CZ20003125A3 - S-Substituované thioestery llß-benzaldoxim-estra-4,9-dienuhličité kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents
S-Substituované thioestery llß-benzaldoxim-estra-4,9-dienuhličité kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003125A3 CZ20003125A3 CZ20003125A CZ20003125A CZ20003125A3 CZ 20003125 A3 CZ20003125 A3 CZ 20003125A3 CZ 20003125 A CZ20003125 A CZ 20003125A CZ 20003125 A CZ20003125 A CZ 20003125A CZ 20003125 A3 CZ20003125 A3 CZ 20003125A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- benzaldehyde
- oxoestra
- oxime
- carbonyl
- dien
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 54
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 17
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 5
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UMURLIQHQSKULR-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-thione Chemical compound S=C1NCCO1 UMURLIQHQSKULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000858 thiocyanato group Chemical group *SC#N 0.000 claims description 4
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 3
- HMXQIFUGFZEJEO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-3-one Chemical compound O=C1CNC=C1 HMXQIFUGFZEJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMRUEERHTJWSIH-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrole-3-thione Chemical compound S=C1CNC=C1 HMRUEERHTJWSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLLOEPZYASPYON-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane-2-thione Chemical compound S=C1OCCO1 NLLOEPZYASPYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DAJDXKBYZZGECL-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolan-2-one Chemical compound O=C1OCCS1 DAJDXKBYZZGECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCOPAESEGCGTKM-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-4-one Chemical compound O=C1COC=N1 KCOPAESEGCGTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GIQKIFWTIQDQMM-UHFFFAOYSA-N 5h-1,3-oxazole-2-thione Chemical compound S=C1OCC=N1 GIQKIFWTIQDQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PDQAZBWRQCGBEV-UHFFFAOYSA-N Ethylenethiourea Chemical compound S=C1NCCN1 PDQAZBWRQCGBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052732 germanium Chemical group 0.000 claims description 2
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical group [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 2
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004706 n-propylthio group Chemical group C(CC)S* 0.000 claims description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 claims description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMWUREPEYPRYOR-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-thione Chemical compound S=C1CCCN1 IMWUREPEYPRYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011669 selenium Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000010703 silicon Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical group [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 claims description 2
- WRBXQRSKYFIXCZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiol-2-one Chemical compound O=C1OC=CS1 WRBXQRSKYFIXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXRIDTLKJCKPOG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroimidazole-5-thione Chemical compound S=C1CN=CN1 NXRIDTLKJCKPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 abstract description 8
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 abstract description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 62
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 31
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 31
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 10
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- VKTIONYPMSCHQI-XAGFEHLVSA-N 13,14-dihydro-15-keto-PGF2alpha Chemical compound CCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O VKTIONYPMSCHQI-XAGFEHLVSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 230000008508 epithelial proliferation Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 230000029860 luteolysis Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 2
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCRGNFAYQMAZMB-YTFMROOWSA-N 4-[(8s,11r,13s,14s,17s)-17-(ethylsulfanylmethyl)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-11-yl]benzaldehyde Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)CSCC)=CC=C(C=O)C=C1 LCRGNFAYQMAZMB-YTFMROOWSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101001062535 Homo sapiens Follistatin-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001122162 Homo sapiens Overexpressed in colon carcinoma 1 protein Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100027063 Overexpressed in colon carcinoma 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000417 anti-transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DRFIJEJLVZNONL-UHFFFAOYSA-N oxathiol-5-one Chemical compound O=C1C=CSO1 DRFIJEJLVZNONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
, Dosavadní stav techniky
Z EP-A-0 648 778 a EP-A-0 648 779 jsou známy estery, estery kyseliny uhličité a urethany Ιΐβ-benzaldoxim-estra-4,9-dienů. Tam popsané sloučeniny mají antigestagenní účinek.
Atigestagenní jsou steroidy, které jako progesteron a jiné gestagenní látky vykazují vysokou afinitu k receptoru pro progesteron. Na rozdíl od těchto však nevedou k typickým fyziologickým jevům, zprostředkovaným receptorem pro progesteron. Naopak progesteron je vytlačován ze své vazby k receptorů a jeho účinek se inhibuje. Z vědecké literatury je známo, že při tom vedle vytěsňování progesteronu z místa jeho navázání hrají rozhodující roli poruchy genově regulační funkce receptorů (Klein-Hitpass, L., Cato, Ά. C. B., Henderson, D. , Ryffel, U.: Nucleic Acid Res. 19 (1991), 1227-1234; Horwitz, K. B.: Endocrine Rev. 13 (1992) 146); McDonnell D.
P.: Trends Endocrinol. Metab. 6' (1995) 133-138).
Vzhledem k naposled jmenovanému aspektu se známé antagonisty odlišují, například ZK 98299 = onapriston (DE-OS35 04 421) a RU 486 = mifeproston (EP-A-0 057 115) na molekulární úrovni (antagonisty typu I a typu II)/ a to tím, že u antagonistů typu I (například onapriston) se komplex hormon-receptor již neváže k hormonálně responzibilním elementům DNA nebo se váže pouze labilně, zatímco u typu II (například RU 486) tomu tak ještě není (Klein-Hitpass et al.). Antigestageny, které ještě dovolují vazbu receptorů s DNA, mohou mít účinky podobné progesteronu, zatímco při narušení vazby receptorů na DNA to není možné.
Modulace genově regulační aktivity jednotlivých antagonistů progesteronu se může uskutečňovat také mechanismy, při kterých se nejdříve atakuje receptorový protein. Rozličné práce dokázaly, že komplexy antagonista-receptor jsou stimulovány ve své genově regulační aktivitě cyklickým AMP. Při vysokých koncentracích cAMP v tkáni se objevuje aktivace komplexů antagonista-receptor, při nízkých koncentracích zůstává receptor vzhledem ke genově regulační aktivitě inhibován. Výskyt příslušných fenoménů je zjevně rovněž látkově specifický. Tvorba vysokých koncentrací cAMP (in vitro) vede při mnoha antigestagenech k částečně agonistickému účinku, při jiných látkách se naproti tomu příslušné účinky pomocí cAMP nevyvolávají (Sartorius, CA., Tung, L., Takimoto, GS., Horwitz, KB.: J Biol. Chem 268 (1993) 92629266; Sobek, L., Kaufmann, G., Schubert, G., and Oettel, M.,: 79th Annual Meeting of the Endocrine Society 1997, 3-452,
549) .
Rozdíly na molekulární úrovni se projevují také ve farmakodynamickém chování antagonistů progesteřonu. To se dá demonstrovat na rozdílném farmakodynamickém chování látek, které jsou velmi dobře charakterizovány in vivo a in vitro, jako například onapriston a mifepriston (RU 486) [Elger, W., W., Neef, G., Beier, S., Fáhnrich, M. , Grundel, M. et al. in Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, ed. Puri, C. P. and Van Look, P. F. H. (1994) 303-328].
Progesteron hraje rozhodující roli při regulaci orgánových systémů podílejících se na reprodukčních procesech. To platí pro morfologické procesy přestavby v genitálním traktu a v mléčné žláze, regulaci hormonů předního laloku hypofýzy a pohlavních orgánů nebo zadržování a aktivaci průběhu porodu. Tyto funkce reagují s rozdílnou citlivostí na progesteron. Procesy, které se odehrávají při velmi nízkých hladinách progesteronu, si zaslouží zvláštní pozornost vzhledem k farmakologii antigestagenů. „Čisté antagonisty progesteronu typu I mohou vyvolávat účinky, kterých nelze dosáhnout s částečně agonistickými antagonisty při žádné dávce. To by potom obecně mohlo být v tom případě, kdyby práh pro dané účinky byl nízký, to znamená, kdyby byl pod částečně agonistickou aktivitou antagonistů progesteronu. Naopak existuje možnost pozorovat za působení antagonistů progesteronu typu II účinky, které se nevyvolávají inhibici, nýbrž aktivací receptorů pro progesteron. Při stejném dávkování tohoto antagonistu se inhibují funkce progesteronu, které probíhají při vysokých koncentracích v tkáních.
Příkladem výše uvedeného případu je sekrece prostaglandinu v děloze morčete v cyklu. Tato se přibližné na konci cyklu stimuluje nejnižší hladinou progesteronu v krvi. Pouze čisté antagonisty progesteronu typu I jsou schopny inhibovat sekreci prostaglandinu v děloze morčete do takové míry, aby se úplně potlačil zpětný vývoj žlutého tělíska (Elger, W., Neef, G., Beier, S., Fáhnrich, M., Grundel, M. et al. in Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, ed. Puri, C. P. and Van Look, P. F. H. 1994 303-328).
Částečně agonistické látky tento proces vůbec nepotlačují nebo pouze slabě.
á
Antagonista progesteronu RU 468 má u lidí rozličné účinky na funkce rozmnožování, které jsou pro použití v terapii relevantní. Tato látka tlumí účinek progesteronu tak silně, že při jejím použití v graviditě dochází k vyvolání potratu. Tato vlastnost vyvolávající potrat nebo kontrakce děložního svalu se značně zesiluje současným nebo následným léčením prostaglandinem (Van Look, P. F. A.; Bygdeman, M.: Oxf. Rv. Reprod. Biol. 11 (1989), 1-60; Elger, W., Neef, G., Beier, S., Fáhnrich, M., Grundel, M. et al. in Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, ed. Puri, C. P. and Van Look, P. F. H. 1994 303-328). Náležité účinky se dají dostatečně vysvětlit na základě regulační funkce progesteronu v graviditě.
Kromě toho mají RU 468 a jiné antigestageny účinky, při kterých mechanismus odebrání progesteronu není tak jednoznačně zabezpečen. To se týká v první řadě účinků v cyklu ve * · • · · fc· · « · -fc'·· • ······ • ·· ·····» · • · fc····· • fcfc' · · · fcfc fc · fc · fc fázích, ve kterých hladina progesteronu v krvi je velmi nízká. Tu je možno uvést zejména dva fenomény, potlačení ovulace (Croxatto, Η. B., Salvatierra; A. M., Croxatto, H.
D.; Fuentealba, A.: Hum. Reprod. 8 (1993), 201-207) a potlačení proliferace genitálního epitelu indukované estrogeny, zejména v endometriu (Wolf, J. P.,'Hsiu, J. G., Anderson, T. L., Ulmann, A., Baulieeu, E. E. and Hodgen, G.
D.: Fertility & Sterility 52 (1989) 1055-1060). Příslušné účinky mají ústřední význam pro použití antigestagenů, zejména pro antiovulační strategie při kontrole fertility, reverzibilní vyvolání amenorey, například v terapii endometriózy a pro potlačení nežádoucích účinků estrogenů v endometriu v rámci substituční terapie estrogeny v klimakteriu. Pro terapeutické použití antagonistů typu II, jako je RU 468, je nevýhodné spojení abortivního účinku a účinku vyvolávajícího kontrakce děložního svalu s progesteronově agonistickými a zejména antiovulačními a proliferací. inhibujícími vlastnostmi.
Podstata vynálezu
Úlohou předloženého vynálezu je proto poskytnout sloučeniny, které překonávají výše popsané nevýhody.
Tato úloha se řeší tím, že se poskytují sloučeniny obecného vzorce I
O (I)
| 6 | ···· · • · | • ·· « · · | ·· • | • • | ||
| « · · • · · · · | • · · • · · »· | • · • · | • • · · |
podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli a způsob jejich výroby. Dále se poskytují farmaceutické kompozice, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy S-substituované thioestery llp-benzaldoximestra-4,9-dienuhličité kyseliny obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená alkylový zbytek s 1 až 1.0 atomy uhlíku, arylový zbytek se 6 až 10 atomy uhlíku nebo alkylarylový nebo arylalkylový zbytek se 7 až 10 atomy uhlíku,
R2 znamená alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom vodíku,
R3 znamená hydroxyskupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, 0-arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, O-aralkylovou nebo O-alkylarylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, zbytek -OCOR5, -OCONHR5 nebo -OCOOR5, přičemž
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylový nebo alkylarylový zbytek se 7 až 10 atomy uhlíku,
R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylový nebo alkylarylový zbytek se 7 až 10 atomy uhlíku, znamená zbytek -(CH2)nCH2Y, přičemž n je 0, 1 nebo 2,
Y znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, amínoskupinu, azidoskupinu nebo thiokyanatoskupinu nebo zbytek -OR6, -SR6, - (CO) SR6 nebo -(CO)OR6, přičemž
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylový nebo alkylarylový zbytek se 7 až.10 atomy uhlíku nebo zbytek -COR5, přičemž R5 má výše uvedený význam, představuje zbytek -OR5 nebo -OCOR5, přičemž R5 má výše uvedený význam, znamená zbytek - (CH2) m-CH=CH (CH2) P-R6, přičemž m je 0, 1, 2 nebo 3, p je 0, 1 nebo 2 a
R6 má výše uvedený význam nebo představuje zbytek -OR5 nebo -OCOR5, přičemž R5 má výše uvedený význam, představuje zbytek - (CH2) oCsCR7,
přičemž o je O, 1 nebo 2a
R7 znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylový nebo alkylarylový zbytek se 7 až 10 atomy uhlíku nebo zbytek -OR5, přičemž R5 má výše uvedený význam, nebo znamená zbytek -OCOR5, přičemž R5 má výše uvedený význam, nebo představuje zbytek -CH2OR5, přičemž R5 má výše uvedený význam, nebo znamená zbytek -C=CCH2OH, nebo R3 a R4 spolu tvoří libovolně substituovaný pěti- nebo šestičlenný kruh s alespoň jedním atomem uhlíku a 0 až 4 heteroatomy zvolenými ze souboru zahrnujícího kyslík, síru, selen, telur, dusík, fosfor, křemík a germanium.
Přednostní jsou sloučeniny, při kterých R1 je alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku. Přednostní jsou také ty sloučeniny, při kterých R2 je methylová nebo ethylová skupina. Přednostní je dále to, když R3 představuje hydroxyskupinu nebo O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Obzvláště přednostní jsou sloučeniny, při kterých R4 znamená zbytek -OR5 nebo -OCOR5, přičemž R5 znamená alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku.
Podle vynálezu je přednostní dále to, když R4 znamená zbytek - (CH2) m-CH=CH (CH2) P-R6, přičemž m je 1 a p je 1 a • · · t* ·
R6 je alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina
-OR5 nebo -OCOR5, přičemž
R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku.
Přednostní podle vynálezu jsou okrem toho sloučeniny, při kterých R4 znamená zbytek - (CH2) m-CH=CH (CH2) P-R6, přičemž m je 0 a p je 1 a
R6 je skupina -OR5 nebo -OCOR5, přičemž
R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Obzvláště přednostní jsou také ty sloučeniny, při kterých R4 je zbytek - (CH2) 0C=CR7, přičemž o je 1 a
R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek -OCOR5 nebo zbytek -CH2OR5, přičemž
R5 představuje alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom vodíku.
Kromě toho jsou podle vynálezu přednostní ty sloučeniny, při kterých R4 znamená zbytek -(ΟΗ2)ηΟΗ2Υ, přičemž n je 0 nebo 1,
Y znamená atom F, Cl, Br nebo I, kyanoskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu nebo thiokyanatoskupinu nebo zbytek -OR6 nebo -SR6, -(CO) SR6 nebo -(CO)OR6, přičemž
R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
Podle vynálezu se přednostní sloučeniny dále vyznačují tím, že R3 a R4 spolu tvoří libovolně substituovaný pětinebo šestičlenný kruh s alespoň jedním atomem uhlíku a 0 až 4 heteroatomy, přičemž
| ’ ’ ’ 9 • | 99 9 | 99 9 9 9 9· | 9 » 9 9 | 9 9 9 |
| • | ||||
| 9 9 | 9 | 9 9 9 | 9 9 | 9 |
| 9 9 | 9 99 | 99 9 99 | 9 9 | 9 9 9 |
heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík.
Obzvláště přednostní jsou při tom sloučeniny, při kterých je vytvořen pětičlenný kruh, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy.
Úplné obzvláště přednostní jsou sloučeniny podle vynálezu, při kterých kruh představuje heterocyklus vybraný ze souboru zahrnujícího oxazolidinon, oxazol-inon, thiazolidinon, thiazolinon, imidazolidinon, imidazolinon, 1,3-dioxolanon, 1,3-dioxolenon, 1,3-oxathiolanon, 1,3-oxathiolenon, pyrrolidinon, pyrrolinon, oxazolidinthion, oxazolinthion, thiazolidinthion, thiazolinthion, imidazolidinthion, imidazo linthion, dioxolanthion, pyrrolidinthion a pyrrolinthion.
Ještě více přednostní jsou při tom sloučeniny, při kterých pětičlenným kruhem je oxazolidin-2-on nebo oxazolidin-2-thion.
Najvíce přednostní jsou
4-[17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[O-(methylthio)karbonyl] oxim,
4-[17p-hydroxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-άίεη-11β-yl]benzaldehyd-1-(E)-[O-(methylthio)karbonyl]oxim,
4-[17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-άίβη-11β-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthió)karbonyl]oxim,
4-[17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(Z)-[O-(ethylthió)karbonyl]oxim,
4-[17p-methoxy-17a-(ethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-ll3-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthió)karbonyl]oxim,
4- [17p-hydroxy-17ct- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-lip11
| ·· | |||||
| • · · | • | «1 · | • a | ||
| • · | • | • · | |||
| • · | • · | * | « · · | ||
| • · | '· | • · | |||
| • · | • · · | «·» | ·· | • · |
-yl]benzaldehyd-1-(E)-[O-(n-propylthio)karbonyl]oxim,
4-[17p-methoxy-17a-(n-propoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(methylthio)karbonyl]oxim,
4-[17p-hydroxy-17a-(isopropoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-Ιΐβ-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim,
4-[17p-hydroxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-1-(E) -[0-(ethylthio)karbonyl]oxim,
4-[173-hydroxy-17a-Z-(3-hydroxypropenyl)-3-oxoestra-4,9-dien-Ιΐβ-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(methylthio)karbonyl]oxim,
4-[17β-hydroxy-17α-E-(3-hydroxypropenyl)-3-oxoestra-4,9-dien-Ιΐβ-yljbenzaldehyd-l-(E)-[0- (methylthio)karbonyl]oxim,
4- [17β-πιβ^οχγ-17α- (3-hydroxy-l-propinyl) -3-oxoestra-4,9-dien-ΐΐβ-γΐ]benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim,
4- [17β-1^^χγ-17α- (azidomethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-l^-yl] benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim,
4-[17β-hydroxy-17α-(chlormethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l^-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim,
4-[17β-β^οχγ-17α-(chlormethyl)-3-oxoestra-4,9-άίθη-11β-γ1] benzaldehyd-1-(E)-[0-(methylthio)karbonyl]oxim,
4-[17β-hydroxy-17α-(kyanomethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l^-yl]benzaldehyd-1-(E)-[O-(ethylthio)karbonyl]oxim,
4-[17β-hydroxy-17α-(ethylthiomethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l^-yl] benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim,
4- [17β-]αγάηοχγ-17α- (ethylthiomethyl) -3-oxoestra-4,9-άίθη-11β-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(methylthio)karbonyl] oxim,
4-[17β-βίίιοχγ-17α- (methylthiomethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-l^-yl]benzaldehyd-1- (E)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim,
4- [ 17β-1ιγάηοχγ-17α- [ (ethylthiokarbonyl)methyl] -3-oxoestra-4,9-díen-l^-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim,
4-[17p-hydroxy-17a-(aminomethyl)-3-oxoestra-4,9-άίβη-11β-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim a (17R)-4-{3-oxoestra-4,9-dien-17-spiro-5'-oxazolidin-2' -on-Ιΐβ-yl}benzaldehyd-1-(E) -[0-(ethylthio)karbonyl]oxim.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 1.
Způsob přípravy podle vynálezu S-substituovaných thioesterů l^-benzaldoxim-estra-4,9-dienuhličité kyseliny obecného vzorce I
(I) kde R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, se vyznačuje tím, že o sobě známým způsobem sloučenina obecného vzorce II
O
| w ·· | AA | ||
| • A A A | • A | • A | |
| a a ♦ | A » | ||
| • A | • A · | • A A | |
| A A A | • · | ||
| • · | • A A ·* | • A | A · |
kde R2, R3 a R4 mají stejný význam jako R2, R3 a R4 ve vzorci I, reaguje v rozpouštědle s derivátem mravenčí kyseliny vzorce III
Nuc-(CO)-SR1 (III) kde
R1 má.výše uvedený význam a Nuc znamená nukleofil, a převádí se na sloučeninu obecného vzorce I.
Přednostní je při tom způsob, při kterém se jako rozpouštědlo používá terciární amin a reakce se uskutečňuje při teplotě 20 °C až 80 °C.
Obzvláště přednostní je způsob, při kterém se reakce uskutečňuje s thioestery chlormravenčí kyseliny v pyridinu nebo triethylaminu při teplotě 20 °C až 40 °C.
Výroba výchozích sloučenin obecného vzorce II se uskutečňuje, pokud není uvedeno jinak, podle návodů ze spisů EP-A-0 648 778 nebo EP-A-0 648 779.
Výroba farmaceuticky přijatelné soli se uskutečňuje o sobě známým způsobem. Obvyklými fyziologicky snášenlivými anorganickými a organickými kyselinami jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina salicylová, kyselina adipová a kyselina benzoová. Další použitelné kyseliny jsou popsané například v postupech výzkumu léčiv (Fortschritte der Arzneimitteiforschung), sv.
| • • | • 9 • | 9 · « • 9 | *<· | 9 • | ·* 9 · • * | • · |
| • | • | • · | • | • « | ||
| ··· | »· | «9 | 9· |
10, str. 224-225, Birkhauser Verlag, Basel und Stuttgart,
1966 a Journal of Pharmaceutical Sciences, sv. 66, str. 1-5 (1977).
Adiční soli s kyselinami se získávají zpravidla o sobě známým způsobem smícháním volné zásady nebo jejích roztoků s příslušnou kyselinou nebo jejími roztoky v organickém rozpouštědle, například v nižším alkoholu, jako je methanol, ethanol, n-propanol nebo isopropylalkohol, nebo v nižším ketonu, jako je aceton, methylethylketon nebo methylisobutylketon, nebo v etheru, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo diox,an. Pro lepší vylučování krystalů se mohou použít také směsi uvedených rozpouštědel. Kromě toho se fyziologicky snášenlivé vodné roztoky adičních solí sloučeniny vzorce I s kyselinami vyrábějí ve vodném roztoku kyselin.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se mohou převést o sobě známým způsobem, například pomocí alkálií nebo iontoměničů, na volné zásady. Z volných zásad se reakcí s anorganickými nebo organickými kyselinami, zejména takovými, které jsou vhodné pro tvorbu terapeuticky použitelných solí, dají získat další soli. Tyto n^bo také jiné soli nové sloučeniny, jako například pikrát, mohou sloužit také k čištění volné zásady tak, že se volná zásada převede na sůl, tato se oddělí a ze soli se znovu uvolní zásada.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.
···· υ • ·· • <· • · » • · · ♦· ··· • Η» ·· · 9 • · · • · » · • » · »*· »# • · « · • · • e <· ·♦·
Předmětem předloženého vynálezu jsou také léčiva pro orální, rektální, subkutánní, intravenózní nebo intramuskulární použití, které spolu s obvyklými nosiči a ředidly obsahují jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.
Léčiva podle vynálezu se vyrábějí s obvyklými pevnými nebo kapalnými nosiči a/nebo ředidly a obvykle používanými farmaceuticko-technologickými pomocnými látkami odpovídajíc žádanému způsobu aplikáce ve vhodném dávkování a o sobě známým způsobem. Přednostní přípravky jsou v aplikační formě, která je vhodná pro orální aplikaci. Takovými aplikačními formami jsou například tablety, potahované tablety, dražé, kapsle, pilulky, prášky, roztoky nebo suspenze nebo depotní formy.
Do úvahy samozřejmě přicházejí také parenterální přípravky, jako jsou injekční roztoky. Dále.by se mohly uvést jako přípravky například rovněž čípky.
Vhodné tablety se mohou získat například smícháním účinné látky se známými pomocnými látkami, jako například dextrózou, cukrem, sorbitolem, mannitolem, polyvinylpyrrolidonem, rozvolňovadly, jako například kukuřičným škrobem nebo alginovoou kyselinou, pojivý, jako například škrobem nebo želatinou, kluznými látkami, jako například štearanem hořečnatým nebo mastkem a/nebo prostředky, které mohou dosáhnout depotního účinku, jako například karboxypolymethylenem, karboxymethylcelulózou, acetát-ftalátem celulózy nebo polyvinylacetátem. Tablety se mohou skládat také z více vrstev.
Dražé se mohou vyrábět vhodně potažením jáder vyrobených podobně jako tablety obvyklým způsobem v prostředcích používaných k potahování dražé, jako je například polyvinylpyrrolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, oxid titaničitý nebo cukr. Potah dražé při tom může sestávat také z více vrstev, přičemž se mohou použít například pomocné látky uvedené výše při tabletách.
Roztoky nebo suspenze s účinnou látkou podle vynálezu se mohou pro zlepšení chuti smíchat s látkami, jako je sacharin, cyklamát nebo cukr, a/nebo s aromatickými látkami, jako je vanilin nebo pomerančový extrakt. Dále se mohou smíchat se suspendačními pomocnými látkami, jako je nátrium-karboxymethylceluloza, nebo konzervačními prostředky, jako je p-hydroxybenzoová kyselina.
Příprava kapslí se může uskutečňovat smícháním léčiva s nosiči, jako je mléčný cukr nebo sorbitol, které se potom vloží do kapslí.
Výroba čípků se uskutečňuje například smícháním účinné látky s vhodnými nosiči, jako jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykoly nebo jejich deriváty.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se vážou na receptor pro progesteron (srovnej tabulku 1) a mají ve srovnaní s RU 468 zřetelně snížený antiglukokortikoidní účinek, dokázaný pomocí zeslabené vazby glukokortikoidu k receptorů in vitro (srovnej tabulku 1).
Tabulka 1
Vazba S-substituovaných thioesterů lip-benzaldoxim-estra-4,9-dienové kyseliny k receptoru
| Sloučenina podle příkladu | Relativní molární vazebná afinita (%) k receptoru pro progesteron progesteron = 100 % | Relativní molární vazebná afinita (%) k receptoru pro glukokortikoid dexametazon = 100 % | |
| 1 | (J 1241) | 159 | 49 |
| 2 | (J 1247) | 185 | 52 |
| 3 | (J 1042) | 164 | 42 |
| 4 | (J 1234) | 144 | 53 |
| 5 | (J 1240) | 77 | 20 |
| 6 | (J 1245) | 64 | 22 |
| 7 | (J 1230) | 42 | 2 |
| 8 | (J 1244) | .74 | 32 |
| pro | porovnání | ||
| RU 4 68 (mifepriston) | 506 | 685 | |
| J 867 | 302 | 77 | |
| ZK 98299 (onapriston) | 22 | 39 |
J 867 = 11β-[4-hydroxyiminomethyl) fenyl]-17p-methoxy-17oc-metoxymethylestra-4,9-dien-3-on (EP-A-0 648 778 a EP-A-0 648 779)
Tabulka 2
Včasně abortivní účinek u krysy po subkutánní aplikaci 5. až 7. den gravidity (aplikace 0,2 ml/(zvíře*den) ve směsi benzoylbenzoátu a ricínového oleje (1+4 v/v)
| Sloučenina podle příkladu | Dávka (mg/(zvíře*den) | Úplné zabránění graviditě* | |
| N*/N | O, o | ||
| Vehikulum | 0/6 | 0 | |
| 2 (J 1247) | 3 | 0/4 | 0 |
| 3 (J 1042) | 10 | 1/5 | 20 |
| 3 | 0/5 | 0 | |
| 1 | 0/5 | 0 | |
| 7 (J 1230) | 3 | 0/5 | 0 |
| 1 | 0/5 | 0 | |
| RU 468 | 3 | 5/5 | 100 |
| (porovnání) | 1 | 1/5 | 20 |
| 0,3 | 0/5 | 0 | |
| J 867 | 3 | 5/5 | 100 |
| (porovnání) | 1 | 5/5 | 100 |
| 0,3 | 0/5 | 0 |
* prázdné dělohy
N počet oplodněných samiček N# počet negravidních samiček
Překvapivě se zjistilo, že látky podle vynálezu, které měly velmi vysokou afinitu k receptorů pro progesteron (viz tabulku 1), nebyly schopny narušit včasnou graviditu u krys nebo byly schopny narušit ji pouze při velmi vysokých • · · · dávkách. Látky podle vynálezu (jako například J 1042) se ukázaly také při nejvyšším dávkování jako neschopné narušovat graviditu morčat (viz tabulku 3).
Tabulka 3
Abortivní účinek na morče po subkutánní aplikaci 43. až 44. den gravidity
| Sloučenina podle příkladu | Dávka mg/zvíře/den | Úplné zabránění graviditě* N#/N % |
| 3 (J 1042) | 10 30 100 | 0/7 0 0/7 0 0/7 0 |
N počet oplodněných samiček
N* počet negravidních samiček
Sloučeniny podle vynálezu nemají přes vysokou afinitu k receptoru za následek žádné potlačování luteolýzy. Překvapivé je nyní to, že sloučeniny vzorce I mají při morčeti antiovulační a progesteronu podobnou aktivitu. Naopak jako při onaprisťonu, který při cyklickém morčeti přes vysokou hladinu progesteronu v krvi indukuje proliferaci a zrohovatění vaginálního epitelu, se při sloučeninách podle vynálezu (přes nízkou hladinu progesteronu v krvi) pozoruje úplná inhibice proliferace tohoto epitelu a tvorby hlenu jako projev dominance progesteronu. V této struktuře odpovídá účinek látek podle vynálezu účinku současně zkoumaných gestagenů (progesteronu, popřípadě levonorgestrelu).
Vzhledem k ostatním parametrům u morčete se dají sloučeniny podle vynálezu vzorce I odlišit od „čistých antagonistů typu I (onapriston) a také od agonistů (progeste• · · ·
ron). Onapriston vede k velmi nízkým hladinám prostaglandinu v krvi, progesteron a levonorgestrel naproti tomu vedou ke zvýšené a podloužené děložní sekreci PGF2a, projevované zvýšenou hladinou F-metabolitu prostaglandinu (hladina PGMF) v krvi. PGFM je dlouhožijící hlavní metabolit PGF2a tvořeného v endometriu. Sloučeniny podle vynálezu vedou ke sníženým hladinám PGFM v porovnání s cyklickými kontrolními zvířety ve fázi luteolýzy a ve srovnání se zvířety, kterým se podávají gestageny. Hladina PGFM není ale taková nízká jako u zvířat, kterým se podává onapriston.
Sloučeniny podle vynálezu mají v králících transformační aktivitu v McPhailově testu a překvapivě antitransformační aktivitu ve stejném testu při kombinaci s progesteronem.
Výzkumy na pokusných zvířatách ukazují, že antagonisty progesteronu podle vynálezu mají tak silné částečně agonistické účinky na receptor pro progesteron, že abortivní účinky se už neprojevují. Překvapivě se však dále objevily vlastnosti relevantní pro terapii, jako například potlačování děložní sekrece prostaglandinu, potlačování proliferačních procesů v tkáních genitálního traktu a antiovulační vlastnosti.
Pro zde popsaný typ účinné látky se navrhl název ^Mesoprogestin, protože název antigestagen podle definice implikuje také abortivní vlastnosti, které se při sloučeninách podle vynálezu nemohou dokázat pokusy na zvířatech.
Sloučeniny podle vynálezu jsou vysokoafinitní, vysokoselektivní modulátory receptorů pro steroidy. Jsou
zejména agonisty nebo antagonisty receptorů pro progesteron a androgen.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je proto použití sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I k léčení endometriózy, myomatózy dělohy, dysmenorey a premenstruačního syndromu, k indukci reverzibilní amenorey bez estrogenového deficitu a k hormonální substituční terapii (Hormone Replacement Therapy HRT), popřípadě v kombinaci s estrogeny. Také použití pro výrobu antikoncepčních prostředků je podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou podle vynálezu použitelné také při následujících indikacích, jako jsou dysfunkční děložní krvácení, hemoragie, kontrola fertility a. modulace fertility, myom, leiomyom, osteoporóza, akné, nádory, jako například nádory prsu, nádory endometria, nádory vaječníku, endometrióza, hyperplazie prostaty, nádory prostaty, hormonálně podmíněná tvorba pleše a androgenní onemocnění a deficitní příznaky.
Následující příklady objasňují vynález.
Příklady provedení vynálezu
Všeobecný předpis pro syntézu S-substituovaných Ιΐβ-benzaldoxim-estra-4,9-dienových derivátů
K 4-[173~substituovaný-17a-substituovaný-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-(E nebo Z)oximu (2 mmol) v 10 ml pyridinu se přidají 3 mmol příslušného S-alkyl(aryl)esteru chlormravenčí kyseliny. Směs se míchá při teplotě místnosti až do úplného zreagování, vleje se do vody a vyloučená
sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší. Surový produkt se vyčistí chromatografií a/nebo překrystalováním.
Příklad 1
4-[17p-Methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-ďien-lÍp-yl]-benzaldehyd-1-(E)-[0-(methylthio)karbonyl]oxim
Výtěžek 71 %
T.t. 134 až 137 °C (aceton/methylterc-butylether);
aD = + 184 ° (CHC13) ;
IR.v KBr [cm'1]: 1657 (C=OC=C-C=0) ; 1740 (-OC=OSCH3) ;
UV [MeOH] : 273 nm; ε = 24 505, log ε .= 4.39, Xmax =
289 nm, ε = 22 690, log ε = 4.36.
1H-NMR: [CDC13; TMS] (δ, ppm) : 0,52 (s, 3H, H-18); 2,40 (s, 3H, SCH3); 3,25 (s, 3H , OCH3) ; 3,40 (s, 3H, OCH3);
3,42 und 3,57 (2d, 2H, J = 10.5 Hz, 17a-CH2OCH3) ; 4,41 (d, 1H, J = 6,9 Hz, H-lla); 5,78 (s, 1H, H-4); 7,29 (d,
2H, J = 4,5 Hz, H-2' ); 7,61 (d, 2H, J =7,8 Hz, H-3'); 8,32 (s, 1H CH=N-OC=OSCH3)
Příklad 2
4-[17p-Hydroxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]-benzaldehyd-1- (E)-[0-(methylthio)karbonyl]oxim
Výtěžek 68 %
T.t.: 186 až 189 °C (aceton);
aD = + 23 0 o (CHC13) ; IR vy. KBr [cm*1] : 1602 (-S-CO-O-) ;
UV [MeOH] 274 nm;
nm, ε = 28560, log ε =
1652 (R-CO-R, Ph, >C=N-); 1729 ε - 30780, log ε = 4,49, =
4,55.
289
H-NMR [CDCl3; TMS] (8, ppm) : 0,52 (s, 3H,’tt-18^· 2,4*0 *Χΐ3 , ’’
3H, -SCH3). 3,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz, -CH.,-0-) 3,41 (s, 3H, -O-CH3) 3,56 (d, 1H, J = 8,8 Hz, -CHj-O-) 4,42 (d, 1H, J = 7,1 Hz, H-ll) 5,79 (s, 1H, H-4) 7,28 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-3') 7,62 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2') 8,32 (s, 1H, - í
HC=N) _______ - ;
Příklad 3
4- [ 17p-Methoxy-17a- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl] -benzaldehyd-1- (E) - [O-ethylthio) karbonyl]oxim
Výtěžek: 70 %
T.t.: 148 až 155 °C (aceton/hexan) aD = + 235°. (CHC13) , .....
IR v( KBr [cm1]: 1606 ( fenyl; ) , 1653 (C=C-C=C-C=O) , 1745 (-OC=OSEt),
UV (MeOH) : Xmax = 274 nm ε = 31 085, log ε = 4.49, λ max = 298 nm, ε = 28 280, log ε = 4.45.
1H-NMR[CDC13; TMS] (8, ppm) : 0,52 (s, 3H,. H-18.) 1,37 (t,
3H, J = 7,5 Hz, SCH2CH3) ; 2,95 (q, 2H, J = 4,5 a':,; 15 Hz, SCH2CH3) ; 3,25 (s, 3H, OCH3); 3,41 (s, 3H, OCH3) ; 3,42 a'..
3,57 (2d, 2H, J = 10,5 Hz a 10,8 Hz, CH2O) ; 4,41 (d,
1H, J = 7,2 Hz, H-lla); 5,79 (s, 1H, H-4); 7,27 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2') ; 7,61 (d, 2 H, J = 8,4 Hz, H-3') ; 7,54' (s, 1H, OH); 8,31 ($, 1H, CH=NOCOSEt)
Příklad 4
4- [17p-Hydroxy-17a- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien^llp-yl] -benzaldehyd-1- (E) - [0- (ethylthio) karbonyl] oxim :
Výtěžek: 74 %
T.t·: 176 až 180 °C (dichlormethan/ethylacetát) ;
aD e + 226° (CHC13) ;
IR v' KBr [cm’1) : 1600, 1653 (R-CO-R, Ph, >C=N-) 1729, (-S-CO-O- C=O);
UV [MeOH] : 1^274 nm; ε = 31140, log ε = 4,50, 289 nm, ε = 28720, log ε = 4,46 . _ 1H-NMR [CDC13; TMS) (δ, ppm): 0,52 (s,3H, 11-18),1,36 .
(t,3H, J = 7,2 Hz, -CH2CH3) 2,73 (dt, 2H, J = 1,5, 5,3
| Hz, | H-7) | 2,95 (q, 2H, J = 7,2 Hz, | -CH2CH3) 3,21(d, 1H | , J |
| = 9 | ,2 Hz | , -CH2-O-) 3,42 (s, 3H, -O- | CH3) 3,56 (d, 1H, J | = |
| 9,2 | Hz, | -CH2-O-) 4,41 (d, 1H, J = | 6,7 Hz, H-ll) 5,79 | (s, |
| 1H, | H-4) | 7,27 (d, 2H, J = 8,2 Hz, | H-3') 7,62 (d, 2H, | J = |
| 8,2 | Hz, | H-2') 8,32 (s, 1H, -HC=N) |
Příklad 5
4-[17p-Hydroxy-17a-(azidomethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl] benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim
Výtěžek: 64 %
T.t.: 168 až 171 °C (aceton);
aD = + 1970 (CHC13);
0,54 (ε, 3H, H-18) ; 1,37 1,61 (s, 1 H, OH); 2,95 (q,
IR v, KBr [cm1] : 1658 (C=C-C=C-C=O) ; 1693,1715 (OC=OSEt) , 2094 (N3) ,
UV [MeOH] : 274 nm ε = 33 150, log ε = 4,49, = 288 nm, ε = 28 140, log ε = 4,45.
^-NMR: [CDC13; TMS] (δ, ppm) (t, 3H, J = 7,2 Hz, SCH2CH3) ;
2H' J = 4,5 ;.a· 14,7 Hz CH2CH3) ; 3,30 va 3,59 (2d, 2H, J = 12 Hz, 17a-CH2N3) ; 4,45 (d, 1H, J = 6,9 Hz, H-lla);
5,80 (s, 1H, H-4); 7,29 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2' ); 7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3'); 8,32 (s, 1H CH=N-OC=OSC2Hs )
Příprava výchozí sloučeniny
Stupeň A
lg 4- [3, 3-dimethoxy-5a-hydroxy-17 (S) -spiroepoxyestr-9-θη-ΙΙβ-yl]benzaldehyd-l-ethylenketalu se suspenduje v 50 ml ethylenglykolu a 2,5 hodiny míchá s 1 g,azidu sodného při 100 °C. Ochlazený roztok se vmíchá do vody, sraženina se odsaje, neutrálně promyje a vysuší. Získá se 870 mg 4-[17a-azidomethyl-3,3-dimethoxy-5a, 17p-dihydroxyestr-9-en-lip-yl]benzaldehyd-l-ethylenketalu jako světlohnědé pěny, která se použije přímo v dalším stupni.
H-NMR [CDC13; TMS]: 0,47 (s, 3H, H-18); 1,87 (s, 1H,
OH); 3,21 \a, 3,23 (2s, po 3H, OCH3) ; 3,22 .a 3,54 (2d,
2H, J = 10,8 Hz, CH2N3) ; 4,0-4,16 (2m, 4 H, ethylěmketal); 4,29 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla); 4,68 {s, 1H OH) ; 5,76 (s, 1H, CH-ketál); 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2'); ί 7,38 (d, 2 H, J = 8,4 Hz, H-3'). i
Stupeň B
650 mg 4-[17a-azidomethyl-3,3-dimethoxy-5a, 17P-dihydroxyestr-9-en-llp-yl]benzaldehyd-l-ethylenketalu zreaguje v 12 ml acetonu a 1,2 ml vody se 155 mg p-toluensulfonové kyseliny při teplotě místnosti. Po 2 hodinách se směs neutralizuje vodným roztokem amoniaku, přičemž vypadne sraženina, která se odsaje a vysuší. Rekrystalizace.4-[17aazidomethyl-17p-hydroxy-3-oxoestr-4,9-dien-ll(3-yl] benzaldehydu se uskuteční z acetonu.
T.t.: 197 až 205 °C (aceton);
aD = + 156 ° (CHC13) ;
IR (KBr) [cm’1] : 1648 (C=C-C=C-C=O) ; 1712 (CHO), 2100 (N3) ; ·. UV [MeOH] : 203 ňnT, ε'= 21 143,' log ε = 4,32; λ^-263 nm, ε = .8338, log ε = 4,26; 299 nm, ε = 20 712, log ε = 4,32;
H-NMR: [CDC13; TMS] (8, ppm): 0,53 (s, 3H/*H-Yéj ; oV’ (s, 1H, OH); 3,31 ja. 3,60 <2d, 2H, J = 12,3 Hz, ~17o7 CH2N3);.4,48 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla) 5,81 (s, lH, H4); 7,37 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H -2'); 7,82 (d,’ 2H, J = 8,4 Hz, H -3') ; 9,98 (s, 1H CHO) .
Stupeň C
495 mg 4-[17a-azidomethyl-17p-hydroxy-3-oxoest.ra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehydu reaguje 3 hodiny při teplotě místnosti v 5 ml pyridinu s 80 mg hydrochloridu hydroxylaminu. Směs se vleje do ledové vody a odsaje se bezbarvá sraženina, která se vysuší a vyčistí chromatografií. Získá se
380 mg 4-[17a-azidomethyl-17p-hydroxy-3-oxoestra-4,9-dien!
-Ιΐβ-yl]benzaldehyd(E)-oximu.
T.t.: 145 až 151 a 193 až 200 °C (methylterc-butylether); aD = + 212 0 (CHC13);
IR (KBr) [cm'1] : 1643, 1657 (C=C-C=C-C=O) ; 2099 (N3) ;
UV [MeOH] : 265 nm, ε = 21 765, loge = 4,34, 299 nm, ε = 22 520, log ε = 4,35;
^-NMR: [DMSO; TMS] (δ, ppm): 0,43 (s, 3H, H-18) ; 2,04 (S, 1H, OH); 3,09 .a; 3,40 (2d, 2H, J = 12,0 Hz, 17aCH2N3); 4,40 (d, 1H, J = 6,2 Hz, H-lla); 4,74 (s, 1H, OH); 5,68 (s, 1H, H-4); 7,24 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H -2) ;
•a: 7,51 (d, 2H, J=8,l Hz, H-3'); 8,10 (s, 1H, CH=NOH);
11,16 (2,ΙΗ,ΟΗ).
Příklad 6
4-[17p-Hydroxy-17a-(chlormethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip~yl] benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim
T.t.: 164 až 169 °C (aceton/methylterc-butylether);
| • • | • • · • | • ·· • · · 9 9 | 9 9 | 99 ·' 9 | 9 9 9 |
| • | • | 9 9 | 9 | • | 9 |
| * · · | 999 99 | • 9 | 9 |
aD = + 222° (CHC13) ;
IR :y KBr [cm'1] : 1595 ( fenyl ) , 1643 (C=C-C=C-C=O) , 1740 (~OC=OSEt); _ _ .
UV [MeOH]: Imax 273 nm; ε = 30 950, log ε = 4,49, kmax =
288 nm, ε = 28 140, log ε = 4,45. i
| H-NMR- [CDCI3; TMS] | 0,59 | (s, 3H, H-18); 1,37 (t, 3H | » J |
| = 7,5 Hz, SCH2CH3) ; | 2, | 95 (q, 2H, J = 4,5 a 15 | Hz, |
| SCH2CH3) ; 3,65, 3,84 | (2d | , 2H, J = 10,8 Hz ÁáV ii,i | Hz, |
| CH2O) ; 4,43 (d, 1H, | J = | 7,2 Hz, H-lla) ; 5,80 (s, 1H<, | H- |
| 4); 7,27 (d, 2H, J = | 8,1 | Hz, H-2'); 7,64 (d, 2 H, J = | 8,4 |
Hz, H-3'); 8,32 (s, 1H, CH=NOCOSEt); Příklad 7
4-[17p-Hydroxy-17a-(kyanomethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim
Výtěžek; 75 %
T.t.: 178 až 181 °C (aceton/methylterc-butylether); aD = + 222 ° (CHC13) ;
IR v' KBr [cm'1] : 1595, 1637 (R-CO-R, Ph» >C-N ) 1736 (-S-CO-O-); 2247 (-CH2-CN)
UV [MeOH] : 273 nm; ε = 31310, log ε = 4,50, λΒ3Χ =
288 nm, ε = 28560, log ε = 4,55.
^-NMR [CDC13; TMS]: 0,57 (s,3H, H-18) 1,36 (t,3H, J
7,5 Hz, -CH2CH3) 2,95 {q, 2H, J = 7,5 Hz, -CH2CH3) 4,48 (d, 1H, J = 6,7 Hz, H-ll) 5,80 (s, 1H, H-4) 7,27 (d, 2H, J = 8,2 Hz, H-3') 7,64 (d, 2H, J = 8,2 Hz, H-2')
Příklad 8
4-{17p-Hydroxy-17a-[(ethylthiokarbonyloxy) methyl]-3-oxoestra28
-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1- (Ε)-[Ο-(ethylthio)karbonyl]oxim
Výtěžek: 53 %
T.t.: 152 až 156 °C (aceton);
aD = + 166 ° (CHC13) ;
IR jvt KBr [cm1]: 1655 (C=C-C=C-C=O) ; 1691 (-OC=OSEt);
UV [MeOH] : Xmax 273 nm; ε = 31 290, log ε = 4,50, ?,max =
288 nm, ε = 28 490, log ε = 4,45.
^-NMR: [CDC13; TMS] 0,55 (s, 3H, H-18) ; 1,35 Va ! 1,37 (2t, 2x 3H, CH2CH3) ; 2,13 (s, 1H, OH); 2,40 (s, 3H, SCH3) ; 2,87-2,99 (m, 4H, 2x CH2CH3) ; 4,20 .a )4,34 (2d, 2H, J =
10,8 Hz, 17a-CH2OCH3) ; 4,43 (d, 1H, j= 6,9 Hz, H-lla) ;
5,80 (s, 1H, H-4); 7,27 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2'); 7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3'); 8,32 (s, 1H CH=N-OC=OSCH3)
Příprava výchozí sloučeniny
Stupeň A g 4-[3,3-dimethoxy-5a-hydroxy-17 (S)-spiroepoxyestr-9-en-lip-yl]benzaldehyd-l-ethylenketalu se zahřívá v 65 ml methylpyrrolidonu s 22 ml 2N NaOH 5 hodin při 110 °C a potom se vleje do ledové vody. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se neutrálně promyje, vysuší a odpaří za vakua.
Tmavý olej se vyčistí chromatografií. Získá se 1,13 mg 4-[3, 3-dimethoxy-5a,17p-dihydroxy-17a-(hydroxymethyl)estr-9en-llp-yl]benzaldehyd-l-ethylenketalu jako bledožluté pěny, _která se použije přímo v dalším stupni.___________
Sl-NMR [CDC13; TMS] 0,47 (s, 3H, H-18); 2,04 (s, 1H, OH); 3,21 -a] 3,22 (2s, po 3H, OCH3) ; 3,40 ‘.a 3,74 (2d, 2H, J = 10,8 Hz, CH2OH po výměně HD<* /' 4,0-4,15, (2m, 4 H, ethylen (ke t al) ; 4,29 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla); 4,67 (s, ··«· ··« ·«
1H OH) ; 5,76 (s, 1H, CH-ketál) ; 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2'); 7,37 (d, 2 H, J = 8,4 Hz, H-3').
Stupeň B
1,13 g 4-[3,3-dime.thoxy-5d, 17p-dihydroxy-17a-(hydróxymethyl)estr-9-en-lip-yl]benzaldehyd-l-ethylenketalu se rozpustí v 17 ml THF a 4 hodiny při teplotě místnosti míchá s 2,0 ml vody a 260 mg p-toluensulfonové kyseliny. Směs se za vakua zahustí na poloviční objem a roztok se vmíchá do ledové vody. Směs se extrahuje se 2x ethylacetátem, organická fáze se neutrálně promyje, vysuší a za vakua odpaří. Surový produkt se vícekrát překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 308 mg 4-[17p-hydroxy-17a-(hydroxymethyl)-3-oxoestra-4,9dien-lip-yl]benzaldehydu.
T.t.: 211 až 220 °C (ethylacetát);
aD = + 185° (CHCl3) ;
IR v KBr [cm'1]: 1661 (C=C-C=C-C=O), 1693 (CH=O);
| uv | [MeOH] : λ^χ | 264 | nm; ε .= 14 560, log ε = 4.16 | i ^inax — |
| 299 | nm, ε = 16 | 180, | log ε = 4.20. | |
| H-NMR [CDCl3; | TMS] | 0,53 (s, 3H, H-18); 3,4 a | 3,8 (2m, | |
| 2H, | CH2O, 4,65 | d a. | i-4,95 d po přídavku TAI: J | = 12,0 |
| Hz) | ; 4,43 (d, | 1H, J | = 7,2 Hz, H-lla); 5,80 (s, | 1H, H-4); |
7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2'); 7,81 (d, 2 H, J = 8,4 Hz, H-3'); 9,97 (s, 1H, CH=O).
Stupeň C
752 mg 4-[17p-hydroxy-17a-(hydroxymethyl)-3-oxoestra4,9-dien-llp-yl]benzaldehydu reaguje za míchání 40 minut při
9« * 9 9 «9 teplotě místnosti v 8 ml pyridinu pod argonem se 128 mg hydrochloridu hydroxylaminu. Roztok se vleje do ledové vody, sraženina se odsaje, promyje a vysuší. Získá se 690 mg 4-[17p-hydroxy-17a-(hydroxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd(E)-oximu.
T.t.: 198 až 204 °C (ethylacetát/methylterc-butylether);
an = + 237' (MeOH);
IR v/j KBr [cm'1]: 1637, 1650, 1657 (C=C-C=C-C=O) ;
UV [MeOH] : Xmax 264 nm; ε = 20 503, log ε = 4.31, λ„ nm, ε = 20 020, log ε = 4.30;
H-NMR [CDC13; TMS] : 0,53 (s, 3H, H-18); 3,4 a ., 3,8 r (2nt, 2H, CH20, 4,65 d ήΊ. 4,95 d po přídavku TAI: J = 12,0 Hz); 4,43 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla) ; 5,80 (s, 1H, H-4); 7,38 (d, 2H, J = 8;1 Hz, H-2'); 7,81 (d, 2 H, J =
8,4 Hz, H-3'); 9,97 (s, 1H, CH=O).
Příklad 9
4-[17p-Hydroxy-17a-(ethylthiomethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l^ -yl]benzaldehyd-1-(E)-[O-(ethylthio)karbonyl]oxim
Výtěžek: 73 %
T.t.: 138 až 141 °C (aceton/EtOH);
aD = + 184 ° (CHG13) ;
IR V: KBr [cm'1]: 1602 ( fenyl ) , 1646, 1650 (C=C-C=C-C=O)
| UV | [MeOH] : 274 nm ε = | 31 | 420, log ε= |
| nm | ε = 28 750, log ε = 4 | .46; | λ^χ 297 nm |
| log | ε = 4.4 5 ; | ||
| ^H-NMR: [CDC13; TMS]: 0,55 | (s, | 3H, H-18); | |
| 7,2 | Hz, SCH2CH3) ; 1,37 (t, | 3H, | J= 7,2 Hz, |
| iq. | 2H; J= 7,2 Hz .3; J = | 14,7 | Hz, SCH2CH3 |
2,96 (2d, 2H, J = 12,9 Hz, 17a-CH2SC2CH3) ; 2,85 (s, 1H, OH) ; 2,95 (m, 2H, SCH2CH3).; 4,44 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H.288
| • r «· | 4 | • 4 | |||||
| * | • · | • 4 | 4 | « | 9' | 4 | • 4 |
| * | • | 4 4 | 4 | 4 | 4 | ||
| • · | • | • | • | 4 | 4 | 4 | |
| • · | ··> | 4 *4 44 | 4 4 | 44 |
lla); 5,79 (s, 1Η, H-4); 7,27 (d, 2Η, J = 8,4 Hz, H-2'); /7,63 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3) ; 8,32 (s, 1H CH=NOR) .
Příprava východiskové sloučeniny
Stupeň A
1,48 g 4-[3, 3-dimethoxy-5a-hydroxy-17(S)-spiroepoxyestr-9-en-lip-yl]benzaldehyd-l-ethylenketalu se zahřívá s 500 mg thioethanolátu sodného v 15 ml DMSO 2 hodiny za míchání při 80 °C. Směs se vleje do ledové vody, odsaje a neutrálně promyje. Po vysušení se získá 1,47 g 4-[3,3-dimethoxy-5a, 17p-dihydroxy-17a- (ethylthiomethyl) estr-9-βη-ΙΙβyl]benzaldehyd-l-ethylenketalu jako hnědého surového produktu, který se použije přímo v dalším stupni.
Stupeň B
1,47 g 4-[3,3-dimethoxy-5a,17p-dihydroxy-17a-(ethylthiomethyl) estr-9-en-lip-yl] benzaldehyd-l-ethylenketalu reaguje v 15 ml acetonu se 140 mg p-toluensulfonové kyseliny 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se vleje do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, odsaje a neutrálně promyje. Sraženina (1,24 g) se čistí chromatografii. Získá se 640 mg 4- [17oc-ethylthiomethyl-17p-hydroxy-3-oxoestra-4,9-dien-lip~ -yl]benzaldehydu.
T.t.: 180 až 182 °C (aceton);
aD = + 160° (CHC13); · - —
IR V; KBr [cm'1]: 1650, 1656 (C=C-C=C-C=O) , 1697 (CH=O) ;
UV [MeOH] : 264 nm; ε = 20 375, log ε = 4.31, Xmax =
299 nm, ε = 22 810, log ε = 4.36.
H-NMR [CDCl3; TMS] :0,54 (s, 3H, H-18) ; 1,29 (t, 3H,
| SCH | 2CH3) ; | 2,61 (m, 2H, | SCH2CH3) ; 2,88 (s, 1H, | OH); 2,71, |
| ja-? | 2,95. | (2d, 2H, J = | 12,9 Hz; CH2S) ; 4,48 | (d, 1H, J = |
| 7,2 | Hz, H | -lla); 5,80 | (s, 1H, H-4); 7,37 (d, | 2H, J = 8,1 |
| Hz, | H-2) | ; 7,81 (d, 2 | H, J = 8,4 Hz, H-3) ; | 9,98 (s, 1H, |
| CH= | 0) . |
| ···· • • | • ·· • | < *· «· · • · | 9 9 | 99 | |
| 9 9 | • • | ||||
| • · | • | • · | 9 | 9 | • |
| ·« | ··· | *·· 99 | 99 |
Stupeň C
392 mg 4-[17p-hydroxy-17a-ethylthiomethyl-3-oxoestra-4,9-dien-lΙβ-yl]benzaldehydu reaguje 3,5 hodiny při teplotě místnosti v 20 ml pyridinu se 61 mg hydrochloridu hydroxylaminu. Směs se vleje do ledové vody a odsaje se bezfarebná sraženina, promyje neutrálně vodou a vysuší za vakua. 560 mg surového produktu se vyčistí chromatografii a překrystaluje z acetonu. Získá se 335 mg 4-[17p-hydroxy-17a-ethylthiomethyl-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd(E)-oximu.
^T.t. : 132 až 137 °C (aceton) ; aD ~ + 165 0 (CHC13) ;
IRV. KBr [cm’1]: 1649, 1655 (C=C-C=C-C=O) ;
UV [MeOH] : λ-max 264 nm ε = 23 800, log ε= 4.38, kmax 299 nm, ε = 23 045, log ε = 4.36;
XH-NMR: (CDCl3; TMS] : 0,56 (s, 3H, H-18) ; 1,29 (t 3H, J =
7,5 Hz, SCH2CH3) ; 2,61 (m, 2H; SCH2CH3) ; 2,71 2,96 (2d, 2H, J = 12,9 Hz, 17a-CH2SC2CH3) ; 2,90 (s, 1H, OH);
4,42 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla) ; 5,79 (s, 1H, H-4) ; 7,20 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2'); 7,49 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H3'); 7,93 (s, 1H, NOH); 8,10 (s, 1H CH=N) .
Příklad 10 (17R)-4-{3-Oxoestra-4,9-dien-17-spiro-5'-oxazolidin-2'-on-1Ιβ-yl}benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthio)karbony1]oxim
T.t.: 133 až 138 °C a 150 až 158 °C (aceton/ethanol);
aD = + 193 ° (CHCl3) ;
IR.vÍKBr [cm'1]: 1658 (C=C-C=C-C=O), 1719 (C=0) ;
,UV [MeOH] : Xroax 273 nm ε = 26 830, log ε= 4.43, Xmax 298 nm ε = 24 240, log ε = 4.38; V i
^-NMR: [CDClj; TMS]: O,53 (s, 3H, H-18); 1,37 (t, 3H, J . j = 7,5 Hz, SCH2CH3) ; 2,95 (q, 2H; SCH2CH3) ; 3,81(d, 1H, J =·,'
| 11, 7 | Hz, | 17a | -CH2S-); 4,43 (d, 1H, J | = 6,6 Hz, H-lla); |
| 4,52 | (d, | 1H, | J = 11,7 Hz, 17a-CH2S-) | ; 4,54 (S,1H, NH); |
| 5,80 | (s, | 1H, | H-4); 7,28 (d, 2H, J = | 8,4 Hz, H-2'); 7,63 |
| (d, | 4H, | J = | 8,4 Hz, H-3'); 8,32 (s, | 1H CH=N). |
Příprava východiskové sloučeniny
Stupeň A
1,86 g 4-[17a-chlormethyl-17p-hydroxy-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzalděhydu reaguje v 50 ml CH2C12 s 0/76 ml trichloracetylisokyanátu 1 hodinu při teplotě místnosti.
Po přidání vodného roztoku NH4C1 se fáze oddělí. Organická fáze se neutrálně promyje, vysuší a za vakua odpaří. Získá se 4-[17a-chlormethyl-17p-(trichloracetylkarbamoyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd jako pěna, který se extrahuje v methylenchloridu. Roztok se míchá 5 hodin při teplotě místnosti spolu s 10 g oxidu hlinitého (Woelm super I, zásaditý). Potom se přefiltruje, dodatečně extrahuje methylenchloridem a methanolem. Rozpouštědlo se odpaří a hnědá pěna se vyčistí chromatografií na silikagelu. Izoluje se 850 mg (17R)-4-(3-oxoestra-4,9-dien-17-spiro-5'-oxazolidin-2'-οη-ΙΙβ-yl)benzaldehydu.
T.t.: 173 °C, rozklad (methylterc-butylether/aceton/hexan) aD = + 152 ° (CHC13) ;
IR v.'KBr [cm1]: 1603 ( fenyl ) , 1650, 1682 (C=C-C=CC=O), 1701,1721 (C=O);
UV [MeOH] : 262 nm, ε = 18 090, log ε = 4.26, Xroax 297 nm, ε = 20 760, log ε = 4.32; i ^-NMR: [CDC13; TMS] : 0,53 (s, 3H, H-18) ; 3,82 (d, 1H, J = [ 11,7 Hz, 17a-CH,NH-); 4,48 (d, 1H, J = 6,9 Hž, H-lla); !
4,52(d, 1H, J = 11,7 Hz, 17a-CH2NH-); 4,59 (s,lH, NH) ;
5,81 (s, 1H, H-4); 7,39 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2'); 7,82 (d, 4H, J = 8,4 Hz, H-3'); 9,98 (s, 1H CH=O), po přídavku
TAI: .·: 0,56 (s, 3H, H-18); 3,90 (d, 1H, J = 12,3 Hz, 17a-CH2NH-) ; 4,37 (d, 1H-, j'=12,3Hz, 17a-CH2NH-) ; 4,52 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla); 5,83 (s, 1H, H-4); 7,38 (dj 2H, J = 8,1 Hz, H-2'); 7,82 (d, 4H, J = 8,1 Hz, H-3');
9,98 (s, 1H CH=O), 10,45 (široké s, 1 H, NCONHC=OCC13) .
Stupeň B
440 mg (17R)-4-(3-oxoestra-4,9-dien-17-spiro-5' -oxazolidin-2'-οη-ΙΙβ-yl)benzaldehydu reaguje v 10 ml pyridinu se 70 mg hydrochloridu hydroxylaminu při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs se vleje do ledové vody, sraženina se odsaje, vysuší a vyčistí chromatografií. Po překrystalování ze směsi acetonu a methylterc-butyletheru se získá 180 mg (17R)-4-(3-oxoestra-4,9-dien-17-spiro-5' -oxazolidin-2' -οη-ΙΙβ-yl) benzaldehyd-1-(E)-oximu.
T.t.: 181 °C, rozklad (methylterc-butylether/aceton); aD = + 183 ° (DMSO);
IR v! KBr [cm1]: 1614 (.fenylj), 1660, 1694 (C=C-C=C0=0),1729 (C=O);
UV [MeOH] : kroax 264 nm ε = 21 930, log ε= 4.34, 298 nm ε = 21 930, log ε = 4.34;
| hí-NMR: | [DMSO; TMS]: 0,47 | (s, 3H, H-18) | ; 3,97 (d, 1H, J | |
| 10,8 | Hz, | 17a-CH2NH-); 4,46 (d, 1H, J = | 6,3 Hz, H-lla); | |
| 4,58 | (d, | 1H, J = 11,4 Hz, | 17a-CH2NH-) ; | 4,59 (S,1H, NH); |
| 5,69 | (s, | 1H, H-4) ; 6,3 .<£ | t'j. 6,5 (široké | s, NH) ; 7,21 (d, |
| 2H, | J = | 8,1 Hz, H-2'); 7~ | 51 (d, 4H, J = | x 8,4 Hz, H-3').; |
| 8,08 | (s, | 1H CH=N), 11,17 | (s, 1H, OH) . |
Příklad 11
Měření vazebné afinity k receptoru
Vazebná afinita k receptoru se stanovila pomocí kompetitivní vazby specificky se vázajícího 3H-značeného hormonu (indikátor) a testované sloučeniny k receptorům v cytosolu ze zvířecích terčíkových orgánů. Při tom se snažilo o dosažení nasycení receptoru a reakční rovnováhu. Zvolily se následující inkubační podmínky:
Réceptor pro progesteron:
Cytosol dělohy králíka ošetřeného estradiolem, uchovávaný při -30 °C.
Pufr pro homogenizací a inkubaci: pufr TED 20 mM Tris/HCl, pH = 7,4; lmM ethylendiamintetraacetát, 2 mM dithiotreitol) s 250mM sacharózy.
Indikátor: 3H-ORG 2058, 5 nM;
Referenční látka: progesteron
Receptor pro glukokortikoid:
Cytosol týmu krysy s odstráněnými ledvinami;
tymus uchovávaný při -30 °C • · · · · · · · · · • · · · · · · • · » ····· ·· ··· · · · · · ·· ·
Pufr: TED
Indikátor: 3H-dexametazon, 20 nM
Referenční látka: dexametazon
Po inkubaci receptorové frakce, indikátoru a konkurenta během 18 hodin při 0 až 4 °C se uskutečňuje oddělení navázaného a volného steroidu pomocí vmíchání aktivního uhlí/dextranu (1% / 0,1 %) , odstředění a měření 3H-aktivity vázané s receptory v supernatantu.
Z měření v koncentračních řadách se určily IC50 pro referenční látku a pro testovanou sloučeninu se stanovila relativní molární vazebná afinita jako podíl obou hodnot (x 100 %) .
Příklad 12
Zabránění časné graviditě krys
Samičky krysy s hmotností 180 až 200 g byly oplodněny v stadiu proestru. Při důkaze spermií ve vaginální oblasti následující den se tento den označil jako den 1 gravidity (d = 1). Ošetřování krys testovanými látkami nebo vehikulem se uskutečňuje pomocí 0,2 ml směsi benzoylbenzoát/ricinový olej (1+4 v/v) subkutánně odo dne 5 do dne 7 (d5 - d7), autopsie se uskutečňuje bezbolestně v den d 9. Zrohovatělé dělohy se preparují a zkoumají na intaktní nebo poškozená místa nidace Početnost úplně zabráněné gravidity v jednotlivých skupinách vyplývá z tabulky 2.
Příklad 13
Zabránění pozdní graviditě u gravidních morčat • · · ·
Gravidní morčata se ošetřují ve dnech 43 až 44 testovanými látkami. Pokusným zvířatům se testovaná látka subkutánně injikuje v olejovém roztoku (0,2 až 2,0 ml benzylbenzoát/ricínový olej 1+4 v/v) jednou za den ve dnech 43 a 44. Kontrolní zvířata se ošetřují vehikulem. Gravidita zvířat se sledovala do dne 50, pozorovalo a registrovalo se zejména vypuzení plodu a placenty.
Příklad 14
Antiluteolyzační test/Test zabránění ovulaci u cyklických morčat
Tento test je založen na tom, že progesteron na konci cyklu stimuluje děložní sekreci prostaglandinu. Potlačování této funkce vede u morčete k perzistenci žlutého tělíska (antiluteolýze). /
Antagonisty receptorů pro progesteron s částečně agonistickou aktivitou nejsou v tomto testu vůbec antiluteolyticky účinné nebo málo (viz RU 486). Progesteronagonistická aktivita se může v tomto pokusném modelu rovněž dokázat jednak pomocí antiovulační aktivity a jednak však pomocí důkazu typických progesteronových účinků v pohlavním traktu. Tento test umožňuje tedy z hlediska terapie relevantní typizaci antagonistů progesteronu jako S&čisté nebo ílagonistické látky.
Morčata se ošetřují ode dne 10 do dne 17 cyklu testovanou látkou. V den 10 před terapií látkou a následující den až do autopsie se v séru určují koncentrace progesteronu (Elger, W., W., Neef, G., Beier, S., Fáhnrich, M., Grundel, M. et al.
«·· ······ ·· ♦·· ·»· ·· ·· ··« in Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, (eds.) Puri, C. P. and Van Look, P. F. H. (1994) 303-328).
Příklad 15
McPhailův test na nedospělých samičkách králíka
Endometrium pohlavně nedospělých králíků reaguje na gestageny typickou histologickou změnou. Ta je základem McPhailova testu. Ten se použil k přezkoušení, zda látky, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mají vlastnosti podobné progesteronu. Kromě toho se při simultánním léčení maximální transformující dávkou progesteronu zkoumal antagonistický částečný účinek těchto látek. Účinek v McPhailově testu se zaznamenával pomocí. SŠMcPhai 1 Scores 1 až 4, přičemž „score (značka) 4 odpovídá maximální transformaci.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. S-Substituované thioestery. lip-benzaldoxim-estra-4,9-dienuhličité kyseliny obecného vzorce I ve kterémR1 znamená alkylový zbytek s 1 až 10 atomy uhlíku, arylový zbytek se 6 až 10 atomy uhlíku nebo alkylarylový nebo arylalkylový zbytek se 7 až 10 atomy uhlíku,R2 znamená alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom vodíku,R3 znamená hydroxyskupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, O-arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, O-aralkylovou nebo O-alkylarylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, zbytek -OCOR5, -OČONHR5 nebo -OCOOR5, přičemžR5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylový nebo alkylarylový zbytek se 7 až 10 atomy uhlíku,R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylový nebo alkylarylový zbytek se 7 až 10 atomy uhlíku, znamená zbytek -(ΟΗ2)ηΟΗ2Υ, přičemž n je 0, 1 nebo 2,Y znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu nebo thiokyanatoskupinu nebo zbytek -0R6, -SR6, -(CO)SR6 nebo -(CO)OR6, přičemžR6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylový nebo alkylarylový zbytek se 7 až 10 atomy uhlíku nebo zbytek -COR5, přičemž R5 má výše uvedený význam, představuje zbytek -OR5 nebo -OCOR5, přičemž R5 má výše uvedený význam, znamená zbytek - (CH2)m-CH=CH (CH2)p-R6, přičemž m je 0, 1, 2 nebo 3, p je 0, 1 nebo 2 aR6 má výše uvedený význam nebo představuje zbytek -OR5 nebo -OCOR5, přičemž R5 má výše uvedený význam, představuje zbytek - (CH2) OC=CR7, přičemž o je 0, 1 nebo 2 aR7 znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylový nebo ··♦· alkylarylový zbytek se 7 až 10 atomy uhlíku nebo zbytek -OR5, přičemž R5 má výše uvedený význam, nebo znamená zbytek -OCOR5, přičemž R5 má výše uvedený význam, nebo představuje zbytek -CH2OR5, přičemž R5 má výše uvedený význam, nebo znamená zbytek -C=CCH2OH, nebo R3 a R4 spolu tvoří libovolně substituovaný pěti- nebo šestičlenný kruh s alespoň jedním atomem uhlíku a 0 až 4 heteroatomy zvolenými ze souboru zahrnujícího kyslík, síru, selen, telur, dusík, fosfor, křemík a germanium, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Sloučeniny podle nároku.1, vyznačuj ící se t i m , že R1 je alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 3. Sloučeniny podle alespoň jednoho nároků, vyznačující se t methylová nebo ethylová skupina.z předcházejících i m , že R2 je
- 4. Sloučeniny podle alespoň jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že R3 představuje hydroxyskupinu.
- 5. Sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že R3 představuje O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.• · · · 9 9 · 9 9 99 · · * · · 9' 9 9? 9 ·9 9 9 · 9 · 9 · • 9 «ι 9 9 9 9 9 99 9 ♦·» 9·.· 9 ♦· 9 9 9'9
- 6. Sloučeniny podle alespoň jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, žeR4 znamená zbytek -0R5 nebo -OCOR5, přičemž R5 znamená alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 7. Sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, žeR4 znamená zbytek - (CH2) m-CH=CH (CH2) P-R6, přičemž m je 1 a p je 1 aR6 je alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina -OR5 nebo -OCOR5, přičemžR5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 8. Sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5, vyznačující s e t i m , žeR4 znamená zbytek - (CH2) m-CH=CH (CH2) P-R6, přičemž m je 0 a p je 1 aR6 je skupina -OR5 nebo -OCOR5, přičemžR5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 9. Sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, žeR4 je zbytek - <CH2) OC=CR7, přičemž o je 1 aR7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek -OCOR5 nebo zbytek -CH2OR5, přičemžR5 představuje alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom vodíku.
- 10. Sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, žeR4 znamená zbytek -(CH2)nCH2Y, přičemž n je O nebo 1,Y znamená atom F, Cl, Br nebo I, kyanoskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu nebo thiokyanatoskupinu nebo zbytek -0R6 nebo -SR6, - (CO) SR6 nebo -(CO)OR6, pricemz ,6R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
- 11. Sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že R3 a R4 spolu tvoří libovolně substituovaný pěti- nebo šestičlenný kruh s alespoň jedním atomem uhlíku a 0 až 4 heteroatomy, přičemž heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík.
- 12. Sloučeniny podle nároku 11, vyznačuj ící se tím, že je vytvořen pětičlenný kruh, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy.
- 13. Sloučeniny podle nároku 12, vyznačuj ící se t í m , že kruh představuje heterocyklus vybraný ze souboru zahrnujícího oxazolidinon, oxazolinon, thiazolidinon, thiazolinon, imidazolidinon, imidazolinon, 1,3-dioxolanon,1,3-dioxolenon, 1,3-oxathiolanon, 1,3-oxathiolenon, pyrrolidinon, pyrrolinon, oxazolidinthion, oxazolinthion, thiazolidinthion, thiazolinthion, imidazolidinthion, imidazolinthion, dioxolanthion, pyrrolidinthion a pyrrolinthion.
- 14. Sloučeniny podle nároku 13, vyznačuj ící ···· · v ·» ·· « · · · · · · · « · • · · · · · » • · ♦. · ·> · · · ·· ·♦· ·*« ·· ·· · se t í m , že pětičlenným kruhem je oxazolidin-2-on nebo oxazolidin-2-thion.
- 15. Sloučeniny podle nároku 1, a to4-[17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(methylthio)karbonyl]oxim,4- [17p-hydroxy-17ot- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4, 9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(methylthio)karbonyl]oxim,4- [17p-methoxy-17ec- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4, 9-άϊβη-11β-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0- (ethylthio)karbonyl]oxim,4-[17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(Z)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim,4-[17p-methoxy-17a-(ethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim,4-[17p-hydroxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(n-propylthio)karbonyl]oxim,4- [17p-methoxy-17ct- (n-propoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-llp -yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(methylthio)karbonyl]oxim,.4-[17p-hydroxy-17a-(isopropoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-Ιΐβ-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim,4-[17β-hydroxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-ά1βη-11β-yl]benzaldehyd-1-(E)-[O-(ethylthio)karbonyl]oxim, • ·»♦4-[17p-hydroxy-17a-Z-(3-hydroxypropenyl)-3-oxoestra-4,9-dien -Ιΐβ-yl]benzaldehyd-1-(E)-[O-(methylthio)karbonyl]oxim,4- [17p-hydroxy-17oc-E- (3-hydroxypropenyl) -3-oxoestra-4, 9-dien -Ιΐβ-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(methylthio)karbonyl]oxim,4-[17p-methoxy-17a-(3-hydroxy-l-propinyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim,4- [17p-hydroxy-17oc- (azidomethyi) -3-oxoestra-4,9-dien-Ιΐβ-yl] benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim,4-[17p-hydroxy-17a-(chlormethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-Ιΐβ-yl] benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim,4-[17P-ethoxy-17a-(chlormethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-Ιΐβ-yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(methylthio)karbonyl]oxim,4-[173~hydroxy-17a-(kyanomethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl] benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim,4-[17p-hydroxy-17a-(ethylthiomethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip -yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim,4- [17p-hydroxy-17cc- (ethylthiomethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-lip -yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(methylthio)karbonyl]oxim,4- [17p-ethoxy-17oc- (methylthiomethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-llp -yl]benzaldehyd-1-(E)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim,4- [173-hydroxy-17ct- [ (ethylthiokarbonyl)methyl] -3-oxoestra.4
99·· • » 9 • · • V 9· 9 9· · « * 9 9 99 « 9 9 9 • » • 9 t 9 fc 9 • · ·· · • · 9 « 9 99 -4,9-dien-lip-yl] benzaldehyd-1- (E) - [O- (ethylthio) karbonyl] oxim, ' ' . . . · i4- [17p-hydroxy-17a- (aminomethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl] benzaldehyd-1-(E) - [0-(ethylthio) karbonyl] oxim a (17R) -4-{ 3-oxoestra-4,9-dien-17-spiro-5' -oxazolidin-2' -on-lip-yl}benzaldehyd-l- (E) - [0- (ethylthio) karbonyl] oxim. - 16. Způsob výroby S-substituovaných thioesterů lip-benzaldoxim-estra-4,9-dienuhličité kyseliny obecného vzorce I kde R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, vyzná čující se tím,že o sobě známým způsobem sloučenina obecného vzorce IIO (II)
• « w · • • • · fc « • fc 9 9 • · • · « »· fc • · • • • • · « • · • • i • « * · · fc« · 9 * • · kde R2, R3 a R4 mají stejný význam jako R2, R3 a R4 ve vzorci I, reaguje v rozpouštědle s derivátem mravenčí kyseliny vzorce IIINuc-(CO)-SR1 (III) kdeR1 má význam uvedený v nároku 1 a Nuc znamená nukleofil, a převádí se na sloučeninu obecného vzorce I. - 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo používá terciární amin a reakce se uskutečňuje při teplotě 20 °C až 80 °C.
- 18. Způsob podle nároku 17, v y z na čuj ící se t i m , že se reakce uskutečňuje s thioestery chlormravenčí kyseliny v pyridinu nebo triethylaminu při teplotě 20 °C až 40 °C.
- 19. Farmaceutické kompozice, vyznačuj ící se t i m , že obsahují alespoň jednu sloučeninu podle jednoho z nároků 1 až 15.
- 20. Použití sloučenin podle -jednoho z nároků 1 až 15 k léčení endometriózy, myomatózy dělohy, dysmenorey a premenstruačního syndromu, k indukci reverzibilní amenorey bez estrogenového deficitu a k hormonální substituční terapii (Hormone Replacement Therapy HRT), popřípadě v kombinaci s estrogeny.
- 21. Použití sloučenin podle jednoho z nároků 1 až 15 pro výrobu antikoncepčních prostředků.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19809845A DE19809845A1 (de) | 1998-03-03 | 1998-03-03 | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003125A3 true CZ20003125A3 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=7860080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003125A CZ20003125A3 (cs) | 1998-03-03 | 1999-02-10 | S-Substituované thioestery llß-benzaldoxim-estra-4,9-dienuhličité kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6365582B1 (cs) |
| EP (1) | EP1060187B1 (cs) |
| JP (1) | JP3796405B2 (cs) |
| KR (1) | KR100488823B1 (cs) |
| CN (1) | CN1208341C (cs) |
| AT (1) | ATE237627T1 (cs) |
| AU (1) | AU749163B2 (cs) |
| BG (1) | BG64735B1 (cs) |
| BR (1) | BR9908458A (cs) |
| CA (1) | CA2322471C (cs) |
| CZ (1) | CZ20003125A3 (cs) |
| DE (2) | DE19809845A1 (cs) |
| DK (1) | DK1060187T3 (cs) |
| EA (1) | EA002766B1 (cs) |
| EE (1) | EE04242B1 (cs) |
| ES (1) | ES2197634T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0100962A3 (cs) |
| ID (1) | ID26972A (cs) |
| IL (1) | IL137851A (cs) |
| IS (1) | IS5579A (cs) |
| NO (1) | NO316977B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ506048A (cs) |
| PL (1) | PL193687B1 (cs) |
| PT (1) | PT1060187E (cs) |
| SK (1) | SK284177B6 (cs) |
| TR (1) | TR200002506T2 (cs) |
| UA (1) | UA59437C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999045023A1 (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19906152B4 (de) | 1999-02-10 | 2005-02-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme |
| PT1229906E (pt) * | 1999-08-31 | 2008-01-18 | Bayer Schering Pharma Ag | Mesoprogestinas para o tratamento e prevenção de distúrbios ginecológicos hormonodependentes benignos |
| RO122180B1 (ro) * | 1999-08-31 | 2009-02-27 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Utilizarea mezoprogestinelor în terapia de substituţie hormonală |
| US7629334B1 (en) * | 1999-08-31 | 2009-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) |
| US8193252B1 (en) | 1999-08-31 | 2012-06-05 | Bayer Pharma AG | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) for the treatment and prevention of benign hormone dependent gynecological disorders |
| SI20853A (sl) * | 1999-08-31 | 2002-10-31 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Mezoprogestini (modulatorji receptorja progesterona) kot sestavina ženskih kontraceptivov |
| EP1285927A3 (de) * | 2001-08-16 | 2005-06-29 | Schering Aktiengesellschaft | Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems |
| DE10221034A1 (de) * | 2002-05-03 | 2003-11-20 | Schering Ag | 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE10236405A1 (de) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie |
| JP2005539016A (ja) * | 2002-08-02 | 2005-12-22 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 女性用受胎調節及びホルモン置換療法のための高められた抗ゴナドトロピン活性を有するプロゲステロン受容体モジュレーター |
| DE102005059222B4 (de) * | 2005-12-08 | 2007-10-11 | Bayer Schering Pharma Ag | 11ß-Benzaldoximderivate von D-Homoestra-4,9-dien-3-onen |
| HUE036870T2 (hu) | 2006-10-24 | 2018-08-28 | Repros Therapeutics Inc | Az endometriális proliferáció elnyomására szolgáló készítmények és módszerek |
| JP5583976B2 (ja) * | 2007-03-07 | 2014-09-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 選択的プロゲステロン受容体モジュレーターとしてのステロイド誘導体 |
| TWI539953B (zh) | 2008-04-28 | 2016-07-01 | 瑞波若斯治療學公司 | 用於治療乳癌之組成物和方法 |
| DE102009034525A1 (de) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| US20130018027A1 (en) | 2010-03-22 | 2013-01-17 | Repros Therapeutics Inc. | Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins |
| EP2664325A1 (en) * | 2012-05-16 | 2013-11-20 | PregLem S.A. | Methods for preventing or treating androgen mediated diseases |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4039677A (en) * | 1976-03-01 | 1977-08-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel 1-phenethylimidazoles |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| DE3504421A1 (de) * | 1985-02-07 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332284C2 (de) * | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5576310A (en) * | 1994-09-20 | 1996-11-19 | Jenapharm Gmbh | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds |
| NZ295365A (en) | 1994-10-24 | 1999-07-29 | Schering Ag | Competitive progesterone antagonists for regulating female fertility as required |
| ZA9510926B (en) | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| CA2214779A1 (en) | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Use of nitric oxide donor and/or substrate for inducing cervical dilation |
-
1998
- 1998-03-03 DE DE19809845A patent/DE19809845A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-10 CZ CZ20003125A patent/CZ20003125A3/cs unknown
- 1999-02-10 WO PCT/DE1999/000408 patent/WO1999045023A1/de not_active Ceased
- 1999-02-10 PL PL99342449A patent/PL193687B1/pl unknown
- 1999-02-10 KR KR10-2000-7009712A patent/KR100488823B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 EE EEP200000500A patent/EE04242B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 CA CA002322471A patent/CA2322471C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 AT AT99915475T patent/ATE237627T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 DK DK99915475T patent/DK1060187T3/da active
- 1999-02-10 PT PT99915475T patent/PT1060187E/pt unknown
- 1999-02-10 SK SK1305-2000A patent/SK284177B6/sk unknown
- 1999-02-10 CN CNB998036080A patent/CN1208341C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 JP JP2000534565A patent/JP3796405B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 EA EA200000896A patent/EA002766B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 AU AU34067/99A patent/AU749163B2/en not_active Ceased
- 1999-02-10 US US09/622,803 patent/US6365582B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 BR BR9908458-9A patent/BR9908458A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-10 DE DE59905075T patent/DE59905075D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 IL IL13785199A patent/IL137851A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 NZ NZ506048A patent/NZ506048A/en unknown
- 1999-02-10 ES ES99915475T patent/ES2197634T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 HU HU0100962A patent/HUP0100962A3/hu unknown
- 1999-02-10 ID IDW20001706A patent/ID26972A/id unknown
- 1999-02-10 EP EP99915475A patent/EP1060187B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 TR TR2000/02506T patent/TR200002506T2/xx unknown
- 1999-10-02 UA UA2000105635A patent/UA59437C2/uk unknown
-
2000
- 2000-07-28 IS IS5579A patent/IS5579A/is unknown
- 2000-08-28 BG BG104712A patent/BG64735B1/bg unknown
- 2000-09-01 NO NO20004362A patent/NO316977B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2753562B2 (ja) | 新規な１１−ベンズアルドキシム−エストラ−ジエン誘導体とその製造方法、及びその化合物を含有する医薬製剤 | |
| CZ20003125A3 (cs) | S-Substituované thioestery llß-benzaldoxim-estra-4,9-dienuhličité kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| RU2130944C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ β БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| US5576310A (en) | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds | |
| US7550451B2 (en) | Progesterone receptor modulators with increased antigonadotropic activity for female birth control and hormone replacement therapy | |
| ES2273061T3 (es) | Agentes moduladores de receptores de progesterona con actividad antigonadotropa elevada para el control de fertilidad femenina y para la terapia por reemplazo hormonal. | |
| RU2137777C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| MXPA00007612A (en) | S-SUBSTITUTED 11&bgr;-BENZALDOXIME-ESTRA-4,9-DIENE-CARBONIC ACID THIOLESTERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| SK19492000A3 (sk) | 17-halognovan 19-nor steroidy, spsob ich prpravy a medziprodukty, ich pouitie a farmaceutick prostriedky, ktor ich obsahuj | |
| HK1036071A (en) | S-SUBSTITUTED 11β-BENZALDOXIME-ESTRA-4,9-DIENE-CARBONIC ACID THIOLESTERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS |