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CN1972919B - 制备4-(苯并咪唑基甲氨基)-苯甲脒的方法 - Google Patents

制备4-(苯并咪唑基甲氨基)-苯甲脒的方法 Download PDF

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CN1972919B CN2005800209919A CN200580020991A CN1972919B CN 1972919 B CN1972919 B CN 1972919B CN 2005800209919 A CN2005800209919 A CN 2005800209919A CN 200580020991 A CN200580020991 A CN 200580020991A CN 1972919 B CN1972919 B CN 1972919B
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Abstract

本发明是关于一种制备任选地被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒的方法，其特征在于(a)将任选地合适地被取代的二氨基苯与2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸缩合，(b)将由此获得的产物氢化，及(c)任选地将甲脒基羰基化。

Description

制备4-(苯并咪唑基甲氨基)-苯甲脒的方法
发明背景 
本发明是关于一种制备任选地被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒的方法，其中 
(a)将任选地合适地被取代的二氨基苯与2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸缩合， 
(b)将由此获得的产物氢化，及 
(c)任选地将甲脒基羰基化。 
现有技术
从国际专利申请WO 98/37075中已知被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒，尤其为1-甲基-2-[N-[4-(N-正己基氧羰基甲脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺为一种具有抑制凝血酶及延长凝血酶时间作用的活性物质。 
化学式I化合物的主要适应症的范围为深部静脉血栓症的术后预防。 
在WO 98/37075中，建议通过使相应被取代的(4-苯并咪唑-2-基甲氨基)-苯甲腈与氨反应制备被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒。就生产成本而言，该方法的生产技术极为繁复，且导致令人担忧的酸处理的高负担。 
本发明的目的是指提供一种制备被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒的改进方法，用该方法可避免该生产制程中的繁复步骤。 
发明简述 
令人惊奇地，已发现，如果按以下步骤： 
(a)将任选地合适地被取代的二氨基苯与2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸缩合， 
(b)将由此获得的产物氢化，及 
(c)任选地将甲脒基优选在有碱存在下以烷基卤素甲酸酯，尤其以氯甲酸己基酯羰基化，则可以以高产量及使用廉价助剂制备被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒。 
本发明也关于根据本发明方法中所包含的式III新颖中间产物： 
其中R1与R2具有以下指定的式(I)化合物的涵义，及 
2-[4-(1，2，4- 
Figure DEST_PATH_GAB00000000000171558700012
二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸及 
4-(1，2，4- 二唑-5-酮-3-基)-苯胺。 
发明详述 
优选地，本发明是关于一种制备式(I)的任选地被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒的方法： 
Figure DEST_PATH_GAB00000000000171558700014
其中 
R1表示C1-6-烷基或C3-7-环烷基， 
R2表示 
(i)C1-6-烷基、任选地被C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基，而该C1-3-烷基又另外可被羧基或被可在活体内转化为羧基的基团取代；或 
(ii)R21NR22基，其中 
R21表示可被羧基、C1-6烷氧羰基、苄氧羰基、C1-3-烷磺酰基氨基羰基、苯磺酰基氨基羰基、三氟甲磺酰基氨基、三氟甲磺酰基氨基羰基或1H-四唑基取代的C1-6烷基，被羟基、苯基-C1-3-烷氧基、羧基-C1-3-烷氨基、C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷氨基、N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷氨基取代的C2-4-烷基，而在上文提及的基团中，与氮原子相邻的α-碳原子是不可取代的，或表示 
任选地被C(1-3)-烷基取代的哌啶基，且R22表示氢原子，C1-6-烷基，任选地被C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基、C3-6-烯基或C3-6-炔基，其中不饱和部分不可直接连接至R21NR22基的氮原子，任选地被氟、氯或溴原子或被C1-3-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，任选地被C1-3-烷基取代的苄基、
Figure 10003_4
唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基或咪唑基，或 
R21和R22与他们之间的氮原子一起表示任选地被羧基或C1-4-烷氧羰基取代的5-至7-员环亚烷基亚氨基(cycloalkyleneimino)，其上可另外稠合苯环，且 
 R3表示氢原子、C1-9-烷氧羰基、环己氧基羰基、苯基-C1-3-烷氧羰基、苯甲酰基、对-C1-3-烷基-苯甲酰基或吡啶酰基，而上文提及的C1-9-烷氧羰基的2位置上的乙氧基部分可另外被C1-3-烷磺酰基或2-(C1-3-烷氧基)-乙基取代，而在步骤(a)中，式(II)的苯二胺： 
其中R1与R2具有指定用于式(I)的涵义，与2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸反应，将所得式(III)的产物于步骤(b)中氢化： 
其中R1与R2具有指定用于式(I)的涵义，及 
(c)任选地使由此获得的其中R3表示氢的式(I)化合物与式(IV)化合物反应： 
                        R3-X    (IV) 
其中R3具有指定用于式(I)的含义，且 
X表示一合适离去基。 
根据本发明方法尤其优选用于制备式(I)化合物，其中， 
R1表示C1-3-烷基， 
R2表示R21NR22基，其中 
R21表示可被羧基、C1-3-烷氧羰基取代的C1-3-烷基，且 
R22表示氢原子，C1-3-烷基、任选地被C1-3-烷基取代的吡啶基，且R3表示氢原子或C1-8-烷氧羰基。 
根据本发明方法最佳是制备式(I)化合物，其中 
R1表示甲基， 
R2表示R21NR22基，其中 
R21表示被乙氧基羰基取代的乙基，且 
R22表示吡啶-2-基，且 
R3表示己基氧羰基。 
根据本发明方法的以下实施例(A)至(E)为优选的： 
(A)在一种惰性稀释剂及一种水结合剂存在下进行步骤(a)的缩合。 
相应被取代的式(II)二氨基苯例如由国际专利申请WO 98/37075已知，或可类似于该文中所述的方法制备。尤其优选的为使用3-氨基-4-甲氨基苯甲酸酰胺，尤其为3-氨基-4-甲氨基苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺。 
所使用的惰性稀释剂可为非质子性非极性溶剂-例如脂族或芳族、任选地被卤化的烃类，或非质子性极性溶剂，例如醚类及/或酰胺类或内酰胺类及/或其混合物。所使用的非质子性非极性溶剂优选为支链或非支链的C5-C8 脂族烷烃、C4-C10环烷烃、C1-C6脂族卤代烷、C6-C10芳族烷烃或其混合物。尤其优选为使用烷烃，诸如戊烷、己烷或庚烷；环烷烃，诸如环己烷或甲基环己烷；卤代烷，诸如二氯甲烷；芳族烷烃，诸如苯、甲苯或二甲苯；或其混合物。合适的非质子性溶剂为极性醚类，例如四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、二
Figure 10003_7
烷、叔丁基甲醚或二甲氧基乙醚；或酰胺类，例如二甲基甲酰胺；或内酰胺类，例如N-甲基吡咯啶酮。 
所使用的可结合水的试剂可为吸湿性盐类、无机或有机酸类或其酸氯化物类、无机或有机酸酐类、烷膦酸的酐类、分子筛类或脲衍生物类。优选为1，1’-羰基二咪唑及烷基膦酸酐类，而以烷基膦酸酐类尤为优选。 
在一优选实施方案中，将1，1’-羰基二咪唑悬浮在THF中并加热。添加2-[4-(1，2，4-
Figure 10003_8
二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸。将相应被取代的二氨基苯加入THF中。将反应混合物于约50℃下搅拌，且接着在添加乙酸后将其蒸发，与水混合且将固体物质滤出、洗涤并干燥。 
在第二个特别优选的实施方案中，在有机碱，优选为叔胺(例如DIPEA)的存在下，将烷基膦酸酐添加到2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸与相应被取代的二氨基苯于THF中的溶液中。搅拌反应混合物，优选在-10与50℃间的温度下进行，并接着在添加乙酸后将其蒸发。将该混合物与乙醇混合并趁热过滤。接着将从经冷却的溶液中沉淀的物质过滤，洗涤并干燥。 
(B)在惰性稀释剂及氢化催化剂存在下进行步骤(b)的氢化作用。 
特别优选的方法是，在0℃至100℃，优选0℃至50℃，尤其为10℃至30℃的温度范围内进行该氢化作用。 
也优选的是以下方法，其中在大于0.5巴至100巴的压力下，较佳于1巴至10巴，尤其为约1-2巴的压力下进行该氢化作用。 
所使用的惰性稀释剂可为质子性溶剂-例如醇类、羧酸类及/或水-或非质子性极性溶剂，例如醚及/或酰胺类或内酰胺类及/或其混合物。任选地将水添加至所有溶剂中。所使用的优选的质子性溶剂为分枝或未分枝的C1-C8 烷醇类、C1-C3羧酸类或其混合物。尤其优选的是，使用低碳醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇及异丙醇；羧酸类，诸如甲酸、乙酸及丙酸；或其混合物。尤其优选的反应介质为乙醇及/或乙酸，其任选地可含有水。合适非质子性溶剂为极性醚类，例如四氢呋喃或二甲氧基乙醚；或酰胺类，例如二甲基甲酰胺；或内酰胺类，例如N-甲基吡咯烷酮。优选使用具有低易燃性倾向的溶剂。 
合适的氢化催化剂通常为例如镍、铂或钯的过渡金属或其盐类或氧化物类。优选为阮内(Raney)镍、氧化铂及在惰性载体材料上的钯，尤其为活性炭上的钯(Pd/C)。 
优选的方法为在氢化作用期间使步骤(a)产物的用量与氢化催化剂用量呈1∶1至1000∶1，优选为5∶1至100∶1的重量比。 
在一优选实施方案中，将步骤(a)的产物溶在乙醇中，且在添加乙酸之后，在周围温度及2巴的氢气下以经水潮湿的10％Pd/C进行氢化。将催化剂滤出，并将溶解于90ml乙醇或90ml水中的对-甲苯磺酸添加至该滤液中。优选地，使用含水对-甲苯磺酸溶液。将所获得的4-(苯并咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒的甲苯磺酸盐沉淀出，滤出且以乙醇分多次洗涤。 
在一特别优选的实施方案中，将步骤(a)的产物溶于乙醇/水中，且于周围温度及2巴的氢气下，以经水潮湿的10％Pd/C进行氢化。将催化剂过滤，且将对-甲苯磺酸(固体或溶解在90ml乙醇或在90ml水中)添加至该滤液中。优选地，使用固体对-甲苯磺酸。将所获得的4-(苯并咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒的甲苯磺酸盐沉淀出，滤出且以乙醇分多次洗涤。 
(C)为制备2-[4-(1，2，4- 
Figure DEST_PATH_GAB00000000000171558700021
二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸，在惰性溶剂中在有弱碱，优选为叔胺，例如三乙胺或碱金属碳酸盐，例如碳酸钠的存在下，使4-(1，2，4- 二唑-5-酮-3-基)-苯胺与2-卤代乙酸酯(优选为溴乙酸乙酯)反应，并将获得的2-[4-(1，2，4- 二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸酯皂化。 
所使用的惰性稀释剂可为质子性溶剂-例如醇类，及/或水-或非质子性极性溶剂，例如醚及/或酰胺类或内酰胺类及/或其混合物。任选地将水添加至所有溶剂中。所使用的优选质子性溶剂为水或分枝或未分枝的C1-C8烷醇类或其混合物。尤其优选地，使用水或诸如甲醇、乙醇、正丙醇及异丙醇的低碳醇类或其混合物。尤其优选的反应介质是使用乙醇，其任选地可含有水。也可使用异丙醇，任选地和水一起使用。然而，最合适的溶剂为水。合适非质子性溶剂为极性醚类，例如四氢呋喃或二甲氧基乙醚；或酰胺类，例如二甲基甲酰胺；或内酰胺类，例如N-甲基吡咯烷酮。 
在一尤其优选的实施方案中，将溴乙酸乙酯计量添加至4-(1，2，4- 二唑-5-酮-3-基)-苯胺及碳酸钠在水/异丙醇，或优选在水/乙醇中的悬浮液中并搅拌。将经冷却的悬浮液吸滤、并以水及乙醇分多次洗涤并干燥。 
皂化作用优选在含有碱金属或碱土金属氢氧化物，尤其为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的质子性溶剂中进行。 
在一尤其优选的实施方案中，将2-[4-(1，2，4- 二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸酯悬浮在水中，或优选悬浮在水/乙醇中，且于周围温度下缓慢添加氢氧化钠水溶液。该悬浮液转变为溶液，并将其加热至45至75℃。将HCl添加至由此获得的溶液中直至达到约5或优选为3的pH值。将固体分离，且以冷水及冷乙醇及MtBE洗涤。 
(D)为制备4-(1，2，4- 二唑-5-酮-3-基)-苯胺，在有碱，优选为碱金属的醇盐， 尤其为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾存在下，使4-氨基苯基-偕胺肟与碳酸二烷酯，优选与碳酸二甲酯或碳酸二乙酯进行反应。 
例如可通过使4-氨基苯甲腈与盐酸羟胺反应而制备4-氨基苯基-偕胺肟。 
在一尤其优选的实施方案中，于65-75℃下，优选在70-75℃下，将甲醇钠或优选乙醇钠添加至4-氨基苯基-偕胺肟在乙醇中的悬浮液中并以乙醇冲洗。搅拌15分钟后，逐滴加入碳酸二乙酯或优选碳酸二甲酯。反应2-4小时后，将该混合物冷却且于120毫巴及40℃下将乙醇蒸馏掉。将残余物溶于水中，且于温热后以半浓缩的氢氧化钠溶液调整至pH10-12，接着以浓盐酸酸化调整至pH＜6，优选至pH＜4，更佳至pH2-3，且缓慢冷却。该溶液转变为悬浮液，将其过滤且以冷水及乙醇洗涤多次。 
按以下列出的反应方案说明从4-氨基苯甲腈制备作为中间产物所需的2-[4-(1，2，4- 二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸： 
流程I： 
(由方括号指示的非经分离的中间阶段可任选地在本方法的不同变体之间变化。该流程给出一优选实施方案)。 
Figure DEST_PATH_GAB00000000000171558700032
由以下反应方案举例说明4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒的制备：流程II： 
Figure A20058002099100131
可以习知方式进行个别反应的制备，例如，通过反应佐剂分离、除去溶剂并由结晶作用、蒸馏作用、萃取或层析由残余物中分离纯化终产物。 
接着上文所述的方法后，可将由此获得的式(I)化合物转化为生理学上可接受的盐。这些生理学上可接受的盐可为与无机或有机酸的盐类或，若该化合物含有羧基，则用无机或有机碱处理。为此适用的酸包括，例如甲磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。合适碱包括，例如氢氧化钠、氢氧化钾、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。式(5)化合物优选转化为其甲磺酸盐。 
现将利用以下实例说明根据本发明的方法。专业人员将意识到，这些实施例仅用作说明而不是用于限制范围。 
实施例 
以下缩写用于上文及下文。 
AcOH   乙酸 
AMBPA  3-氨基-4-甲基氨苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺 
CDI    1，1’-羰基二咪唑 
DIPEA  二异丙基乙胺 
EE     乙酸乙酯 
EtOH   乙醇 
HCl    盐酸 
MtBE   甲基-叔丁基醚 
NaOH   氢氧化钠 
NMP    N-甲基吡咯烷酮 
PPA    丙烷膦酸酐 
PTSA   对甲苯磺酸 
RT     周围温度 
THF    四氢呋喃 
decomp.分解 
实施例1 
4-(1，2，4- 二唑-5-酮-3-基)-苯胺(1)的制备： 
变体1： 
(1A) 
在反应容器中，将118.6g(1mol)4-氨基苯甲腈及68.9g(0.65mol)碳酸钠置于500ml乙醇及100ml水中且加热至60℃。将溶解于100ml水中的76.4g(1.1mol)盐酸羟胺缓慢滴加入该悬浮液中。 
接着将该混合物于60℃下搅拌过夜。经冷却至0-5℃，该物质沉析出，滤出且以总量150ml冷水及100ml冷乙醇洗涤多次。最后，将其以50ml MtBE洗涤且获得178.4g潮湿产物。将其于35℃真空下干燥。 产量：135.4g浅米色物质(理论值的89.5％)，熔点：自169.5℃(分解)；纯度：＞98％HPLC峰面积。 
(1B) 
于70-75℃下，将25.02g(0.46mol)甲醇钠分批添加至60.5g(1A)(0.4mol)在400ml乙醇中的悬浮液中，且以20ml乙醇冲洗。 
搅拌15分钟后，滴加47.25g(0.4mol)碳酸二乙酯。反应3小时后，将该混合物冷却至40℃，且于120毫巴及40℃下将乙醇蒸馏掉。获得深色残留物。于40-45℃下将其溶解在350ml水中，且在加热至70℃后，首先缓慢添加半浓的氢氧化钠溶液以调整至pH11；接着通过浓盐酸酸化调整至pH5.5且缓慢冷却。该溶液转变为悬浮液，将其过滤且以总量150ml冷水及50ml乙醇洗涤多次。获得88.7g潮湿物质，将其于35℃真空下干燥。 
产量：62g深色物质(理论值的87.5％)；熔点：自178℃(分解)；纯度：＞98％HPLC峰面积。 
变体2： 
(1A) 
在反应容器中，将41.3g(0.35mol)4-氨基苯甲腈及36.5g(0.53mol)盐酸羟胺置于175ml乙醇中且加热至60℃。将170.1g(0.53mol)乙醇钠溶液(于乙醇中约21％)缓慢滴加至该悬浮液中。 
接着于60℃下将该混合物搅拌过夜。经冷却至0-5℃，将该物质沉淀出，滤出且以总量70ml的冷乙醇洗涤多次。获得大约86g潮湿产物。将其进一步直接加工。 
(1B) 
将32g(0.35mol)碳酸二甲酯添加至86g(1A)于270ml乙醇中的悬浮液中。于65-75℃下，添加125g(0.38mol)乙醇钠溶液(于乙醇中约21％)，且将该混合物以20ml乙醇冲洗。 
反应3小时后，将该混合物冷却至40℃，且于120毫巴及40℃下将乙醇蒸馏掉。获得深色残余物。于40-45℃下，将其溶解在280ml水中，且在加热至70℃后，首先通过缓慢添加半浓缩的氢氧化钠溶液以调整至pH11；接着用浓盐酸酸化以调整至pH3-4，或甚至更佳至pH2-3，且缓慢冷却。该溶液转变为悬浮液，将其过滤且以总量50ml冷水及20ml乙醇洗涤多次。 
获得大约88g潮湿物质，将其于真空下于最大50℃下干燥。 
产量：48g米色物质(理论值的77.5％)；熔点：自178℃(分解)；纯度：＞98％HPLC峰面积。 
实施例2 
2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸(2)的制备 
变体1： 
(2A) 
于周围温度下，将83.5g(0.5mol)溴乙酸乙酯计量添加至70.86g(0.4mol)(1B)及26.5g(0.25mol)碳酸钠在600ml水/异丙醇中的悬浮液中且搅拌过夜。该反应混合物呈红棕色至橘黄色。将经冷却至0℃的悬浮液吸滤、以300ml水及150ml乙醇分多次洗涤(106g潮湿浅棕色物质)且于35℃真空下干燥。 
产量：92.44g棕色物质(理论值的87.7％)熔点：自186.1℃(分解)纯度：＞98％HPLC峰面积。 
(2B) 
将由此获得的酯(2A)(86.9g；0.33mol)悬浮在400ml水中，且于RT下缓慢滴加120g 45％的NaOH。该悬浮液转变为溶液且为微红色(pH12.5)。将其加热至约60℃且皂化1h。将所获得的溶液分批与HCl(37％，或优选为浓HCl)混合直至达到5的pH值。将该混合物冷却至0℃。将固体吸滤且以总量400ml冷水及冷乙醇与MtBE各40ml分多次洗涤。获得81.4g潮湿深色物质。将其于35℃真空下干燥。 
产量：76.7g物质(理论值的98％)； 
熔点：自193℃(分解)； 
纯度：＞99％HPLC峰面积。 
变体2： 
(2A) 
于45℃下，将60.2g(0.36mol)溴乙酸乙酯计量添加至53.2g(0.3mol)(1B)及19.1g(0.18mol)碳酸钠在500ml水/乙醇(90∶10至95∶5)中的悬浮液中，且任选地搅拌过夜。该反应混合物为红棕色至橘黄色。将经冷却至0℃的悬浮液吸滤、以100ml乙醇分多次洗涤且于真空下在最大50℃下干燥。 
产量：69.5g棕-米色物质(理论值的87.7％)熔点：自186.1℃(分解)纯 度：＞98％HPLC峰面积。 
(2B) 
将由此获得的酯(2A)(86.9g；0.33mol)悬浮在400ml水中或优选乙醇/水(1∶1)中，且于RT下缓慢逐滴加120g 45％的NaOH。该悬浮液转变为溶液且为微红色(pH12.5)。将其加热至约60℃且皂化1h。将HCl(37％，或优选浓HCl)分批添加至所获得溶液中直至pH值达到3。将该混合物冷却至0℃。将固体吸滤且以总量400ml冷水及40ml冷乙醇分多次洗涤。获得81.4g潮湿物质。将其于35℃真空下干燥。 
产量：76.7g物质(理论值的98％)； 
熔点：自193℃(分解)； 
纯度：＞99％HPLC峰面积。 
实施例3 
1-甲基-2-[N-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺(3)的制备 
变体A：CDI作为偶合试剂 
将11.35g(70mmol)1，1’-羰基二咪唑悬浮于100ml THF中且加热至50℃。分批添加14.23g(60.5mmol)(2B)。将17.1g(50mmol)AMPBA在37ml THF中，并在50℃加热下溶解。 
约90min之后，将该悬浮液计量添加至AMPBA溶液中，且以20ml THF冲洗。 
将该反应混合物搅拌约18h，且接着在添加100ml乙酸后加热回流，以使THF蒸馏掉。约1h后，添加400ml水且搅拌该混合物。 
将该溶液冷却，将所沉淀的粉红色固体物质滤出且以20ml水分2次洗涤并于真空下在最大50℃下干燥。 
经分离的物质为(3)的二乙酸盐。 
产量：24.8g物质(理论值的75％)；熔点：自167℃伴随分解(DSC)； 
纯度：＞95％HPLC峰面积。 
变体B：PPA作为偶合试剂 
将34.2g(0.1mol)AMBPA、27.5g(0.12mol)(2B)及30.3g(0.23mol)DIPEA置于170ml THF中且冷却至稍低于周围温度。接着计量添加 85g(0.13mol)PPA(作为乙酸乙酯中约50％的溶液)。将该混合物再搅拌90分钟且接着将溶剂蒸馏掉。接近终点时添加73.5g乙酸且将该混合物加热至90℃的内部温度。接着添加400ml乙醇或优选400ml乙醇/水(约85∶15)且将该混合物热过滤。 
将该溶液冷却，将沉淀的固体物质滤出且以50ml乙醇分2次洗涤及于真空下在最大50℃下干燥。 
经分离的物质为(3)的二乙酸盐。 
产量：56g物质(理论值的85％)；熔点：自167℃伴随分解(DSC)；纯度：＞95％HPLC峰面积。 
变体C：三甲基乙酰基氯作为偶合试剂 
于0℃下，将96g(0.41mol)(2B)悬浮于250ml NMP及550ml THF中。继而将该稀的悬浮液与48g(0.4mol)三甲基乙酰基氯及52g(0.4mol)DIPEA混合且搅拌30分钟。接着添加溶解于800ml乙酸中的125g(0.36mol)AMBPA，且将该反应混合物加热回流3h。在轻微真空下将THF蒸馏掉且于温热时计量添加1600ml水。将该固体于5℃下分离，以550ml水洗涤并于循环空气干燥器中在最大50℃下干燥过夜。 
产量：183g(76％)； 
纯度：＞95％HPLC峰面积。 
实施例4 
1-甲基-2-[N-[4-甲脒基苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺(4)的制备 
变体A：乙醇中的(3)的氢化作用 
将37.3g(56.4mmol)(3)溶解于900ml乙醇中，且在添加10ml乙酸后，于RT及2巴氢气下以4g经水潮湿的10％Pd/C氢化。将催化剂滤出且将溶解于180ml乙醇中的17g(89.4mmol)PTSA添加至该滤液。将(4)的甲苯磺酸盐沉淀出，滤出且再次以150ml乙醇分多次洗涤。 
获得潮湿物质，将其于35℃真空下干燥。 
产量：34.5g浅米色物质(理论值的91.3％)；熔点：187℃(DSC)；纯度：＞98％HPLC峰面积。 
变体B：乙醇/水中的(3)的氢化作用 
将37.3g(56.4mmol)(3)溶解于400ml乙醇/水(90∶10)中，且于RT及2巴氢气下，以4g经水潮湿的10％Pd/C氢化。将催化剂滤出且将11.5g(60.6mmol)PTSA添加至该滤液。经蒸发使(4)的甲苯磺酸盐沉淀出。将该悬浮液冷却，将该物质滤出且以150ml乙醇/水分多次洗涤。 
获得潮湿物质，将其于35℃真空下干燥。 
产量：33.7g浅米色物质(理论值的89％)；熔点：187℃(DSC)；纯度：＞98％HPLC峰面积。 
变体C：THF/水中的(3)的氢化作用 
在周围温度下，将30.0g(45.3mmol)(3)溶解于90ml THF/水(1∶1)中，与4g经水潮湿的10％Pd/C混合且于4巴及60℃下氢化。将催化剂滤出，再以大约40ml的THF/水(1∶1)洗涤且将滤液无需处理用于下一步骤，或如上文所述通过添加溶解于100ml水中的13.6g(72mmol)PTSA进行分离并冷却。 
实施例5 
1-甲基-2-[N-[4-(N-正己氧基羰基甲脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺(5)的制备 
在有碱存在下，以已知方式使根据实施例4获得的化合物与氯甲酸己酯反应。 
变体A：丙酮/水中的(4)的酰化作用 
在有34g(246mmol)碳酸钾存在下，在约15℃的温度下，将溶解于437ml丙酮及273ml水中的55g(81.9mmol)(4)与16.4g(99.6mmol)氯甲酸己酯混合。反应结束后，将析出的产物滤出且以丙酮/水洗涤。必要时，可将其在加热下再次溶解在约270ml丙酮中，且接着过滤。过滤后，通过添加220ml水使该物质再次结晶。 
将分离的物质于45℃真空下干燥。 
产量：42-48g(82-94％) 
变体B：在有相分离下，在丙酮/水中的(4)的酰化作用 
在有67g(486mmol)碳酸钾存在下，在约15℃的温度下，将溶解于437ml丙酮及273ml水中的55g(81.9mmol)(4)与16.4g(99.6mmol)氯甲酸己酯混合。反应结束后，将该悬浮液加热至约50℃。相分离后，将水相丢弃且由440ml乙酸乙酯替代丙酮。将接着分离的水相丢弃且将有机相以经稀释的碳酸钾 溶液多次洗涤并最后以水洗涤。将产物经冷却结晶，分离及以乙酸乙酯洗涤。 
将分离的物质在45℃真空下干燥。 
产量：42-48g(82-94％) 
实施例6 
1-甲基-2-[N-[4-(N-正己氧基羰基甲脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺(5)甲磺酸盐的制备 
将100g(0.16mol)化合物(5)在加热下溶解于890ml丙酮中且与15g(0.16mol)甲磺酸于200ml丙酮中的溶液混合。将该溶液过滤，且于添加77ml丙酮后冷却至约20℃。将析出的产物分离且以丙酮再次洗涤。 
接着将其于真空干燥柜中于最大50℃下干燥。 
产量：90-98％(103-113g)。 

Claims (12)

1.一种制备任选地被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒或其生理学上可接受的盐的方法，
Figure FSB00000618788800011
R1表示甲基，
R2表示R21NR22基，其中R21表示被乙氧基羰基取代的乙基，R22表示吡啶-2-基，且
R3表示己氧基羰基；
其特征在于
(a)将式(II)的苯二胺与2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸缩合得到得式(III)的产物，
Figure FSB00000618788800013
其中R1与R2具有指定用于式(I)的涵义；
(b)将由此获得的式(III)的产物氢化，及
(c)将甲脒基羰基化，
(d)任选将获得的式(I)化合物接着转化为生理学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)的缩合作用是在有惰性稀释剂及水结合试剂存在下进行，所述的水结合试剂选自1，1’-羰基二咪唑及烷基膦酸酐。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的水结合试剂为烷基膦酸酐。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)的氢化作用是在有惰性稀释剂及氢化催化剂存在下进行。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，为制备2-[4-(1，2，4-
Figure FSB00000618788800021
二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸，使4-(1，2，4-
Figure FSB00000618788800022
二唑-5-酮-3-基)-苯胺在弱碱存在下与2-卤代乙酸酯反应，且将所获得的2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸酯皂化。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，为制备4-(1，2，4-
Figure FSB00000618788800024
二唑-5-酮-3-基)-苯胺，使4-氨基苯基-偕胺肟在碱存在下与碳酸二烷基酯反应。
7.如上述权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，该生理学上可接受的盐为甲磺酸盐。
8.如上述权利要求5所述的方法，其特征在于，该生理学上可接受的盐为甲磺酸盐。
9.式(III)的化合物：
Figure FSB00000618788800025
其中R1与R2具有如权利要求1所指定的含义。
10.2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸。
11.4-(1，2，4-
Figure FSB00000618788800027
二唑-5-酮-3-基)-苯胺。
12.具有下式的1-甲基-2-[N-[4-甲脒基苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺的甲苯磺酸盐：
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