CZ129698A3

CZ129698A3 - Použití 1-(2-naft-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu pro přípravu léčiva pro léčení amyotrofické laterální sklerózy

Info

Publication number: CZ129698A3
Application number: CZ981296A
Authority: CZ
Inventors: Patrice Douillet; Jacgueline Fournier
Original assignee: Sanofi
Priority date: 1995-10-26
Filing date: 1996-10-25
Publication date: 1998-07-15
Also published as: MX9803271A; NO981856L; HU222039B1; DE69612510D1; KR100472793B1; CN1104241C; JPH11515012A; JP3468526B2; HUP9802945A3; SI0866704T1; ES2159362T3; IS1961B; EP0866704A1; NZ320355A; PT866704E; CZ293360B6; WO1997015304A1; SK284099B6; ATE200423T1; IS4722A

Description

Použití 1- (2-naft-2-ylethyl) -4- (3-trif luormethylf enyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridinu pro přípravu léčiva pro léčení amyotrofické laterální sklerózy

Oblast vynálezu

Vynález se týká použití 1-(2-naftyl-2-ylethyl)4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu nebo jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiv určených k léčení amyotrofické laterální sklerózy (ALS).

ALS je závažné onemocnění motorického neuronu s progresivním vývojem, který vede ke svalové atrofii a nejčastěji způsobuje během několika let života smrtelnou dýchací nedostatečnost.

Dosavadní stav techniky

Velmi málo produktů pro léčení ALS je ve fázi výzkumu, jsou to zvláště peptidické sloučeniny, například IGF-1 (růstový faktor 1 podobný inzulínu neboli Insulin-like Growth Factor 1) a BDNF (mozkový neurotrofní faktor nebolí Brain Derived Neurotrophic Factor), které jsou uváděny v publikaci : Annals of Neurology, 1995, 38:971 a Nátuře, 1992, 360:753-759.

Jedinou nepeptidickou sloučeninou, která byla testována pro léčení tohoto onemocnění je riluzol, chemickým názvem 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazol, který by pravděpodobně byl schopen zpomalit vývoj onemocnění u určité skupiny pacientů trpících ALS ( viz publikace :

• · ·

->· · ·· * • 4· · • · · · • · · ···· r

G.Bensimon a kol., N. Engl.J.Med. , 1994, 330:585-591; Scrip, 1995, No 2035:21), ale žádný z účinných výrobků pro léčení tohoto onemocnění není v současné době k dispozici na farmaceutickém trhu. Podle výše uvedeného článku

G.Bensimona a kol. prodlužuje riluzol dobu života pacientů zasažených ALS, ale vedlejší účinky, například asthénie, spasticita a zvýšení hladiny transamínáz, zhoršují kvalitu života těchto pacientů.

Evropský patent EP-A-458696 popisuje použití 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu, v literatuře označovaného SR 57746, pro výrobu léčiv určených potlačování neurodegenerativním stavům. V tomto dokumentu je uváděno, že neurotrofní aktivita SR 57746 indikována je vhodná pro léčení poruch paměti, vaskulární demence, post-encefalitických potíží, post-apoplektických potíží, post-traumatických syndromů způsobených lebečním poraněním, potíží způsobených cerebrální anoxií, Alzheimerovy choroby, senilní demence, subkortikální demence, například Huntingtonovy choroby a Parkinsonovy choroby, demence vyvolané AIDS, neuropathií pocházejících od morbidity nebo poškození sympatických nebo sensorních nervů, mozkových nemocí, například otoku mozku, a spinocerebelárních degenerací.

Neurotrofní účinek SR 57746 na nervový systém se podobá působení NGF, neboli Nerve Growth Factor (EP-A-458696), přičemž se zejména uvádí, že zajišťuje neuroprotekci tím, že vyvolává reakci systému NGF (viz.

J. Fournier, Neuroscience, 1993, 55(3):629-641).

• 9 • 9

9 ·

9* 9«

Podstata vynálezu

Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že podávání SR 57746 nebo některé z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami výrazně zpomalí vývoj ALS a současně také zlepší kvalitu života pacientů. Tento terapeutický účinek SR 57746 není vázán na uvolnění NGF, protože ten není považován za trofický faktor pro motoneurony, jak je to uvedeno například v publikacích : Neuron, 1988,

1(4):335-43; J. Comp. Neurol., 1982, 210/2:174-189; a Eur.

J. Neurosci., 1993, 5(5):466-474.

Tento účinek SR 57746 při léčení ALS tudíž není možno očekávat.

Prvním z aspektů předmětného vynálezu je tudíž použití 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu nebo některé z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiv určených k léčení amyotrofické laterální sklerózy.

Klinická aktivita SR 57746 u tohoto onemocnění byla potvrzena studií realizovanou s cílem zhodnotit indexy aktivity na klinické a funkční příznaky ALS a zhodnotit toleranci po dlouhodobém podávání hydrochloridu 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu (SR 57746 A).

Při tomto randomizovaném klinickém testu na dvojité mrknutí byl 54 pacientům podáván SR 57746 A orální cestou v dávce odpovídající 2 miligramy/den volné báze, po dobu 8 měsíců. Dávky uvedené v tomto popisu se vždy vztahují na množství volné báze podávané nebo obsažené v jednotkové • · 9 dávce.

Pro zhodnocení této aktivity SR 57746 A při léčení ALS bylo vzato v úvahu několik variant, zvláště:

- test vitální kapacity, kterým se měřila maximální dýchací kapacita;

- svalový test, kterým byla hodnocena svalová síla;

- neurologická zkouška, kterou byly hodnoceny reflexy;

- Norrisovy zkoušky (týkající se bulvy a končetin), kterými se hodnotila schopnost pacientů provádět určité pohyby.

Hodnocení účinnosti sloučeniny při zkouškách je vyj ádřeno j ako skóre, které vyj adřuj e stav vývoj e nemoci u pacienta ve vztahu ke zdravým subjektům.

Získané výsledky ukazují, že pro dvě léčené skupiny (jedné podána dávka 2 miligramy/den SR 57746 A a druhé placebo) se výsledky léčení v průběhu 8 měsíců postupně odlišovaly, a sice výrazným způsobem pro všechny tři základní studované varianty: vitální respirační kapacitu, svalovou sílu a Norrisovu funkční stupnici.

Průměrné hodnoty pro směrnice vztahuj ící se k průběhu léčení u pacientů léčených po dobu 8 měsíců SR 57746 A jsou řádově o 40 % nižší než průměrné hodnoty v případě pacientů léčených placebem.

Výsledky získané v této studii ukazují, že SR 57746 A je schopen výrazným způsobem zpomalit vývoj ALS. Tento produkt je rovněž velmi dobře snášen, jak bylo zjištěno v průběhu 8 měsíců léčení.

Podle dalšího ze svých aspektů se tento vynález týká metody léčení amyotrofické laterální sklerózy, která zahrnuje podávání účinné dávky 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, nebo některé z adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami odvozených od této sloučeniny pacientům trpících touto nemocí.

Podle tohoto vynálezu může být SR 57746 podáván samostatně nebo v kombinaci s j inými účinnými látkami, zvláště s riluzolem při kombinované terapii nebo ve stejné farmaceutické formě.

Tento vynález se týká zvláště použití 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu a 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu nebo jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiva určeného k léčení amyotrofické laterální sklerózy.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek obsahující kombinaci SR 57746 a riluzolu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a použití této kombinace pro výrobu léčiv určených k léčení amyotrofické laterální sklerózy, což představuje další aspekty tohoto vynálezu.

Předmětem vynálezu je tedy rovněž farmaceutický prostředek, který obsahuje jako účinné látky 1-(2-naft-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin a 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazol nebo jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.

• · · · • · ·

Další kompozice obsahují SR 57746 a proteinové růstové faktory, například IGF-1 (růstový faktor podobný inzulínu Insulin-like Growth Factor) a BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) účinné při léčení ALS.

Podle j iného ze svých aspektů se vynález rovněž týká použití 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu nebo některé z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiv určených k léčení amyotrofické laterální sklerózy v kombinaci s jinou účinnou látkou vybranou ze skupiny zahrnující BDNF, IGF-1 nebo jejich farmaceuticky přijatelnými solemi.

Podle dalšího aspektu se tento vynález týká rovněž metody léčení ALS, která spočívá v tom, že se pacientovi trpícímu touto chorobou podává účinná dávka l-(2-naftyl2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu nebo některé z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, a účinná dávka

2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu nebo některé z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, přičemž je toho podávání současné, postupné nebo rozložené v čase.

Podle dalšího aspektu se vynález týká rovněž metody léčení ALS, která spočívá v tom, že se pacientovi trpícímu touto chorobou podává účinná dávka 1-(2-naftyl-2-ylethyl)4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu nebo některé z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, a účinná dávka další účinné látky vybrané ze skupiny zahrnující BDNF a IGF-1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž je toto podávání současné, postupné • · · · · · • fl fl flfl • fl · fl « • * • fl • flflfl fl nebo rozložené v čase.

Podle jiného aspektu se tento vynález týká rovněž kitu, který je určena k léčení ALS, a která obsahuje:

(a) jednu nebo více jednotkových dávek 1-(2-naftyl-2ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí; a (b) jednu nebo více jednotkových dávek 2-amino-6trifluormethoxybenzothiazolu, BDNF nebo IGF-1 nebo některé z jejich farmaceuticky přijatelných solí;

přičemž je tento kit je určen k současnému, postupnému nebo v čase rozloženému podávání složek (a) a (b).

SR 57746 a jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami jsou s výhodou podávány orální cestou.

Ve farmaceutických prostředcích pro orální podávání podle tohoto vynálezu může být SR 57746 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl použitá jako účinná složka podávána v jednotkové dávkové formě, přičemž v tomto případě je ve směsi s klasickými farmaceutickými nosičovými materiály a tato forma je určena k podávání zvířatům a lidem za účelem léčení výše uvedených nemocí. Mezi vhodné jednotkové dávkové formy patří například tablety, které jsou eventuelně dělitelné, želatinové kapsle, prášky, granule a perorální roztoky nebo suspenze.

Při přípravě pevné kompozice ve formě tablet, se hlavní účinná složka míchá s farmaceutickým vehikulem, například se želatinou, amidonem, laktozou, stearátem hořečnatým, mastkem, arabskou gumou nebo podobnými j inými

9

99

9 9 9 · 999

9 9 9 · ·· 9 9 9

9 9 9

I látkami. Tablety se mohou obalit sacharozou nebo jinými vhodnými materiály nebo je možné je zpracovat tak, aby měly prodlouženou nebo retardovanou aktivitu a aby kontinuálně uvolňovaly předem stanovené množství účinné látky.

Příprava prostředků ve formě želatinových kapslí je realizována smícháním účinné složky s rozpouštědlem a nalitím získané směsi do měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí.

Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou složku spolu se sladidlem, s výhodou nekalorickým, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptiky, stejně jako chuťovou složku a vhodné barvivo.

Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s disperzními nebo smáčecími činidly, nebo se suspendačními činidly, například polyvinylpyrrolidonem, stejně jako se sladidly nebo činidly upravuj ícími chuť.

Účinná látka může být rovněž formulována ve formě mikrokapslí, případně s jedním nebo více nosiči nebo aditivy.

Ve farmaceutických kompozicích podle tohoto vynálezu může být účinná látka rovněž ve formě inkluzního komplexu v cyklodextrinech, jejich etherech nebo esterech.

Množství podávané účinné látky závisí, podobně jako ve všech případech, na stupni pokročilosti choroby stejně jako na věku a hmotnosti pacienta. Nicméně je možno uvést, že jednotkové dávky obvykle obsahují 0,5 až 10 miligramů, tt 9

9

s výhodou 1 až 5 miligramů, nejčastěji 1 až 3 miligramy, například 1, 1,5, 2, 2,5 nebo 3 miligramy účinné látky. Tyto jednotkové dávky jsou podávány obecně jednou nebo několikrát denně, ve výhodném provedení j ednou až třikrát denně, přičemž celková dávka se u člověka pohybuje v rozmezí 0,5 až 50 miligramu za den, například 1 až 20 miligramů za den.

V případě, že se SR 57746 podává ve spojení s jinými účinnými látkami, zvláště s riluzolem, potom jsou tato dávkovaná množství zvolena tak, jako by každá z těchto účinných látek byla podávána zvlášť, přičemž tato volba rovněž závisí na vážnosti onemocnění, věku a hmotnosti pacienta. Tyto kombinace s výhodou obsahují 0,5 až 10 miligramů SR 57746 nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí a 30 až 100 miligramů riluzolu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí v jednotlivé dávce, přičemž podle ještě výhodnějšího provedení tyto kombinace obsahují 0,5 miligramu SR 57746 nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí a 50 miligramů riluzolu nebo jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí, nebo 1 miligram SR 57746 nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí a 50 miligramů riluzolu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí, nebo 1,5 miligramu SR 57746 nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí a 50 miligramů riluzolu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí, nebo 2 miligramy SR 57746 nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí a 50 miligramů riluzolu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí, přičemž tyto podíly jsou v jednotkové dávce ve směsi s farmaceutickým excipientem, jsou zvláště výhodné. Tyto jednotlivé dávky mohou být podávány 1 nebo 2 krát denně.

• · • · · · • · ► 4

I I *·

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech je vynález blíže popsán s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní, přičemž ovšem nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.

Příklady 1 až 3

Podle těchto příkladů byly připraveny želatinové kapsle obsahující 0,5 miligramu, 1 miligram a 2 miligramy SR 57746 (podle popisu v evropském patentu EP-A-0 101 381). Produkt SR 57746 A byl proset na průměr 0,200 milimetru a poté byl předběžně smíchán s excipienty. Tato směs byla proseta na průměr 0,315 milimetru, znovu smíchána a poté znovu proseta na průměr 0,315 milimetru. Po posledním smíchání bylo provedeno plnění do želatinových kapsli.

- SR 57746 A	0,548 mg	1,096 mg	2,192 mg
- Modifikovaný
kukuřičný škrob	142,852 mg	142,304 mg	141,208 mg
- Mikrokrystalická
celulóza	26,0 mg	26,0 mg	26,0 mg
- Bezvodý koloidní
oxid křemičitý	0,20 mg	0,20 mg	0,20 mg
- Stearát hořečnatý	0,40 mg	0,40 mg	0,40 mg

IV 42^£-%·

Claims

1. Použití 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyridinu nebo některé z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiv určených k léčení amyotrofické laterální sklerózy.

2. Použití podle nároku 1, kde adiční sůl kyseliny je hydrochlorid.

3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde léčivem je farmaceutická kompozice ve formě jednotkové dávky.

4. Použití podle nároku 3, ve kterém jednotková dávková forma obsahuje 0,5 až 10 miligramů účinné látky.

5. Použití podle nároku 4, ve kterém jednotková dávková forma obsahuje 1 až 5 miligramů účinné látky.

6. Použití podle některého z předchozích nároků 3 až 5, kde farmaceutická kompozice je ve formě kompozice pro perorální podávání.

7. Použití 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyridinu a 2-amino-6trifluormethoxybenzothiazolu nebo adičních solí této sloučeniny s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiva určeného k léčení amyotrofické laterální sklerózy.

to to * «·· · ♦ • · · • « · «

8. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jako účinné látky 1-(2-naftyl-2-ylethyl)4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin a 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazol nebo jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 10 miligramu

1- (2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu a 30 až 100 miligramů

2- amino-6-trifluormethoxy- benzothiazolu nebo jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.

10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 miligramu

1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu a 50 miligramů 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu nebo jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.

11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje 1 miligram 1-(2-naftyl-2ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu a 50 mg 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu nebo jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.

12. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje 1,5 miligramu

1- (2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu a 50 miligramů

2- amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu nebo jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.

• · ί ♦ · · w « 0 9 «· ··

0 * * · * 9 99 • 9 · 9 · • · · ·· · ·

13. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje 2 miligramy

1- (2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)1.2.3.6- tetrahydropyridinu a 50 miligramů

14. Použití 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylf enyl) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyridinu nebo jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiv určených k léčení amyotrofické laterální sklerózy v kombinaci spojení s jinou účinnou látkou vybranou ze skupiny zahrnující BDNF, IGF-1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

15. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuj e 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)1.2.3.6- tetrahydropyridin a další účinnou látku vybranou ze skupiny zahrnující BDNF, IGF-1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.