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TW202328059A - 精胺酸衍生物 - Google Patents

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TW202328059A
TW202328059A TW111132880A TW111132880A TW202328059A TW 202328059 A TW202328059 A TW 202328059A TW 111132880 A TW111132880 A TW 111132880A TW 111132880 A TW111132880 A TW 111132880A TW 202328059 A TW202328059 A TW 202328059A
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TW
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ring
boc
hydrogen atom
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TW111132880A
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Inventor
矢野真也
松本卓
Original Assignee
日商積水醫療股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種於液相肽合成反應中能夠良好地進行液液分離之胍基保護精胺酸類、及使用其之肽合成法。 本發明係關於一種精胺酸衍生物或其鹽，其由下述式(1)、(2)或(3)所表示。 (式中，R 1及R 2相同或不同地表示氫原子或碳數1～4之烷基， A表示氫原子或胺基之保護基， R 3及R 4表示氫原子或Boc基，且任一者或兩者為Boc基， R 5及R 6表示氫原子或Boc基，且任一者或兩者為Boc基， R 7及R 8表示氫原子或Boc基，且任一者或兩者為Boc基， n表示1～6之整數(其中，n為3、R 1及R 2為氫原子或甲基、且R 3～R 8為Boc基之情況除外))

Description

精胺酸衍生物
本發明係關於一種精胺酸衍生物或其鹽。
於進行肽合成時，對於不為原料胺基酸之延長點之官能基，為了防止由該部分所引起之副反應或分解等而必須預先加以保護。於使用精胺酸類作為原料之情形時，亦進行如下操作：將胍基預先加以保護，於α胺基與其他胺基酸之羧基進行縮合反應後，視需要去除該保護基。
作為液相肽合成中之精胺酸類之胍基之保護方法，先前已知有(1)利用硝基之保護、(2)利用2,4,6-三甲基苯基磺醯基(TMS)之保護、(3)利用使強酸(例如鹽酸)作用之質子化之保護(專利文獻1)。進而，開發出針對精胺酸類之各種保護基，作為目前最常使用之保護基，有對甲苯磺醯基(Tos)、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氫哌喃-6-磺醯基(Pmc)、2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基(Pbf)等。但是，於質子保護以外之保護方法中，於脫保護時需要嚴格之條件，會對結構之其他部分造成影響等，出於該等理由，關於精胺酸類，於肽延長反應中將胍基質子化，不使用特定之保護基而用於肽合成反應(專利文獻2～5)。 再者，作為近年來新穎之胍基之保護方法，開發出吲哚磺醯基(專利文獻6)。但是，本化合物難以獲取，無法廣泛且普遍地使用。
且說，近年來，於液相肽合成中報告有液相肽合成用載體(Tag)(專利文獻7～22)。本載體係疏水性較高之化合物，因此藉由使親水性較高之胺基酸、肽、胺基酸醯胺或肽醯胺(以下，有時稱為胺基酸等)結合於本載體，能夠大幅提昇於有機溶劑中之溶解性。因此，具有如下優點：於在本載體上結合有胺基酸等之狀態下實施肽延長反應之情形時，藉由使結合於載體之胺基酸等溶解於有機層中，使無用成分、例如肽延長反應中所使用之剩餘之原料胺基酸或其分解物、將原料胺基酸之保護基進行脫保護時所副產之化合物等溶解於水層中，可利用液液分離將結合於載體之胺基酸等簡便地純化。 再者，於本說明書中，所謂「胺基酸醯胺」，意指胺基酸之C末端之羧基(-COOH)變成醯胺基(-CONH 2)之結構。又，所謂「肽醯胺」，意指肽之C末端之羧基變成醯胺基之結構。 進而，於本說明書中，記載為「液液分離」之情形時，係指上述步驟，即係指使結合於載體之胺基酸等溶解於有機層中，使無用成分、例如肽延長反應中所使用之剩餘之原料胺基酸或其分解物、將原料胺基酸之保護基進行脫保護時所副產之化合物等溶解於水層中之步驟。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開昭61-36299號公報 [專利文獻2]日本專利特表2003-500416號公報 [專利文獻3]日本專利特表2004-516330號公報 [專利文獻4]日本專利特開平4-211096號公報 [專利文獻5]日本專利特開平5-170795號公報 [專利文獻6]日本專利特開2014-193872號公報 [專利文獻7]日本專利第5113118號公報 [專利文獻8]日本專利第4500854號 [專利文獻9]日本專利第5929756號公報 [專利文獻10]日本專利第6092513號公報 [專利文獻11]日本專利第5768712號公報 [專利文獻12]日本專利第5803674號公報 [專利文獻13]日本專利第6116782號公報 [專利文獻14]日本專利第6201076號公報 [專利文獻15]日本專利第6283774號公報 [專利文獻16]日本專利第6283775號公報 [專利文獻17]日本專利第6322350號公報 [專利文獻18]日本專利第6393857號公報 [專利文獻19]日本專利第6531235號公報 [專利文獻20]國際公開第2019/009317號 [專利文獻21]國際公開第2020/175472號 [專利文獻22]國際公開第2020/175473號 [專利文獻23]日本專利第6703668號公報 [專利文獻24]日本專利第6713983號公報 [專利文獻25]國際公開第2021/132545號 [非專利文獻]
[非專利文獻1] Molecules 2021, 26, 3497-3505。
[發明所欲解決之問題]
然而，於使用液相肽合成用載體於有機溶劑中進行之液相肽合成中，若將精胺酸類之胍基經質子化而成之化合物供至肽延長反應，則有時藉由乳化無法將有機層與水層分離，所獲得之結合於液相肽合成用載體之精胺酸類無法進行液液分離。又，可明確於為了消除乳化而於酸性條件下進行液液分離之情形時，亦會產生胺基酸之保護基或羧基之保護基脫離之問題。 因此，本發明之課題在於提供一種胍基保護精胺酸類及使用其之肽合成法，該胍基保護精胺酸類於液相肽合成反應中使用具有胍基之化合物之情形時，與液相肽合成用載體結合後能夠良好地進行液液分離。 [解決問題之技術手段]
因此，本發明者對液相肽合成中所使用之精胺酸類之胍基之保護方法進行了各種研究，結果完全意外地發現，若利用Boc基來保護精胺酸類之胍基，則與液相肽用載體結合後之液液分離良好，且可於溫和之條件下去除該Boc保護基，從而完成了本發明。
即，本發明提供以下之發明[1]～[7]。 [1]一種精胺酸衍生物或其鹽，其由下述式(1)、(2)或(3)所表示。
[化1]
(式中，R 1及R 2相同或不同地表示氫原子或碳數1～4之烷基， A表示氫原子或胺基之保護基， R 3及R 4表示氫原子或Boc基，且任一者或兩者為Boc基， R 5及R 6表示氫原子或Boc基，且任一者或兩者為Boc基， R 7及R 8表示氫原子或Boc基，且任一者或兩者為Boc基， n表示1～6之整數(其中，n為3、R 1及R 2為氫原子或甲基、且R 3～R 8為Boc基之情況除外)) [2]如[1]所記載之精胺酸衍生物或其鹽，其中式(1)、(2)或(3)中之n為4。 [3]如[1]或[2]所記載之精胺酸衍生物或其鹽，其中於式(1)、(2)或(3)中，A為氫原子、Fmoc基、或Cbz基。 [4]如[1]至[3]中任一項所記載之精胺酸衍生物或其鹽，其中於式(1)、(2)或(3)中，R 1及R 2為乙基。 [5]如[1]至[4]中任一項所記載之精胺酸衍生物或其鹽，其中於式(1)、(2)或(3)中，A為Fmoc基。 [6]如[1]至[5]中任一項所記載之精胺酸衍生物或其鹽，其中於式(1)、(2)或(3)中，R 3～R 8為Boc基。 [7]一種液相肽合成方法，其係使用如[1]至[6]中任一項所記載之精胺酸衍生物或其鹽。 [發明之效果]
若使用本發明之精胺酸衍生物或其鹽進行液相肽合成，則使本發明之精胺酸衍生物與液相肽合成用載體結合而成之化合物、與其以外之無用成分之液液分離良好，且可於溫和之條件下進行該精胺酸衍生物之胍基部分之脫保護。 因此，可藉由液相法高效率地製造具有精胺酸類殘基之肽。
本發明之精胺酸衍生物或其鹽之特徵在於：胍基中之胺基及亞胺基之一者或兩者由Boc基所保護。具體而言，其係下述式(1)、(2)或(3)所表示之精胺酸衍生物或其鹽。
[化2]
(式中，R 1及R 2相同或不同地表示氫原子或碳數1～4之烷基， A表示氫原子或胺基之保護基， R 3及R 4表示氫原子或Boc基，且任一者或兩者為Boc基， R 5及R 6表示氫原子或Boc基，且任一者或兩者為Boc基， R 7及R 8表示氫原子或Boc基，且任一者或兩者為Boc基， n表示1～6之整數(其中，n為3、R 1及R 2為氫原子或甲基、且R 3～R 8為Boc基之情況除外))
於本發明中，所謂精胺酸類，意指精胺酸、高精胺酸等具有胍基烷基甘胺酸結構且於其胍基、α胺基或羧基上具有烷基、保護基之化合物。 又，上述式(1)、(2)及(3)所表示之結構係E/Z異構物或亞胺基/胺基異構物，本發明之精胺酸衍生物亦可為該等異構物之混合物。
R 1及R 2相同或不同地表示氫原子或碳數1～4之烷基。此處，作為碳數1～4之烷基，可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。其中，較佳為甲基、乙基、正丙基、正丁基，更佳為甲基、乙基，進而較佳為乙基。 R 1及R 2進而較佳為均為乙基。
A表示氫原子或胺基之保護基。此處，作為胺基之保護基，可例舉：Boc(第三丁氧基羰基)基、Fmoc(9-茀基甲氧基羰基)基、Cbz(苄氧基羰基)基、Trt(三苯甲基)基、Mmt(單甲氧基三苯甲基)基、ivDde(4,4-二甲基-2,6-二側氧環己-1-亞基-3-甲基丁基)基、Ns(2-硝基苯磺醯基)基、DNs(2,4-二硝基苯磺醯基)基、Nos(4-硝基苯磺醯基)基、Alloc(烯丙氧基羰基)基、Teoc(2-(三甲基矽烷基)乙氧基羰基)基、Troc(2,2,2-三氯乙氧基羰基)基、Phth(鄰苯二甲醯基)基、SES((2-三甲基矽烷基)-乙磺醯基)基等。其中，A較佳為於與Boc基不同之條件下可脫保護之胺基之保護基，更佳為氫原子、Fmoc基或Cbz基，進而較佳為Fmoc基。
R 3及R 4表示氫原子或Boc基，且任一者或兩者為Boc基，R 5及R 6表示氫原子或Boc基，且任一者或兩者為Boc基，R 7及R 8表示氫原子或Boc基，且任一者或兩者為Boc基。 就保護胍基之觀點、使肽合成中之液液分離良好之觀點而言，R 3～R 8更佳為均為Boc基。
n表示1～6之整數。其中，較佳為3～6，更佳為3～5，進而較佳為4。
R 1及R 2較佳為甲基或乙基，進而較佳為均為乙基；A較佳為氫原子、Fmoc基或Cbz基，更佳為Fmoc基；R 3～R 8更佳為均為Boc基；n較佳為3～6，更佳為3～5，進而較佳為4。
其中，自式(1)、(2)或(3)所表示之化合物中排除n為3、R 1及R 2為氫原子或甲基、且R 3～R 8為Boc基之化合物。
又，作為上述式所表示之精胺酸衍生物之鹽，可例舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、草酸鹽等酸加成鹽；鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等金屬鹽等。
上述式(1)、(2)或(3)所表示之精胺酸衍生物或其鹽例如可藉由使下述式(4)、(5)或(6)所表示之精胺酸類或其鹽與二碳酸二第三丁酯、N-第三丁氧基羰基咪唑等Boc化劑反應而製造。 Boc化劑之添加量相對於精胺酸衍生物為1當量以上即可，更佳為1～15當量，進而較佳為1～10當量。
[化3]
(式中，R 1及R 2相同或不同地表示氫原子或碳數1～4之烷基， A表示氫原子或胺基之保護基， n表示1～6之整數(其中，n為3、R 1及R 2為氫原子或甲基、且R 3～R 8為氫原子之情況除外))
該Boc化反應較佳為於鹼之存在下於溶劑中進行。作為鹼，可為吡啶、三乙胺、DMAP(4-二甲胺基吡啶)、N-甲基咪唑等有機鹼或該等之混合有機鹼，亦可為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等無機鹼。 鹼之添加量相對於精胺酸衍生物為0.1當量以上即可，更佳為0.1～30當量，進而較佳為1～20當量。 反應溶劑可使用水、THF(tetrahydrofuran，四氫呋喃)、2-MeTHF、1,4-二㗁烷、甲苯、DMF(dimethylformamide，二甲基甲醯胺)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、或該等之混合溶劑等。反應較佳為於0℃～40℃下進行1～24小時。
本發明之精胺酸衍生物作為固相肽合成或液相肽合成中之精胺酸類原料有用。又，若用於液相肽合成，則液液分離良好，且Boc基之脫離反應亦可於溫和之條件下進行。此處，液相肽合成反應較佳為使用最近開發之液相肽合成用載體來進行。
作為此種液相肽合成法，除了於精胺酸類縮合步驟中使用本發明之精胺酸衍生物以外，進行通常之液相肽合成即可，但較佳為包括以下步驟a～c之液相肽製造方法。再者，步驟b、步驟c之順序不限，可為先步驟b再步驟c之順序，即去除胺基之保護基後獲得含有縮合體之有機溶劑層，亦可為先步驟c再步驟b之順序，即獲得含有縮合體之有機溶劑層後去除胺基之保護基。 a.於包含有機溶劑之溶劑中，進行 1.使本發明之精胺酸衍生物與液相肽合成用載體縮合之反應、 或 2.使本發明之精胺酸衍生物與結合於液相肽合成用載體之胺基酸、肽、胺基酸醯胺或肽醯胺縮合之反應 之任一反應之步驟； b.去除反應液中之上述精胺酸衍生物之胺基之保護基(例如Fmoc基)之步驟； c.向反應液中添加水溶液後，進行分液，獲得含有 1.上述胺基保護基脫離之精胺酸衍生物與液相肽合成用載體之縮合體、 或 2.上述胺基保護基脫離之精胺酸衍生物與結合於液相肽合成用載體之胺基酸、肽、胺基酸醯胺或肽醯胺之縮合體 之任一者之有機溶劑層之步驟。
此處，亦可包括向步驟a之縮合反應後之反應液中添加針對步驟a中所產生之胺基酸活性酯之淬滅劑之步驟。胺基酸活性酯之淬滅劑係於分子內具有胺基之化合物，可使用專利文獻23～25、非專利文獻5等中所記載之化合物。 作為該淬滅劑，可使用羥胺、醯胺硫酸、羥胺-O-磺酸、羥胺-O-膦酸、具有一級胺或二級胺之烷基胺、具有一級胺或二級胺之芳香族胺，亦可使用三級胺。進而，就可利用液液分離將剩餘之淬滅劑去除至水層中而言，較佳為水溶性，較佳為具有羥基、磺基、硫酸基、磷酸基等親水性取代基之胺。又，化合物中之胺基之數量可為1個(一元)，亦可為二元以上。具體而言，可例舉：丙胺、甲基胺、己基胺、苯胺、甲苯胺、2,4,6-三甲基苯胺、甲氧苯胺、乙氧苯胺、苄胺、羥胺、1-甲基哌𠯤、4-胺基哌啶、二伸乙基三胺、三胺基乙胺、1-乙基哌𠯤、N,N-二甲基乙二胺、乙二胺、哌𠯤、2-(2-胺基乙氧基)乙醇(AEE)、牛磺酸、2-胺基乙基硫酸(AEHS)等。又，可例舉：NMI(N-甲基咪唑)、DMAP(二甲胺基吡啶)、三甲基胺。
步驟a中所使用之液相肽合成用載體係保護胺基酸、肽、胺基酸醯胺或肽醯胺(胺基酸等)，並使該經保護之胺基酸等可溶於有機溶劑中之載體。 作為此種液相肽合成用載體，可例舉下述式(I)所表示之化合物。
[化4]
[式中， 環A表示可包含雜原子且可為多環性之C4～20之芳香環； R 11為氫原子，或於環A為苯環且Rb為下述式(b)所表示之基之情形時，R 11與R 13一起表示單鍵而與環A及環B一同形成茀環，或者亦可經由氧原子與環A及環B一同形成𠮿 環； p個X 1分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、或-NR 15-(R 15表示氫原子、烷基或芳烷基)； p個R 12分別獨立地表示脂肪族烴基、被脂肪族烴基經由氧原子取代之脂肪族烴基、或作為式(a)之任一者之有機基；
[化5]
其中，R 16表示碳數6～16之直鏈或支鏈之伸烷基，X 3表示氧原子或-C(=O)NR 17-(R 17表示氫原子或碳數1～4之烷基)，A表示矽烷基、或鍵結有矽烷氧基之烷基之任一者； p表示1～4之整數； 環A除p個X 1R 12以外，亦可進而具有選自由鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1-6烷基、及可經鹵素原子取代之C1-6烷氧基所組成之群中之取代基； Ra表示氫原子、或可經鹵素原子取代之芳香族環； Rb表示氫原子、可經鹵素原子取代之芳香環、或式(b)所表示之基；
[化6]
(式中，＊表示鍵結位置； q表示0～4之整數； q個X 2分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、或-NR 18-(R 18表示氫原子、烷基或芳烷基)； q個R 14分別獨立地表示脂肪族烴基、被脂肪族烴基經由氧原子取代之脂肪族烴基、或作為式(a)之任一者之有機基；
[化7]
其中，R 16表示碳數6～16之直鏈或支鏈之伸烷基，X 3表示氧原子或-C(=O)NR 17-(R 17表示氫原子或碳數1～4之烷基)，A表示矽烷基、或鍵結有矽烷氧基之烷基之任一者； R 13表示氫原子，或與R 11一起表示單鍵而與環A及環B一同形成茀環，或者亦可經由氧原子與環A及環B一同形成𠮿 環； 環B除q個X 2R 14以外，亦可進而具有選自由鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1-6烷基、及可經鹵素原子取代之C1-6烷氧基所組成之群中之取代基) Y表示羥基、硫醇基、NHR 20(R 20表示氫原子、烷基或芳烷基)或鹵素原子]
式(I)中之環A表示可包含雜原子且可為單環性亦可為多環性之C4～20之芳香環。作為該芳香環，可例舉C6～20之芳香族烴環、及C4～10之芳香族雜環。 作為具體之C6～20之芳香族烴環，可例舉：苯環、萘環、蒽環、菲環、聯三伸苯環、稠四苯環、茚滿環、茚環、茀環、聯苯環、1,1'-聯萘環等。其中，更佳為苯環、萘環、菲環、茀環。 作為C4～10之芳香族雜環，較佳為包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之1～3個作為雜原子之5員環～10員環之芳香族雜環，具體而言，可例舉：吡咯環、呋喃環、噻吩環、吲哚環、苯并呋喃環、苯并噻吩環、咔唑環、吡唑環、吲唑環、咪唑環、吡啶環、喹啉環、異喹啉環等。其中，較佳為包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之1～3個作為雜原子之5員環～8員環之芳香族雜環，更佳為吡咯環、呋喃環、噻吩環、吲哚環、苯并呋喃環、苯并噻吩環、咔唑環、吡唑環、吲唑環。
R 11表示氫原子，或於環A為苯環且Rb為上述式(b)所表示之基之情形時，與R 13一起表示單鍵而與環A及環B一同形成茀環，或者亦可經由氧原子與環A及環B一同形成𠮿 環。作為R 11與R 13可一起形成之環，較佳為茀環或𠮿 環。
p個X 1分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、或-NR 15-(R 15表示氫原子、烷基或芳烷基)。 此處，作為R 15，較佳為氫原子、C1～10之烷基或C7～20之芳烷基。作為烷基，可例舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等直鏈或支鏈之C1～10之烷基。 作為芳烷基，可例舉：C7～16芳烷基、例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、萘基甲基、1-萘基乙基等。
p個R 12分別獨立地表示脂肪族烴基、被脂肪族烴基經由氧原子取代之脂肪族烴基、或作為式(a)之任一者之有機基。
[化8]
其中，R 16表示碳數6～16之直鏈或支鏈之伸烷基，X 3表示氧原子或-C(=O)NR 17-(R 17表示氫原子或碳數1～4之烷基)，A表示矽烷基或鍵結有矽烷氧基之烷基之任一者。 p表示1～4之整數。
於本說明書中，所謂具有脂肪族烴基之有機基，係指於其分子結構中具有脂肪族烴基之一價有機基。該具有脂肪族烴基之有機基中之脂肪族烴基之部位並無特別限定，可存在於末端，亦可存在於其以外之部位。 存在於該有機基中之脂肪族烴基係直鏈、支鏈狀或環狀之飽和或不飽和之脂肪族烴基，就有機溶劑溶解性之方面而言，較佳為C5以上之脂肪族烴基，更佳為C5～50之脂肪族烴基，進而較佳為C8～30之脂肪族烴基。作為該脂肪族烴基之具體例，可例舉烷基、環烷基、烯基、炔基等，尤其較佳為烷基、環烷基、烯基，更佳為烷基。進而，較佳為C5～30之直鏈或支鏈之烷基、C3～8之環烷基、C5～30之直鏈或支鏈之烯基，更佳為C5～30之直鏈或支鏈之烷基、C3～8之環烷基，進而較佳為C5～30之直鏈或支鏈之烷基，進而更佳為C8～30之直鏈或支鏈之烷基。
作為烷基之具體例，可例舉碳數1～30之烷基，可例舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、辛基、癸基、月桂基、十三烷基、肉豆蔻基、鯨蠟基、硬脂基、花生基、山萮基、二十四烷基、二十六烷基、異硬脂基等一價基、由該等一價基衍生之二價基、自各種類固醇基去除羥基等所得之基。 作為具有支鏈之烷基，可例舉：2,3-二氫植基、3,7,11-三甲基十二烷基。又，於X 1為-NHC(=O)-之情形時，作為X 1R 12，可例舉2,2,4,8,10,10-六甲基-5-十二醯胺。 作為烯基，可例舉：乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、油烯基等一價基、由該等一價基衍生之二價基。 作為炔基，可例舉乙炔基、炔丙基、1-丙炔基等。
於上述脂肪族烴基上亦可經由氧原子取代有脂肪族烴基。作為可經由氧原子取代在脂肪族烴基上之脂肪族烴基，可例舉：碳數1～20之直鏈或支鏈之烷氧基、碳數2～20之烯氧基、碳數3～6之環烷氧基等一價基、由該等一價基衍生之二價基等。又，亦可具有如下重複結構，即於被脂肪族烴基經由氧原子取代之脂肪族烴基上進而經由氧原子取代有脂肪族烴基。 具體而言，作為R 12，可例舉：12-二十二烷氧基-1-十二烷基、3,4,5-三(十八烷氧基)苄基、2,2,2-三(十八烷氧基甲基)乙基、3,4,5-三(十八烷氧基)環己基甲基等。
於上述之脂肪族烴基上亦可取代有式(a)所表示之有機基。
[化9]
(R 16表示碳數6～16之直鏈或支鏈之伸烷基，X 3表示氧原子或-C(=O)NR 17-(R 17表示氫原子或碳數1～4之烷基)，A表示矽烷基、或鍵結有矽烷氧基之烷基) 作為矽烷基，較佳為經選自碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基及可具有取代基之芳基中之3個取代之矽烷基。此處，作為可具有取代基之芳基，可例舉苯基、萘基等。 作為較佳之矽烷基，為經碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基3個取代之矽烷基，更佳為經碳數1～4之直鏈或支鏈之烷基3個取代之矽烷基。取代在矽烷基上之3個烷基或芳基可相同亦可不同。 又，作為鍵結有矽烷氧基之烷基，較佳為鍵結有經選自碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基及可具有取代基之芳基中之3個取代之矽烷氧基1～3個的碳數1～13之直鏈或支鏈之烷基。作為較佳之矽烷氧基，為經碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基3個取代之矽烷氧基，更佳為經碳數1～4之直鏈或支鏈之烷基3個取代之矽烷氧基。取代在矽烷氧基上之3個烷基或芳基可相同亦可不同。 碳數1～13之直鏈或支鏈之烷基較佳為支鏈，進而較佳為具有四級碳原子。
p表示1～4之整數。此處，p較佳為1～3，更佳為1～2。
環A除p個X 1R 12以外，亦可進而具有選自由鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1-6烷基、及可經鹵素原子取代之C1-6烷氧基所組成之群中之取代基。 作為鹵素原子，可例舉氯原子、氟原子、溴原子、碘原子。作為可經鹵素原子取代之C1-6烷基，可例舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基等。作為可經鹵素原子取代之C1-6烷氧基，可例舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基等。
Ra表示氫原子、或可經鹵素原子取代之芳香族環。 此處，作為芳香族環，可例舉C6～18之芳香族烴環、及C4～10之芳香族雜環。 作為具體之C6～18之芳香族烴環，可例舉：苯環、萘環、蒽環、菲環、聯三伸苯環、稠四苯環、茚滿環、茚環、茀環、聯苯環等。其中，更佳為苯環、萘環、菲環、茀環。 作為C4～10之芳香族雜環，較佳為包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之1～3個作為雜原子之5員環～10員環之雜環，具體而言，可例舉：吡咯環、呋喃環、噻吩環、吲哚環、苯并呋喃環、苯并噻吩環、咔唑環、吡唑環、吲唑環、咪唑環、吡啶環、喹啉環、異喹啉環等。其中，較佳為包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之1～3個作為雜原子之5員環～8員環之雜環，更佳為吡咯環、呋喃環、噻吩環、吲哚環、苯并呋喃環、苯并噻吩環、咔唑環、吡唑環、吲唑環。 於Ra之芳香族環上亦可取代有1～3個鹵素原子。
Rb表示氫原子、可經鹵素原子取代之芳香族環、或上述式(a)所表示之基。 式(a)中之q表示0～4之整數。 q較佳為0～3，更佳為1～3，進而較佳為1～2。
q個X 2分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、或-NR 18-(R 18表示氫原子、烷基或芳烷基)。 此處，作為R 18，較佳為氫原子、C1～10之烷基或C7～20之芳烷基。作為烷基，可例舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等。 作為芳烷基，可例舉C7～16芳烷基、例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、萘基甲基、1-萘基乙基等。
q個R 14獨立地表示脂肪族烴基、被脂肪族烴基經由氧原子取代之脂肪族烴基、或作為式(a)之任一者之有機基。
[化10]
其中，R 16表示碳數6～16之直鏈或支鏈之伸烷基，X 3表示氧原子或-C(=O)NR 17-(R 17表示氫原子或碳數1～4之烷基)，A表示矽烷基、或鍵結有矽烷氧基之烷基之任一者。 R 14所表示之有機基可例舉與上述之R 12相同者，較佳為與上述之R 12相同者。
R 13表示氫原子，或與R 11一起表示單鍵而與環A及環B一同形成茀環，或者亦可經由氧原子與環A及環B一同形成𠮿 環。
環B除q個X 2R 14以外，亦可進而具有選自由鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1-6烷基、及可經鹵素原子取代之C1-6烷氧基所組成之群中之取代基。 作為鹵素原子，可例舉氯原子、氟原子、溴原子、碘原子。作為可經鹵素原子取代之C1-6烷基，可例舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基等。作為可經鹵素原子取代之C1-6烷氧基，可例舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基等。
Y表示羥基、硫醇基、NHR 20(R 20表示氫原子、烷基或芳烷基)或鹵素原子。 此處，作為R 20，較佳為氫原子、C1～10之烷基或C7～20之芳烷基。作為烷基，可例舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等。 作為芳烷基，可例舉C7～16芳烷基、例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、萘基甲基、1-萘基乙基等。
上述式(I)之化合物中，作為較佳之液相肽合成用載體之具體例，可例舉下述式(7)、(20)或(21)所表示之化合物。作為其中之一，可使用式(7)所表示之化合物(專利文獻13、14)。
[化11] ・・・式(7)
(式中，Yb表示-CH 2OR 34(此處，R 34表示氫原子、鹵代羰基、活性酯型羰基或活性酯型磺醯基)、-CH 2NHR 35(此處，R 35表示氫原子、碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基、或芳烷基)、鹵代甲基、甲醯基、或肟，R 21、R 22、R 23、R 24及R 25中之至少1個表示式(8)所表示之基，其餘表示氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或碳數1～4之烷氧基；
[化12] ・・・式(8)
R 26表示碳數6～16之直鏈或支鏈之伸烷基； X 3表示O或CONR 36(此處，R 36表示氫原子或碳數1～4之烷基)； A表示式(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)或(19)所表示之基。
[化13]
(此處，R 27、R 28、R 29相同或不同地表示碳數1～6之直鏈或支鏈之烷基、或可具有取代基之芳基；R 30表示單鍵或碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基，R 31、R 32及R 33分別表示碳數1～3之直鏈或支鏈之伸烷基))
又，作為液相肽合成用載體，可使用式(20)所表示之化合物(專利文獻15、16、19)。
[化14] ・・・式(20)
(式中，X 4表示-OR 51(此處，R 51表示氫原子、活性酯型羰基或活性酯型磺醯基)、-NHR 35、疊氮基、鹵素、異氰酸基、與X 5一起表示=N-OH或=O，於X 4為-OR 51、-NHR 35、疊氮基或鹵素之情形時，X 5表示氫原子或碳數1～4之直鏈或支鏈之烷基或烯基、或環烷基，於X 4為異氰酸基之情形時，X 5表示碳數1～4之直鏈或支鏈之烷基或烯基、或環烷基； R 41～R 50中之至少1個表示式(2)所表示之基，其餘表示氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或碳數1～4之烷氧基； X 4為-OR 51、-NHR 35、疊氮基或鹵素且X 5為氫原子時，或X 4與X 5一起為=O時，R 45與R 46亦可經由氧原子鍵結而形成𠮿 環)
又，作為液相肽合成用載體，可使用式(21)所表示之化合物(專利文獻17、18)。
[化15] ・・・式(21)
(式中，X 6表示羥基或鹵素原子，R 61～R 75中之至少1個表示式(2)所表示之基，其餘表示氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或碳數1～4之烷氧基，R 70與R 71可以單鍵鍵結而形成茀環，亦可經由氧原子鍵結而形成𠮿 環)
關於步驟b、步驟c，可參照專利文獻7～25等，利用業者周知之方法來實施。再者，作為代替步驟c，使結合於液相肽合成用載體之肽分離之方法，亦可利用結合於液相肽合成用載體之肽與無用成分於溶劑中之溶解度之差異，藉由固化進行純化。 [實施例]
其次，舉出實施例更詳細地說明本發明，但本發明並不限定於該等實施例。 再者，未表述為D體之胺基酸視為L體。
實施例1 Fmoc-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH之合成
[化16]
(以下，Cbz-Lys-OH、EtNH-C(SO 3H)=NEt、Cbz-hArg(Et) 2-OH、Cbz-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH、H-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH、Fmoc-OSu、Fmoc-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH表示上述反應式中之結構。再者，Cbz-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH、H-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH、Fmoc-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH分別表示上述反應式中之3種異構物之混合物)
實施例(1-a) 將Cbz-Lys-OH 2.00 g(7.13 mmol)溶解於水7.13 mL、乙腈7.13 mL、20%氫氧化鈉水溶液(20%NaOHaq.)1.28 mL之混合溶液中，添加EtNH-C(SO 3H)=NEt 2.25 g(12.5 mmol)，於室溫下攪拌。其後，一面將20%NaOHaq. 301 μL分成少量進行添加，將反應液之pH值保持為8.0～12.8，一面於室溫下攪拌22小時30分鐘。加入乙腈7.13 mL、乙酸乙酯18.8 mL、6N HClaq. 800 μL，進行分液，回收有機層。向水層中添加乙腈14.3 mL、乙酸乙酯18.8 mL，進行分液，回收有機層。再次，向所獲得之水層中加入乙腈14.3 mL、乙酸乙酯18.8 mL，進行分液，回收有機層。將合計3次之分液所獲得之有機層混合，於減壓下濃縮。向殘渣中加入乙醇30.0 mL，進行減壓濃縮。向所獲得之殘渣中加入乙醇30.0 mL並攪拌後，利用矽藻土過濾去除所析出之固體。將濾液於減壓下濃縮，向殘渣中加入二異丙醚，於減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇＝1：1.5→1：3)對所獲得之殘渣進行純化，獲得Cbz-hArg(Et) 2-OH 1.82 g。 ESIMS(Electrospray Ionization Mass Spectrometry，電灑游離質譜) (M/z) 379.3 (M+H) ＋
實施例(1-b) 將二碳酸二第三丁酯6.57 g(30.1 mmol)溶解於1,4-二㗁烷30.1 mL中。向該溶液中滴加溶解於1,4-二㗁烷7.53 mL及5N NaOHaq. 15.1 mL中之Cbz-hArg(Et) 2-OH 1.71 g(4.52 mmol)，於室溫下攪拌17小時。加入二氯甲烷126 mL、水93.0 mL、乙酸3.70 mL，進行分液。向所獲得之有機層中加入飽和食鹽水93.0 mL，進行洗淨。向所獲得之有機層中添加無水硫酸鈉22.0 g，充分攪拌後進行過濾，將濾液於減壓下濃縮。向殘渣中加入庚烷31.0 mL，於減壓下濃縮，向殘渣中加入二異丙醚30 mL，於減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯＝2：1→乙酸乙酯：甲醇＝4：1)對所獲得之殘渣進行純化，獲得Cbz-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH 2.16 g。 ESIMS (m/z) 579.5 (M+H) ＋(3種異構物之混合物)
實施例(1-c) 將Cbz-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH 2.09 g(3.61 mmol)溶解於甲醇20.9 mL中，添加5%Pd/C(加約55%水濕潤)0.139 g，於氫氣氛圍下，於室溫下攪拌2小時。將反應液進行矽藻土過濾，利用甲醇20 mL將濾物進行洗淨。將所獲得之濾液於減壓下濃縮後，於減壓下進行乾燥，獲得H-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH 1.28 g。 ESIMS (m/z) 445.4 (M+H) ＋(3種異構物之混合物)
實施例(1-d) 向水9.99 mL中加入碳酸氫鈉0.427 g(5.08 mmol)、H-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH 1.13 g(2.54 mmol)，進行溶解，冷卻至5℃。向該溶液中滴加溶解於1,4-二㗁烷9.99 mL中之Fmoc-OSu 0.900 g(2.67 mmol)，於5℃下攪拌1小時5分鐘。升溫至室溫，攪拌3小時25分鐘。向反應液中加入水20.0 mL、乙酸50.0 μL、乙酸乙酯15.0 mL，進行分液，回收有機層。向所獲得之水層中加入乙酸乙酯15.0 mL，進行分液，回收有機層，將該分液操作進而進行2次。將合計4次之分液操作所獲得之有機層混合，添加無水硫酸鈉15.3 g，充分攪拌後進行過濾，將濾液於減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯＝1：1→1：2)對所獲得之殘渣進行純化，獲得Fmoc-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH 0.261 g。 ESIMS (m/z) 667.5 (M+H) ＋(3種異構物之混合物)
實施例2 Fmoc-D-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH之合成
[化17]
(以下，Cbz-D-Lys-OH、Cbz-D-hArg(Et) 2-OH、Cbz-D-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH、H-D-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH、Fmoc-D-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH表示反應式中之結構。再者，Cbz-D-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH、H-D-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH、Fmoc-D-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH分別表示反應式中之3種異構物之混合物)
實施例(2-a) 利用與實施例(1-a)相同之方法，由Cbz-D-Lys-OH 4.80 g獲得Cbz-D-hArg(Et) 2-OH 4.57 g。 ESIMS (m/z) 379.3 (M+H) ＋
實施例(2-b) 利用與實施例(1-b)相同之方法，由Cbz-D-hArg(Et) 2-OH 3.93 g獲得Cbz-D-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH 5.23 g。 ESIMS (m/z) 579.4 (M+H) ＋(3種異構物之混合物)
實施例(2-c) 利用與實施例(2-c)相同之方法，由Cbz-D-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH 4.89 g獲得H-D-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH 3.35 g。 ESIMS (m/z) 445.4 (M+H) +(3種異構物之混合物)
實施例(2-d) 利用與實施例(1-d)相同之方法，由H-D-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH 3.00 g獲得Fmoc-D-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH之粗產物。利用矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯＝2：1→1：1→1：2)將所獲得之粗產物進行純化，獲得Fmoc-D-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH 1.90 g。 ESIMS (m/z) 667.6 (M+H) ＋(3種異構物之混合物)
參考例1 Fmoc-NH(D2-STag)之合成
[化18]
(O=(D2-Stag)、OH(D2-STag)、Fmoc-NH(D2-STag)表示反應式中之結構)
參考例(a) 將O=(D2-STag)(Sekisui Medical股份有限公司製造)41.4 g(47.7 mmol)溶解於甲苯228 mL、甲醇36.0 mL之混合溶液中，加入硼氫化鈉2.16 g(57.2 mmol)，於室溫下攪拌3小時。利用水83.0 mL將反應溶液進行3次分液洗淨。向所獲得之有機層中添加無水硫酸鈉20.0 g，充分攪拌後進行過濾，獲得包含OH(D2-STag)之甲苯溶液。
參考例(b) 向前步驟中所獲得之甲苯溶液中添加胺基甲酸9-茀基甲酯13.7 g(57.2 mmol)、草酸・二水合物1.80 g(14.3 mmol)，於80℃下攪拌3小時。將反應溶液冷卻至室溫，添加甲醇：水＝9：1 414 mL、庚烷414 mL，進行分液。將所獲得之有機層利用5%碳酸鈉水溶液(5%Na 2CO 3aq.)207 mL進行1次分液洗淨，利用甲醇：水＝9：1 414 mL進行3次分液洗淨。將所獲得之有機層於減壓下進行濃縮，向殘渣中加入四氫呋喃83.0 mL，於減壓下濃縮。將殘渣溶解於四氫呋喃62 mL中，並滴加至甲醇830 mL中。濾取所析出之固體，於減壓下進行乾燥，獲得Fmoc-NH(D2-STag) 45.5 g。 ESIMS (m/z) 1107.9 (M+NH 4) ＋
實施例3 使用Fmoc-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH之H-hArg(Et) 2(Boc) 2-Pro-D-Ala-NH(D2-STag)之合成
[化19]
(NH 2(D2-STag)、H-D-Ala-NH(D2-STag)、H-Pro-D-Ala-NH(D2-STag)、H-hArg(Et) 2(Boc) 2-Pro-D-Ala-NH(D2-STag)表示反應式中之結構。再者，Fmoc-L-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH分別表示反應式中之3種異構物之混合物，R'之結構中之＊表示鍵結點)
實施例(3-a) 將Fmoc-NH(D2-STag) 2.00 g(1.83 mmol)溶解於環戊基甲基醚(CPME)29.3 mL中，追加溶解於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)7.33 mL、二甲基亞碸(DMSO)2.55 mL中之3-巰基-1-丙磺酸鈉(MPS)0.542 g(3.04 mmol)，進而以固體狀態追加MPS 0.111 g(0.62 mmol)，加入2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(DBU)0.548 mL(3.67 mmol)，於室溫下攪拌1小時35分鐘。冷卻至8℃，添加N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)0.319 mL(1.83 mmol)、1 N硫酸3.67 mL(3.67 mmol)、水24.2 mL、CPME 1.00 mL，進行分液。向所獲得之有機層中加入DMF 4.55 mL、50%磷酸氫二鉀水溶液(50%K 2HPO 4aq.) 6.07 mL，進行分液洗淨，獲得包含NH 2(D2-STag)之混合液。
實施例(3-b) 向所獲得之混合液中加入CPME 1.00 mL、DMF 8.30 mL、Fmoc-D-Ala-OH・H 2O 0.725 g(2.20 mmol)、DIPEA 1.28 mL(7.33 mmol)、COMU 0.942 g(2.20 mmol)，於室溫下攪拌45分鐘。加入2-(2-胺基乙氧基)乙醇(AEE)44.0 μL(0.444 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘。加入溶解於DMSO 2.35 mL中之MPS 0.501 g(2.81 mmol)、固體之MPS 0.284 g(1.59 mmol)，冷卻至10℃，加入DBU 1.43 mL(9.54 mmol)，攪拌1小時20分鐘。添加1 N硫酸11.5 mL(11.5 mmol)、水20.2 mL、CPME 0.796 mL，進行分液。向所獲得之有機層中加入DMF 5.10 mL、50%K 2HPO 4aq. 6.80 mL，進行分液洗淨，獲得包含H-D-Ala-NH(D2-STag)之混合液。
實施例(3-c) 向所獲得之混合液中加入CPME 2.20 mL、DMF 8.30 mL、Fmoc-Pro-OH・H 2O 0.782 g(2.20 mmol)、DIPEA 1.28 mL(7.33 mmol)、COMU 0.942 g(2.20 mmol)，於室溫下攪拌50分鐘。加入AEE 44.0 μL(0.444 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘。加入溶解於DMSO 2.35 mL中之MPS 0.501 g(2.81 mmol)、固體之MPS 0.284 g(1.59 mmol)，冷卻至8℃，加入DBU 1.43 mL(9.54 mmol)，攪拌1小時20分鐘。添加1 N硫酸11.5 mL(11.5 mmol)、水20.2 mL、CPME 0.861 mL，進行分液。向所獲得之有機層中加入DMF 5.11 mL、50%K 2HPO 4aq. 6.81 mL，進行分液洗淨，獲得包含H-Pro-D-Ala-NH(D2-STag)之混合液。
實施例(3-d) 向所獲得之混合液中加入CPME 2.70 mL、DMF 8.30 mL、Fmoc-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH(反應式中所示之3種異構物之混合物) 1.47 g(2.20 mmol)、DIPEA 1.28 mL(7.33 mmol)、COMU 0.942 g(2.20 mmol)，於室溫下攪拌50分鐘。加入AEE 44.0 μL(0.444 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘。加入溶解於DMSO 2.35 mL中之MPS 0.501 g(2.81 mmol)、固體之MPS 0.284 g(1.59 mmol)，冷卻至8℃，加入DBU 1.43 mL(9.54 mmol)，攪拌1小時50分鐘。添加1 N硫酸11.5 mL(11.5 mmol)、水20.3 mL、CPME 0.950 mL，進行分液※1。向所獲得之有機層中加入DMF 5.12 mL、50%K 2HPO 4aq. 6.83 mL，進行分液洗淨，獲得包含H-hArg(Et) 2(Boc) 2-Pro-D-Ala-NH(D2-STag)之混合液。 ESIMS (m/z) 1463.7 (M+H) ＋(3種異構物之混合物) ※1 有機層中之目標物之HPLC(high performance liquid chromatography，高效液相層析法)純度：76.2%
HPLC分析條件 管柱：YMC-Pack Pro C18，S-5 μm，12 nm，250 mm×4.6 mmI.D. 流動相A：500 mM過氯酸鈉aq. 流動相B：THF 流速：1.0 mL/min 管柱溫度：45℃ 檢測波長：280 nm 梯度條件：75%B(0 min)→90%B(10 min)→90%B(20 min)→75%B(21 min)→75%B(33 min)
比較例1 使用Fmoc-hArg(Et) 2-OH・HCl之H-hArg(Et) 2-Pro-D-Ala-NH(D2-STag)之合成
[化20]
(Fmoc-hArg(Et) 2-OH・HCl、H-hArg(Et) 2-Pro-D-Ala-NH(D2-STag)表示反應式中之結構)
比較例(1-a)、(1-b)、(1-c) 以與實施例3-a、3-b、3-c相同之方式，由Fmoc-NH(D2-STag) 2.00 g(1.83 mmol)獲得包含H-Pro-D-Ala-NH(D2-STag)之混合液。
比較例(1-d) 向所獲得之混合液中加入CPME 2.60 mL、DMF 8.30 mL、Fmoc-hArg(Et) 2-OH・HCl 1.11 g(2.20 mmol)、DIPEA 1.28 mL(7.33 mmol)、COMU 0.942 g(2.20 mmol)，於室溫下攪拌50分鐘。加入AEE 44.0 μL(0.444 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘。加入溶解於DMSO 2.35 mL中之MPS 0.501 g(2.81 mmol)、固體之MPS 0.284 g(1.59 mmol)，冷卻至8℃，加入DBU 1.43 mL(9.54 mmol)，攪拌1小時50分鐘。添加1 N硫酸11.5 mL(11.5 mmol)、水20.3 mL、CPME 0.950 mL，嘗試分液，但成為乳液※2，無法進行分液操作。 ESIMS (m/z) 1263.5 (M+H) ＋※2 乳液中之目標物之HPLC純度：10.4% HPLC分析條件：與實施例(3-d)相同
將實施例(3-d)之※1及比較例(1-d)之※2之分液之情況示於圖1及圖2。圖1所示之實施例(3-d)中，有機層與水層之界面清晰，液液分離良好。另一方面，圖2所示之比較例(1-d)中，分液漏斗內整體成為乳液，於室溫下靜置25分鐘亦無法消除乳液，無法分離為有機層與水層。 又，將實施例3及比較例1之結果示於表1。 使用經本發明之Boc基保護之Fmoc-hArg(Et) 2(Boc) 2-OH之實施例3中，分液性良好，目標物之純度為較高之76.2%，能夠合成目標之肽。另一方面，使用僅進行了質子保護而未經Boc基保護之Fmoc-hArg(Et) 2-OH・HCl之比較例1中，無法進行分液，且乳液中之目標物之純度為顯著較低之10.4%。
[表1] 實施例3※1步驟與比較例1※2步驟之比較
   第3殘基延長時之分液洗淨第1次之目標物之HPLC純度 分液性
實施例3 76.2%(有機層中) 良好
比較例1 10.4%(乳液中) 無法分液
根據以上結果，可知與使用進行了作為先前技術之質子保護之精胺酸衍生物之情形相比，使用進行了本發明之Boc保護之精胺酸衍生物之情形時，於液相肽合成反應中，液液分離良好，可獲得純度更高之肽。
圖1係於實施例(3-d)※1之步驟中之液液分離時，振盪分液漏斗後，於室溫下靜置25分鐘後之液面之照片。 圖2係於比較例(1-d)※2之步驟中之液液分離時，振盪分液漏斗後，於室溫下靜置25分鐘後之液面之照片。

Claims (7)

  1. 一種精胺酸衍生物或其鹽，其由下述式(1)、(2)或(3)所表示， [化1] (式中，R 1及R 2相同或不同地表示氫原子或碳數1～4之烷基， A表示氫原子或胺基之保護基， R 3及R 4表示氫原子或Boc基，且任一者或兩者為Boc基， R 5及R 6表示氫原子或Boc基，且任一者或兩者為Boc基， R 7及R 8表示氫原子或Boc基，且任一者或兩者為Boc基， n表示1～6之整數(其中，n為3、R 1及R 2為氫原子或甲基、且R 3～R 8為Boc基之情況除外))。
  2. 如請求項1之精胺酸衍生物或其鹽，其中式(1)、(2)或(3)中之n為4。
  3. 如請求項1之精胺酸衍生物或其鹽，其中於式(1)、(2)或(3)中，A為氫原子、Fmoc基、或Cbz基。
  4. 如請求項1之精胺酸衍生物或其鹽，其中於式(1)、(2)或(3)中，R 1及R 2為乙基。
  5. 如請求項1之精胺酸衍生物或其鹽，其中於式(1)、(2)或(3)中，A為Fmoc基。
  6. 如請求項1之精胺酸衍生物或其鹽，其中於式(1)、(2)或(3)中，R 3～R 8為Boc基。
  7. 一種液相肽合成方法，其係使用如請求項1至6中任一項之精胺酸衍生物或其鹽。
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AR018371A1 (es) * 1998-05-22 2001-11-14 Abbott Lab Compuestos peptidicos antiangiogenicos y composiciones farmaceuticas.
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