DE60115444T2

DE60115444T2 - Verfahren zur herstellung von biphenyl-verbindungen

Info

Publication number: DE60115444T2
Application number: DE60115444T
Authority: DE
Inventors: Paul John GARDNER; David William Miller
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2000-05-19
Filing date: 2001-05-04
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2021-05-05
Also published as: SK16332002A3; CZ20023636A3; ATE311362T1; CA2409824A1; NO20025465L; DE60115444D1; IL152159A0; ES2249433T3; WO2001090055A3; ZA200209368B; EA200201233A1; NO20025465D0; JP2003534314A; AR028589A1; SV2002000457A; HRP20020919A2; EP1294683B1; WO2001090055A2; CN1219756C; MXPA02011306A

Description

Ein Übersichtsartikel von Akira Suzuki offenbart in dem Journal of Organometallic Chemistry, 576, Seiten 147 bis 168 (1999), neueste Fortschritte in den Kreuzkupplungsreaktionen von bororganischen Derivaten mit organischen Elektrophilen. Außerdem offenbart ein Übersichtsartikel von Miyaura und Suzuki ferner in Chemical Reviews, 95, Seiten 2457 bis 2483 (1995), palladiumkatalysierte Kreuzkupplungsreaktionen von bororganischen Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren bereit zur Herstellung einer Biphenylverbindung, wobei das Verfahren umfasst ein Vereinigen eines Phenylboronsäurederivats mit einem geeigneten Benzolderivat in Gegenwart eines geeigneten Additivs in einem geeigneten organischen Lösemittel mit einem geeigneten Katalysator und einer geeigneten Base, wie in Anspruch 1 definiert.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren bereit zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
wobei das Verfahren umfasst ein Vereinigen einer Verbindung der Formel (13):
mit einer Verbindung der Formel (6):
wobei X für Hal oder Triflat steht, in Gegenwart eines geeigneten Additivs in einem geeigneten organischen Lösemittel mit einem geeigneten Katalysator und einer geeigneten Base.
Beschreibung der Erfindung in Einzelheiten
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Name „{(2R)-2-[4-(4-{2-[(Methylsulfonyl)amino]ethyl}phenyl)phenyl]phopyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin" auf die Verbindung der Formel I:
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Name „achirales Dimer" auf "(Methylsulfonyl){2-[4-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}phenyl)phenyl]ethyl}amin" und wird durch die folgende Struktur dargestellt:
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Name „chirales Dimer" auf „((2R)-2-{4-[4-((1R)-1-Methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}propyl)[(methylethyl)sulfonyl]amin" und wird durch die folgende Struktur dargestellt:
Die vorliegende Erfindung schließt die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen, die durch die Formel I definiert werden, ein. Der Begriff „pharmazeutisch annehmbares Salz", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Salze der Verbindungen der obigen Formel, die gegenüber lebenden Organismen im Wesentlichen nicht toxisch sind. Typische pharmazeutisch annehmbare Salze schließen solche Salze ein, die hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Base. Solche Salze sind bekannt als Basenadditionssalze. Solche Salze schließen die pharmazeutisch annehmbaren Salze ein, die aufgelistet sind in Journal of Pharmaceutical Science, 66, Seiten 2 bis 19 (1977), die den Leuten vom Fach bekannt sind.
Basenadditionssalze schließen solche ein, die abgeleitet sind von anorganischen Basen, wie Ammonium- oder Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten und dergleichen. Solche Basen, die nützlich sind bei der Herstellung der Salze dieser Erfindung, schließen daher Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat, Calciummethoxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Magnesiummethoxid und dergleichen ein. Die Kalium- und Natriumsalzformen sind besonders bevorzugt.
Es sollte erkannt werden, dass das besondere Gegenion, das einen Teil eines beliebigen Salzes dieser Erfindung bildet, in der Regel keine entscheidende Beschaffenheit aufweist, solange das Salz als Ganzes pharmakologisch annehmbar ist und solange das Gegenion keine unerwünschten Eigenschaften dem Salz als Ganzes beisteuert. Es wird ferner verstanden, dass die obigen Salze Hydrate bilden können oder in einer im Wesentlichen wasserfreien Form existieren können.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Stereoisomer" auf eine Verbindung, die zusammengesetzt ist aus den gleichen Atomen, die durch die gleichen Bindungen verbunden sind, aber verschiedene dreidimensionale Strukturen aufweisen, die nicht austauschbar oder ineinander überführbar sind. Die dreidimensionalen Strukturen werden Konfigurationen genannt. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Enantiomer" auf zwei Stereoisomere, deren Moleküle sich nicht zur Deckung bringende Spiegelbilder voneinander sind. Der Begriff "Chiralitätszentrum" bezieht sich auf ein Kohlenstoffatom, an das vier verschiedene Gruppen befestigt sind. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Diastereoisomere" auf Stereoisomere, die keine Enantiomere sind. Außerdem wird auf zwei Diastereoisomere, die eine verschiedene Konfiguration an nur einem Chiralitätszentrum aufweisen, als „Epimere" Bezug genommen. Die Begriffe „Racemat", „racemisches Gemisch" oder „racemische Modifikation" beziehen sich auf ein Gemisch von gleichen Teilen von Enantiomeren.
Der Begriff „enantiomere Anreicherung", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die Erhöhung in der Menge eines Enantiomers im Vergleich zu dem anderen. Ein zweckmäßiges Verfahren, um die enantiomere Anreicherung auszudrücken, wird durch das Konzept des enantiomeren Überschusses oder „ee" erreicht, das gefunden wird unter Verwendung der folgenden Gleichung:
wobei E¹ für die Menge des ersten Enantiomers steht und E² für die Menge des zweiten Enantiomers steht. Daher beträgt, wenn das Anfangsverhältnis der zwei Enantiomeren 50:50 beträgt, wie es in einem racemischen Gemisch vorliegt, und eine enantiomere Anreicherung erreicht wird, die ausreichend ist, um ein Endverhältnis von 70:30 zu erreichen, der ee in Bezug auf das erste Enantiomer 40%. Wenn das Endverhältnis jedoch 90:10 beträgt, beträgt der ee in Bezug auf das erste Enantiomer 80%. Ein ee von mehr als 90% ist bevorzugt, ein ee von mehr als 95% ist besonders bevorzugt, und ein ee von mehr als 99% ist ganz besonders bevorzugt. Die enantiomere Anreicherung wird leicht bestimmt von einem Fachmann unter Verwendung von Standardtechniken und -verfahren, wie Gas- oder Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie mit einer chiralen Säule. Die Auswahl der geeigneten chiralen Säule, des Elutionsmittels und der Bedingungen, die notwendig sind, um eine Trennung des enantiomeren Paars zu bewirken, liegt innerhalb des Wissens eins Fachmanns.
Die Begriffe „R" und „S" werden hierin verwendet, wie sie üblicherweise verwendet werden in der organischen Chemie, um eine spezielle Konfiguration eines Chiralitätszentrums anzugeben. Der Begriff „R" (Rectus) bezieht sich auf die Konfiguration eines Chiralitätszentrums mit einer Anordnungsbeziehung der Gruppenprioritäten (von der höchsten bis zur zweitniedrigsten) im Uhrzeigersinn, wenn entlang der Bindung auf die Gruppe mit der niedrigsten Priorität geblickt wird. Der Begriff „S" (Sinister) bezieht sich auf die Konfiguration eines Chiralitätszentrums mit einer Anordnungsbeziehung von Gruppenprioritäten (höchste bis zur zweitniedrigsten) entgegen dem Uhrzeigersinn, wenn entlang der Bindung auf die Gruppe mit der niedrigsten Priorität geblickt wird. Die Priorität der Gruppen basiert auf ihrer Kernladungszahl oder Kernordnungszahl (in der Reihenfolge der abnehmenden Ordnungszahl). Eine Teilliste von Prioritäten und eine Diskussion der Stereochemie ist enthalten in „Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", J. H. Fletcher et al., Hrsg., 1974 auf den Seiten 103 bis 120.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Biphenylverbindung" auf ein beliebig substituiertes Biphenyl oder ein unsubstituiertes Biphenyl. Ein unsubstituiertes Biphenyl wird z.B. durch die folgende Struktur dargestellt:
und ein substituiertes Biphenyl wird, ohne darauf beschränkt zu sein, durch die folgende Struktur dargestellt:
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Phenylboronsäurederivat" auf eine beliebig substituierte Phenylboronsäure oder eine unsubstituierte Phenylboronsäure. Ein unsubstituiertes Phenylboronsäurederivat wird z.B. durch die folgende Struktur dargestellt:
und ein substituiertes Boronsäurederivat kann, ohne darauf beschränkt zu sein, durch die folgende Struktur dargestellt werden:
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „geeignetes Benzolderivat" auf ein halogen- oder triflatsubstituiertes Benzolderivat, das weiter substituiert sein kann. Ein halogen- oder triflatsubstituiertes Benzolderivat kann z.B. durch die folgende Struktur dargestellt werden:
und ein weiter oder zusätzlich substituiertes halogen- oder triflatsubstituiertes Benzolderivat kann, ohne darauf beschränkt zu sein, durch die folgende Struktur dargestellt werden:
wobei X für Hal (Halogen) oder Triflat steht.
Wie hierin verwendet, beziehen sich die Begriffe „Hal", „Halo", „Halogen" oder „Halogenid" auf ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, wobei Iod bevorzugt ist.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Triflat" auf ein Trifluormethansulfonat der Formel -OSO₂CF₃.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „substituiert", dass ein oder mehrere Substituent(en) an dem Phenyl- oder Benzolring vorliegen können, wobei der/die Substituent(en) das Vereinigen des Phenylboronsäurederivats und des Iodbenzolderivats in Gegenwart von wässrigem Kaliumformiat in einem geeigneten organischen Lösemittel mit einem geeigneten Katalysator nicht verhindern.
Die Verbindungen der Formel I können z.B. hergestellt werden unter Befolgung analoger Verfahren, die gezeigt sind in der internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 98 33 496 A, veröffentlicht am 6. August 1998 (siehe dort das Beispiel 51), um das Racemat der Formel I herzustellen, gefolgt von einer Trennung, um das gewünschte (R)-Enantiomer (Formel I) oder das (S)-Enantiomer bereitzustellen. Insbesondere können die Verbindungen der Formel I z.B. hergestellt werden durch Befolgung der Verfahren, die gezeigt sind in den Schemata I, II, III und IIIA. Die Reagentien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht zugänglich. Alle Substituenten sind, sofern es nicht anders spezifiziert ist, wie oben definiert.
Schema I
In der Stufe A von Schema I wird das Nitril (1) hydriert, um das primäre Amin (2) als HCl-Salz bereitzustellen. Das Nitril (1) wird z.B. in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Ethanol, gelöst, mit einem geeigneten Hydrierkatalysator, wie Palladium auf Kohlenstoff, behandelt, mit konzentriertem HCl behandelt und bei einem Druck und einer Temperatur, die ausreichend sind, um die Reduktion des Nitrils (1) in das primäre Amin (2) zu bewirken, unter Wasserstoff gesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, und das Filtrat konzentriert, um das rohe primäre Amin (2) als HCl-Salz bereitzustellen. Dieses rohe Material wird dann gereinigt durch in der Technik bekannte Techniken, wie Umkristallisation aus einem geeigneten Lösemittel.
In der Stufe B von Schema I kann das primäre Amin (2) HCl-Salz mit einem geeigneten Trennmittel behandelt werden, um das Salz (3) bereitzustellen. Das primäre Amin (2) HCl-Salz wird z.B. in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Ethanol, gelöst und mit etwa einem Äquivalent einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat wird mit einem geeigneten Trennmittel, wie L-Äpfelsäure, behandelt. Z.B. werden etwa 0,25 Äquivalente L-Äpfelsäure in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Ethanol, zu dem Filtrat gegeben. Die Lösung wird dann auf etwa 75°C erwärmt und etwa 30 min lang gerührt. Die Lösung lässt man dann langsam unter Rühren abkühlen. Das Kristallisat wird dann durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um das Salz (3) bereitzustellen. Das Salz (3) wird dann in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Ethanol, suspendiert, und Wasser wird zugegeben. Die Aufschlämmung wird am Rückfluss erwärmt, bis die Feststoffe in Lösung gehen. Die Lösung lässt man dann langsam unter Rühren über einen Zeitraum von 8 bis 16 h abkühlen. Die Suspension wird weiter auf etwa 0 bis 5°C gekühlt, und das Salz (3) wird durch Filtration gesammelt. Das Salz (3) wird dann mit Ethanol gewaschen und bei etwa 35°C getrocknet.
In der Stufe C von Schema I wird das Salz (3) in die freie Base (4) überführt, und in der Stufe D wird die freie Base (4) sulfonyliert, um das Sulfonamid (5) bereitzustellen. Das Salz (3) wird z.B. in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, aufgeschlämmt und mit etwa 2 Äquivalenten einer geeigneten Base, wie wässrigem Natriumhydroxid, behandelt. Das Gemisch wird etwa 1 h gerührt, und die organische Phase wird abgetrennt. Die organische Phase wird dann getrocknet, z.B. durch azeotrope Destillation mit Heptan, um die freie Base (4) bereitzustellen. Die getrocknete freie Base (4) in Heptan wird dann z.B. mit einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin behandelt, ein Überschuss von Triethylamin und Methylenchlorid wird zugegeben, um eine vollständige Auflösung bereitzustellen. Die Lösung wird auf etwa 5°C gekühlt und mit etwa einem Äquivalent von einer Verbindung der Formel Lg-SO₂CH(CH₃)₂, wie Isopropylsulfonylchlorid, behandelt. Das Reaktionsgemisch lässt man auf Raumtemperatur über einen Zeitraum von etwa 16 h erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa 8°C gekühlt und mit 2 N wässrigem HCl behandelt. Die organische Phase wird dann abgetrennt und mit Wasser, Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, um Sulfonamid (5) bereitzustellen.
In der Stufe E von Schema I wird das Sulfonamid (5) iodiert, um die Verbindung (6) bereitzustellen. Das Sulfonamid (5) wird z.B. in Eisessig gelöst und mit etwa 1,1 Äquivalenten konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Zu dieser Lösung werden etwa 0,2 Äquivalente H₅IO₆ gegeben, gefolgt von einer Zugabe von etwa 0,5 Äquivalenten Iod. Die Reaktionslösung wird dann auf etwa 60°C erwärmt, und man lässt etwa 3 h lang rühren. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und mit 10% wässrigem NaHSO₃ behandelt. Das Gemisch wird dann auf etwa 0°C bis etwa 5°C gekühlt, und die erhaltenen Feststoffe werden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die Feststoffe werden dann in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie MTBE, gelöst, und die Lösung wird mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum teilweise konzentriert. Ein geeignetes organisches Lösemittel, wie Heptan, wird dann unter einem langsamen Rühren zugegeben, bis eine Kristallisation einsetzt. Eine zusätzliche Menge an Heptan wird zugegeben, und die Suspension lässt man etwa 8 h bis etwa 16 h lang rühren. Das Gemisch wird dann auf etwa 0°C gekühlt, und die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt und mit Heptan gewaschen, um die Verbindung (6) bereitzustellen.
Schema II
In der Stufe A von Schema II wird das primäre Amin (7) sulfonyliert, um das Sulfonamid (8) bereitzustellen. Das primäre Amin (7) wird z.B. in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, gelöst und mit etwa 1,1 Äquivalenten Triethylamin behandelt. Die Lösung wird auf etwa 10°C gekühlt und mit etwa 1,1 Äquivalenten Methansulfonylchlorid behandelt. Die Lösung wird dann bei Raumtemperatur etwa 1 bis 2 h lang gerührt, mit 1 N HCl gewaschen und dann unter Vakuum konzentriert, um das Sulfonamid (8) bereitzustellen.
In der Stufe B von Schema II wird das Sulfonamid (8) iodiert, um die Verbindung (9) bereitzustellen. Das Sulfonamid (8) wird z.B. mit Essigsäure, 95% Schwefelsäure und Wasser vereinigt und dann mit etwa 0,5 Äquivalenten Iod und etwa 0,2 Äquivalenten Periodsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa 70°C bis etwa 75°C etwa 3 h lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch lässt man dann bei Raumtemperatur etwa 8 h bis etwa 16 h lang rühren. Dann werden etwa 2 Äquivalente Base, wie Natriumhydroxid, zugegeben, gefolgt von einer Zugabe von genug gesättigtem Natriumsulfit, um das Gemisch zu entfärben, was zu einer weißen Suspension führt. Die Suspension wird auf etwa 15°C gekühlt, und die Feststoffe durch Filtration gesammelt. Die Feststoffe werden dann in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, gelöst, mit Wasser gewaschen, und die organische Phase unter Vakuum konzentriert, um die Verbindung (9) bereitzustellen.
In der Stufe C von Schema II wird die Verbindung (9) in Boc-Sulfonamid (10) überführt. Die Verbindung (9) wird z.B. in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, gelöst und mit einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin und etwa 1,2 Äquivalenten Di-tert.-butyldicarbonat behandelt. Das Reaktionsgemisch lässt man dann bei Raumtemperatur etwa 8 h bis etwa 16 h lang rühren. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wird teilweise unter Vakuum konzentriert. Ein geeignetes organisches Lösemittel, wie Hexan, wird zugegeben, und diese Lösung wird wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird dann unter Vakuum konzentriert, und Hexan wird zugegeben, um ein Kristallisat zu bilden. Die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt und unter Vakuum konzentriert, um Boc-Sulfonamid (10) bereitzustellen.
In der Stufe D von Schema II wird das Boc-Sulfonamid (10) Borierungsbedingungen unterworfen, um die Verbindung (11) bereitzustellen. Das Boc-Sulfonamid (10) wird z.B. in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Acetonitril, gelöst und mit einem Überschuss an Triethylamin, einer katalytischen Menge an 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium(II)-CH₂Cl₂-Komplex (0,012 Äquivalenten) und mit etwa 1,3 Äquivalenten Pinakolboran behandelt. Das Reaktionsgemisch lässt man bei etwa 70°C bis etwa 74°C etwa 8 h lang rühren. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und bis zu einem flüssigen Öl konzentriert. Dieses Öl wird zwischen einem geeigneten organischen Lösemittel, wie MTBE, und Wasser verteilt. Die organische Phase wird getrennt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird teilweise in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Heptan, gelöst. Die Heptanlösung wird durch Celite^® 521 filtriert, und das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert, um ein Öl bereitzustellen. Der Rückstand wird in einem Lösemittelgemisch von Aceton und Heptan gelöst und durch Celite^® 521 filtriert. Die Filtrate werden unter Vakuum konzentriert, um die Verbindung (11) bereitzustellen.
In der Stufe E von Schema II wird die Verbindung (11) von der Schutzgruppe befreit, um die Verbindung (12) bereitzustellen. Die Verbindung (11) wird z.B. in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, gelöst und mit einem Überschuss an Trifluoressigsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 5°C gekühlt und mit einer wässrigen Base, wie wässrigem Natriumhydroxid, neutralisiert, um einen pH der wässrigen Phase von etwa 10,5 bereitzustellen. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, extrahiert. Die organische Phase und die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Salzlösung, Wasser gewaschen, mit Heptan verdünnt und unter Vakuum konzentriert, um eine Suspension bereitzustellen. Die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt, mit Pentan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Verbindung (12) bereitzustellen.
In der Stufe F von Schema II wird die Verbindung (12) einer Pinakolatspaltung unterworfen, um die Verbindung (13) bereitzustellen. Die Verbindung (12) wird z.B. mit 1 N Ammoniumacetat und einem Überschuss an Natriumperiodat in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Aceton, vereinigt. Das Gemisch wird etwa 8 h bis etwa 16 h lang gerührt und dann filtriert. Die Feststoffe werden mit Aceton gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und unter Vakuum konzentriert, um eine Suspension bereitzu stellen, die durch Filtration gesammelt wird. Der gesammelte Feststoff wird dann in Wasser suspendiert und mit wässrigem Natriumhydroxid behandelt, um einen pH von etwa 12,5 bereitzustellen. Die Suspension wird dann filtriert, und das Filtrat mit entfärbendem Kohlenstoff behandelt. Das Gemisch wird dann filtriert, und das Filtrat wird mit Schwefelsäure verdünnt, bis der pH etwa 5,0 erreicht. Das erhaltene Kristallisat wird durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um die Verbindung (13) bereitzustellen.
Schema III
Im Schema III wird ein Phenylboronsäurederivat, wie die Verbindung (13), mit einem geeigneten Benzolderivat, wie der Verbindung (6), in Gegenwart eines geeigneten Additivs in einem geeigneten organischen Lösemittel mit einem geeigneten Katalysator und einer geeigneten Base gekuppelt, um eine Biphenylverbindung, wie die Verbindung der Formel I, bereitzustellen. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „geeignetes Additiv" auf Additive, die die Erzeugung eines achiralen Dimers unterdrücken oder allgemeiner die Bildung von symmetrischen Biarylverbindungen unterdrücken, die allein abgeleitet sind aus der Selbstkupplung des Phenylboronsäurederivats. Geeignete Additive sind Wasserstoff, Nydrochinon, Isopropanol und Formiatsalze, wie Natriumformiat, Kaliumformiat oder Tetraalkylammoniumformiat. Eine wässrige Lösung von Kaliumformiat wird z.B. hergestellt durch Vereinigen von Wasser, Kaliumhydroxid und einem Äquivalent einer 98-%igen Ameisensäure. Zu dieser Lösung werden dann etwa 1,0 Äquivalente bis etwa 10 Äquivalente einer geeigneten Base gegeben, wobei etwa 2,0 Äquivalente bevorzugt sind. Geeignete Basen sind Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat. Etwa 0,95 Äquivalente bis etwa 1,0 Äquivalente der Verbindung (13) werden zugegeben, wobei etwa 0,95 Äquivalente der Verbindung (13) bevorzugt sind. Etwa 0,95 Äquivalente bis etwa 1,0 Äquivalente der Verbindung (6) werden zugegeben, wobei etwa 1,0 Äquivalente der Verbindung (6) bevorzugt sind. Ein geeignetes organisches Lösemittel wird auch zu dem obigen Gemisch zugegeben. Geeignete organische Lösemittel sind Tetrahydrofuran, C₁-C₁₀-verzweigt- und -geradkettige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, Butanol, tert.-Butanol, Pentanol, Hexanol, Heptanol oder Octanol, und Aceton und Butanon. Es wird verstanden, dass die obigen Komponenten, die das geeignete organische Lösemittel einschließen, in einer be liebigen Reihenfolge vereinigt oder kombiniert werden können. Zu diesem Gemisch, das deoxygeniert und unter Stickstoff gesetzt worden ist, wird eine katalytische Menge eines geeigneten Katalysators, wie ein Palladium(0)katalysator, wie Palladiumschwarz oder Palladium-auf-Kohlenstoff, gegeben, und das Gemisch wird wieder deoxygeniert und unter Stickstoff gesetzt. Das Gemisch wird dann bei etwa 88°C etwa 8 h bis etwa 16 h lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und mit einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Ethylacetat, verdünnt. Es wird dann durch Celite^® filtriert, das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird getrennt, unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösemittelgemisch, wie Aceton/Wasser, umkristallisiert, um die Verbindung der Formel I bereitzustellen.
Im obigen Schema III kann die Verbindung der Formel I mit achiralem Dimer, (Methylsulfonyl){2-[4-(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}phenyl)phenyl]ethyl}amin, und chiralem Dimer, ((2R)-2-{4-[4-((1 R)-1-Methyl-2-{[(methylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)phenyl]phenyl}propyl)[(methylethyl)sulfonyl]amin, verunreinigt oder kontaminiert sein. Es wurde gefunden, dass das obige chirale Dimer in organischen Lösemitteln löslicher ist als die Verbindung der Formel I und daher leicht entfernt wird durch Umkristallisation aus solchen Lösemitteln. Das obige achirale Dimer ist jedoch weniger löslich in organischen Lösemitteln als die Verbindung der Formel I und widerstand daher im Allgemeinen der Entfernung aus der Verbindung der Formel I durch Umkristallisation.
Wie in Eintrag 2 in der Tabelle I unten gezeigt ist, stellte die Zugabe von Kaliumformiat (5 Äquivalente) in eine deoxygenierte Reaktion, die Palladiumschwarz, die Verbindung (13) und die Verbindung (6), umfasste, eine unerwartete Reduktion des achiralen Nebenprodukts (0,14% auf 0,07% reduziert), bezogen auf die deoxygenierte Reaktion, bereit, die durchgeführt wurde in Abwesenheit von Kaliumformiat, das im Eintrag 1 offenbart ist.
Tabelle 1 Wirkung von Formiat auf die Bildung von achiralem Dimer
Schema IIIA
In der Stufe A von Schema IIIA wird die Verbindung (11a) einer Pinakolatspaltung unterworfen, um die Verbindung (14a) bereitzustellen. Pg bezieht sich auf geeignete Schutzgruppen (Protecting groups) an dem Amin, die üblicherweise eingesetzt werden, um das Amin zu blockieren oder zu schützen, während des Umsetzens anderer funktioneller Gruppen an der Verbindung. Beispiele von geeigneten Schutzgruppen, die verwendet werden, um die Aminogruppe zu schützen, und ihre Herstellung sind offenbart von T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1981, Seiten 218 bis 287. Die Auswahl der geeigneten Schutzgruppe, die verwendet wird, wird abhängen von den Bedingungen, die eingesetzt werden in den nachfolgenden Reaktionsstufen, bei denen Schutz benötigt wird, und liegt innerhalb des Wissens eines Fachmanns. Bevorzugte Schutzgruppen sind tert.-Butoxycarbonyl, auch bekannt als eine BOC-Schutzgruppe, und Benzyloxycarbonyl, auch bekannt als CBz. Die Verbindung (11a) wird z.B. in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Aceton, gelöst und unter Rühren zu einer Ammoniumacetatlösung gegeben, zu der ein Überschuss an Natriumperiodat gegeben worden war. Das Reaktionsgemisch lässt man etwa 8 h bis etwa 16 h lang rühren, und dann wird es unter Vakuum konzentriert, um das Aceton zu entfernen. Die wässrige Phase wird aus dem öligen Produkt dekantiert, und die wässrige Phase wird mit geeigneten organischen Lösemitteln, wie Methylenchlorid und MTBE, extrahiert. Das ölige Produkt und die organischen Extrakte werden vereinigt und mit wässriger Base, wie Natriumhydroxid, behandelt, um einen pH von etwa 12,5 bereitzustellen. Die Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird mit 1 N Natriumhydroxid und Wasser extrahiert. Die wässrige Phase und die wässrigen Extrakte werden dann vereinigt und mit geeigneten organischen Lösemitteln, wie Methylenchlorid und MTBE, gewaschen. Die wässrige Phase wird dann zu einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, gegeben und mit einer geeigneten Säure, wie 1 N Schwefelsäure, behandelt, um einen pH von etwa 3 bereitzustellen. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase und die organischen Extrakte werden vereinigt und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit einem geeigneten Lösemittelgemisch, wie MTBE/Heptan, trituriert, um die Verbindung (14a) bereitzustellen.
In der Stufe B von Schema IIIA wird die Verbindung (14a) mit der Verbindung (6) gekuppelt, um die Verbindung der Formel I bereitzustellen. Die Verbindung (6) wird z.B. mit etwa 1,4 Äquivalenten der Verbindung (14a) und etwa 1,2 Äquivalenten Kaliumcarbonat in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie n-Propanol, vereinigt. Zu diesem Gemisch wird Wasser gegeben und eine katalytische Menge an Palladium(II)-acetat. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rückfluss etwa 20 h lang erwärmt. Es wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Ethylacetat, verdünnt. Das verdünnte Gemisch wird durch Celite^® filtriert, das mit Ethylacetat gewaschen wird. Die Filtrate werden vereinigt, unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird unter einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Ethylacetat, und 10% wässrigem Kaliumcarbonat verdünnt. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase und die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und teilweise konzentriert. Die Lösung wird bei etwa 60°C unter Rühren erwärmt, und ein geeignetes organisches Lösemittel, wie Heptan, wird zugegeben, um ein Verhältnis nach Volumen von Ethylacetat/Heptan von etwa 17:11 bereitzustellen. Die Lösung lässt man langsam auf Raumtemperatur unter Rühren über einen Zeitraum von etwa 8 h bis etwa 16 h abkühlen und dann auf etwa 0°C kühlen. Die erhaltenen Feststoffe werden durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat/Heptan gewaschen, um die Verbindung der Formel I bereitzustellen.
Die folgenden Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und es ist nicht beabsichtigt, dass sie die Erfindung in irgendeiner Weise beschränken. Die Reagentien und Ausgangsmaterialien sind leicht zugänglich für einen Fachmann. Sofern es nicht anders angegeben ist, sind die Substituenten definiert, wie oben in dieser Beschreibung. Wie hierin verwendet, haben die folgenden Begriffe die angegebenen Bedeutungen: „Äq" bedeutet Äquivalente; „g" bedeutet Gramm; „mg" bedeutet Milligramm; „ng" bedeutet Nanogramm; „I" bedeutet Liter; „ml" bedeutet Milliliter; „μl" bedeutet Mikroliter; „mol" bedeutet Mol „mmol" bedeutet Millimol; „psi" bedeutet Pfund pro Quadratinch (pounds per square inch); „kPa" bedeutet Kilopascal; „min" bedeutet Minuten; „h" bedeutet Stunden; „°C" bedeutet Grad Celsius; „DC" bedeutet Dünnschichtchromatographie; „HPLC" bedeutet Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie; „GC" bedeutet Gaschromatographie; „R_f' bedeutet Retentionsfaktor; „δ" bedeutet ppm (parts per million) Tieffeld von Tetramethylsilan; „THF" bedeutet Tetrahydrofuran; „DMF" bedeutet N,N-Dimethylformamid; „DMSO" bedeutet Methylsulfoxid; „LDA" bedeutet Lithiumdüsopropylamid; „aq" bedeutet wässrig; „iPrOAc" bedeutet Isopropylacetat; „EtOAc" bedeutet Ethylacetat; „MIBK" bedeutet Methylisobutylketon; „EtOH" bedeutet Ethylalkohol; „MeOH" bedeutet Methanol; „MTBE" bedeutet tert.-Butylmethylether; „DEAD" bedeutet Diethylazodicarboxylat; „TMEDA" bedeutet N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin und „RT" bedeutet Raumtemperatur.
Beispiel 1 Herstellung von {(2R)-2-[4-(4-{2-[(Methylsulfonyl)amino]ethyl}phenyl)phenyl)]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]-amin.
Herstellung von 2-Phenyl-1-propylamin-HCl.
Schema I, Stufe A:
Zu einer Autoklavhydrierapparatur wurde unter Stickstoff wassernasses 5% Palladium-auf-Kohlenstoff (453 g), Ethanol (6,36 l), 2-Phenylpropionitril (636 g, 4,85 mol) und schließlich konzentrierte (12 M) Chlorwasserstoffsäure (613 g, 5,6 mol) gegeben. Das Gemisch wurde schnell gerührt und unter Druck gesetzt auf 89,7 bis 92,7 psi (618,46 bis 639,15 kPa) mit Wasserstoff. Das Gemisch wurde dann auf 50 bis 64°C 3 h lang erwärmt. Die ¹H-NMR-Analyse eines Aliquots zeigte weniger als 5% Ausgangsmaterial. Von dem Reaktionsgemisch wurde der Druck abgelassen, und das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um 2 Abfüllchargen oder Gruppen an Filtrat zu ergeben, die unter reduziertem Druck auf jeweils ~400 ml konzentriert wurden. Zu jeder Gruppe wurde dann Methyl-tert.-butylether (MTBE) (jeweils 2,2 l) gegeben, und die kristallisierten Feststoffe ließ man über Nacht rühren. Jede Menge wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden jeweils mit frischem MTBE (100 ml) gewaschen und über Nacht getrocknet. Die Gruppen wurden vereinigt, um 2-Phenyl-1-propylamin-HCl (634,4 g, 76,2%) als weißes Pulver zu ergeben.
¹H-NMR-Analyse der freien Base: ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,32 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 1,25 (d, 3H, J = 6,9), 1,02 (br s, 2H).
Herstellung von (2R)-2-Phenylpropylaminmalat.
Schema I, Stufe B:
Zu einem trockenen 3 l Rundbodenkolben unter Stickstoff wurden 2-Phenyl-1-propylamin-HCl (317,2 g, 1,85 mol), trockenes Ethanol (2,0 l) und NaON-Kügelchen (75,4 g, 1,89 mol), die mit zusätzlich Ethanol (500 ml) gewaschen wurden, gegeben. Das Gemisch wurde 1,6 h lang gerührt, und die erhaltenen milchig-weißen NaCl-Salze wurden filtriert. Ein Aliquot des Filtrats wurde durch Gaschromatographie analysiert, um die Menge an freiem Amin von 2-Phenyl-1-propylamin (1,85 mol) bereitzustellen. Eine Lösung von L-Äpfelsäure (62,0 g, 0,462 mol, 0,25 Äquivalente) in Ethanol (320 ml) wurde tropfenweise zu dem gelben Filtrat gegeben, und die Lösung wurde auf 75°C erwärmt. Die Lösung wurde 30 min bei 75°C gerührt. Die Wärme wurde entfernt, und die Lösung ließ man langsam abkühlen. Das erhaltene dicke Kristallisat ließ man über Nach rühren. Das Kristallisat wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet nach Waschen mit Ethanol (325 ml), um (2R)-2-Phenylpropylaminmalat (147,6 g, 39,5%) als weißen kristallinen Feststoff zu erhalten. Eine chirale GC-Analyse der freien Base 2-Phenyl-1-propylamin ergab 83,2% e.e. angereichert an dem R-Isomer (die Konfiguration wurde bestimmt durch spektrometrischen Vergleich mit kommerziellem 2-Phenyl-1-propylamin).
¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,32 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,75 (m, 1H, 1,25 (d, 3H, J = 6,9), 1,02 (br s, 2H).
Eine Aufschlämmung von (2R)-2-Phenylpropylaminmalat (147,1 g, 83,2% e.e.) in 1325 ml Ethanol und 150 ml deionisiertem Wasser wurde zum Rückfluss (~79,2°C) erwärmt, bis die Feststoffe in Lösung gingen. Die homogene Lösung ließ man langsam unter Rühren über Nacht abkühlen. Die kristallisierten weißen Feststoffe wurden gekühlt (0 bis 5°C) und filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Ethanol (150 ml) gewaschen und bei 35°C getrocknet, um (2R)-2-Phenylpropylaminmalat (125,3 g, 85,2% Umsatz) als weißes Pulver zu erhalten. Eine chirale GC-Analyse der freien Base (2R)-2-Phenylpropylamin zeigte 96,7% e.e. angereichert an dem R-Isomer.
¹H-NMR (CD₃O, 300 MHz) δ 7,32 (m, 10H), 4,26 (dd, 1H, J = 3,6, 9,9), 3,08 (m, 6H), 2,72 (dd, 1H, J = 9,3, 15,3), 2, 38 (dd, 1H, J = 9,3, 15,6), 1,33 (d, 6H, J = 6,6).
Herstellung von ((2R)-2-Phenylpropyl)[(methylethyl)sulfonyl]amin.
Schema I, Stufen C und D:
Zu einer gerührten Aufschlämmung von (2R)-2-Phenylpropylaminmalat (200 g, 0,494 mol) in CH₂Cl₂ (1000 ml) wurde 1,0 N NaOH (1050 ml, 1,05 mol) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt, und die organische Phase wurde abgetrennt und mit Hilfe der Schwerkraft filtriert in einen 3,0 l Rundbodenkolben mit einer CH₂Cl₂-Spülung (200 ml). Die erhaltene freie Base (2R)-Phenylpropylamin wurde über azeotrope Destillation getrocknet. Demzufolge wurde das klare Filtrat auf 600 ml bei Atmosphärendruck durch Destillation durch einen einfachen Destillationskopf konzentriert. Heptan (1000 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde wieder bei Atmosphärendruck auf 600 ml konzentriert unter Verwendung einer Stickstoffspülung, um die Rate der Destillation zu erhöhen. Die Endtopftemperatur betrug 109°C.
Die Lösung wurde unter Stickstoff unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt, um eine klare, farblose Heptanlösung (600 ml) von (2R)-2-Phenylpropylamin zu ergeben. Zu dieser Lösung wurden 4-Dimethylaminopyridin (6,04 g, 0,0494 mol), Triethylamin (200 g, 1,98 mol) und CH₂Cl₂ (500 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Diese Lösung wurde auf 5°C gekühlt, und eine Lösung von Isopropylsulfonylchlorid (148 g, 1,04 mol) in CH₂Cl₂ (250 ml) wurde tropfenweise durch Rühren über einen Zeitraum von 2 h zugegeben. Das Gemisch ließ man schrittweise auf Raumtemperatur über einen Zeitraum von 16 h erwärmen. Eine GC-Analyse zeigte einen vollständigen Verbrauch oder Umsatz des (2R)-2-Phenylpropylaminausgangsmaterials an.
Das gerührte Gemisch wurde auf 8°C gekühlt, und 2 N HCl (500 ml) wurden tropfenweise zugegeben. Die organische Phase wurde getrennt und mit Wasser (1 × 500 ml) und gesättigter NaNCO₃ (1 × 500 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet (Na₂SO₄) und mit Hilfe der Schwerkraft filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um ((2R)-2-Phenylpropyl)[(methylethyl)sulfonyl]amin (230 g, 96%) als ein blassgelbes Öl bereitzustellen.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,34 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 3,89 (br t, 1H, J = 5,4), 3,36 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,30 (d, 3H, J = 7,2), 1,29 (d, 3H, J = 6,9), 1,25 (d, 3H, J = 6,9).
Herstellung von [(2R)-2-(4-Iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin.
Schema I, Stufe E:
Eine gerührte Lösung von ((2R)-2-Phenylpropyl)[(methylethyl)sulfonyl]amin (37,1 g, 0,154 mol) in Eisessig (185 ml), die Raumtemperatur aufwies, wurde mit konzentrierter H₂SO₄ (16,0 g, 0,163 mol) behandelt, tropfenweise zugegeben in einem langsamen Strom, gefolgt von einem Waschen mit H₂O (37 ml). Zu dieser Lösung (~30°C) wurde H₅IO₆ (8,29 g, 0,0369 mol) gegeben, gefolgt von Iod (17,9 g, 0,0707 mol). Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde erwärmt, und man ließ es 3 h bei 60°C rühren. Nach einer HPLC-Analyse, die den Verbrauch oder die Umsetzung des Ausgangsmaterials verifizierte, wurde das Reaktionsgemisch auf 30°C gekühlt, und eine 10% wässrige Lösung von NaHSO₃ (220 ml) wurde tropfenweise zugegeben, während die Temperatur zwischen 25°C und 30°C gehalten wurde. Das Gemisch kristallisierte zu einer festen Masse bis zu einem Kühlen von 0 bis 5°C.
Die Feststoffe wurden durch Absaugen filtriert und mit H₂O gespült, um 61,7 g an rohen Feststoffen zu erhalten, die wieder gelöst wurden in warmem MTBE (500 ml). Diese Lösung wurde H₂O (2 × 200 ml) und gesättigtem NaHCO₃ (1 × 200 ml) extrahiert, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter verringertem Druck auf ~200 ml konzentriert. Heptan (100 ml) wurde tropfenweise zu der Produktlösung unter langsamem Rühren gegeben, bis eine Kristallisation einsetzte. Zusätzliche 100 ml Heptan wurden zugegeben, und die erhaltene Suspension ließ man langsam über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Gemisch wurde dann gekühlt (0°C), filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Heptan gewaschen. Die Feststoffe wurden dann luftgetrocknet, um das Zwischenprodukt gemäß der Überschrift [(2R)-2-(4-Iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (33,7 g, 59,8%) als weißes Pulver zu erhalten. Eine chirale Chromatographie dieser Abfüllcharge zeigte 100% e.e. an.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,66 (d, 2H, J = 8,1), 6,98 (d, 2H, J = 8,4), 3,86 (br t, 1H, J = 5,1), 3,33 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 1,30 (d, 3H, J = 6,6), 1,27 (d, 6H, J = 6,6).
Herstellung von (Methylsulfonyl)(2-phenylethyl)amin.
Schema II, Stufe A:
Zu einer Lösung von Phenylethylamin (12,1 g, 0,100 mol) und Triethylamin (11,1 g, 0,110 mol) in CH₂Cl₂ (50 ml) mit einer Temperatur von 10°C wurde Methansulfonylchlorid (12,6 g, 0,110 mol) tropfenweise über einen Zeitraum von 10 min gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1,5 h lang gerührt und wurde dann mit 1 N HCl (5 × 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde direkt konzentriert, um das Zwischenprodukt gemäß der Überschrift (Methylsulfonyl)(2-phenylethyl)amin (21,2 g, 93,3%) als Öl bereitzustellen.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,32 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 4,30 (br s, 1H), 3,40 (t, 2H, J = 3,9), 2,88 (t, 2H, J = 4,2), 2,81 (s, 3H).
Herstellung von [2-(4-Iodphenyl)ethyl](methylsulfonyl)amin.
Schema II, Stufe B:
Zu einer gerührten Lösung von (Methylsulfonyl)(2-phenylethyl)amin (205 g, 1,03 mol), Wasser (200 ml), 95% Schwefelsäure (111 g, 1,08 mol) in Essigsäure (1 l) mit Raumtemperatur wurden Iod (111 g, 0,438 ml) und Periodsäure (H₅IO₆, 45,6 g, 0,206 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h lang auf 70 bis 75°C erwärmt. Die Wärmequelle wurde entfernt, und das dunkelviolette Reaktionsgemisch ließ man über Nacht bei Raumtemperatur voranschreiten. Kaliumhydroxidgranulat (85%, 143 g, 2,16 mol) wurden zugegeben, um die Schwefelsäure zu neutralisieren, und dann wurde genug gesättigtes wässriges Natriumsulfit zugegeben, um das Gemisch zu entfärben, um eine weiße Suspension zu erhalten. Die Suspension wird auf 15°C gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde kräftig mit Wasser trituriert und wurde dann in CH₂Cl₂ (1 l) gelöst und mit zusätzlichem Wasser (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um das Zwischenprodukt gemäß der Überschrift [2-(4-Iodphenyl)ethyl](methylsulfonyl)amin (201 g, 60,2%) als weißes Pulver bereitzustellen.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,64 (d, 2H, J = 4,8), 6,97 (d, 2H, J = 5,1), 4,37 (br t, 1H, J = 4), 3,36 (ca. q, 2H, J = 3,9), 2,85 (s, 3H), 2,82 (t, 2H, J = 3,9).
Herstellung von (tert.-Butoxy)-N-[2-(4-iodphenyl)ethyl]-N-(methylsulfonyl)carboxamid.
Schema II, Stufe C:
Eine Lösung von [2-(4-Iodphenyl)ethyl](methylsulfonyl)amin (201 g, 0,618 mol), 4-Dimethylaminopyridin (3,8 g, 0,031 mol) und Di-tert.-butyldicarbonat (162 g, 0,744 mol) in CH₂Cl₂ (1 l) bei Raumtemperatur ließ man über Nacht rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (2 × 400 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde auf etwa 600 ml konzentriert, und Hexan (400 ml) wurde zugegeben. Diese vereinigte Lösung wurde wieder mit Wasser (400 ml) gewaschen und zu einem Fest stoff konzentriert, der in Hexan (600 ml) suspendiert und filtriert wurde. Die gesammelten Feststoffe wurden unter reduziertem Druck getrocknet, um das Zwischenprodukt gemäß der Überschrift (tert.-Butoxy)-N-[2-(4-Iodphenyl)ethyl]-N-(methylsulfonyl)carboxamid (241,5 g, 91,5%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,63 (d, 2H, J = 7,8), 6,98 (d, 2H, J = 7,8), 3,88 (t, 2H, J = 6,9), 3,10 (s, 3H), 2,88 (t, 2H, J = 6,9), 1,51 (s, 9H).
Herstellung von (tert.-Butoxy)-N-(methylsulfonyl)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl(1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethyl}carboxamid.
Schema II, Stufe D:
Zu einer entgasten Lösung von (tert.-Butoxy)-N-[2-(4-iodphenyl)ethyl]-N-(methylsulfonyl)carboxamid (128 g, 0,300 mol), Triethylamin (91,1 g, 0,900 mol) und 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium(II)-CH₂Cl₂-Komplex (2,9 g, 0,0035 mol) in Acetonitril (600 ml) wurde Pinakolboran (50 g, 0,391 mol) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei 70 bis 74°C 8 h lang gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem flüssigen Öl konzentriert, das verteilt wurde zwischen MTBE (500 ml) und Wasser (500 ml). Die organische Phase wurde getrennt und mit Wasser (2 × 200 ml) gewaschen und zu einem Rückstand konzentriert, der teilweise aufgelöst wurde mit Heptan (1 l). Die heptanlösliche Fraktion wurde durch Celite^® 521 filtriert und zu einem Öl (95 g) konzentriert. Der Rückstand wurde in Aceton (600 ml) und Heptan (600 ml) gelöst und durch Celite^® 521 filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden auf 95 g eines Gemischs eines 3:1 molaren Verhältnisses (¹H NMR, 81,0 Gew.-%) des Zwischenprodukts gemäß der Überschrift (tert.-Butoxy)-N-(methylsulfonyl)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl(1,3,2-dioxaborolan-2-yl))phenyl]ethyl}carboxamid (60,3% wirksamkeitskorrigierte Ausbeute) und Protoderivat (protio derivative) konzentriert.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,75 (d, 2H, J = 7,8), 7,23 (d, 2H, J = 8,1), 3,87 (t, 2H, J = 8,1), 2,99 (s, 3H), 2,90 (t, 2H, J = 7,5), 1,53 (s, 9H), 1,33 (s, 6H), 1,27 (s, 6H).
Herstellung von (Methylsulfonyl){2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl(1,3,2-dioxaborolan-2-yl))phenyl]ethyl}amin.
Schema II, Stufe E:
Zu einem 2 l Kolben, beladen mit einer gerührten Lösung von (tert.-Butoxy)-N-(methylsulfonyl)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl(1,3,2-dioxaborolan-2-yl))phenyl]ethyl}carboxamid (98,7 g, 0,232 mol) in CH₂Cl₂ (500 ml) wurde Trifluoressigsäure (82 ml, 121,4 g, 1,06 mol) tropfenweise aus einem Tropftrichter zugegeben. Es wurde keine exotherme Reaktion beobachtet, und die Reaktionslösung ließ man bei Raumtemperatur 18 h lang rühren.
Eine HPLC-Analyse zeigte 98% Vervollständigung an, sodass die gekühlte (5°C) Reaktionsmischung neutralisiert wurde durch die langsame Zugabe von 5 N NaOH (175 ml). Der pH der wässrigen Phase betrug 10,5. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (50 ml) extrahiert. Die vereinigten CH₂Cl₂-Phasen wurden mit Salzlösung (2 × 100 ml) und Wasser (1 × 100 ml) gewaschen. Die CH₂Cl₂-Phase wurde mit Heptan (300 ml) verdünnt und unter reduziertem Druck konzentriert, um eine Suspension zu erhalten, die durch Filtration isoliert wurde. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Pentan (2 × 100 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um das Zwischenprodukt gemäß der Überschrift (Methylsulfonyl){2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl(1,3,2-dioxaborolan-2-yl))phenyl]ethyl}amin (69,0 g, 91,4%) als weißes Pulver zu erhalten.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,77 (d, 2H, J = 8,1), 7,22 (d, 2H, J = 7,8), 4,26 (br t, 1H, J = 6), 3,40 (q, 2H, J = 6,9), 2,89 (t, 2H, J = 6,6), 2,82 (s, 3H), 1,34 (s, 12H).
Herstellung von 4-{2-[(Methylsulfonyl)amino]ethyl}benzolboronsäure.
Schema II, Stufe F:
(Methylsulfonyl){2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl(1,3,2-dioxaborolan-2-yl))phenyl]ethyl}amin (68,0 g, 0,209 mol) wurde in einen 2 l Kolben gegeben und mit Aceton (600 ml), 1 N Ammoniumacetat (600 ml) und NaIO₄ (168,1 g, 0,786 mol) vereinigt. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um unlösliche Bestandteile zu entfernen, um das Filtrat A zu erhalten. Die gesammelten Feststoffe wurden gewaschen mit Aceton (2 × 100 ml), und dieses Filtrat wurde mit dem Filtrat A vereinigt. Die vereinigten Filtrate wurden unter reduziertem Druck auf 600 ml konzentriert, um ein Kristallisat zu erhalten, das durch Filtration gewonnen wurde. Die gesammelten Feststoffe wurden luftgetrocknet, um 110 g an rohem Material zu ergeben. Dieses rohe Material wurde in Wasser (100 ml) suspendiert, und 5 N NaOH wurde zugegeben, bis der pH 12,5 betrug. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit entfärbendem Kohlenstoff (Darco 6-60) behandelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit 10 N H₂SO₄ verdünnt, bis der pH 5,0 betrug, um das Zwischenprodukt gemäß der Überschrift zu kristallisieren. Das Kristallisat wurde durch Filtration gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet, um das Zwischenprodukt gemäß der Überschrift 4-{2-((Methylsulfonyl)amino]ethyl}benzolboronsäure (41,9 g, 82,5%) als weißes Pulver bereitzustellen.
¹H NMR (Aceton-d₆, 300 MHz) δ 7,82 (d, 2H, J = 8,4), 7,27 (d, 2H, J = 7,8), 7,11 (s, 2H), 6,03 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,84 (s, 3H).
Herstellung der Endverbindung gemäß der Überschrift.
Schema III:
Eine wässrige Lösung von Kaliumformiat wurde auf die folgende Art und Weise hergestellt. Zu 15 ml Wasser wurde KOH (85% Flocken, 6,73 g, 0,102 mol) gegeben, dann 98% Ameisensäure (4,70 g, 0,102 mol). Alternativ oder bei einer weiteren Ausführungsform kann man kommerziell erhältliches Kaliumformiat verwenden. Zu dieser Lösung wurde dann K₂CO₃ (2,76 g, 0,0210 mol), 4-{2-[(Methylsulfonyl)amino]ethyl}benzolboronsäure (4,62 g, 0,190 mol), 1-Propanol (100 ml) und [(2R)-2-(4-Iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (7,35 g, 0,200 mol) gegeben. Dieses Gemisch wurde deoxygeniert über 3 Vakuum/N₂-Rückfüllzyklen. Palladiumschwarz (0,0215 g, 0,0002 mol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde wieder deoxygeniert über 3 Vakuum/N₂-Rückfüllzyklen. Der Reaktionskolben wurde in einem vorgewärmten Ölbad bei 88°C erwärmt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt.
Eine HPLC-Analyse zeigte einen vollständigen Verbrauch oder Umsatz von 4-{2-[(Methylsulfonyl)aminojethyl}benzolboronsäure, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und durch Celite^® filtriert, um Palladium zu entfernen. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde konzentriert, und der feste Rückstand wurde gesammelt und umkristallisiert aus 1:1 Aceton/Wasser, um das Endprodukt gemäß der Überschrift {(2R)-2-[4-(4-{2-[(Methylsulfonyl)amino]ethyl}phenyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin (6,2 g, 75%) als weißes kristallines Pulver zu erhalten.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,54 (dd, 4H, J = 1,8, 8,1), 7,29 (dd, 4H, J = 1,8, 8,1), 4,27 (t, 1H, J = 6,6), 3,91 (m, 1H), 3,43 (q, 2H, J = 6,6), 3,37 (dd, 1H, J = 5,7, 7,5), 3,26 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, J = 6,6), 2,87 (s, 3H), 1,34 (d, 3H, J = 7,2), 1,31 (d, 3H, J = 6,9), 1,27 (d, 3H, J = 6,6).
Zusätzliches Verfahren zur Herstellung der Endverbindung gemäß der Überschrift.
Schema III:
In einen Einhals-3-Liter-Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Magnetrührtisch, wurde Kaliumformiat (112,8 g, 1,34 mol, 5,1 Äquivalente) und Wasser (200 ml) gegeben, um eine Lösung mit einem pH von 8 bereitzustellen. Kaliumcarbonat (72,7 g, 0,526 mol, 2,0 Äquivalente) und 4-{2-[(Methylsulfonyl)amino]ethyl}benzolboronsäure (60,8 g, 0,250 mol, 0,95 Äquivalente) wurden zugegeben, um eine gerührte Suspension zu ergeben als 1-Propanol (720 ml) zugegeben wurde. [(2R)-2-(4-Iodphenyl)propyl][(methylethyl)sulfonyl]amin (96,6 g, 0,263 mol, 1,0 Äquivalente) wurde zugegeben, gefolgt von zusätzlichem 1-Propanol (600 ml). Das erhaltene Gemisch wurde 3 min lang gerührt, während der Reaktionskolben in einen Heizmantel eingepasst wurde, und ein glykolgekühlter Rückflusskühler angesetzt wurde. Vakuum (10 bis 20 torr) wurde langsam angewendet auf das System über einen Zeitraum von 10 min. Das Rühren stoppte aufgrund der zusätzlichen Kristallisation des gekühlten Systems; dennoch wurde nach 30 min das System auf Atmosphärendruck mit Stickstoff gebracht. Unter mildem Erwärmen wurde der Kolben evakuiert und mit Stickstoff zwei weitere Male wieder gefüllt. Das Rühren wurde beendet, und Palladiumschwarz (0,28 g, 0,0026 mol, 0,01 Äquivalente) wurde schnell zu dem Kolben gegeben. Das Rühren wurde wieder aufgenommen, und das System wurde wieder evakuiert und auf Atmosphärendruck gebracht mit Stickstoff über einen Zeitraum von einem 2 min Zyklus. Diese Evakuierungs-/Stickstoffspülung wurde zwei weitere Male über einen 15 Sekunden Zyklus wiederholt, und das Gemisch wurde zum Rückfluss erwärmt.
Nach 16 h wurde ein Aliquot entfernt und durch HPLC (275 nm Detektion) analysiert. Die Analyse zeigte 0,07% achirales Dimer (Methylsulfonyl){2-(4-(4-{2-((methylsulfonyl)amino]ethyl}phenyl)phenyl]ethyl}amin, bezogen auf das gewünschte Produkt {(2R)-2-[4-(4-{2-[(Methylsulfonyl)aminojethyl}phenyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50°C gekühlt, und Ethylacetat (500 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, und das Produkt {(2R)-2-[4-(4-{2-[(Methylsulfonyl)aminojethyl}phenyl)phenyl]propyl}[(methylethyl)sulfonyl]amin begann zu kristallisieren. Zusätzliches Ethylacetat (1 l) wurde eingeführt, um das Produkt wieder zu lösen, und die obere organische Phase wurde dekantiert und durch Celite^® filtriert, um Palladiummetall zu entfernen. Der Filterkuchen wurde mit 1-Propanol gewaschen. Das homogene Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um n-Propanol zu entfernen, und nach der Entfernung von 1,5 l des Destillats wurde die Produktsuspension filtriert. Die vereinigten Filterkuchen wurden getrocknet, um 109,8 g des rohen Endprodukts gemäß der Überschrift zu erhalten.
Beispiel 2 Herstellung von 4-{2-[(tert.-Butoxy)-N-(methylsulfonyl)carbonylamino]ethyl}benzolboronsäure.
Schema IIIA, Stufe A:
Zu einer Lösung bei Raumtemperatur von (tert.-Butoxy)-N-(methylsulfonyl)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl(1,3,2-dioxaborolan-2-yl))phenyl]ethyl}carboxamid (81,0% Wirkstoffgehalt oder Potenz, 95 g, 0,18 mol, hergestellt in Beispiel 1) in Aceton (2 l) wurden 1 N Ammoniumacetat (1 l) und Natriumperiodat (145 g, 0,678 mol) unter Rühren gegeben. Die Reaktion ließ man über Nacht voranschreiten. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, um das Aceton zu entfernen, und die wässrige Phase wurde von dem öligen Produkt abdekantiert. Die wässrige Phase wurde extrahiert mit CH₂Cl₂ (100 ml) und MTBE (2 × 100 ml). Das vereinigte ölige Produkt und die organischen Phasen wurden eingestellt auf einen pH von 12,5 unter der Zugabe von 1 N NaOH. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 1 N NaOH (100 ml) und Wasser (2 × 100 ml) extrahiert. Eine HPLC-Analyse (60% CH₃CN/40% H₂O, 2 ml/min, Zorbax C-18, 205 nm) der organischen Phase zeigte an, dass das Produkt aus dieser Phase entfernt worden war. Die wässrigen Phasen (die das Produkt enthalten) wurden schließlich vereinigt und gewaschen mit CH₂Cl₂ (100 ml) und MTBE (2 × 100 ml). Die wässrige Phase wurde zu CH₂Cl₂ (450 ml) gegeben, und 1 N H₂SO₄ wurde zugegeben, bis die wässrige Phase bei einem pH von 3,05 war. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte (die das Produkt enthielten) wurden zu einem Öl (58,5 g) konzentriert, das über Nach kristallisierte. Die erhaltene feste Masse wurde trituriert mit 10% MTBE in Heptan (100 ml), um nach Filtration und Trocknen unter reduziertem Druck das Zwischenprodukt gemäß der Überschrift 4-{2-[(tert.- Butoxy)-N-(methylsulfonyl)carbonylamino]ethyl}benzolboronsäure (47,7 g, 77,2%) als weißes Pulver zu erhalten.
¹H NMR (d₆-DMSO, 300 MHz) δ 7,83 (d, 2H, J = 4,8), 7,24 (d, 2H, J = 5,1), 7,12 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 3,9), 3,12 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 4,5), 1,52 (s, 9H).

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Biphenylverbindung, wobei das Verfahren umfasst ein Vereinigen eines Phenylboronsäurederivats mit einem Halogen- oder Triflat-substituierten Benzolderivat in Gegenwart eines Additivs, das ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydrochinon, Isopropanol, Natriumformiat, Kaliumformiat und Tetraalkylammoniumformiat in einem organischen Lösemittel, das ausgewählt ist aus Tetrahydrofuran, verzweigten und geradkettigen C₁-C₁₀-Alkoholen, Aceton und Butanon, mit einem Palladium(0)-Katalysator und einer Base, die ausgewählt wird aus Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat.
Verfahren nach Anspruch 1, das ferner umfasst ein Erwärmen des Gemischs auf eine Temperatur von 30°C bis 95°C über einen Zeitraum von 3 h bis 20 h.
Verfahren, wie in einem der Ansprüche 1 bis 2 beansprucht, wobei das Additiv für Natriumformiat oder Kaliumformiat steht.
Verfahren, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, wobei das Lösemittel für Methanol, Ethanol, Isopropanol oder n-Propanol steht.
Verfahren, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, wobei die Base für Kaliumcarbonat steht.
Verfahren, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, wobei das Halogen- oder Triflat-substituierte Benzolderivat für ein Iodbenzolderivat steht.
Verfahren, wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Biphenylverbindung für eine Verbindung der folgenden Formel steht:
das Phenylboronsäurederivat für eine Verbindung der folgenden Formel (13) steht:
und das Halogen- oder Triflat-substituierte Benzolderivat für eine Verbindung der folgenden Formel (6) steht:
wobei X für Cl, Br, I oder Triflat steht.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das organische Lösemittel ausgewählt wird aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Butanon.
Verfahren, wie in einem der Ansprüche 7 bis 8 beansprucht, wobei der Palladium(0)-Katalysator für Palladiumschwarz steht.
Verfahren, wie in einem der Ansprüche 7 bis 9 beansprucht, wobei die Base für Kaliumcarbonat steht.
Verfahren, wie in einem der Ansprüche 7 bis 10 beansprucht, wobei das Gemisch erwärmt wird bei einer Temperatur von 30°C bis 90°C über einen Zeitraum von 3 h bis 20 h.
Verfahren, wie in einem der Ansprüche 7 bis 11 beansprucht, wobei X für I steht.
Verfahren, wie in einem der Ansprüche 7 bis 11 beansprucht, wobei X für Br steht.
Verfahren, wie in Anspruch 1 beansprucht, zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei das Verfahren umfasst ein Vereinigen einer Verbindung der folgenden Formel (13):
mit einer Verbindung der Formel (6):
in Gegenwart eines wässrigen Kaliumformiats, n-Propanol, Palladiumschwarz; Kaliumcarbonat, und Erwärmen des Reaktionsgemischs bei etwa 88°C über einen Zeitraum von 8 h.
Verfahren, wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Biphenylverbindung für eine Verbindung der folgenden Formel steht:
das Phenylboronsäurederivat für eine Verbindung der Formel (14a) steht:
wobei Pg für eine geeignete Schutzgruppe steht, und das Halogen- oder Triflat-substituierte Benzolderivat für eine Verbindung der Formel (6) steht:
wobei X für Cl, Br, I oder Triflat steht.