CZ12997A3 - Pyrido-annelated and thienyl- and furanyl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
Pyrido-annelated and thienyl- and furanyl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ12997A3 CZ12997A3 CZ97129A CZ12997A CZ12997A3 CZ 12997 A3 CZ12997 A3 CZ 12997A3 CZ 97129 A CZ97129 A CZ 97129A CZ 12997 A CZ12997 A CZ 12997A CZ 12997 A3 CZ12997 A3 CZ 12997A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- straight
- branched alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- IXQKBCYJKWGTRR-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class O=C1OCCN1C1=CC=CO1 IXQKBCYJKWGTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- -1 pyrido-furanyl Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 68
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 33
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 7
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N cyanogen fluoride Chemical group FC#N CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical group O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- MVCPDOUDYOUTKS-UHFFFAOYSA-N propanedithioic acid Chemical compound CCC(S)=S MVCPDOUDYOUTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N thioisocyanate group Chemical group S(N=C=O)N=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 5
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N (1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl)methanamine Chemical compound NCC1(C)CCCC2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CCC21 JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N (z)-1-chloroprop-1-ene;(z)-1,2-dichloroethene Chemical group C\C=C/Cl.Cl\C=C/Cl UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- YSBNBAYNISAUIT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C(Cl)=N1 YSBNBAYNISAUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- HLASGKVMKXIMSD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CNC(=S)C(C#N)=C1 HLASGKVMKXIMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRIDOOQKXUNRHP-UHFFFAOYSA-N 6-methylthieno[2,3-b]pyridine-2-carbonyl azide Chemical compound CC1=CC=C2C=C(C(=O)N=[N+]=[N-])SC2=N1 HRIDOOQKXUNRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYGVARGSALMHFO-UHFFFAOYSA-N 6-methylthieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C2C=C(C(O)=O)SC2=N1 DYGVARGSALMHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- NMMIHXMBOZYNET-UHFFFAOYSA-N Methyl picolinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=N1 NMMIHXMBOZYNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC[C@H]1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLQOALGKMKUSBF-UHFFFAOYSA-N [amino(diphenyl)silyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 GLQOALGKMKUSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWEODDNEILASPY-UHFFFAOYSA-N butyl n-(6-methylthieno[2,3-b]pyridin-2-yl)carbamate Chemical compound C1=C(C)N=C2SC(NC(=O)OCCCC)=CC2=C1 DWEODDNEILASPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001731 carboxylic acid azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUECEJODZFILJL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-phenyl-1,2-oxazole-3-sulfonate Chemical compound O1N=C(S(=O)(=O)OCC)C=C1C1=CC=CC=C1 VUECEJODZFILJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCOPWUJJPSTRIZ-UHFFFAOYSA-N ethyl ethanedithioate Chemical compound CCSC(C)=S KCOPWUJJPSTRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YWOCJYAVEPBMRN-UHFFFAOYSA-N lithium silylazanide Chemical class [Li+].[SiH3][NH-] YWOCJYAVEPBMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMMFNSAWWIYSJL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-6-methylthieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound CC1=CC=C2C(N)=C(C(=O)OC)SC2=N1 HMMFNSAWWIYSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLCSCTBLTZRNTF-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methylthieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C)N=C2SC(C(=O)OC)=CC2=C1 VLCSCTBLTZRNTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035040 seed growth Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká pyrido annelovaných thienyl- a furanyl-oxazolidinonů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv, obzvláště jako antibakteriálních léčiv.
Dosavadní stav techniky
N-aryloxazolidinony s antibakteriálními účinky jsou například známé z publikace EP 311 090 a US 4 705 799 . Kromě toho jsou známé 3-(N-substituované)-fenyl-5-p-amidomethyloxazolidin-2-ony z EP 609 905 Al.
Dále jsou v PCT-A-93 08 179 popsány deriváty oxazolidinonu s inhibičním účinkem na monoaminoxidasu a v EP 645 376 s účinkem jako antagonisty adhesních receptorů.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou pyrido-annelované thienyl- a furanyl-oxazolidinony obecného vzorce I
y-
(I)
R1 ve
A kterém značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu SO2 ,
E, G a L jsou stejné nebo různé a alespoň jeden z těchto substituentů značí dusíkový atom a ostatní v 9 značí zbytek vzorce -CR , přičemž
R značí vodíkový atom, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy, atom halogenu nebo skupinu vzorcem -NR^R.^ , -CG-NR^R^ *
-NR7-CO-R8 nebo -S(O)aR9 , přičemž
R8, r4, t r6, p7 a p8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a značí číslo 0, 1 nebo 2 a
R^ značí fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R1 značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR10 , O-SO2R11 nebo -NR12R13 , přičemž
R-'-θ značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu hydroxyskupiny, rH značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a
Ί R β
R a R jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu aminoskupiny, nebo
R 32 nebo R^3 značí skupinu vzorce -CO-R·*·4 ,
-CS-R14’ , P(0)(OR15)(OR16) nebo
-SO2-R17 , přičemž
R14 a R14’ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cykloalkylovou sku4 pinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR^^R^^ ’ přičemž
R38 a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, r!5 a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R1·' značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.
Fyziologicky neškodné soli nových pyrido-annelovaných thienyl- a furanyl-oxazolidinonů mohou být soli těchto látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Jako soli je možno uvést soli s obvyklými basemi, jako jsou například soli s alkalickými kovy, výhodně sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, výhodně vápenaté a hořečnaté soli, nebo amoniové soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například diethylamin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, prokain, dibenzylamin, N-methylmorfolin, dihydroabietylamin, 1-efenamin nebo methylpiperidin.
Jako soli mohou kromě toho fungovat také reakční produkty s alkylhalogenidy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště alkyljodidy s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Ochranné skupiny hydroxyskupin značí v rámci výše uvedené definice všeobecně ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující trimethylsilylovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinu, terč.-butyl-dimethylsilylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, 2-nitrobenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, terč.-butyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, tetrahydropyranýlovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, methoxyethoxymethylovou skupinu, [2-(trimethylsilyl)ethoxy]methylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4-methylbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluorbenzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu nebo 4-methoxybenzoylovou skupinu. Výhodná je acetylová skupina, terč.-butyldimethylsilylová skupina nebo tetrahydropyranýlová skupina.
Ochranné skupiny aminoskupin v rámci předloženého vynálezu jsou obvyklé, v chemií peptídů používané ochranné skupiny aminoskupin.
K těmto patří výhodně benzyloxykarbonylová skupina,
2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, terč.-butoxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, ftaloylová skupina, 2,2,2-trichloreťhoxykarbonylová skupina, fluorenyl-9-methoxykarbonylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, 2-chlor acetylová skupina, 2,2,2-trifluoracetylová skupina, 2,2,2-trichloracetylová skupina, benzoylová skupina, 4-chlorbenΊ zoylová skupina, 4-brombenzoylová skupina, 4-nitrobenzoylová skupina, ftalimidoskupina, isovaleroylová skupina, benzyloxymethylenová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, 2,4-dinitrobenzylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina nebo trifenylmethylová skupina.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak enantiomerů, tak také diastereomerů a jejich směsí, které se mohou pomocí známých způsobů rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti.
Výhodné j sou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu S02 .
D, E, G a L jsou stejné nebo různé a alespoň jeden z těchto substituentů značí dusíkový atom a ostatní značí zbytek vzorce -CR , přičemž
R“ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, atom fluoru, chloru nebo bromu a
R3 značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR10 , 0-S02R1:L nebo -NR12R13 , přičemž
R10
R11 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinou a
R a R jsou stejné nebo různé a značí cyklopropyl vou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, terč.-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo
R 12 nebo R13 značí skupinu vzorce -C0-R14 ,
-CS-R14’ , P(0)(OR15)(OR16) nebo
-so2-r17 , přičemž
R14 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou sku pinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce ’ přičemž r!8 a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo isoxazoylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, r!5 a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu S02 ,
D, E, G a L jsou stejné nebo různé a alespoň jeden z těch to substituentů značí dusíkový atom a ostatní 9 značí zbytek vzorce -CR , přičemž
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo atom fluoru a r! značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR10 , O-SC^R11 nebo -NR12R13 , přičemž
Rl-θ značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, rH značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo toluolylovou skupinou a
Rl2 a R^3 jsou stejné nebo různé a značí cyklopropyl vou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexy lovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou
R 12 nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, terč.-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo nebo R13 značí skupinu vzorce -C0-R14 ,
-CS-R14’ , P(0)(OR15)(OR16) nebo
-so2-r17 , přičemž
R14 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR^R1^ , přičemž r!8 a r!9 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo isoxazoylovou skupinu, furylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, r!5 a R76 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
7
R značí methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné j sou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém je oxazolidinonový zbytek navázán v poloze 2 na pětičlenný heterocyklus.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se (A) nechají reagovat sloučeniny obecných vzorců II nebo
III
ve kterých má A, D, E, G a L výše uvedený význam, s kombinací bromid lithný/(C^Hg)3P(0) a s epoxidy obecného vzorce IV (IV) ve kterém
Q značí acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base, a v případě, že R^ = OH se typickým zmýdelněním esteru nebo typickou reesterifikací uvolní hydroxylová funkce, nebo se (B) nbechaji reagovat sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém má A, D, E, G a L výše uvedený význam a
X značí typickou ochrannou skupinu, výhodně benzylovou skupinu, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, jako je například lithium-alkylen, lithium-N-alkylamid nebo lithium-N-silylalkylamid, výhodně N-butyllithium, s epoxidy obecného vzorce IV , nebo (C) v případě, že = OH , se nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce III odštěpením dusíku v alkoholech na sloučeniny obecného vzorce Va
nh-co2-y (Va) ve kterém má A, D, E, D a L výše uvedený význam a
Y značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně n-butylovou skupinu, a ve druhém kroku se stejně jako je popsáno v odstavci (A) nechá reagovat v inertních rozpouštědlech za přítomnosti base, výhodně lithium-N-alkylamidů nebo lithium-N-silylalkylamidů nebo n-butyllithia s epoxidy obecného vzorce IV nebo se (D) sloučeniny obecného vzorce VI
ve kterém má A, D, E, G a L výše uvedený význam, nechají reagovat buď přímo s kyselinami a diethylesterem kyseliny uhličité, nebo se nejprve vyrobí reakcí sloučenin obecného vzorce VI s kyselinami sloučeniny obecného vzorce VII
OH
ve kterém má A, D, E, G a L výše uvedený význam, a potom se cyklisují za přítomnosti pomocného prostředku v inertních rozpouštědlech, nebo se (E) nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce la
E
I
G
D
(la)
OH ve kterém má A, D, E, G a L výše uvedený význam, reakcí s chloridy kyseliny alkylsulfonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo kyseliny fenylsulfonové v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, na odpovídající sloučeni ny obecného vzorce Ib
O
ve kterém mají A, D, E, G, L a R11 výše uvedený význam, potom se vyrobí reakcí s azidem sodným v inertních rozpouštědlech azidy obecného vzorce lc
Ε'
I
G
Jo (Ic)
Ν, ve kterém má A, D, E, G a L výše uvedený význam, v dalším kroku se reakcí s (Cf-C4~O)3-P nebo PPh3 , výhodně s (CH3O)3P v inertních rozpouštědlech a s kyselinami převedou na aminy obecného vzorce Id
ve kterém má A, D, E, G a L výše uvedený význam, a reakcí s acetanhydridem nebo s jinými acylačními činidly obecného vzorce VIII r20 _ co _ r14 (VIII), ve kterém má R^4 výše uvedený význam a
R značí atom halogenu, výhodně chloru, nebo zbytek
-OCOR14, se v inertních rozpouštědlech vyrobí sloučeniny obecného vzorce Ie
O
ve kterém mají A, D, E, G, L a R^4 výše uvedený význam, a v případě, že R^ = NrI^-CSR^4 se sloučeniny obecného vzorce Id nechají reagovat s ethyldithiokarboxylátem a triethylaminem a v případě, že R^ = NR^^-CS-NR^^R7^ , nechají se reagovat s thioisokyanáty, a v případě S-oxidů se provede oxidace pomocí obvyklých metod, a popřípadě se další substituenty nebo již přítomné funkční skupiny zavedou, popřípadě derivatisují pomocí obvyklých metod, jako je například alkylace, redox reakce, substituční reakce a/nebo zmýdelnění nebo zavedení a odbourání ochranných skupin.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.
▼
Xy loi,
[Β]
1. η-BuLi
3. NH4CI
Ο
OH [C] n-BuOH
CO-N3
Ο
Τ'
ΟΗ
ο
Ν
ΟΗ
C1SO2CH3, NEt3, CH2CI2
----► o°c
NaN3, DMF —-►
70°C oso2ch3
1. ) (MeO)3P, DME, 90’C
2. ) HCl, 90°C
O
Jako rozpouštědla jsou vhodná v závislosti na jednotlivých krocích způsobu běžná rozpouštědla, která se za reakčnich podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jeko je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo terč.-butylmethylether, ketony, jako je například aceton nebo butanon, amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, uhlovodíky, jako je například hexan, benzen, dichlorbenzen, xylen nebo toluen a dále dimethylsulfoxid, acetonitril, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo pyridin, pikolin nebo N-methylpiperidin. Stejně tak je možno použít směsi uvedených rozpouštědel.
Jako base jsou vhodné v závislosti na jednotlivých krocích postupu běžné anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný, organické aminy, jako je například ethyldiisopropylamin, triethylamin, pikolin, pyridiny nebo N-methylpiperidin, amidy, jako je například lithiumdiisopropylamid nebo amid sodný, nebo lithium-N-silylalkylamidy, jako je například lithium-N-(bis)trifenylsilylamid nebo lithiumalkyly, jako je například n-butyllithium.
Base se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na 1 mol sloučenin obecných vzorců II , III, IV a Va .
Všechny reakce se provádějí všeobecně za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Způsob (A) se provádí výhodně v xylenu nebo dichlorbenzenu, popřípadě za přítomnosti triethylaminu, za varu pod zpětným chladičem.
Basí katalysovaná reesterifikace se provádí s některým s výše uvedených alkoholů, výhodně s methylalkoholem, při teplotě v rozmezí -10 °C až 40 °C , výhodně při teplo tě místnosti.
Jako base jsou vhodné všeobecně hydrogenuhličitan sodný, methanolát sodný, hydrazinhydrát, uhličitan draselný nebo uhličitan česný. Výhodný je uhličitan česný.
Způsob (B) se provádí v některém z výše uvedených etherů s lithiumalkylovými sloučeninami nebo s lithium-N-silylamidy, jako je například n-butyllithium, lithiumdiiso propylamid nebo lithium-bis-trimethylsilylamid, výhodně v tetrahydrofuranu a s lithium-bis-trimethylsilylamidem nebo n-butyllithiem, při teplotě v rozmezí -100 °C až 20 °C , výhodně -75 °C až -40 °C .
Pro způsob (C) se hodí pro 1. krok výhodně výše uvedené alkoholy, v případě následující cyklisace tetrahydrofuran .
Jako base pro cyklisaci jsou vhodné především výše uvedené lithium-N-silylalkylsloučeniny nebo n-butyllithium. Obzvláště výhodné je n-butyllithium.
První reakční krok se provádí při teplotě varu odpovídajícího alkoholu, cyklisace se provádí v teplotním rozmezí -70 °C až teplota místnosti.
Cyklisace (D) se provádí za přítomnosti pomocného prostředku a/nebo za přítomnosti kyseliny.
Jako kyseliny jsou vhodné všeobecně anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituované fluorem, chlorem a/nebo bromem, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina trichloroctová nebo kyselina propionová, nebo také sulfonové kyseliny s alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová nebo kyselina toluensulfonová. Obzvláště výhodná je kyselina chlorovodíková.
Kyseliny se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce VI .
Jako pomocná činidla jsou vhodné obvyklé reagencie, jako je fosgen, karbonyldiimidazol, diethylester kyseliny uhličité nebo trichlormethylester kyseliny chlormravenčí. Výhodný je karbonyldiimidazol, diethylester kyseliny uhličité a trichlormethylester kyseliny chlormravenčí.
Jako rozpouštědla jsou vhodné výše uvedené halogenované uhlovodíky, výhodný je methylenchlorid.
Cyklisace se provádějí všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 100 °C , výhodně -20 °C až teplota místnosti.
Acylace (E) se provádí všeobecně v některém z výše uvedených etherů nebo halogenovaných uhlovodíků, výhodně v tetrahydrofuranu nebo methylenchloridu při teplotě v rozmezí
-30 °C až 50 °C , výhodně -10 °C až teplota místnosti.
Redukce se provádí všeobecně pomocí hydridů v inertních rozpouštědlech, nebo pomocí boranů, diboranů nebo jejich komplexních sloučenin.
Redukce se mohou provádět všeobecně vodíkem ve vodě nebo v inertních organických rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, ethery nebo halogenované uhlovodíky, nebo v jejich směsích, za použití katalysátorů, jako je Raney-nikl, palladium, palladium na živočišném uhlí, nebo hydridy nebo borany v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti kataTysátoru.
Výhodně se redukce provádí pomocí hydridů, jako jsou komplexní borhydridy nebo aluminiumhydridy, jakož i pomocí boranů. Obzvláště výhodně se při tom používá natriumborhydrid, lithiumborhydrid, natriumkyanoborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid nebo boran-tetrahydrofuran.
Redukce azidů (E) se provádí pomocí (CH3O)3P a kyseliny chlorovodíkové.
Redukce se provádí všeobecně pří teplotě v rozmezí -50 °C až teplota varu odpovídajícího rozpouštědla, výhodně v rozmezí -20 °C až 90 °C .
Jako rozpouštědla jsou při tom vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčnich podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, nebo ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahyd- 26 rofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether a dále amidy, jako je triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid, nebo kyselina octová. Rovněž tak je možné použít také směsi těchto uvedených rozpouštědel.
Odštěpování ochranných skupin hydroxyskupin se provádí všeobecně pomocí obvyklých metod, například hydrogenolytickým štěpením benzyletheru ve výše uvedených inertních rozpouštědlech za přítomnosti katalysátoru pomocí plynného vodíku.
Odštěpování ochranných skupin aminoskupin se provádí rovněž pomocí obvyklých metod a sice výhodně Boc pomocí kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, Fmoc pomocí piperidinu a Z pomocí HBr/HOAc , nebo hydrogenolysou.
Výhodně se provádějí redox reakce, reduktivní aminace, reesterifikace a halogenisace methylových skupin N-bromsukcinimidem (NBS) nebo N-chlorsukcinimidem (NCS) , což je v následujícím příkladně objasněno.
Jako rozpouštědla pro alkylací jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethyiether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan a ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen a chlorbenzen, nebo dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je dichlormethan, dimethylsulf oxid a dimethylformamid.
Alkylace se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně při teplotě místnosti až 100 °C , za normálního tlaku.
Amidace a sulfonamidace se provádí všeobecně v inertních rozpouštědlech za přítomnosti base a dehydratačního činidla.
Jako rozpouštědla jsou zde vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění.
K těmto patří halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan,
1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 1,2-dichlorethylen a trichlorethylen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, cyklohexan a ropné frakce, nebo dále nitromethan, dimethylformamid, acetonitril nebo tetrahydrofuran. Rovněž tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dichlormethan a tetrahydrofuran .
Jako base pro amidaci a sulfonamidaci jsou vhodné obvyklé basické sloučeniny. K těmto patří především hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid barnatý, hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný, uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát nebo ethanolát sodný a methanolát nebo ethanolát draselný a terč.-butylát draselný, nebo organické aminy, jako je například benzyltrimethylamoniumhydroxid, tetrabutylamoniumhydroxid, pyridin, triethylamin nebo N-methylpiperidin.
Amidace a sulfonamidace se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 25 °C až 40 °C .
Amidace a sulfonamidace se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Při provádění amidace a sulfonamidace se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.
Jako dehydratační reagencie jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid-hydrochlorid, nebo karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol nebo 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, nebo anhydrid kyseliny propanfosforečné, nebo isobutylchlorformát, nebo benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino) -fosfonium-hexafluofosfát, nebo difenylesteramid kyseliny fosfonové, nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti basí, jako je například triethylamin, N-ethylpiperidin nebo 4-dimethylaminopyridin.
Jako base jsou vhodné pro zmýdelnění obvyklé anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, nebo uhli29 čitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Jako rozpouštědlo je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla, obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol a butylalkohol, ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Stejně tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.
Zmýdelnění se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .
Všeobecně se zmýdelnění provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Při provádění zmýdelnění se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídajícího esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.
Esterifikace se provádí všeobecně pomocí odpovídajících alkoholů za přítomnosti kyselin, výhodně kyseliny sírové, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 50 °C až 100 °C a za normálního tlaku.
Sloučeniny obecných vzorců IV a VIII jsou známé, nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou z větší části nové a mohou se vyrobit například výše popsaným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou například vyrobit tak, že se odpovídající aminy nechají reagovat s trichlorethylesterem kyseliny chlormravenčí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v xylenu, při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou vyrobit například tak, že se v případě, že se vychází z odpovídajících karboxylových kyselin, tyto nechají reagovat buď se systémem isobutylester kyseliny chlormravenčí/aceton , azid sodný/voda nebo difenylfosforylazid/tetrahydrofuran nebo s xylenem nebo methylenchloridem za přítomnosti některé z výše uvedených basí, výhodně triethylaminu, při teplotě v rozmezí -10 °C až teplota místnosti.
Sloučeniny obecných vzorců V a Va jsou částečně známé nebo nové a mohou se vyrobit buď odštěpením dusíku z odpovídajících azidů karboxylových kyselin a reakcí s odpovídajícími alkoholy, nebo reakcí odpovídajících aminů s estery kyseliny chlormravenčí, výhodně s benzylesterem kyseliny chlormravenčí, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotě v rozmezí -10 °C až 200 °C , výhodně v rozmezí 0 °C až 150 °C .
Sloučeniny obecného vzorce Ia jsou nové a mohou se například vyrobit způsoby, popsanými v odstavcích (A) , (B) (D) nebo (E) .
Sloučeniny obecných vzorců (Ib) , (Ic) , (Id) a (Ie) jsou nové a mohou se vyrobit pomocí výše uvedených způsobů.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou z větší části známé nebo nové a mohou se vyrobit například tak, že se vychází z volných aminů la a tyto se nechají reagovat buď s acetonidem glycerolaldehydu v methylalkoholu a za přítomnosti systému octan sodný/natriumkyanborhydrid nebo natriumboranátu a methylalkoholu při teplotě v rozmezí -20 °C až 40 °C , výhodně v rozmezí -10 °C až 20 °C a za normálního tlaku.
Minimální inhibiční koncentrace (MIK) se stanovuje postupem řadového zředění na Iso-Sensitest Agaru (Oxoid) . Pro každou testovanou látku se připraví řada agarových ploten, které obsahují účinnou látku ve vždy dvojnásobně naředěné koncentraci. Agarové plotny se zaočkuji multibodovým inokulátorem (Denley) . Pro zaočkování s epoužijí přes noc inkubované kultury původců, které byly předem naředěny tak, aby každý očkovaný bod obsahoval asi 10^ částic, schopných tvorby kolonií. Zaočkované agarové desky se inkubuji při teplotě 37 °C a růst zárodků se odečítá asi po 20 hodinách. Hodnota minimální inhibiční koncentrace (MIK) (gg/ml) udává nejnižší koncentraci účinné látky, při které není prostým okem pozorovatelný žádný růst.
Výsledky zkoušek jsou uvedené v následující tabulce
Tabulka
Hodnoty MIK (μ/ml)
| Př. | Staph. 133 | Staph. 48N | Staph. 25701 | Staph. 9TV | E. coli Neumann | Klcbs. 57 USA | Psdm. Bonn |
| 12 | 2 | 2 | 2 | 2 | >64 | >64 | >64 |
| 13 | 8 | 8 | 8 | 8 | >64 | >64 | >64 |
| 16 | 4 | 4 | 4 | 4 | >64 | >64 | >64 |
| 18 | 4 | 4 | 2 | 2 | >64 | >64 | >64 |
| 19 | 1 | 1 | 1 | 0,25 | >64 | >64 | >64 |
Pro rychle rostoucí mykobakterie bylo stanovení MIK provedeno pomocí Swensonem popsané metody Bouillon-Mikrodilution [viz J. M. Svenson, C. Thornberry, U. A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria, Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth microdilution, Antimicrobial Agents and Chemoterapy Vol. 22, 186-192 (1982)]. Odlišné od toho bylo s 0,1 % objemovými Tweenu smísené medium na basi mozkového-srdečního extraktu.
Použité kmeny mykobakterií byly odebrány ze sbírky DSM (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen, Braunschweig). Inkubují se ve vlhké komoře při teplotě 37 °C .
Hodnoty MIK byly odečítány po 2 až 4 dnech, když se kontrola bez preparátu zakalí vlivem růstu. Hodnota MIK se definuje jako nejnižší koncentrace preparátu, která zcela inhibuje makroskopicky viditelný růst.
V následující tabulce jsou uvedeny zjištěné hodnoty
MIK .
Tabulka
Hodnoty MIK pro Mycobacterium smegmatis
| Kmen | DSM 43061 | DSM 43465 |
| Př. č. | ||
| 13 | 16 | 8 |
| 19 | 32 | 16 |
| Isoniazid | 4 | 1 |
| i Streptomycin | 4 | 4 |
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , Ia , lb , Ic , Id a Ie vykazují při nepatrné toxicitě široké antibakteriální spektrum, specielně proti gram-positivním bakteriím, Haemophilus influenzae, anaerobním zárodkům a proti rychle rostoucím mykobakteriím. Tyto vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek v humánní a veterinární medicíně.
Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vůči bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismům, jako jsou mykoplasmy. Jsou proto obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně, které jsou těmito původci vyvolány.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosných látek obsahují jednu nebo několik sloučenin podle předloženého vynálezu nebo z jedné nebo několika těchto účinných látek podle předloženého vynálezu sestávají. Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby takovýchto farmaceutických prostředků.
Účinná látka nebo účinné látky se mohou vyskytovat popřípadě s jednou nebo více nosnými látkami také v mikroenkapsulované formě.
Terapeuticky účinné sloučeniny by měly být obsažené ve výše uvedených farmaceutických přípravcích výhodně v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, obzvláště asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou kromě sloučenin podle předloženého vynálezu obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také veterinární medicíně jako výhodné pro dosažení požadovaných výsledků, aplikovat účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,5 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu výhodně v množství asi 1 až asi 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 3 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou za účelem rozšíření spektra účinku a pro zvýšení účinku kombinovat také s jinými antibiotiky.
Příklady provedení vynálezu
Směsi, používané jako pohyblivá fáze pro chromatografii
| I | dichlormethan | : methylalkohol |
| II | toluen : ethylaeetát | |
| III | acetonitril : | voda |
| IV v | ethylaeetát petrolether : | ethylaeetát |
Seznam používaných zkratek :
Z benzyioxykarbonyl
Boc terč.-butyloxykarbonyl
DMF dimethylformamid
Ph fenyl
Me methyl
THF tetrahydrofuran
CDI karbonyldiimidazol
DCE dichlorethan
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Methylester kyseliny 3-amino-6-methyl-thieno[2,3-b]pyridin -2-karboxylové
cooch3 g (295 ττπηοΐ) 2-chlor-6-meXhylpyridin-3-karboni-trilu se rozpustí ve 180 ml dimethylsulfoxidu, smísí se s 90 ml (649 mmol) triethylaminu a 28 ml (310 mmol) methylesteru kyseliny merkaptooctové a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 80 °C . Potom se nechá zchladnout na teplotu místnosti, vlije se do ledové vody, odsaje se, zbytek se promyje petroletherem a suší se po dobu 5 hodin v teplovzdušné sušárně při teplotě 60 °C .
Výtěžek : 63 g (96 % teorie) ,
MS: 222 [M\ 100%] ‘H-NMR (Dň-DMSO, TMS): 8,4 (d, J = 9 Hz, IH); 7,83 (d, J = 9 Hz, IH); 7,26 (s, 2H); 3,8 (s, 3H); 2,58 (s, 3H).
Příklad II
Methylester kyseliny 3-amino-5-methyl-thieno{2,3-b]pyridin-karboxylové
37,5 g (250 mmol) 2-merkapto-3-kyano-5-methylpyridinu se rozpustí ve 175 ml dimethylsulfoxidu a smísí se se 76 ml (550 mmol) triethylaminu. K takto získanému roztoku se přikape během 5 minut 22 ml (250 mmol) methylesteru kyseliny chloroctové a míchá se po dobu 5 hodin při teplotě 80 °C . Reakční směs se potom vlije do ledové vody, vypadlá sraženina se odsaje, promyje se diethyletherem a suší se v teplovzdušné sušárně při teplotě 50 °C .
Výtěžek : 53,5 g (96 % teorie)
MS: 222 [M+, 100%] 'H-NMR (DÓ-DMSO): 8,55 (s, IH); 8,35 (s, IH); 7,25 (s, 2H); 3,7 (s, 3H); 2,4 (s, 3H).
Příklad III
Methylester kyseliny 6-methyl-thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylové
H3C
cooch3
209 ml vody se opatrně smísí se 628 ml koncentrované kyseliny sírové, ochladí se na teplotu 0 °C a smísí se se 62 g (279 mmol) sloučeniny z příkladu I . potom se přikape roztok 61,5 g (894 mmol) dusitanu sodného ve 280 ml vody tak, aby vnitřní teplota reakčního roztoku nepřesáhla 5 °C . Po ukončení přídavku se směs míchá ještě jednu hodinu při teplotě 0 °C . Takto získaný reakční roztok se vnese do 1,675 1 50% kyseliny fosforité tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila 7 °C . Po ukončení přídavku se nechá reakční směs míchat po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a nechá se stát přes noc při teplotě 4 °C . Směs se nyní zneutralisuje přídavkem pevného hydrogenuhličitanu sodného (tvorba pěny) a vysrážená pevná látka se odsaje. Zbytek se rozmíchá po dobu 10 minut ve 21 acetonu, odsaje se a suší de v horkovzdušné sušárně při teplotě 50 °C .
Výtěžek : 24,3 g (42 % teorie) ,
MS: 207 [M+, 90%] 1 H-NMR (D6-DMSO, TMS): 8,3 (d, J = 9 Hz, IH); 8,15 (s, IH); 7,4 (d, J = 9 Hz, IH); 3,9 (d, 3H); 2,63 (s, 3H).
Příklad IV
Kyselina 6-methyl-thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylová
g (111 mmol) sloučeniny z příkladu III se rozpustí v 660 ml ethylalkoholu, smísí se s 93,5 g (1,66 mol) hydroxidu draselného a vaří se po dobu 30 minut pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se vytvořená sraženina odsaje a promyje se dobře ethylalkoholem. Sraženina se rozpustí ve vodě a okyselí se kyselinou octovou na pH 4 . Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se 21 petroletheru a usuší se v teplovzdušné sušárně při teplotě 50 °C .
Výtěžek : 18,6 g (87 % teorie) ,
Ή-NMR (D6-DMSO, TMS): 12,1 (s, IH); 8,28 (d, J = 9 Hz, IH); 8,05 (s, IH);
7,39 (d, J = 9 Hz, IH); 2,62 (s, 3H).
Analogicky jako je popsáno v předcházejících příkladech se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce I .
Tabulka I
| Př. | R21 | R22 | výtěžek (% teor.) | MS | t.t. (°C) |
| V | ch3 | H | 91 | - | 263 |
| VI* 18 * * | H | H | 86 | 180 [M+H]+ | 312 |
* S. V. SclineTTer, F. V. CTough, i. Έ. Hardee, J. Heterocycl. Chem. (1976) 273-5
Příklad VII
Azid kyseliny 6-methyl-thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylové h3c
con3 g (93,2 mmol) sloučeniny z příkladu IV se rozpustí ve
180 ml acetonu a smísí se s 15?4 ml (110 mmol) triethylaminu. reakční směs se potom ochladí na teplotu -15 °C a pomalu se smísí s roztokem 15,4 ml (121 mmol)m isobutylesteru kyseliny chlormravenčí v 77 ml acetonu tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila -5 °C . Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě -10 °C , načež se přikape roztok 9 g (140 mmol) azidu sodného ve vodě, míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C , vlije se do 2,5 1 ledové vody, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se dobře vodou a na vzduchu se usuší.
Výtěžek : 18 g (89 % teorie) .
Příklad VIII
2-butyloxykarbonylamino-6-methyl-thieno[2,3-b]pyridin
g (82 mmol) sloučeniny z příkladu VII se po částech vnese do 390 ml vroucího butylalkoholu. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 10 minut za varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti, zadustí se, rozmíchá se v diethyletheru, odsaje a usuší se v horkovzdušné sušárně při teplotě 50 °C . Výtěžek : 20,3 g (93 % teorie) ,
t.t. : 162 °C ,
H-NMR (D6-DMSO, TMS): 7,88 (d, J = 9 Hz, IH); 7,24 (d, J = 9 Hz, IH); 6,75 (s, IH), 4,18 (t, J = 7 Hz, 2H); 2,53 (s, 3H); 1,65 (q, J = 7 Hz, 2H); 1,39 (h, J =
Hz, 2H); 0,93 (t, J = 7 Hz, 3H).
Analogicky jako je popsáno v příkladech VII a VIII se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce II .
| Př. | R23 | R24 | výtěžek (% teor.) | t.t. (°C) |
| IX | CH, | H | 84 | 180 |
| X | H | H | 68 | 204 |
Výrobní příklady
Příklad 1 (5R)-3-(6-methyl-pyrido[2,3-b]thienyl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on
20,3 g (76,8 mmol) sloučeniny z příkladu VIII se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu, smísí se s 10 mg benzylidenbenzyliminu a ochladí se na teplotu -70 °C . Po tom se pomalu přikapává asi 31 ml 2,5 N roztoku n-butyllithia v hexanu až do změny zbarvení na červené, načež se přikape 10,9 ml (76,8 mmol) (R)-glycidylbutyrátu. potom se reakční směs nechá zahřát na teplotu místnosti, smísí se s nasyceným roztokem chloridu amonného, míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti a vytvořená sraženina se odsaje. Získaný zbytek se promyje malým množstvím vody a velkým množstvím diethyletheru a usuší se v horkovzdušné sušárně při teplotě 50 °C .
Výtěžek : 19,7 g (97 % teorie) ,
t.t. : 245 °C (rozklad) ,
Rf: 0,24 (I, 100:5)
MS: 265 [(M+H)*, 100%] ‘H-NMR (D6-DMSO, TMS): 7,95 (d, J = 9 Hz, IH); 7,25 (d, J= 9 Hz, IH); 6,69 (s, IH); 5,3 (s, IH); 4,8 - 4,96 (m, IH); 4,18 (t, J = 9,5 Hz, IH); 3,93 (dd, J =
9,5 Hz, 6,5 Hz, IH); 3,55 - 3,8 (m, 2H); 2,55 (s, 3H).
Analogicky jako uvedené v následující sloučenina 1 tabulce 1 .
se vyrobí sloučeniny,
Tabulka 1
| Př. | r25 | R2f, | výtěžek (% teor.) | MS | t.t. (°C) |
| 2 | ch3 | Η | 88 | - | 245 |
| 3 | Η | Η | 98 | 251 [M+H]+; 100% | 235 |
Příklad 4 (5R)-3-(6-methyl-pyrido[2,3-b]thienyl)-5-methansulfonyloxymethyl-oxazolidin-2-on
O
O
Roztok 18,8 g (71 mmol) sloučeniny z příkladu 1 ve 290 ml pyridinu se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se smísí s 11 ml (142 mmol) chloridu kyseliny methansulf onové. Reakční směs se ponechá po dobu 16 hodin při teplotě 4 °C , načež se zahustí. Získaný zbytek se rozmíchá v 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, odsaje se, promyje se vodou a diethyletherem a usuší se v horkovzdušné sušárně při teplotě 50 °C .
Výtěžek : 23 g (95 % teorie) ,
Rf = 0,47 (I, 100:5) .
Příklad 5 (5R)-3-(6-methyl-pyrido[2,3-b]thienyl)-5-azido-methyl-oxazolidin-2-on
O
g (67,1 mmol) sloučeniny z příkladu 4 se rozpustí ve 160 ml dimethylformamidu a smísí se se 4,8 g (74 mmol) azidu sodného. Takto získaná reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 70 °C , načež se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do 2 1 ledové vody. Vysrážená pevná látka se odsaje, promyje se vodou a petroletherem a na vzduchu se vysuší.
Výtěžek : 17,9 g (92 % teorie) ,
Rf = 0,31 (I, 100 : 2) ,
t.t. : 181 °C (rozklad) ,
MS: 290 [(M+H/; 100%] lH-NMR (Dg-DMSO, TMS): 7,96 (d, J ) 9 Hz, IH); 7,75 (d, J = 9 Hz, IH); 6,72 (s, IH); 4,98 - 5,12 (m, IH); 4,24 (t, J = 9,5 Hz, IH); 3,78 - 3,9 (m, 3H); 2,55 (s,
3H).
Analogicky jako je popsáno v příkladech 4 a 5 se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce 2 .
Tabulka 2
| Př. | R27 | r28 | výtěžek (% teor.) | MS | t.t. (°C) |
| 6 | ch5 | H | 95 | 289 [M+] | 204 |
| 7 | H | H | 54 | - | 197 |
Příklad 8
Hydrochlorid (5S)-3-(6-methyl-pyrido[2,3-b]thienyl)- 5-aminomethyl-oxazolidin-2-onu
H3C
NH2xHCI g (17,3 mmol) sloučeniny z příkladu 5 se rozpustí ve 400 ml ethylalkoholu, smísí se s 500 mg 5% palladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje po dobu 16 hodin za tlaku vodíku 0,3 MPa. Potom se katalysátor odfiltruje, filtrát se zahustí, vyjme se do methylenchloridu a pomalu se smísí s 5 ml 4,5 N kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, odsaje se a promyje se diethyletherem. Produkt se suší při teplotě 40 °C v teplovzdušné sušárně.
Výtěžek : 5,74 g (98 % teorie) , ^-NMR (D20): 8,3 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,5 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,78 (s, 1H); 5,11 5,27 (m, 1H); 4,37 (t, J = 9,5 Hz, 1H); 3,95 (dd, J = 9,5 Hz, J = 6,5 Hz, 1H);
3,30 - 3,5 (m, 2H); 2,65 (s, 3H).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 8 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 3 .
| Př. | R29 | r31) | výtěžek (% teor.) | MS | t.t. (°C) |
| 9 | ch3 | H | 68 | 363 ([M+Hý; 40%) | - |
| 10 | H | H | 81 | 249 ([M']; 60%) | 257 |
Příklad 11 (5S)-3-(6-methyl-pyrido[2,3-b]thienyl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on
O
O
1,5 g (4,1 mmol) sloučeniny z příkladu 8 se smísí s 1,14 ml (8,2 mmol) triethylaminu a rozpustí se v 8 ml pyridinu. reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 °C a přikape se 0,73 ml (10,2 mmol) acetylchloridu. Po 4 ho dinách při teplotě 0 °C se přidá 1 ml methylalkoholu, za. Δ,η hustí se a chromatografuje se na silikagelu (methylenchlo rid : methylalkohol = 100 : 3) .
Výtěžek : 0,84 g (67 % teorie) , t.t. : 215 °C (rozklad) ,
Rf: 0,44 (I; 10:1)
MS: 306 [(M+H)+; 100%] lH-NMR (D6-DMSO, TMS) 8,3 (t, J = 6,5 Hz, IH); 7,95 (d, J= 9 H, IH); 7,25 (d,
J = 9 Hz, IH); 6,68 (s, IH); 4,83 - 4,98 (m, IH); 4,2 (t, J = 9,5 Hz, IH); 3,83 (dd,
J = 9,5 Hz, J = 6,5 Hz, IH); 3,47 (t, J = 6 Hz, 2H); 2,55 (s, 3H); 1,85 (s, 3H).
Příklad 12 (5S)-3-(6-methyl-pyrido[2,3-b]thienyl)-5-thioacetylaminomethyl-oxazolidin-2-on
O
S
673 mg (2 mmol) sloučeniny z příkladu 8 se rozpus tí ve 4 ml tetrahydrofuranu, smísí se s 0,61 ml (4,4 mmol) triethylaminu a 0,26 ml (2,2 mmol) ethyldithioacetátu a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při tepl tě místnosti. Potom se zahustí a chromatografuje na silikagelu (methylenchlorid/methylalkohol = 100 : 1) .
Výtěžek : 475 mg (74 % teorie) ,
t.t. : 202 °C (rozklad) ,
Rf: 0,3 (I; 100:5)
MS: 321 (M+, 20%) !H-NMR (D6-DMSO, IMS): 10,45 (s, IH); 7,95 (d, J = 9 Hz, IH); 7,25 (d, J 9 Hz, IH); 6,68 (s, IH); 5,05 - 5,2 (m, IH); 4,25 (t, J = 9,5 Hz, IH); 3,98 (t, J
6,5 Hz, 2H); 3,9 (dd, J = 9,5 Hz, J = 6,5 Hz, IH); 2,55 (s 3H); 2,43 (s, 3H).
Analogicky jako je popsáno v příkladech 11 a 12 vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce 4 49
(C
- 50 (pokračování) tú Λί i—I P n (0 E-i
| i lí | •n Γ1 | 0,37 |l; 100 5) | | 0,26 (1, 100:5) | •n nC CM | 0,31 (1, 100.5) |
| • +J | N 0 r- c | I-i 4^ v: O 2 ň | i-H Λί N Si o CM Lj CM | i-1 Λ! N cc 0 3 | Γ—1 X r- N fM o CM |
| co -c | Ξ m cn cn | 2 - S? CM O cn — | > o £ o £ 2 o | 7 r o £ Z O | T CM + O ín 2 o m X — |
| výtěžek (% d.Th.) | TT | CN cn | vn CM | M3 | r- |
| o 5* = 2 ω a | cn | CM | cn | cn | cn |
| cn eá | w=i 1 X Z o | 1 05 = Q 1, X c | 1 0—U L X υ x~ υ | σ=ύ A | 1 0=0 1 o, x o |
| acetylační činidlo | V! O 2 <n u | m O CM O CO co CJ m o | □ o u CM O CM O | ϋ o o A | O 1 0 = 0 1 o n X o |
| n m fit | — | — | m o | -n ČJ | m o |
| P*l cá | rn | rn ΰ | |||
| Př. | 50 | CN | o CM | <N | CM CM |
Ρ A Τ Ε N
Claims (9)
1. Pyrido-annelované thienyl- a furanyl-oxazolidinony obecného vzorce I --—-‘ Wd
JAIOINISVIA OH3AO1SAW3bd avy o (I)
L 6 | S l
Ol^Oa
8 I 9 C 0 0 f’□
A značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu SO^ , ve kterem
D, E, G a L jsou stejné nebo různé a alespoň jeden z těchto substituentů značí dusíkový atom a ostatní značí zbytek vzorce -CR , přičemž
R značí vodíkový atom, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy, atom halogenu nebo skupinu vzorcem -NR3R4 , -CO-NR^R^ ,
-NR7-CO-R8 nebo -S(O)aR9 , přičemž
R3, R4, R3, R3, R7 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a značí číslo Ό, 1 nebo 2 a
R značí fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R2 značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR10 , O-SO2R11 nebo -NR12R13 , přičemž r!0 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu hydroxyskupiny,
RH značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a
17 13
R a R jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu aminoskupiny, nebo
R 12 nebo R13 značí skupinu vzorce -CO-R74 ,
-CS-R14’ , P(0)(OR15)(OR16) nebo
-so2-r17 , přičemž
R14 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR18R19 ’ přičemž
R18 a R19 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík,
R13 a R1^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.
2. Pyrido-annelované thienyl- a furanyl-oxazolidinony podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém
A značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu SO2 ,
D, E, G a L jsou stejné nebo různé a alespoň jeden z těchto substituentů značí dusíkový atom a ostatní značí zbytek vzorce -CR , přičemž
2 '
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, atom fluoru, chloru nebo bromu a
R1 značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR10 , O-SO2R1:L nebo -NR12R13 , přičemž značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu ,
R11 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinou a
R12 a R13 jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylo vou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, terč.-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo
R 12 nebo R13 značí skupinu vzorce -CO-R14 ,
-CS-R14’ , P(0)(OR15)(OR16) nebo
-so2-r17 , přičemž
R14 a R14 jsou stejné nebo různé a značí , vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR^rI^ , přičemž r!8 a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo isoxazoylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, r!5 a r!6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a
Sl
R17 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.
3. Pyrido-annelované thienyl- a furanyl-oxazolidinony podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém
A značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu S02 ,
D, E, G a L jsou stejné nebo různé a alespoň jeden z těch to substituentů značí dusíkový atom a ostatní 2 značí zbytek vzorce -CR , přičemž
O
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo atom fluoru a
R1 značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR10 , O-SO2R1:L nebo -NR12R13 , přičemž r!0 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,
R11 značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo toluolylovou skupinou a
R a R jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, terč.-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo «
R 12 nebo R13 značí skupinu vzorce -C0-R14 , ·
-CS-R14’ , P(0)(OR15)(OR16) nebo
-so2-r17 , přičemž
R14 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethy lovou skupinou, nebo t přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR^^R7^ ’ přičemž
18 19 o
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo isoxazoylovou skupinu, furylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu,
R13 a R1^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
R značí methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.
4. Pyrido-annelované thienyl- a furanyl-oxazolidinony podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém je oxazolidinonový zbytek navázán v poloze 2 na pětičlenný heterocyklus, jako čisté stereoisomery nebo jako směsi stereoisomerů a jejich soli.
5. Pyrido-annelované thienyl- a furanyl-oxazolidinony podle nároku 1 , obecného vzorce I , kterými jsou (5S)-3-(6-methyl-pyrido[2,3-b]thienyl)-5-thioacetylaminomethyl-oxazolidin-2-on , (5S)-3-(5-methyl-pyrido[2,3-b]thienyl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on , (5S)-3-(pyrido[2,3-b]thien-2-yl)-5-thioacetylaminomethyl-oxazolidin-2-on ,
1-methyl-3-(2-oxo-3-[5-(5S)-methyl-thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]-oxazolidin-5-yl,ethyl)-thiomočovina a (5S)-3-(5-methyl-pyrido[2,3-b]thienyl]-5-thioacetylaminomethyl-oxazolidin-2-on .
6. Způsob výroby pyrido-annelovaných thienyl- a furanyl-oxazolidinonů obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se (A) nechají reagovat sloučeniny obecných vzorců II nebo III ve kterých má A, D, E, G a L výše uvedený význam, s kombinací bromid lithný/(C4H9)3P(0) a s epoxidy obecného vzorce IV (IV) ve kterém
Q značí acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base, a v případě, že R1 = OH se typickým zmýdelněním esteru nebo typickou reesterifikaci uvolní hydroxylová funkce, nebo se (B) nbechaji reagovat sloučeniny obecného vzorce V ve kterém má A, D, E, G a L výše uvedený význam a
X značí typickou ochrannou skupinu, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, s epoxidy obecného vzorce IV , nebo (C) v případě, že R1 = OH , se nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce III odštěpením dusíku v alkoholech na sloučeniny obecného vzorce Va
x.
E
I
G
D
NH-CO2-Y (Va) ve kterém má A, D, E, D a L výše uvedený význam a
Y značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, a ve druhém kroku se stejně jako je popsáno v odstavci (A) nechá reagovat v inertních rozpouštědlech za přítomnosti base s epoxidy obecného vzorce IV , nebo se (D) sloučeniny obecného vzorce VI
A ve kterém má A, D, E, G a L výše uvedený význam, nechají reagovat buď přímo s kyselinami a diethylesterem kyseliny uhličité, nebo se nejprve vyrobí reakcí sloučenin obecného vzorce VI s kyselinami sloučeniny obecného vzorce VII
OH ve kterém má A, D, E, G a L výše uvedený význam, a potom se cyklisují za přítomnosti pomocného prostředku v inertních rozpouštědlech, nebo se (E) nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce la
Ss ve kterém má
A, D, E, G a L výše uvedený význam, reakcí s chloridy kyseliny alkylsulfonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo kyseliny fenylsulfonové, které jsou popři64 pádě odpovídajícím způsobem substituované, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, na odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ib
O ve kterém mají A, D, E, G, L a výše uvedený význam, potom se vyrobí reakcí s azidem sodným v inertních rozpouštědlech azidy obecného vzorce Ic ve kterém má A, D, E, G a L výše uvedený význam, v dalším kroku se reakcí s (C-^-C^-O)3-P nebo PPh^ v inertních rozpouštědlech a s kyselinami převedou na aminy obecného vzorce Id (Id) •A
NH65 ve kterém má A, D, E, G a L výše uvedený význam, a reakcí s acetanhydridem nebo s jinými acylačními činidly obecného vzorce VIII
R20 - CO - R14 (VIII), ve kterém má R^4 výše uvedený význam a
R2® značí atom halogenu, výhodně chloru, nebo zbytek -OCOR14, se v inertních rozpouštědlech vyrobí sloučeniny obecného vzorce Ie ve kterém mají A, D, E, G, L a R14 výše uvedený význam, a v případě, že R = NR -CSR se sloučeniny obecného vzorce Id nechají reagovat s ethyldithiokarboxylátem a tri ethylaminem a v případě, že R^ = NR^2-CS-NR^^R^^ , nechají se reagovat s thioisokyanáty, a v případě S-oxidů se provede oxidace pomocí obvyklých metod, a popřípadě se další substituenty nebo již přítomné funkční skupiny zavedou, popřípadě derivatisují pomocí obvyklých metod, jako je například alkylace, redox reakce, substituční reakce a/nebo zmýdelnění nebo zavedení a odbourání ochranných skupin, a popřípadě se stereoisomery dělí obvyklými methodami.
7. Pyrido-annelované thienyl- a furanyl-oxazolidinony podle nároků 1 až 5 pro použití při potírání nemocí.
8. -Použití pyrido-annelovaných thienyl- a furanyl-oxazolidinonů podle nároků 1 až 5 pro výrobu léčiv.
9. Léčiva, obsahující pyrido-annelované thienyla furanyl-oxazolidinony podle některého z nároků 1 až 5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19601264A DE19601264A1 (de) | 1996-01-16 | 1996-01-16 | Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ12997A3 true CZ12997A3 (en) | 1997-08-13 |
Family
ID=7782815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97129A CZ12997A3 (en) | 1996-01-16 | 1997-01-15 | Pyrido-annelated and thienyl- and furanyl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5827857A (cs) |
| EP (1) | EP0785200A3 (cs) |
| JP (1) | JPH09194482A (cs) |
| KR (1) | KR970059180A (cs) |
| AU (1) | AU1009897A (cs) |
| BG (1) | BG101132A (cs) |
| BR (1) | BR9700702A (cs) |
| CA (1) | CA2194938A1 (cs) |
| CO (1) | CO4520187A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ12997A3 (cs) |
| DE (1) | DE19601264A1 (cs) |
| EE (1) | EE9700031A (cs) |
| HR (1) | HRP960615A2 (cs) |
| HU (1) | HU9700136D0 (cs) |
| IL (1) | IL119995A0 (cs) |
| NO (1) | NO970175L (cs) |
| PL (1) | PL317929A1 (cs) |
| SG (1) | SG50002A1 (cs) |
| SK (1) | SK5997A3 (cs) |
| SV (1) | SV1997000003A (cs) |
| TN (1) | TNSN97008A1 (cs) |
| TR (1) | TR199601001A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA97303B (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9601666D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6255304B1 (en) | 1997-05-30 | 2001-07-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality |
| DE69829846T2 (de) * | 1997-05-30 | 2006-02-23 | Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo | Antibakteriell wirksam oxazolidinone mit einer thiocarbonylfunktionalität |
| CN1288462A (zh) | 1998-01-23 | 2001-03-21 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 噁唑烷酮组合库、组合物和制备方法 |
| CA2318762A1 (en) * | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Richard Charles Thomas | Substituted aminomethyl isoxazoline derivatives useful as antimicrobials |
| KR20010052615A (ko) * | 1998-06-05 | 2001-06-25 | 다비드 에 질레스 | 옥사졸리디논 유도체, 이것의 제조 방법 및 이것을함유하는 약학 조성물 |
| US6867203B2 (en) | 1998-12-29 | 2005-03-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds |
| AU5213300A (en) * | 1999-05-19 | 2000-12-12 | Smithkline Beecham Plc | 2-nh-pyridones and pyrimidones as mrs inhibitors |
| US6441005B1 (en) * | 1999-07-28 | 2002-08-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone compounds and compositions, and methods of using the same |
| US6297242B1 (en) | 1999-08-12 | 2001-10-02 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof |
| US6413981B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-07-02 | Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| US6608081B2 (en) | 1999-08-12 | 2003-08-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6518285B2 (en) | 1999-12-21 | 2003-02-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| MY127336A (en) | 2000-03-22 | 2006-11-30 | Upjohn Co | Container for linezolid iv solution |
| US6514529B2 (en) | 2000-03-22 | 2003-02-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone tablet formulation |
| GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US6544991B2 (en) | 2000-06-30 | 2003-04-08 | Pharmacia & Upjohn Company | Compositions and methods for treating bacterial infections |
| DE10129725A1 (de) * | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| TW200302095A (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-01 | Upjohn Co | Oxazolidinone cotherapy |
| US7141588B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-11-28 | Pfizer, Inc. | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| AR038536A1 (es) * | 2002-02-25 | 2005-01-19 | Upjohn Co | N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados |
| IL164195A0 (en) * | 2002-03-29 | 2005-12-18 | Upjohn Co | Parenteral, intravenous, and oral administration of oxazolidinones for treating diabetic foot infections |
| US6868358B2 (en) * | 2002-07-24 | 2005-03-15 | The Goodyear Tire & Rubber Company | Method for processing information in a tire pressure monitoring system |
| DE60304360T2 (de) * | 2002-08-12 | 2006-11-16 | Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo | N-aryl-2-oxazolidinone und deren derivate |
| AR042086A1 (es) * | 2002-11-21 | 2005-06-08 | Upjohn Co | N-aril-2- oxazolidinon -5- carboxamidas y sus derivados, usados como agentes antibacterianos |
| DE10300111A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| BRPI0407252A (pt) * | 2003-02-07 | 2006-01-31 | Warner Lambert Co | Agentes antibacterianos. |
| JP2006516989A (ja) * | 2003-02-07 | 2006-07-13 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 抗菌剤として使用するための二環式環によりｎ−置換されたオキサゾリジノン誘導体 |
| US20040204463A1 (en) * | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Harris Christina Renee | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| EP1660488A1 (en) * | 2003-08-25 | 2006-05-31 | Warner-Lambert Company LLC | Novel antimicrobial aryloxazolidinone compounds |
| US7304050B2 (en) * | 2003-09-16 | 2007-12-04 | Pfizer Inc. | Antibacterial agents |
| DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
| DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
| EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
| US20070155738A1 (en) | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
| DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| AU2006299126B2 (en) | 2005-10-04 | 2012-06-28 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide |
| DE102005047558A1 (de) * | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
| DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| WO2008021309A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Wyeth | Imidazolidin-2-one derivatives useful as pr modulators |
| US7649007B2 (en) * | 2006-08-15 | 2010-01-19 | Wyeth Llc | Oxazolidine derivatives as PR modulators |
| TW200815428A (en) * | 2006-08-15 | 2008-04-01 | Wyeth Corp | Oxazolidone derivatives as PR modulators |
| WO2008021337A1 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Wyeth | Oxazinan-2-one derivatives useful as pr modulators |
| DE102006051625A1 (de) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| JPWO2008120655A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2010-07-15 | 株式会社医薬分子設計研究所 | Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するオキサゾリジノン誘導体 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH614711A5 (cs) * | 1975-04-08 | 1979-12-14 | Sandoz Ag | |
| US4705799A (en) | 1983-06-07 | 1987-11-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents |
| US5032605A (en) * | 1987-10-09 | 1991-07-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4801600A (en) * | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4921869A (en) * | 1987-10-09 | 1990-05-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4965268A (en) * | 1987-10-09 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5254577A (en) * | 1988-07-29 | 1993-10-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| EP0609905B1 (en) * | 1988-09-15 | 2001-06-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | 3-(Nitrogen substituted)phenyl-5beta-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| JP2669579B2 (ja) * | 1991-10-23 | 1997-10-29 | エーザイ株式会社 | オキサゾリドン誘導体 |
| DE4332384A1 (de) * | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III |
| TW286317B (cs) * | 1993-12-13 | 1996-09-21 | Hoffmann La Roche | |
| DE4425613A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone |
-
1996
- 1996-01-16 DE DE19601264A patent/DE19601264A1/de not_active Withdrawn
- 1996-12-12 TR TR96/01001A patent/TR199601001A1/xx unknown
- 1996-12-23 HR HR19601264.3A patent/HRP960615A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-01-03 EP EP97100025A patent/EP0785200A3/de not_active Withdrawn
- 1997-01-09 AU AU10098/97A patent/AU1009897A/en not_active Abandoned
- 1997-01-09 US US08/781,001 patent/US5827857A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-13 CA CA002194938A patent/CA2194938A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-13 IL IL11999597A patent/IL119995A0/xx unknown
- 1997-01-14 JP JP9017559A patent/JPH09194482A/ja active Pending
- 1997-01-14 PL PL97317929A patent/PL317929A1/xx unknown
- 1997-01-14 BG BG101132A patent/BG101132A/xx unknown
- 1997-01-15 SK SK59-97A patent/SK5997A3/sk unknown
- 1997-01-15 KR KR1019970001028A patent/KR970059180A/ko not_active Withdrawn
- 1997-01-15 CO CO97001470A patent/CO4520187A1/es unknown
- 1997-01-15 NO NO970175A patent/NO970175L/no unknown
- 1997-01-15 ZA ZA97303A patent/ZA97303B/xx unknown
- 1997-01-15 TN TNTNSN97008A patent/TNSN97008A1/fr unknown
- 1997-01-15 SG SG1997000092A patent/SG50002A1/en unknown
- 1997-01-15 EE EE9700031A patent/EE9700031A/xx unknown
- 1997-01-15 CZ CZ97129A patent/CZ12997A3/cs unknown
- 1997-01-16 SV SV1997000003A patent/SV1997000003A/es unknown
- 1997-01-16 BR BR9700702A patent/BR9700702A/pt unknown
- 1997-01-16 HU HU9700136A patent/HU9700136D0/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO970175D0 (no) | 1997-01-15 |
| EP0785200A2 (de) | 1997-07-23 |
| SK5997A3 (en) | 1997-09-10 |
| IL119995A0 (en) | 1997-04-15 |
| MX9700421A (es) | 1997-07-31 |
| ZA97303B (en) | 1997-07-17 |
| HU9700136D0 (en) | 1997-03-28 |
| BG101132A (en) | 1998-04-30 |
| KR970059180A (ko) | 1997-08-12 |
| SG50002A1 (en) | 1998-06-15 |
| US5827857A (en) | 1998-10-27 |
| SV1997000003A (es) | 1997-08-19 |
| DE19601264A1 (de) | 1997-07-17 |
| TNSN97008A1 (fr) | 2005-03-15 |
| PL317929A1 (en) | 1997-07-21 |
| EP0785200A3 (de) | 1999-02-10 |
| JPH09194482A (ja) | 1997-07-29 |
| HRP960615A2 (en) | 1998-02-28 |
| NO970175L (no) | 1997-07-17 |
| CA2194938A1 (en) | 1997-07-17 |
| CO4520187A1 (es) | 1997-10-15 |
| TR199601001A1 (tr) | 1997-08-21 |
| BR9700702A (pt) | 1998-09-01 |
| EE9700031A (et) | 1997-08-15 |
| AU1009897A (en) | 1997-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ12997A3 (en) | Pyrido-annelated and thienyl- and furanyl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof | |
| CZ15897A3 (en) | Hetero atom containing cyclopentanepyridyl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof | |
| CZ187395A3 (en) | Five-membered heteroaryl-oxazolidinones, their use and medicaments in which said compounds are comprised | |
| US5684023A (en) | Benzofuranyl -and benzothienyloxazolidinones | |
| AU711924B2 (en) | 2-oxo- and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones | |
| US5529998A (en) | Benzoxazolyl- and benzothiazolyloxazolidinones | |
| CZ187295A3 (en) | Six-membered nitrogen-containing heteroaryl-oxazolidinones, their use and medicaments in which said compounds are comprised | |
| US5792765A (en) | Substituted oxazolidinones | |
| MXPA97000885A (es) | Nuevas heteroariloxazolidinonas | |
| CZ34197A3 (en) | Heteroaryl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof | |
| MXPA97000886A (en) | New oxazolidinones sustitui | |
| SK50096A3 (en) | Benzocyclopentanoxyzolidinones which contains hetero-atom, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances | |
| EP2367820B1 (en) | Novel antimicrobial agents | |
| MXPA97000388A (en) | Ciclopentanopiridil-oxazolidinones that containheteroate | |
| MXPA97000421A (en) | Tienil- and furanil- oxazolidinones piridocondensa |