou obecného vzorce (6):(6) kde X představuje Cl, Br, I nebo triflát, v přítomnosti vhodného aditiva ve vhodném organickém rozpouštědle s vhodným katalyzátorem a vhodnou bází.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že vhodné organické rozpouštědlo je zvoleno ze souboru, zahrnujícího methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, butanol, tetrahydrofuran, aceton nebo butanon.
- 11. Způsob podle kteréhokoli z nároků 9 až 10, vyznačující se tím, že vhodný katalyzátor je paládiová čerň.
- 12. Způsob podle kteréhokoli z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že vhodná báze je uhličitan draselný.
- 13. Způsob podle kteréhokoli z nároků 9 až 12, vyznačující se tím, že směs je zahřívána na teplotu od přibližně 30 °C do přibližně 90 °C po dobu přibližně 3 hodiny až přibližně 20 hodin.
- 14. Způsob podle kteréhokoli z nároků 9 až 13, vyznačující se tím, že X je I.
- 15. Způsob podle kteréhokoli z nároků 9 až 13, vyznačující se tím, že X je Br.
- 16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce:vyznačující se tím, obecného vzorce (13):že zahrnuje zkombinování sloučeniny (13) se sloučeninou obecného vzorce (6):I 3 u O / 'Ά H ii / >VzN-S-< Γ A \ (6) v přítomnosti vodného mravenčanu draselného, n-propanolu, paládiové černi, uhličitanu draselného a zahřívání reakční směsi na teplotu přibližně 88 °C po dobu přibližně 8 hodin.
- 17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce:vyznačující se tím, že obecného vzorce (14a):zahrnuj íce zkombinování sloučeniny ve kterém Pg představuje sloučeninou obecného vzorce vhodnou (6) :ochrannou skupinu, se (6)X ve kterém X představuje Cl, Br, I nebo triflát, v přítomnosti vhodného aditiva ve vhodném organickém rozpouštědle s vhodným katalyzátorem a vhodnou bází.
- 18. Způsob snížení množství achirálního dimeru ve sloučenině obecného vzorce I:vyznačující se tím, že zahrnuje rekrystalizací směsi achirálního dimeru a sloučeniny obecného vzorce I z vhodného systému rozpouštědel.
- 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že vhodný systém rozpouštědel je DMF/voda, acetonitril/voda, aceton/voda nebo aceton/heptan.
- 20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že vhodný systém rozpouštědel je aceton/voda.
- 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že aceton voda jsou přítomny v poměru přibližně 1:1.
- 22. Způsob snížení množství chirálního dimeru a achirálního dimeru ve sloučenině obecného vzorce I:vyznačující se tím, že zahrnuje rekrystalizací směsi chirálního dimeru, achirálního dimeru a sloučeniny obecného vzorce I z vhodného systému rozpouštědel.
- 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že vhodný systém rozpouštědel je DMF/voda, acetonitril/voda, aceton/voda nebo aceton/heptan.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20598200P | 2000-05-19 | 2000-05-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023636A3 true CZ20023636A3 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=22764479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023636A CZ20023636A3 (cs) | 2000-05-19 | 2001-05-04 | Způsob přípravy bifenylových sloučenin |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1294683B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003534314A (cs) |
| KR (1) | KR20030007635A (cs) |
| CN (2) | CN1769266A (cs) |
| AR (1) | AR028589A1 (cs) |
| AT (1) | ATE311362T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001259052B2 (cs) |
| BR (1) | BR0110782A (cs) |
| CA (1) | CA2409824A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20023636A3 (cs) |
| DE (1) | DE60115444T2 (cs) |
| EA (1) | EA200201233A1 (cs) |
| EC (1) | ECSP014080A (cs) |
| ES (1) | ES2249433T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20020919A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0302246A2 (cs) |
| IL (1) | IL152159A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02011306A (cs) |
| NO (1) | NO20025465L (cs) |
| NZ (1) | NZ521475A (cs) |
| PE (1) | PE20020113A1 (cs) |
| PL (1) | PL362893A1 (cs) |
| SK (1) | SK16332002A3 (cs) |
| SV (1) | SV2002000457A (cs) |
| WO (1) | WO2001090055A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200209368B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9702194D0 (en) | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Lilly Co Eli | Sulphonide derivatives |
| US6703425B2 (en) | 2000-06-13 | 2004-03-09 | Eli Lilly And Company | Sulfonamide derivatives |
| AR052930A1 (es) * | 2005-03-02 | 2007-04-11 | Basf Ag | Procedimiento para la preparacion de bifenilos sustituidos |
| JP2007106697A (ja) * | 2005-10-13 | 2007-04-26 | Sederma Sa | 新規なチラミン誘導体及びその製造方法、並びに該誘導体を含む化粧用組成物、若しくは皮膚用医薬組成物 |
| KR20080080206A (ko) | 2005-12-20 | 2008-09-02 | 아스트라제네카 아베 | Ｇａｂａａ-수용체 조절제로서의 치환된 신놀린 유도체 및그의 합성 방법 |
| US7465795B2 (en) | 2005-12-20 | 2008-12-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
| CN102471271B (zh) | 2009-06-26 | 2014-09-24 | 辉瑞大药厂 | 杂环磺酰胺，其用途及药学组合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6525099B1 (en) * | 1998-07-31 | 2003-02-25 | Eli Lilly And Company | N-substituted sulfonamide derivatives |
-
2001
- 2001-05-04 AT AT01932535T patent/ATE311362T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-04 CN CNA2004100119229A patent/CN1769266A/zh active Pending
- 2001-05-04 IL IL15215901A patent/IL152159A0/xx unknown
- 2001-05-04 PL PL01362893A patent/PL362893A1/xx unknown
- 2001-05-04 HU HU0302246A patent/HUP0302246A2/hu unknown
- 2001-05-04 WO PCT/US2001/011745 patent/WO2001090055A2/en not_active Ceased
- 2001-05-04 DE DE60115444T patent/DE60115444T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-04 BR BR0110782-8A patent/BR0110782A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-04 ES ES01932535T patent/ES2249433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-04 HR HR20020919A patent/HRP20020919A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 CA CA002409824A patent/CA2409824A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-04 CN CNB018096662A patent/CN1219756C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-04 EP EP01932535A patent/EP1294683B1/en not_active Revoked
- 2001-05-04 MX MXPA02011306A patent/MXPA02011306A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 EA EA200201233A patent/EA200201233A1/ru unknown
- 2001-05-04 SK SK1633-2002A patent/SK16332002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 JP JP2001586245A patent/JP2003534314A/ja not_active Withdrawn
- 2001-05-04 AU AU2001259052A patent/AU2001259052B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-04 KR KR1020027015473A patent/KR20030007635A/ko not_active Withdrawn
- 2001-05-04 AU AU5905201A patent/AU5905201A/xx active Pending
- 2001-05-04 CZ CZ20023636A patent/CZ20023636A3/cs unknown
- 2001-05-04 NZ NZ521475A patent/NZ521475A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-05-18 PE PE2001000453A patent/PE20020113A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-18 SV SV2001000457A patent/SV2002000457A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-18 AR ARP010102375A patent/AR028589A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-18 EC EC2001004080A patent/ECSP014080A/es unknown
-
2002
- 2002-11-14 NO NO20025465A patent/NO20025465L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-11-18 ZA ZA200209368A patent/ZA200209368B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001090055A2 (en) | 2001-11-29 |
| BR0110782A (pt) | 2003-05-13 |
| EA200201233A1 (ru) | 2003-04-24 |
| AR028589A1 (es) | 2003-05-14 |
| KR20030007635A (ko) | 2003-01-23 |
| PL362893A1 (en) | 2004-11-02 |
| NO20025465D0 (no) | 2002-11-14 |
| ATE311362T1 (de) | 2005-12-15 |
| DE60115444T2 (de) | 2006-07-27 |
| ZA200209368B (en) | 2003-11-18 |
| EP1294683B1 (en) | 2005-11-30 |
| AU5905201A (en) | 2001-12-03 |
| HRP20020919A2 (en) | 2004-02-29 |
| AU2001259052B2 (en) | 2006-03-02 |
| DE60115444D1 (de) | 2006-01-05 |
| CN1429204A (zh) | 2003-07-09 |
| ECSP014080A (es) | 2002-02-25 |
| JP2003534314A (ja) | 2003-11-18 |
| ES2249433T3 (es) | 2006-04-01 |
| NO20025465L (no) | 2003-01-20 |
| CN1219756C (zh) | 2005-09-21 |
| WO2001090055A3 (en) | 2002-04-11 |
| MXPA02011306A (es) | 2003-04-25 |
| SK16332002A3 (sk) | 2003-05-02 |
| IL152159A0 (en) | 2003-05-29 |
| PE20020113A1 (es) | 2002-02-21 |
| CN1769266A (zh) | 2006-05-10 |
| EP1294683A2 (en) | 2003-03-26 |
| HUP0302246A2 (hu) | 2003-10-28 |
| NZ521475A (en) | 2004-04-30 |
| SV2002000457A (es) | 2002-07-03 |
| CA2409824A1 (en) | 2001-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9598360B2 (en) | Cyclic process for production of taurine from alkali vinyl sulfonate | |
| CZ20023636A3 (cs) | Způsob přípravy bifenylových sloučenin | |
| JPWO2001094304A1 (ja) | スルホン酸エステルの製造方法 | |
| AU2001259052A1 (en) | A process for preparing biphenyl compounds | |
| US8835684B2 (en) | Preparation of 2R,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines | |
| JP5305593B2 (ja) | 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製 | |
| CN115836066A (zh) | N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺的合成方法 | |
| EP1244610B1 (en) | Improved preparation of 2s,3s-n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines | |
| US6984756B2 (en) | Process for preparing biphenyl compounds | |
| TW202328059A (zh) | 精胺酸衍生物 | |
| EP1466896A1 (en) | Process for producing crystal of benzenesulfonamide derivative, and novel crystal of intermediate therefor and process for producing the same | |
| WO2001060795A1 (en) | Processes for preparing optically active amino acid derivatives | |
| JP2953553B2 (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法 | |
| WO2007031823A1 (en) | An improved process for preparing tamsulosin hydrochloride | |
| WO2008152653A2 (en) | An improved process for the preparation of tamsulosin hydrochloride | |
| CN111196781A (zh) | 一种改进的制备五氟利多的方法 | |
| WO2019098551A1 (ko) | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 | |
| CN112399969A (zh) | 硫酸氢氯吡格雷的ⅰ型晶体的制备方法 | |
| MXPA06007477A (en) | Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2- methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical |