CN1950354A

CN1950354A - N－磺酰化－氨基酸衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN1950354A
Application number: CNA2005800149392A
Authority: CN
Inventors: S·D·德雷赫尔; N·伊克莫托; C·S·舒尔茨; J·M·威廉斯
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2004-05-11
Filing date: 2005-05-06
Publication date: 2007-04-18
Also published as: CA2566191A1; AU2005250351A1; WO2005118529A2; US20070219382A1; WO2005118529A3; US7579487B2; EP1747212A4; JP2007537256A; EP1747212A2

Abstract

本发明涉及制备光学活性α－氨基酸底物的方法，所述底物可用于制备用于治疗炭疽的强效致死因子(LF)抑制剂。本发明还涉及用于合成用于治疗炭疽的强效LF－抑制剂的方法。具体地，本发明涉及四取代的烯－磺酰胺酸或酯的新型的、高收率的和高对映选择性的不对称氢化反应。

Description

N-磺酰化-氨基酸衍生物的制备方法

本申请要求2004年5月11日提交的美国临时申请60/569,997的优先权。

发明背景

脱氢-α-氨基酸衍生物的不对称氢化广泛用在药物和精细化学工业中的转化中。含有手性双膦配体的铑催化剂提供了可用的得到这些有价值合成目标的途径，通常的手性纯度＞95％ee，通常的S/C的比超过10⁴。对于最佳氢化性能，脱氢-氨基酸底物通常以烯酰胺形式被保护。

本发明涉及磺酰胺衍生化的氨基酸底物，其用于使用铑、钌和铱金属催化剂的不对称氢化。从天然氨基酸制备N-磺酰胺α-氨基酸衍生物的方法在Cherney，Robert J.等人的J Med.Chem.(2003)，46(10)，1811-1823和Inoue，Jun等人的J.Med.Chem.(2003)，46(5)，868-871中公开。通过酶催化方法合成N-磺酰胺氨基酸的方法在Milne，H.Bayard等人的J.Amer.Chem.Soc.(1957)，79，645-648和WO2004/011449(Wosikowski-Buters，Katja等人)中公开。还参见美国专利4,962,230，其公开了制备光学活性羧酸的方法。还参见US5,559,267。

更特别地，本发明涉及制备光学活性α-氨基酸衍生物的方法，所述光学活性α-氨基酸衍生物可用于制备N-磺酰胺化合物，该化合物可用于对抗炭疽和/或用于抑制致死因子。本发明还涉及用于制备致死因子抑制剂的有效的和成规模的合成方法，所述抑制剂用于治疗炭疽感染。本发明的N-磺酰胺化合物公开在PCT专利申请US03/16336和美国专利申请60/530103中，所述两篇文献以全文并入本文作为参考。

发明概述

本发明涉及制备光学活性α-氨基酸底物的方法，所述底物可用于制备用于治疗炭疽的强效致死因子(LF)抑制剂。本发明进一步涉及合成用于治疗炭疽的强效LF-抑制剂的方法。本发明进一步涉及采用钌催化剂进行脱氢氨基酸的磺酰胺保护的氢化。特别地，本发明涉及提供最小纯度为98％和单个杂质最大为0.5％和不希望的对映体最大为0.5％的LF抑制剂的新型的高收率方法。重金属含量小于10ppm。光学活性α-氨基酸衍生物，其在使用手性金属催化剂-膦配体络合物的一步过程中在氮上被磺酰化，也在本方法中描述。特别地，本发明涉及制备式I或Ia的光学活性磺酰胺化合物的方法：

式I 式Ia

或其可药用的盐、对映体、非对映体、或体内可水解酯或其混合物，

其中：

R₃表示(CH₂)_nC_6-10芳基、(CH₂)_nC_5-10杂芳基或(CH₂)_nC_5-10杂环基、O(CH₂)_nC_5-10杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被1-3个R^a基团取代，

R^a表示C_1-6烷基、卤素、OH、芳基(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_1-6)烷氧基(C_1-6)烷基、卤代(C_1-6)烷基、硝基、氨基、单-或二-N-(C_1-6)烷基氨基、酰基氨基、酰氧基、羧基、羧酸盐(carboxy salts)、羧酸酯(carboxyesters)、氨基甲酰基、单-或二-N-(C_1-6)烷基氨基甲酰基、(C_1-6)烷氧基羰基、芳基氧基羰基、脲基、胍基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C_1-6)烷硫基、(C_1-6)烷基亚磺酰基、(C_1-6)烷基磺酰基、杂环基、杂环基(C_{1- 6})烷基；和

Z表示C＝O或S(O)₂；

Y表示OR₄或NHOH；

R₄表示H或C_1-4烷基；

n为0-4；

R₁和R₂独立地表示氢、C_6-10芳基、或C_1-8烷基，或者R₁和R₂组合表示C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、C_6-10芳基、或C_5-11杂环基，所述芳基和杂环基任选被1-3个R^a基团取代并且所述烷基任选被1-3个选自以下的基团取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_6-10芳基、卤素、羰基、或直接杂原子连接，

所述方法包括在金属催化剂和配体的存在下不对称地氢化式II的化合物：

式II

生成式I的化合物，其中R₁、R₂和R₃如本文所述。

本发明的这一方面和其它方面将通过参阅整个本发明得以实现。

发明详述

除非另作说明，使用以下术语详细描述本发明。

当任何变量(如芳基、杂环、R₁、R等)在任何构成部分中出现超过一次时，其定义在每种情况下与所有其它情况下的定义彼此独立。另外，可允许进行取代基和/或变量的组合，条件是这种组合产生稳定的化合物。

除非另外定义，否则术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的单价烷(烃)由来的基团。其可以是直链、支链或环状的。优选的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊基和环己基。当烷基据称被烷基取代时，烷基可与“支链烷基”互换使用。

优选地，烯基为C₂-C₆烯基。

优选地，炔基为C₂-C₆炔基。

除非另作说明，环烷基是含3-15个碳原子的烷基，在碳原子之间不具有交替的或共振的双键。其可含有1-4个稠合的环。环烷基的例子为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。杂环烷基是指由碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子组成的环烷基环基，并且包括任何的双环。所述杂环烷基可以任选被1-3个本文所述的R^a取代。杂环烷基的例子为环氧乙烷、甲基环氧乙烷、二氧杂环己烷、吡喃、硫杂环戊烷、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、氮杂环丁烷等。

烷氧基是指C₁-C₆烷基-O-，烷基如本文所述任选被取代。烷氧基的例子为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其异构基团。

卤代是卤素的简称，并且是指氯化物、氟化物、溴化物和碘化物。

如本文所用的，“芳基”是指任何稳定的单环或双环的碳环，在每个环中具有最多7个环原子，其中至少一个环是芳香环。所述芳基的例子包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或acenaphthyl。

本文使用的术语杂环基或杂环表示稳定的5-7元单环或稳定的8-11元双环杂环，所述杂环是饱和的或者是不饱和的，并且所述杂环由碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子构成并且包括任何的其中任何上述杂环与苯环稠合的双环基团。杂环可连接在任何产生稳定结构的杂原子或碳原子上。稠合杂环体系可包括碳环并且需要只包括一个杂环。术语杂环包括杂芳基部分。这些杂环基的例子包括但不限于氮杂基、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并二氢吡喃基、1，2-二氮杂萘基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、1，3-二氧杂环戊基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、二唑基、2-氧代氮杂基、唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基和三唑基。

本文使用的“杂芳基”是指任何稳定的单环或双环的碳环，每个环具有最多7个环原子，其中至少一个环是芳香环，并且其中1-4个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代。这种杂环基的例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并二氢吡喃基、1，2-二氮杂萘基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、二唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基和三唑基。

本发明还涉及制备式III、式IIIa的化合物或其混合物、或其可药用的盐或其混合物的方法：

式III 式IIIa

包括：

(1)使式IV的化合物

式IV

与式V的化合物

式V

在诸如甲磺酸、pTsOH、CSA、PhSO₃H、磷酸类、TFA、AcOH、H₂SO₄和HCl的存在下反应；诸如POCl₃的酸性试剂等也是有效的，

(2)加热到约100℃到约125℃的温度，优选约105℃到约117℃，历时约1到约30个小时，优选约12到约28个小时，生成式VI的化合物：

式VI

(3)在金属催化剂和配体的存在下不对称地氢化式VI的化合物，生成式III、HIa的化合物或其混合物，其中R₃和R₄如本文所述，Y表示OR₄或NHOH；R_4a表示H、C_1-4烷基、镁、锂、钠或钾并且其中Y只在如本文所述进一步衍生以后才是NHOH。

式IV和V化合物的反应通常使用溶剂进行，所述溶剂诸如甲苯、苯、庚烷、己烷、THF和乙腈。当使用诸如甲苯的溶剂时，可添加高沸点共溶剂如二甘醇二乙醚或增溶剂如DMAc或DMF。在步骤(2)之后，将反应冷却到约10℃到约1℃的温度，然后进行步骤(3)。

当配体为手性的单齿或多齿配体时实现本发明的一个方案，所述配体任选可具有烷基化或芳基化的膦。配体的例子为TetraMe-BITIOP-(TMBTP-全名参见Benincori，T.；Cesarotti，E.；Piccolo，O.；Sannicolo，F.J.Org.Chem.，2000，65，2043-2047)；(S)-Me-f-Ketalphos-((3aS，3′aS，4S，4′S，6S，6′S，6aS，6′aS)-5，5′-[l，l′-二茂铁基]双[四氢-2，2，4，6-四甲基-4H-phospholo[3，4-d]-1，3-间二氧杂环戊烯]参见Liu，D.；Li，W.；Zhang，X.Organic Letters，2002，4，4471-4474)；(S)-BINAP；(R，R)-Et-ferrotane；(R)-xylBINAP；(R)-phanephos；(S)-Binaphane；(R)-xylPhanephos；(R，S)-Tangphos；(S)-Me-BoPhoz；(S，S)-Norphos；(R，R)-Me-DuPhos；(R)-(S)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二环己基膦)；((R)-(S)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦)参见Togni，A.；Breutel，C；Schnyder，A.；Spindler，R；Landert，H.；Tijani，A.J.Am.Chem.Soc，1994，116，4062-4066)；(R，S)-((二叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-3，5-二甲基苯基膦)；(S)-(R)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二环己基膦)，((S)-(R)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦))；和(S)-(R)-((二叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-3，5-二甲基苯基膦)，优选(R)-(S)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦或(-)-TMBTP、(-)-TMBTP和(R)-(S)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦。膦配体可分别得自Chemi S.p.A和Solivas。

本发明的另一个方案是当金属催化剂是具有适当的平衡离子的铱、铑或钌时，优选钌。钌催化剂的例子为得自[(芳烃)RuX₂]₂+双膦或(P-P)RuX₂的那些。催化剂的具体例子为[(对甲基异丙基苯)RuCl₂]₂，RuCl₂(DMF)x，[Rh(COD)Cl]₂，[Rh(NBD)Cl]₂，[Rh(COD)2]X，Rh(acac)(CO)₂，Rh(乙烯)₂(acac)，Rh(CO)₂Cl₂，Ru(RCOO)₂(双膦-R＝烷基或芳基)，Ru(2-甲代-1-烯丙基)₂(双膦)，Ru(COD)(2-甲代-1-烯丙基)₂，RuCl₂(COD)，RuX₂(双膦)，[Ir(COD)Cl]₂，[Ir(COD)₂]X，其中X＝卤素、BF₄、CIO₄、SbF₆、CF₃SO₃、PF₆。优选金属催化剂和配体以络合物形式被添加。金属催化剂/配体络合物的例子为((R)-(S)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦)(COD)RhBF₄，((R，R)-Me-BPE)Rh(COD)OTf，((R)-(S)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl，[((-)-TMBTP)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl，((S)-(R)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl，[((+)-TMBTP)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl，((R)-BINAP)Ru(对甲基异丙基苯)Cl]Cl，[(s)-Tol-BINAP)RuCl₂*Et₃N]₂，((S)-BINAP)RuCl₂和((R，R)-Me-DuPhos)Rh(COD)BF₄。优选的金属催化剂-配体络合物为((R)-(S)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl。催化剂可以通过使过渡金属盐或其络合物与如上所述的配体接触制得。催化剂可以原地制备或以分离的化合物形式获得。

本发明的另一个方案是，当氢化任选在选自伯胺如甲胺，仲胺如二异丙基胺，三烷基胺如三乙胺、三甲胺、二环己基甲基胺、三-正丁基胺等，碱金属氢化物如氢化钠、碳酸氢钾、K₂CO₃、叔丁醇钾或当量的锂、钠和铯盐等的存在下进行时，使用H₂、D₂或T₂，优选使用H₂，和诸如醇(如乙醇、甲醇、2-丁醇、异丙醇、三氟乙醇等)、THF、乙酸乙酯、甲苯等的溶剂，优选使用醇溶剂。上述方法的子方案是其中氢化步骤使用金属催化剂对式II化合物的摩尔比为约0.1％到约5％，优选约0.25％到约1％，在0℃到约60℃，优选约25℃到约35℃的温度下进行。当金属催化剂-配体络合物为[((R)-(S)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl、[((S)-(R)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl、[((-)-TMBTP)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl或(+)-TMBTP)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl时实现本发明的另一个子方案。

本发明进一步涉及制备式IV的化合物的方法：

式IV

包括：

(1)使含有式VII的化合物或其盐的溶液：

式VII

与强碱接触；

(2)添加草酸二烷基酯；和

(3)添加酸同时保持温度在大约或低于10℃以生成酯形式(R₄为C_1-4烷基)的式IV的化合物，或添加碱以生成酸形式(R₄为氢)的式IV的化合物，其中R₄表示H、C_1-4烷基，R_4a表示H、C_1-4烷基、镁、锂或钠。通常，强碱被添加到温度在约-20℃到约5℃，优选10℃到约0℃的溶液中。式VII的溶液可以包括溶剂如THF、醚等等。草酸二烷基酯通常在约-30℃到约-0℃，优选约-20℃到约-5℃的温度下被添加。式VII的盐的例子为镁、锂、钾和钠的盐，其中R_4a对于该特定的反应为Mg、Li或Na。

强碱的例子为烷基卤化镁，如iPrMgCl、PrMgCl、EtMgCl、MeMgCl、LDA、二异丙基氨基镁，以及氢化钠、氢化钾或氢化锂等。草酸二烷基酯的例子为草酸二甲酯、草酸二乙酯等。酸的例子是TFA、HCl、H₂SO₄等等。被添加以提供R₄＝酸的碱的例子是NaOH、LiOH、KOH等。

本发明还涉及制备上述式III、IIIa的化合物或其混合物、或其可药用的盐的方法，包括：

(1)在铑或钌催化剂/配体络合物的存在下进行式IX化合物的不对称氢化：

式IX

生成式IXa、IXb的化合物或其混合物：

式IXa 式IXb

(2)在钯催化剂的存在下进行式IXa、IXb的化合物或其混合物的氢解，生成式VIII、VIIIa的化合物，或其可药用的盐，或其混合物，其中P^*为选自HCl、HI、HBr、醋酸、TFA、PTSA和HBF₄的酸；

式VIII 式VIIIa

(3)使式VIII或VIIIa的化合物或其混合物与式IX的化合物在碱的存在下偶联：

式X

(4)水解和纯化偶联的化合物，生成式III、IIIa的化合物或其混合物，其中碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、三-正丁基胺、NaOH、LiOH、KOH、NaHCO₃、Na₂CO₃等等，R₃如本文所述，R_4a表示H、C_1-4烷基、镁、锂或钠。

铑或钌催化剂/配体络合物的例子为(+)-1，2-双(2R，5R)-2，5-二甲基phospholano)乙烷(环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐＝Rh(COD)(2R，5R-BPE)OTf；(R，R)-Me-DuPhos)Rh(COD)BF₄；(COD)₂RhOTf/((R)-(S)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦)，和((R，R)-Me-BPE)Rh(COD)OTf，[((R)-(S)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl，[((S)-(R)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl，[((+)-TMBTP)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl和[((-)-TMBTP)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl。钯催化剂的例子为Pd/C。

氢解可以使用氢气或生成氢的化合物进行。优选的反应包括氢气与钯(Pd/C)催化剂。如有必要，可添加碱。优选的碱为氢氧化钠或碳酸氢钠。

本发明使用的化合物的适当的可药用的盐包括酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、和与磷酸及硫酸形成的盐。在另一个方面，适当的盐为碱盐，如碱金属盐例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，有机胺盐例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺、或氨基酸如赖氨酸的盐。优选的可药用的盐为钠和钾的盐。

体内可水解酯为那些在人体内水解生成母体化合物的可药用的酯。这种酯可通过以例如对试验动物静脉内给用受试化合物并随后检测受试动物的体液进行鉴定。羧基的适当的体内可水解酯包括C_1-6烷氧基甲酯如甲氧基甲酯、C_1-6烷酰基氧基甲酯例如新戊酰基氧基甲酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯和在美国专利5,478,820中公开的其它的酯，所述文献以全文并入本文作为参考。

示例性地给出以下的非限制性实施例，用于说明本发明。

术语的定义为：

HOBT-羟基苯并三唑；DMF-二甲基甲酰胺；DMAc-二甲基乙酰胺；DIEA-二异丙基乙基胺；TMSONH₂-O-三甲基甲硅烷基羟胺；TFA-三氟乙酸；PTSA-甲苯磺酸；DCM-二氯甲烷；EDC-1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；THF-四氢呋喃；DIC-N，N′-二异丙基碳二亚胺；DMF-二甲基甲酰胺；DMAP-4-二甲基氨基吡啶；NMP-1-甲基-2-吡咯烷酮；EDTA-乙二胺四乙酸；sat′d＝饱和的；h＝小时；ppm＝百万分之一；min＝分钟；HPLC＝高效液相色谱法；RT或rt＝室温；temp＝温度；KF＝Karl Fisher；NMR＝核磁共振；g＝克；MTBE＝叔丁基甲基醚；TEA＝三乙胺；L＝升；PTFE＝聚四氟乙烯；IPA＝异丙醇；IPAc＝乙酸异丙酯

制备例1

4-氟-3-甲基苯磺酰胺中间体的合成

可选路线：

直接氯磺酰化

磺酰化/氯化

重氮化/氯磺酰化

1.氯磺酰化路线

磺酰氯(2)的制备

氯磺酸(40mL，600mmol)和1，2-二氯乙烷(90mL)的混合物冷却到＜2℃，在3小时内在＜5℃下缓慢加入邻氟甲苯9(22.02g，200mmol)。得到的溶液温热到室温并在室温搅拌4小时，将溶液冷却到＜0℃，加入庚烷(200mL)，然后在＜10℃添加100mL的水(产生HCl气)。除去水层，有机层用100毫升的10％盐水洗涤，有机溶液在40℃在20mmHg下浓缩。获得粗品磺酰氯2(39.7g)，为油状物。通过HPLC分析，其为96.9A％(用哌啶衍生化)。将油状物2溶于40毫升庚烷中，将溶液冷却到18℃并放入晶种。形成淤浆并将其慢慢冷却到4℃，过滤得到一些白色固体2。在真空干燥后，获得31.55克的固体磺酰氯2，其为99.0A％和96.2wt％纯，收率为73％。

从结晶磺酰氯(2)制备磺酰胺(7)

将得自上述过程的结晶磺酰氯2(31.52g，96.2wt％纯，145mmol，0.8％)溶于190毫升的MTBE中，添加氢氧化铵溶液(28％，30mL)和水(30mL)，混合物搅拌1.5小时，添加75毫升的1M的H₂SO₄，除去水层。有机层用100毫升的10％盐水洗涤，有机溶液浓缩到100毫升并添加40毫升的庚烷，将混合物加热到48℃直到所有固体溶解。得到的溶液冷却到40℃并放入晶种，形成淤浆。在1小时内在40℃添加160毫升的庚烷，将淤浆在1小时内冷却到室温，然后冷却到＜5℃，并在＜5℃下放置20分钟，过滤得到一些结晶固体，滤饼用50毫升的1∶2的MTBE/庚烷漂洗，在真空干燥后，得到27.20克的磺酰胺7，为白色结晶固体。通过HPLC分析，其为99.9A％和～100wt％(对比参考值)纯，收率为99％。Mp：98℃。

¹H-NMR(400MHz，CD₃CN)：δ2.32(d，2.0Hz，3H)，5.68(宽，2H)，7.20(t，9.1Hz，1H)，7.70～7.74(m，1H)，7.78～7.80(m，1H).¹³C-NMR(100MHz，CD₃CN)：δ13.6(d，3.9Hz)，115.4(d，24.0Hz)，125.9(d，9.5Hz)，126.2(d，18.4Hz)，129.6(d，6.4Hz)，139.0(d，3.2Hz)，163.1(d，250Hz).

元素分析C₇H₈FNO₂S(189.21)计算值：C，44.44；H，4.26；S，16.95，

实测值：C，44.51；H，4.05；S，16.92。

无需分离磺酰氯(2)直接制备磺酰胺(7)

将氯磺酸(22mL，330mmol)和40毫升的1，2-二氯乙烷的混合物冷却到＜2℃，在2小时内在＜5℃慢慢添加邻氟甲苯9(11.0g，100mmol)，得到的混合物温热到室温，并在室温搅拌3小时，将混合物冷却到＜0℃，添加庚烷(100mL)，然后在＜10℃添加50毫升的水，除去水层。有机层用50毫升的20％盐水洗涤，然后用50毫升的10％的KHCO₃洗涤。有机溶液在40℃在20mmHg下浓缩，获得粗品磺酰氟2，为略呈绿色的油状物，为19.68克。通过HPLC分析，其为95.7A％纯，HPLC样品用1滴哌啶进行处理。将油状物2溶于150毫升的MTBE中，添加17毫升的28％的氢氧化铵溶液，混合物搅拌1小时，内部温度慢慢升高到44℃，然后降低。HPLC显示＜0.1％的磺酰氯2。添加25毫升的1M的HCl，除去水层。有机层用50毫升的10％盐水洗涤，有机溶液浓缩到50毫升。将溶液加热到45℃并加入20毫升的庚烷。混合物冷却到43℃并放入晶种，形成淤浆。在2小时内在43℃添加更多的庚烷(80毫升)，将淤浆慢慢冷却到室温并在室温放置过夜，淤浆冷却到0～5℃。过滤得到一些固体滤饼，滤饼用30毫升的1∶2的MTBE/庚烷漂洗，再次干燥，获得16.58克的磺酰胺7，将该物质溶于49℃的30毫升的MTBE和6毫升的庚烷中。将溶液冷却到45℃并放入晶种，形成淤浆，在2小时内在45℃添加54毫升的庚烷，将混合物慢慢地冷却到室温并在室温放置过夜，将混合物冷却到＜5℃，过滤，滤饼用2∶1的庚烷/MTBE(20mL)漂洗，得到一些固体7。在45℃真空干燥后，得到15.70克的磺酰胺7，为白色固体，通过HPLC分析，其为98.9wt％纯，收率为79％(从9计算)。

2.磺酰化-氯化路线

磺酸盐(10)的制备

在室温下将浓硫酸(1.6L，1.45vol)添加到装有1.10升(1.10kg，1.0vol，10mol)的邻氟甲苯9的烧瓶中，将混合物搅拌加热到80℃(温度控制很重要，因为是放热反应)。将得到的油状物在80℃搅拌3.5小时，直到HPLC显示有＜0.5A％的9。得到的油状物冷却到～75℃，迅速地添加10L的冷水(9.1vol)。内部温度升高到96℃，持续一会儿，然后下降到48℃。添加1.1升的乙腈(1.0vol)，然后添加2.7千克的固体NaCl。混合物加热到73℃直到所有固体溶解。将透明溶液冷却到70℃并放入晶种，逐渐形成淤浆，在～6小时内将淤浆冷却到室温，然后在室温放置10小时，然后在1.5小时内冷却到＜4℃，过滤得到一些粗品盐10，为粉红色固体。将固体用3.3升的20％盐水(3.0vol)洗涤，得到4.80千克的湿滤饼。将一部分所述的湿固体(3.60kg，总量的3/4，1/4的湿滤饼用于其它用途)与7.5升的20％盐水和825毫升的乙腈混合，将混合物加热到71℃直到所有固体溶解，将溶液冷却到79℃并放入晶种，逐渐形成淤浆。在6小时内将淤浆冷却到室温并在室温放置约10小时，将淤浆在30分钟内冷却到＜4℃，然后在＜4℃放置30分钟。过滤得到一些粉红色固体，滤饼用2.5升的20％盐水洗涤，将盐10在真空炉中在50℃干燥，得到1.56千克的固体10。通过HPLC分析，其为99.8A％(包括区域异构体)和83.8wt％纯。重结晶后收率为82％。一些产物10从热水重结晶，用于分析目的。Mp：370℃(分解)。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ2.23(s，3H)，7.10(t，9.2Hz，1H)，7.54～7.63(m，2H).¹³C-NMR(100MHz，D₂O)：δ13.6(d，1.9Hz)，115.2(d，23.4Hz)，125.0(d，9.4Hz)，126.0(d，18.5Hz)，128.8(d，6.1Hz)，138.0(d，3.2Hz)，162.5(d，248Hz).

元素分析：C₇H₆FNaO₃S(212.17)计算值：C，39.63；H，2.85；S，15.11，

实测值：C，39.33；H，2.58；S，15.20。

从磺酸钠(10)制备固体磺酰氯(2)

将磺酸盐10(87.9wt％纯，205.17g，850mmol，1.0当量)与1.23升的MTBE和20.5毫升的DMF在室温混合。向淤浆中添加93毫升的SOCl₂(1.5当量)，将混合物加热到40℃并在40℃搅拌3小时，直到HPLC显示0.58A％的10，添加冷水(615mL)淬灭反应并使所有固体溶解，除去水层，有机层用2×615毫升的10％盐水洗涤，有机溶液浓缩，得到182g的油状残余物。通过HPLC分析，剩余物为用哌啶处理的氯化物2(99.8A％纯)样品。将油状物溶于庚烷(约182mL)中并且将总体积稀释到260毫升，溶液冷却到20℃并放入晶种，形成淤浆并将其在1小时内慢慢地冷却到3℃，过滤分离得到固体。在真空干燥后，得到159.12克的磺酰氯2，为灰白色固体，其为99.9A％和97.9wt％纯。收率为88％(75％，从邻氟甲苯9计算)，母液中损失9.1％。Mp：37℃。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.40(d，2.0Hz，3H)，7.23(t，8.7Hz，1H)，7.87～7.94(m，2H).¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)：δ14.5(d，3.2Hz)，116.4(d，24.6Hz)，127.2(d，9.8Hz)，127.5(d，19.2Hz)，130.7(d，6.8Hz)，139.7(d，3.2Hz)，165.0(d，258Hz).

元素分析：C₇H₆ClFO₂S(208.64)计算值：C，40.30；H，2.90；S，15.37，

实测值：C，40.41；H，2.71；S，15.48。

从磺酸盐(10)无需分离(2)直接制备磺酰胺(7)

将磺酸盐10(83.8wt％纯，1519g，6.00mol，1.0当量)与9.1升的MTBE和151毫升的DMF在室温混合，向淤浆中添加656毫升的SOCl₂(1.5当量)，将混合物加热到40℃并在40℃搅拌3小时，直到HPLC显示有0.30A％的10。将混合物冷却到35℃并添加4.5升的冷水以淬灭反应。内部温度升高到40℃，然后降低，混合物搅拌5分钟并放置，除去水层，有机层用2×4.5升的10％的盐水洗涤。有机溶液在＜室温下真空蒸馏，添加9.0的新鲜MTBE以维持恒定体积。在蒸馏后，在溶液中没有SO₂，并添加1.22升的28％的氢氧化铵溶液和1.22升的水，混合物搅拌1小时，内部温度慢慢地升高到38℃，然后降低，HPLC显示有＜0.1％的磺酰氯2。添加H₂SO₄(1M，4L)，水层的pH为1。除去水层，有机层用4.5升的10％的KHCO₃洗涤，然后用4.5升的10％盐水洗涤，有机溶液浓缩到3升，将溶液加热到45-50℃并添加0.9升的庚烷。混合物在45℃放入晶种，形成淤浆，在1小时内在45℃添加3.6升的庚烷，将淤浆在30分钟内冷却到2℃并在2℃放置3分钟，过滤分离产物，滤饼用1升的1∶1的MTBE/庚烷漂洗。在真空炉中在45℃干燥后，得到1063克的磺酰胺7，为白色结晶固体。通过HPLC分析，其为99.4A％和约100wt％纯，收率为94％(从磺酸盐10计算)。

3.重氮化/氮磺酰化路线

经由重氮盐(12)制备(7)

将4-氟-3-甲基苯胺11(12.52g，100mmol，1.0当量)溶于20毫升的醋酸中，添加水(14mL)，将溶液冷却到10℃然后添加26毫升的浓盐酸，得到淤浆，将淤浆冷却到4℃，在30分钟内在＜8℃下添加NaNO₂水溶液(7.04g，在12mL的水中，1.02当量)，形成带褐色的透明溶液，将该溶液保持在＜5℃并通过PTFE管在室温下在2.7小时内慢慢地添加到另一个具有47g的SO₂、100毫升的醋酸和CuCl₂/浓盐酸溶液(3.40g/20mL)的烧瓶中。添加后，使用6毫升的水漂洗。在室温搅拌绿黄色混合物2小时直到HPLC显示没有重氮盐12。将混合物用3×100毫升的庚烷提取，将合并的有机溶液用100毫升的10％盐水洗涤，浓缩，得到19.72克的2，为油状物，通过HPLC分析，其为96.8A％和94.2wt％纯。2的收率为89％。

从磺酰氯(2)制备磺酰胺(7)

将得自上述过程的油状物磺酰氯2(19.70g，94.2wt％纯，88.9mmol)溶于125毫升的MTBE中。添加氢氧化铵溶液(28％，16mL)和水(16mL)，将混合物搅拌1.5小时直到HPLC显示没有2。添加H₂SO₄(1M，40mL)并除去水层，有机层用50毫升的10％的KHCO₃洗涤，然后用50毫升的10％盐水洗涤，有机溶液浓缩到50毫升，将浓缩物加热到45℃。在45℃添加庚烷(20mL)，对溶液放入晶种并形成淤浆。在2小时内在45℃添加更多的庚烷(80mL)，得到的淤浆在1小时内冷却到室温，然后冷却到＜5℃，并在＜5℃放置20分钟。过滤得到一些结晶固体，滤饼用30毫升的1∶2的MTBE/庚烷漂洗。有2.8％的产物7损失。在真空炉干燥后，获得16.06克的磺酰胺7，为白色结晶固体。通过HPLC分析，固体为99.6A％和～100wt％(对比参考值)纯。7的收率为95％(从2计算)。

图解1

(2R)-2-{[(4-氟-3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-N-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺的合成

实施例1

从化合物15(THP甲酯)到化合物16(THP酸)

将THP甲酯15(3.03kg，21mol)加入到机械搅拌的22升的圆底烧瓶中，然后加入水(3.0L)，将该混合物冷却到10℃，然后添加NaOH(50wt％，1.15L，1.04当量)，添加速率为内部温度不超过50℃，添加完成后，使用间歇式浓缩器除去～1.3升的溶剂，得到的溶液冷却到10℃，然后添加浓盐酸(300mL)，然后添加MTBE(3.6L)，和其余的浓盐酸(1590mL)，保持温度低于20℃。然后分离有机层，水层用NaCl(525g)处理，然后水层用MTBE(3.6L)提取，合并的有机物经过滤，除去残余的NaCl，然后汽提(Strip)浓缩到原体积的约二分之一。添加正庚烷(1.8L)，然后间歇式浓缩以除去残余的MTBE。在剧烈搅拌下添加正庚烷(1.8L)。然后将得到的浓稠的白色固体沉淀物过滤，在N₂下干燥1小时，然后在真空下在40℃干燥64小时，得到2.47千克(91％收率)的THP酸16。

HPLC分析：

柱：Zorbax RX-C8，4.6mm×250mm

溶剂：0-3分钟：35％ACN，65％KH₂PO₄/K₂HPO₄缓冲液；3-5分钟：60％ACN，40％KH₂PO₄/K₂HPO₄缓冲液；5-7分钟：35％ACN，65％KH₂PO₄/K₂HPO₄缓冲液；流速：1.0mL/min；进样体积：5μL；波长：210nm；保留时间：THP酯15：4.6min；THP酸16：2.1min。

实施例2

从化合物16(THP酸)到化合物17b(THPα-酮酯)

将THP酸16(1.0kg，7.7mol)添加到22升的具有机械搅拌器和热电偶并配备间歇式浓缩器的圆底烧瓶中，添加THF(2.0升)以溶解16，然后将溶剂汽提到1升，添加THF(2.0升)，再次将溶剂汽提到1升，混合物的Karl Fisher(KF)＜500ppm。然后附加加料漏斗，将混合物冷却到～-30℃。然后在1小时内添加iPrMgCl(2M，在THF中，8.1升，16.2mol)，保持温度在-10℃和0℃之间。然后一次性添加二异丙胺(1.19L，8.5mol)，然后将黑色溶液温热到35℃，并在该温度搅拌30分钟。观察到剧烈放出丙烷气，初始35℃温度设计用于完成二异丙基氨基镁的形成，无需对羧酸酯添加格氏试剂。

然后将反应混合物温热到55℃并搅拌2小时，在～30分钟后在55℃形成灰白色淤浆，将该混合物冷却到-20℃，在25分钟内添加草酸二乙酯(1.15L，8.5mol)并保持温度低于-5℃。在90分钟内温热到室温后，将混合物搅拌1小时，并在3℃放置过夜。在该溶液在室温放置20小时后不产生任何的收率显著损失。

得到的溶液冷却到0℃，然后在15分钟内添加EtOH(500mL)，形成浅黄色沉淀物，并有轻微放热。将该混合物冷却到-10℃，然后在1小时内小心地添加盐酸(浓盐酸，2.03升)，使得内部温度不超过10℃，放出CO₂。该混合物在加入酸时变稠，但是容易搅拌。通过控制HCl的添加速率小心地控制CO₂的气体放出，从而不发生冲料。

将该混合物温热到50℃，持续45分钟然后冷却到室温，并用水(2.0升)和MTBE(1.0升)稀释，所有固体立即溶解。然后除去水层，有机层用MTBE(3.0升)稀释，生成物先后用1.0N HCl(2.0升)和盐水(20％饱和，2.0升)洗涤。采用HPLC分析3的收率分析使用以下所示的规程。

α-酮酯17b的HPLC分析收率

	产品，克	产品％
	产品，克	产品％	最终有机物	1066	74.5
除去的水层1	77	5.4	最终有机物	1066	74.5
除去的水层1	77	5.4	除去的水层2	66	4.6
除去的水层3	11	0.8	除去的水层2	66	4.6
除去的水层3	11	0.8	总：	1220	85.3

HPLC分析

由于α-酮酯17b具有差的HPLC峰形。因此使用2，4-二硝基苯肼衍生物22进行分析，该物质显示出改善的峰形和UV响应。通过将2，4-二硝基苯肼(2.50g，～70％纯，8.8mmol)和经过色谱法纯化的酯17b(1.87g，10mmol)在甲醇中在室温下混合2小时，然后过滤沉淀物，从热甲醇重结晶，得到1.94克的高纯度材料，制备腙的参比标准品。

如下进行分析：将2，4-二硝基苯肼(11.32g)溶于乙腈(800mL)中，将含有大约20毫克的α-酮酯17b的样品溶于3毫升的肼溶液中，然后添加50μL的浓硫酸，将其在室温放置1小时，然后在容量瓶中用HPLC分析用乙腈稀释到50毫升。该分析与对α-酮酯17b进行的1H-NMR分析充分符合，所述α-酮酯17b的¹H-NMR使用均三甲苯作为内标进行分析。

HPLC分析：

柱：Zorbax RX-C8，4.6mm×250mm；溶剂：50％CH₃CN，50％0.25％HClO₄；流速：1.0mL/min；温度：25℃；进样体积：5μL；波长：210nm(Ref 300，100)；保留时间：二硝基苯肼：3.3min；腙加成物22：6.6min。

实施例3

从化合物17b(THPα-酮酯)到化合物18(THPα-酮酸)

将含有THPα-酮酯17b(1.07kg，5.79mol)的有机溶液添加到含有水(3.5L)、KOH(89％，486g，7.70mol)和K₂HPO₄(435g，2.50mol)的溶液中，使用经过缓冲的水解系统使副产物最小化。将其在室温搅拌2小时，然后除去有机层，然后浓缩水层以除去EtOH。向得到的溶液中添加3∶1的MTBE/THF混合物(5.0L)，然后将该溶液冷却到10℃，添加浓盐酸(1.0L)，然后添加NaCl(500g)。收集有机层，然后水层用3∶1的MTBE/四氢呋喃(2×5.0L)洗涤，得到的合并的有机物汽提变为浓稠的残余物，然后充入MTBE(4.0L)，得到的溶液通过在线过滤器过滤，然后浓缩到1.7升，然后加热到49℃以溶解所有固体。将该溶液冷却到45℃，然后加入晶种，当冷却到40℃时，形成淤浆，然后在2小时内在40℃添加正庚烷(5.1L)，然后将混合物在50分钟内冷却到5℃，并过滤，固体用正庚烷(1.0L)漂洗，在真空炉中在50℃干燥后，得到891.4克(95.3％收率，从17b计算)的灰白色固体(99.3A％，97.9wt％)。从16计算的18的总收率为71.7％。

HPLC分析

柱：Zorbax RX-C8，4.6mm×250mm；溶剂：50％CH₃CN，50％0.25％HClO₄；流速：1.0mL/min；温度：25℃；进样体积：5μL；波长：210nm(Ref 360,100)；保留时间：α-酮酸18：2.7min；α-酮酯17b：(宽)4.7min。

实施例4

磺酰胺酸

将α-酮酸18(185.0g，1.17mol)与磺酰胺11(201.3g，1.06mol)在5升具有机械搅拌器、热电偶和迪安-斯达克分水器的圆底烧瓶中混合，添加二甘醇二乙醚(185mL)和甲苯(1.3L)，然后添加甲磺酸(5.5mL，85mmol)。二甘醇二乙醚是被加入以保留产物在整个反应过程中为溶解状态的高沸点溶剂，产物在甲苯中的溶解性很差。将该混合物加热至回流(116-117℃)历时28小时，通过LC分析监控。一些甲苯在反应过程中消失。向黑色溶液中添加甲苯(2.6L)保持温度高于110℃。在甲苯添加接近完成时，形成晶床，将该混合物在3小时内慢慢地冷却到5℃，在该温度放置1小时，过滤分离固体，用甲苯(2×1.3L)漂洗，如果转化率低于希望值，则可使用另外的甲苯洗涤以从固相除去未反应的起始原料，而具有最小的产品损失。

得到的固体在空气中干燥64小时，得到281克的19。母液和漂洗损失为12.3克(3.5％)的产物19和19.8克的未反应的磺酰胺(9.8％)，然后在50℃将固体(275g)溶于甲醇(825mL)中，在30分钟内添加水(1.0L)直到形成晶床。放置30分钟后，添加更多的水(925mL)，将混合物冷却到室温，过滤固体，用水(1.0L)漂洗，然后在空气中干燥过夜，得到280克的物质，为水合物(93.4wt％，KF＝52200ppm)。母液和漂洗损失为6.1克(2.2％)。该物质(278g)通过溶于EtOH(3.0L，KF～300μg/mL)，并用无水EtOH(4.0L，KF-50μg/mL)冲洗溶液，直到溶液的KF为～600μg/mL进行干燥。最终溶液处在～1840毫升的EtOH(～16.5wt％)下。LC分析显示256克(73％收率)的19在溶液中。包括除去的固体样品，得到75％的收率。

HPLC分析

柱：Zorbax RX-C8，4.6mm×250mm；溶剂：0到3分钟：35％ACN，65％KH₂PO₄/K₂HPO₄缓冲液；3到5分钟：60％ACN，40％KH₂PO₄/K₂HPO₄缓冲液；5到7分钟：35％ACN，65％KH₂PO₄/K₂HPO₄缓冲液；流速：1.0mL/min；进样体积：5μL；波长：210nm；保留时间：α-酮酸18：1.9min；磺酰胺酸19：2.2min；磺酰胺11：5.8min。

实施例5

从化合物19(磺酰胺酸)到化合物8((R)-磺酰胺酸)

催化剂的制备

在充有氮气的手套箱(＜10ppm O₂)中，在1升的圆底烧瓶中混合[(对甲基异丙基苯)RuCl₂]₂(1.16g，1.90mmol)和(R)-(S)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦(2.11g，3.90mmol，2.05当量)，向固体中添加经氮气脱气的乙醇(234mL)和DCE(130mL)，如果首先添加DCE，则得到的溶液立即变为均相，尽管添加顺序不影响反应结果。溶液在此时将变成暗红/褐色，将烧瓶用隔膜封闭并从手套箱中取出，将其至于加热罩中。施加温和的氮气吹扫，然后将热电偶插入到溶液中，温和加热，直到T等于50℃，然后在50℃保持1小时。当达到反应温度时，溶液颜色变深直至在外表上不透明，在1小时后，中止加热，使溶液冷却到室温，然后再次将烧瓶放入填充氮气的手套箱中。

氢化

在填充氮气的手套箱(＜10ppm O₂)中，将[((R)-(S)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl(340mL，3.56mmol，0.54mol％，底物/催化剂＝187)转移到0.5升的不锈钢容器(参见以下图)中，将乙醇(100mL)添加到0.15升的不锈钢容器中。将两个容器用使两个容器分开的球阀连接。

向19的乙醇溶液中添加TEA(34.4g，340mmol，0.51当量)，在添加TEA之前，测定19的乙醇溶液的水含量为约1000ppm。已经观察到较高的水含量对选择性氢化具有不利影响。将该溶液借助于真空引入到1加仑的搅拌的高压釜中，然后引入乙醇(300mL)漂洗液，然后该溶液用氮气脱气(3次)。将含催化剂溶液的不锈钢容器通过挠性管路与高压釜连接，将高压釜置于部分真空下并将催化剂溶液引入到高压釜中，然后引入EtOH漂洗液。该溶液在搅拌下用H₂(500psig)脱气三次。反应温度升高到30℃，通过从容器中的氢吸收监视反应进程。吸收在第一个1.5小时内非常迅速，但是在3小时后观察不到吸收。反应终点通过HPLC分析测定。完成时，排出氢并将反应引入到polyjug中，将容器用EtOH(1L)漂洗，HPLC分析收率测定为97.2％，96.9％ee。

HPLC分析

柱：Chiralpak AD-H，25cm×4.6mm；溶剂：90/10庚烷/IPA(0.4％三乙胺，0.4％三氟乙酸)；流速：1.0mL/min，40℃；进样体积：5μL；波长：224nm；保留时间：(S)-磺酰胺酸8：16.95min；(R)-磺酰胺酸8：21.54min；磺酰胺酸19：23.09min。

甲基异丙基苯催化剂的制备是本领域已知的，示例性的方法公开于Mashina，K.et al.，Journal of the Chemical Society，Chemical Comm.1989，vol.17，第1208-1210页和Takaya，H.等人的Pure and AppliedChemistry 1990，vol 62，Issue 6，第1135-1138页中。

实施例6：

Ru还原/％ee等级提高

将磺酰胺酸8(436g，1.32mol，在EtOH中)通过旋转蒸发(50℃浴，29Hg下)浓缩到～1升体积，蒸发到恒定体积，添加2.3升的IPAc。将黑色溶液用IPAc稀释到2.6升体积并转移到提取器中，用1L IPAc漂清。添加1N的HCl(680mL)以(达到pH 1.3)中和半-三乙胺盐。除去水层(0.4％的小损失)，有机层用960毫升的水(pH 3，0.7％小损失)洗涤。IPAc溶液与925毫升的1.5N的KOH搅拌以调整pH到10.4。收集透明水层，剩余层通过Solka floc垫过滤，用200毫升水漂洗。合并的水层与220克的Ecosorb C-941搅拌30分钟，并通过中型烧结玻璃漏斗过滤，树脂用水(1.2L总体积)漂洗3次，基本溶液(～2.5L)与2.2升的甲醇(放热从18℃升温到26℃)混合，并添加1∶1的浓盐酸/H₂O(210mL)，然后添加40毫升的浓盐酸以调整pH到1。将混合物加热到40℃，在放入晶种后，未形成淤浆，在40℃在5分钟内添加更多的水(400mL)，溶液被再次放入晶种，逐渐形成淤浆.在40℃在2小时内添加更多的水(2.4L)，将混合物慢慢地冷却到室温并放置过夜。得到的淤浆冷却到4℃，放置30分钟，并过滤，用3∶1的H₂O/MeOH(400mL)漂洗。白色固体在50℃的真空炉中干燥2天，得到398克(98wt％，＞99A％，1.3wt％水)，8的的回收率为89％。重金属为＜3ppm的Ru和＜3ppm的Fe，光学纯度为99.5％ee。

实施例7-16

在填充氮气的手套箱(＜10ppm O₂)中，在8毫升的装有排风针的用隔膜盖住的小瓶中混合甲苯磺酰基-缬氨酸底物23和无水乙醇(0.32mL)以及TEA(9.4mg，0.093mmol)，将溶液搅拌直至均相，当变均相后，添加催化剂溶液(0.18mL，1.86×10^-3mmol)。将小瓶置于玻璃Fisher Porter氢化瓶中，将氢化瓶用H₂气体(90psig)加压，并脱气3次，最终再次加压到90psig的H₂下。然后在环境温度搅拌17小时。解除Fisher Porter的压力，从反应取样用于HPLC分析。分析收率测定为＞99％，对映体过量(ee)测定为97.3％ee，优先得到24的(R)-对映异构体。

下表中的底物以类似于对23所述的方式进行氢化。

项目	ID	规模(mg)	R₁	R₂	R₃	配体	mol％Ru	T(C)	时间(h)	ee	分析收率^1，2	构型
项目	ID	规模(mg)	R₁	R₂	R₃	配体	mol％Ru	T(C)	时间(h)	ee	分析收率^1，2	构型	123456789	252627282930313233	150.9150.4150.7150.0150.6150.9150.0150.1100.0	MeMeMeMeMe	MeMeMeMeMe	4-Me-C6H44-OMe-C6H44-F-C6H4C6H5-CH2C6H6-(CH2)34-Me-C6H44-F-C6H44-Me-C6H44-Me-C6H4	(-)-TMBTP(-)-TMBTP(-)-TMBTP(-)-TMBTP(-)-TMBTP(R，S)-tBu-Josiphos³(R，S)-tBu-Josiphos³(S，S，S，S)-Me-f-Ketalphos(S，S，S，S)-Me-f-Ketalphos	1.0％1.0％1.0％1.0％1.0％2.0％1.1％1.0％5.0％	252525252525252540	242424242424242424	97.0％97.6％97.2％97.3％98.1％95.9％95.9％91.4％89.6％	＞99％93％95％＞99％98％＞9998％96％＞99％	DDDDDDDLL
-(CH2)5--(CH2)5-																MeMeMeMeMe	MeMeMeMeMe
-(CH2)5--(CH2)5-		MeIPr	HH

¹测定所有反应是＞99％的转化率。²使用HPLC测定分析收率并与真实标准品进行比较。³(R，S)-tBu-Josiphos＝(R-(S)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦

HPLC信息

ID	分析	保留时间(min)
		保留时间(min)			起始原料	L-产物	D-产物
		25	A	21.7	起始原料	L-产物	D-产物	18.9	45.1
26	A	25	A	21.7	20.4	13.4	85.7	18.9	45.1
26	A	27	A	37.2	20.4	13.4	85.7	20.8	61.0
28	A	27	A	37.2	22.3	16.5	26.6	20.8	61.0
28	A	29	A	24.1	22.3	16.5	26.6	16.3	19.8
30	A	29	A	24.1	30.8	22.1	27.8	16.3	19.8
30	A	31	A	35.6	30.8	22.1	27.8	23.6	39.4
32	B	31	A	35.6	34.8	38.1	59.3	23.6	39.4
32	B	33	C	67.9	34.8	38.1	59.3	56.2	63.7

HPLC分析：(使用与所述柱串联连接的Chiralpak AD-H Guard柱(10mm×4.0mm，5μm)进行所有的HPLC分析)

A：Chiralpak AD-H，25cm×4.6mm，5μm，在40℃，90/10庚烷/IPA(0.4％三乙胺，0.4％三氟乙酸)，流速-1.0mL/min，检测波长＝224)nm

B：Chiralpak AD-H，25cm×4.6mm，5μm+Astec Chirobiotic V 10cm×4.6mm，在40℃，90/10庚烷/IPA(0.4％三乙胺，0.4％三氟乙酸)，流速-1.0mL/min，检测波长＝224nm

C：Chiralpak AD-H，25cm×4.6mm，5μm，在40℃，95/4/1庚烷/IPA(0.4％三乙胺，0.4％三氟乙酸)/EtOH，流速-1.0mL/min，检测波长＝224nm

N-磺酰基-α-脱氢氨基酸的合成

实施例8

25.N-甲苯磺酰基-α-脱氢缬氨酸的合成

向在THF(150mL)中的3-甲基-2-氧代丁酸乙酯(15.0g，104.0mmol)中添加LiOH·H₂O(5.30g，125.0mmol)，将其在室温搅拌过夜，然后汽提除去溶剂，得到的白色固体在MTBE(150mL)形成淤浆，并冷却到℃，然后添加HCl(12.1N，11.0mL)，得到的双相物质温热到室温，用Na₂SO₄饱和。无机固体过滤，用MTBE(50mL)洗涤，合并的有机物浓缩，得到浅黄色油状物，将该油状物溶于甲苯(84mL)中，并添加二甘醇二乙醚(12mL)和对甲苯磺酰胺(14.2g，83.2mmol)，然后添加甲磺酸(0.54mL，8.3mmol)。得到的混合物加热回流24小时，并用Dean-Stark除水24小时，然后冷却到室温，得到的混合物与EtOAc(45mL)和NaHCO₃(14.1g)在水(150mL)中混合，当CO₂放出完成并溶解后，分离水层，有机层用含NaHCO₃(1.6g)的水(45mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(2×45mL)洗涤，然后冷却到0℃，用HCl(12.1N，15.4mL)处理，得到白色固体沉淀物，其过滤并干燥，得到15.0克的粗物质，将该粗物质溶于甲醇(45mL)中，然后添加甲苯(100mL)，将其加热到90℃，除去甲醇。然后在2小时内在80℃慢慢地添加正庚烷(100mL)，然后慢慢地冷却到0℃，过滤，得到12.0克的纯白色物质(54％收率)。

mp 188.5-189.5℃.¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)d 7.67(d，2H，20.1Hz)，7.32(d，2H，20.1Hz)，2.42(s，3H)，2.09(s，3H)，1.79(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)166.8，146.9，142.8，138.6，129.6，126.9，122.1，22.1，21.4，21.3ppm.

HRMS元素分析：C₁₂H₁₄NO₄S(M-H)的计算值：268.0644，实测值：268.0638。

实施例9

26.N-(4-甲氧基)苯磺酰基-α-脱氢缬氨酸

将3-甲基-2-氧代丁酸钠盐(2.0g，14.2mmol)在MTBE(10mL)中成淤浆并冷却到0℃，然后添加HCl(12.1N，1.3mL)，得到的双相物质温热到室温，然后用Na₂SO₄饱和，无机固体过滤，用MTBE(10mL)洗涤。将合并的有机物汽提，得到淡黄色油状物，将该油状物溶于甲苯(14mL)，并加入二甘醇二乙醚(2mL)和对甲氧基苯磺酰胺(2.2g，11.6mmol)，然后添加甲磺酸(0.08mL，1.2mmol)，将得到的混合物在减压下加热回流(65℃)，使用Dean-Stark除水16小时。得到的混合物与EtOAc(25mL)和NaHCO₃(2.0g)在水(40mL)中混合，CO₂放出完成并溶解后，分离水层，有机物用含NaHCO₃(0.2g)的水(11mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(11mL)洗涤，然后冷却到0℃，用HCl(12.1N，2.1mL)处理，得到白色固体沉淀物，其过滤并干燥，得到0.45克的粗物质。将该粗物质通过硅胶，用EtOAc洗脱，得到0.44克的纯白色的产物(13％收率)。

mp 162.5-163.5℃.¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)d 7.72(d，2H，22.2Hz)，7.02(d，2H，22.7Hz)，3.86(s，3H)，2.09(s，3H)，1.81(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)167.0，163.2，150.7，132.0，129.2，121.2，113.7，54.9，21.9，20.5ppm.

HRMS元素分析：C₁₂H₁₄NO₅S(M-H)的计算值：284.0593，实测值：284.0591。

实施例10

27.N-(4-氟苯)磺酰基-α-脱氢缬氨酸

将3-甲基-2-氧代丁酸钠盐(5.0g，36.2mmol)在MTBE(25mL)中成淤浆并冷却到0℃，然后添加HCl(12.1N，3.1mL)，得到的双相物质温热到室温，然后用Na₂SO₄饱和，无机固体过滤并用MTBE(25mL)洗涤，合并的有机物汽提，得到淡黄色油状物。将该油状物溶于甲苯(35mL)中，添加二甘醇二乙醚(5mL)和对甲苯磺酰胺(5.1g，29.0mmol)，然后添加甲磺酸(0.19mL，2.9mmol)。得到的混合物加热回流，用Dean-Stark除水24小时，然后冷却到5℃。得到的固体过滤，并干燥，得到5.4克的粗物质，将该粗物质从甲醇/水(16mL/38mL)中重结晶，得到4.90克的纯白色固体(62％的分离收率)。

mp 172-173℃.¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)d 7.83-7.86(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)，2.12(s，3H)，1.87(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)166.6，166.3，163.7，151.6，136.7(2峰)，129.9，129.8.120.8，115.5，115.3，22.0，20.4ppm.

HRMS元素分析：C₁₁H₁₁FNO₄S(M-H)计算值：272.0393，实测值：272.0398。

实施例11

28.N-(苄基)磺酰基-α-脱氢缬氨酸

将3-甲基-2-氧代丁酸钠盐(5.0g，36.2mmol)在MTBE(25mL)中成淤浆并冷却到0℃，然后添加HCl(12.1N，3.1mL)，得到的双相物质温热到室温，然后用Na₂SO₄饱和，无机固体过滤并用MTBE(25mL)洗涤，合并的有机物汽提，得到淡黄色油状物。将该油状物溶于甲苯(35mL)中，添加二甘醇二乙醚(5mL)和α-甲苯磺酰胺(4.90g，29.0mmol)，然后添加甲磺酸(0.19mL，2.9mmol)。得到的混合物加热回流，用Dean-Stark除水24小时，然后冷却到5℃，得到的固体溶于EtOAc(25mL)和含NaHCO₃(4.8g)的水(50mL)中，然后除去水层，有机层用含NaHCO₃(0.50g)的水(20mL)洗涤。然后水层用浓盐酸(5.2mL，浓盐酸)在0℃处理，得到固体，其从甲苯/庚烷重结晶，得到4.0克(51％收率)的白色固体。

mp 194-195℃.¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)d 7.45-7.47(m，2H)，7.33-737(m，3H)，4.43(s，2H)，2.21(s，3H)，2.02(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)167.2，151.4，130.7，129.7，128.0，127.8，121.3，59.0，22.5，20.6ppm.

HRMS元素分析：C₁₂H₁₄NO₄S(M-H)计算值：268.0644，实测值：268.0644。

实施例12

29.N-(丙基-3-苯基)磺酰基-α-脱氢缬氨酸

将3-甲基-2-氧代丁酸钠盐(2.6g，18.8mmol)在MTBE(20mL)中成淤浆并冷却到0℃，然后添加HCl(12.1N，1.6mL)，得到的双相物质温热到室温，然后用Na₂SO₄饱和，无机固体过滤并用MTBE(20mL)洗涤，合并的有机物汽提，得到淡黄色油状物，将该油状物溶于甲苯(20mL)中，然后添加二甘醇二乙醚(3mL)和3-苯基丙烷-1-磺酰胺(3.0g，15.1mmol)，然后添加甲磺酸(0.10mL，1.5mmol)。得到的混合物加热回流并用Dean-Stark除水18小时，然后冷却到室温，添加EtOAc(25mL)和含NaHCO₃(2.5g)的水(50mL)，将其搅拌直到所有物质溶解，分离水层，有机层用含NaHCO₃(0.40g)的水(10mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(20mL)洗涤，将水层冷却到0℃，然后添加HCl(12.1N，2.8mL)，得到的油状物提取到EtOAc(2×50mL)中，同时冷却。有机物通过硅胶塞，然后汽提，得到的固体从甲苯(30mL)重结晶，得到纯物质2.87克(67％)。

mp 104.5-106℃.¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)d 7.27-7.31(m，2H)，7.16-7.23(m，3H)，5.84(s，1H)，3.07-3.11(m，2H)，3.74(t，2H，18.8Hz)，2.30(s，3H)，2.17-2.24(m，2H)，2.16(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)170.2，159.6，140.2，128.5，128.3，126.3，119.5，52.8，34.2，25.1，25.0，22.6ppm.

HRMS元素分析：C₁₄H₁₈NO₄S(M-H)计算值：296.0957，实测值：296.0951。

实施例13

30.N-甲苯磺酰基-α-脱氢环己基甘氨酸.

将2-环己基-2-氧代乙酸(3.0g，19.2mmol)和对甲苯磺酰胺(2.63g，15.4mmol)在甲苯(21mL)和二甘醇二乙醚(3mL)中合并，添加MSA(0.10mL，1.5mmol)，将该混合物加热回流24小时，然后冷却到室温，得到的固体与EtOAc(35mL)和含NaHCO₃(2.6g)的水(60mL)混合，直到所有物质溶解，分离水层，有机层用含NaHCO₃(0.40g)的水(10mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(20mL)洗涤，将水层冷却到0℃，然后用HCl(12.1N，3.1mL)处理，得到的固体过滤并用水洗涤，干燥，得到4.45克的粗物质，然后将该固体从EtOAc/MeOH/正庚烷(40mL/15mL/70mL)中重结晶，得到4.1克的纯白色固体(86％收率)。

mp 221-222℃.¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)d 7.69(d，2H，20.8Hz)，7.33(d，2H 20.0Hz)，2.58-2.61(m，2H)，2.41(s，3H)，2.13-2.16(m，2H)，1.48-1.60(m，4H)，1.32-1.38(m，2H)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)167.4，154.2，143.2，137.3，128.9，127.0，118.6，30.8，30.5，27.5，27.1，25.7，20.0ppm.

HRMS元素分析：C₁₅H₁₉NO₄S(M-H)计算值：308.0957，实测值：308.0953。

实施例14

31.N-(4-氟苯基)磺酰基-α-脱氢环己基甘氨酸

将2-环己基-2-氧代乙酸(3.0g，19.2mmol)和对甲苯磺酰胺(2.70g，15.4mmol)在甲苯(21mL)和二甘醇二乙醚(3mL)中合并，添加MSA(0.10mL，1.5mmol)，将该混合物加热回流28小时，然后冷却到室温，得到的固体与EtOAc(35mL)和含NaHCO₃(2.6g)的水(60mL)混合，直到所有物质溶解，分离水层，有机层用含NaHCO₃(0.40g)的水(10mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(20mL)洗涤，将水层冷却到0℃，然后用HCl(12.1N，3.1mL)处理，得到的固体过滤并用水洗涤，干燥，得到3.0克的粗物质，然后将该固体从甲苯/甲醇中重结晶，得到2.8克的白色固体(58％收率)。

mp 214-215℃.¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)d 7.83-7.88(m，2H)，7.23-7.29(m，2H)，2.61-2.65(m，2H)，2.21-2.24(m，2H)，1.55-1.59(m，4H)，1.41-1.46(m，2H)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)167.2，166.3，163.7，155.3，136.5(2峰)，129.9(2峰)，118.3，115.5，115.3，31.0，30.5，27.6，27.2，25.7ppm.

HRMS元素分析：C₁₄H₁₅FNO₄S(M-H)计算值：312.0706，实测值：312.0707。

实施例15

32.N-甲苯磺酰基-α-脱氢氨基丁酸.

将2-氧代丁酸(10.0g，97.9mmol)和对甲苯磺酰胺(13.4g，78.4mmol)和MSA(0.51mL，7.8mmol)在甲苯(70mL)和二甘醇二乙醚(10mL)中混合，将该混合物加热回流28小时，然后冷却到室温，向得到的反应混合物中添加EtOAc(50mL)和含NaHCO₃(13.1g)的水(150mL)，溶解完成后，分离水层，有机层用含NaHCO₃(2.0g)的水(50mL)洗涤。然后合并的水层用EtOAc(50mL)洗涤，然后冷却到0℃，然后用HCl(12.1N，16.0mL)处理，得到的产物不结晶，将其迅速用EtOAc(150mL)提取，有机物干燥(MgSO₄)，通过硅胶(150mL)以除去黑色，得到的有机物浓缩，得到13.1g的灰白色固体，将其从甲苯/正庚烷重结晶，然后再次从甲苯重结晶，得到9.1g的白色固体。母液中的物质从甲苯重结晶，得到另外2.6g的物质，总收率为11.7g(59％收率)。

mp 150.5-151.5℃.¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)d 7.69(d，2H，20.8Hz)，7.32(d，2H，20.7Hz)，6.92(q，1H，17.8Hz)，2.41(s，3H)，1.81(d，3H，17.8Hz)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)165.8，143.4，138.9，137.4，128.9，127.0，126.8，20.0，13.3ppm.

HRMS元素分析：C₁₁H₁₂NO₄S(M-H)计算值：254.0487，实测值：254.0482。

实施例16

33.N-甲苯磺酰基-α-脱氢亮氨酸

将4-甲基-2-氧代戊酸钠盐(5.0g，32.9mmol)在MTBE(25mL)中成淤浆，然后冷却到0℃，然后添加HCl(12.1N，3.0mL)，得到的双相物质温热到室温，然后用Na₂SO₄饱和，无机固体过滤并用MTBE(25mL)洗涤。合并的有机物汽提，得到淡黄色油状物。将该油状物溶于甲苯(35mL)，然后添加二甘醇二乙醚(5mL)和对甲苯磺酰胺(4.5g，26.3mmol)，然后添加甲磺酸(0.17mL，2.6mmol)，得到的混合物加热回流，用Dean-Stark除水24小时，然后冷却到5℃，得到的固体与EtOAc(75mL)和含NaHCO₃(4.2g)的水(100mL)混合，直到所有物质溶解。分离水层，有机物用含NaHCO₃(0.50g)的水(20mL)洗涤，然后合并的水层用EtOAc(25mL)洗涤，水层冷却到0℃，然后用HCl(12.1N，5.0mL)处理，得到的油状物提取到EtOAc(2×50mL)中，然后汽提，得到固体，为10∶1的烯烃异构体的混合物。通过IH-NMR分析确定。然后将该固体从甲苯/己烷中重结晶，得到4.2克的白色固体(57％收率)，为单个的异构体。

mp 166.5-167.5℃.¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)d 7.69(d，2H，20.8Hz)，7.32(d，2H，20.0Hz)，6.56(d，1H，26.9Hz)，2.86-2.93(m，1H)，2.40(s，3H)，0.95(d，6H，16.6Hz)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)166.3，149.7，143.4，137.3，128.9，127.1，123.5，27.3，20.6，20.1ppm.

HRMS元素分析：C₁₃H₁₆NO₄S(M-H)计算值：282.0800，实测值：282.0805。

外消旋的和非外消旋的N-磺酰基氨基酸的合成。

外消旋的氨基酸衍生物。

通过两种方法之一制备用于手性HPLC分析的外消旋氨基酸，未测定收率。

方法A：外消旋的化合物34、35、36、37、38、41的制备：使用NaOH(2当量)使相应的DL-氨基酸溶于水，然后添加磺酰氯(1当量)。反应完成后，用HCl酸化混合物，然后产物以高纯度从水中结晶，如有必要，进行重结晶。

方法B：外消旋的化合物39、40、42的制备：在室温下进行相应的脱氢氨基酯在甲醇中的氢化，使用10％的Pd/C(25wt％)，40psi H2。反应利索地进行，收率是定量的。产物通过硅藻土过滤进行分离，然后通过硅胶以除去极性杂质。

非外消旋的氨基酸

使用以下方法制备非外消旋的氨基酸。未测定收率。将市售的非外消旋的氨基酸在丙酮/水(1∶1)中在0℃形成淤浆，然后添加NaOH(2.0N，1当量)以溶解，添加二异丙基乙基胺(1.1当量)，然后添加相应的磺酰氯(1.1当量)。使反应温热到室温，然后通过旋转蒸发除去丙酮，得到的水用水稀释，然后添加HCl(2N，1当量)，从水中分离纯的衍生化氨基酸，然后结晶或经过色谱法纯化得到高纯度。

外消旋的和非外消旋的氨基酸衍生物的数据

实施例17

34.N-甲苯磺酰基缬氨酸

mp 149-150.5℃.¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)d 7.72(d，2H，20.9Hz)，7.33(d，2H，21.7Hz)，3.61(d，1H，14.0Hz)，2.41(s，3H)，1.99-2.04(m，1H)，0.94(d，3H，17.0Hz)，0.89(d，3H，17.1Hz)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)172.8，143.1，137.7，129.0，126.8，61.3，30.9，20.0，18.1，16.6ppm.

HRMS元素分析：C₁₂H₁₆NO₄S(M-H)计算值：270.0800，实测值：270.0803。

实施例18

35.N-(4-甲氧基苯)磺酰基缬氨酸

mp 116.5-117.5℃.¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)d 7.77(d，2H，22.6Hz)，7.02(d，2H，22.5Hz)，3.86(s，3H)，3.52(d，1H，12.9Hz)，3.32(m，1H)，0.94(d，3H，17.0Hz)，0.87(d，3H，17.0Hz)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)174.7，162.8，132.1，128.9，113.6，61.9，54.7，31.0，18.4，16.6ppm.

HRMS元素分析：C₁₂H₁₆NO₅S(M-H)计算值：286.0749，实测值：286.0746。

实施例19

36.N-(4-氟苯)磺酰基缬氨酸

mp 132-133℃.¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.90(m，2H)，7.25(m，2H)，3.65(d，1H，14.0Hz)，1.99-2.10(m，1H)，0.96(d，3H，17.0Hz)，0.90(d，3H，17.1Hz)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)172.7，166.1，163.6，137.0，136.9，129.7，129.6，115.6，115.3，61.3，30.9，18.2，16.6ppm.

HRMS元素分析：C₁₁H₁₃FNO₄S(M-H)计算值：274.0549，实测值：274.0552。

实施例20

37.N-(苄基)磺酰基缬氨酸

mp 120-121.5℃.¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)7.42(m，2H)，7.34(m，3H)，4.31(m，2H)，3.75(d，2H，13.0Hz)，2.09(m，1H)，0.98(d，3H，17.1Hz)，0.91(d，3H，17.1Hz)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)173.6，130.8，129.7，128.2，128.1，61.8，59.1，31.1，18.2，16.8ppm.

HRMS元素分析：C₁₂H₁₆NO₄S(M-H)计算值：270.0800，实测值：270.0804。

实施例21

38.N-(3-苯基丙基磺酰基)缬氨酸

mp 151-152℃.¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)d 7.26-7.30(m，2H)，7.16-7.22(m，3H)，3.77(d，1H，13.4Hz)，2.98-3.02(m，2H)，2.71-2.75(m，2H)，2.03-2.20(m，3H)，1.0(d，3H，17.0Hz)，0.93(d，3H，17.1Hz)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)173.6，140.6，128.0(2 峰)，125.7，61.3，52.1，33.7，30.7，25.0，18.3，16.5ppm.

HRMS元素分析：C₁₄H₂₀NO₄S(M-H)计算值：298.1113，实测值：298.1112。

实施例22

39.N-(甲苯磺酰基)环己基甘氨酸

mp 182-184℃.¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)d 7.72(d，2H，20.8Hz，7.33(d，2H，20.1Hz)，3.61(d，1H，14.8Hz)，2.41(s，3H)，1.56-1.75(m，6H)，0.97-1.28(m，5H)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)172.7，143.0，137.7，129.0，126.8，60.7，40.4，29.2，27.9，25.6，25.5(2 峰)，19.9ppm.

HRMS元素分析：C₁₅H₂₀NO₄S(M-H)计算值：310.1113，实测值：310.1111。

实施例23

40.N-(4-氟苯磺酰基)环己基甘氨酸

mp 143-145℃.¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.87-7.91(m，2H)，7.23-7.27(m，2H)，3.64(d，1H，14.8Hz)，1.57-1.76(m，6H)，1.00-1.32(m，5H)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)172.6，166.1，163.6，137.0(2峰)，129.7，129.6，115.3(2 峰)，60.8，40.3，29.3，27.8，25.6，25.5ppm.

HRMS元素分析：C₁₄H₁₇NO₄S(M-H)计算值：314.0862，实测值：314.0861。

实施例24

41.N-(甲苯磺酰基)氨基丁酸

mp 133.5-135.5℃，¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.73(d，2H，16.6Hz)，7.34(d，2H，20.1Hz)，3.72(m，1H)，2.41(s，3H)，1.72-1.77(m，1H)，1.59-1.66(m，1H)，0.90(t，3H，18.3Hz)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)173.2，143.1，137.8，129.0，126.7，57.0，25.9，20.0，8.7ppm.

HRMS元素分析：C₁₁H₁₄NO₄S(M-H)计算值：256.0644，实测值：256.0648。

实施例25

42.N-(甲苯磺酰基)亮氨酸

mp 122-123℃.¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.72(d，2H，20.8Hz)，7.34(d，2H，20.0Hz)，3.80(m，1H)，2.41(s，3H)，1.66-1.78(m，1H)，1.48(m，2H)，0.89(d，3H，16.8Hz)，0.81(d，16.4Hz)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)174.3，143.3，137.9，129.2，126.9，54.4，41.8，24.2，21.9，20.4，20.2ppm.

HRMS元素分析：C₁₃H₁₈NO₄S(M-H)计算值：284.0957，实测值：284.0957。

实施例26

(2R)-2-{[(4-氟-3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-N-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺

将磺酰胺酸8溶于3.2升的THF(4vol)中，其含水量较高(KF＝2400μg/mL)，由于固体8中的水所致。添加更多的THF(4L)，然后将溶液间歇式浓缩到最初体积(KF＝1200μg/mL)，将碱洗气器连接到反应烧瓶上。添加DMF(18.5mL)，将溶液在-15℃的干冰/丙酮浴中冷却到5℃并在20分钟内在～5℃通过加料漏斗添加248毫升的草酰氯。将混合物放置2小时，然后将批料冷却到-42℃并从开口瓶颈中倾入790毫升的50wt％的NH₂OH水溶液，得到的溶液放热，批料温度迅速地升高到35℃然后跌落。将混合物用630毫升的水稀释，并添加410毫升的浓盐酸以调节pH到4.5。添加EtOAc(9.5L)和100毫升的水，将混合物温热到45℃，以溶解存在的固体。将混合物转移到提取器中，除去水层，有机层用960毫升的水洗涤。有机层通过Solka floc垫，然后批料在22升圆底烧瓶中浓缩到4升。继续蒸发并添加13升的EtOAc以除去THF。在蒸馏期间形成浓稠的固体混合物并需要～9升体积以保持良好的混合。将淤浆加热到70℃并放置3小时。在2小时内添加正庚烷(8.2L)，混合物在70℃放置1小时，并冷却和放置过夜。淤浆(25℃)过滤(过滤壶)，用4L的1∶1的EtOAc/正庚烷漂洗，固体在氮气下干燥5小时，然后转移到三个托盘中，并在40℃干燥2天，得到783克(99.6wt％，99.9A％，94.4％收率)的产物。

实施例27

CBZ-烯酰胺酯(3)的形成

在-20℃将四甲基胍(1.91g，16.6mmol)添加到N-(苄基氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲酯1(5.00g，15.09mmol)的无水THF(7.5mL)溶液中，在-20℃搅拌1小时后，添加四氢-4H-吡喃-4-酮2(1.89g，16.6mmol)的THF(2mL)溶液，除去冷却浴，将混合物在室温搅拌1天，分析收率为82％。反应混合物用25毫升的EtOAc稀释，用2×25毫升的0.1N的HCl和50毫升盐水洗涤。洗涤损失为1％。有机层浓缩，得到的残余物溶于在60℃的20毫升的甲苯中。缓慢冷却到室温，得到淤浆，将其进一步在冰浴中冷却并放置3小时。固体过滤并用4毫升的冷甲苯洗涤，干燥后，得到3.27克的CBZ-烯酰胺酯3(71％收率)，母液损失为9％。固体从甲苯重结晶，3的回收率为90％。

mp＝112℃.¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.36-7.27(m，br，5H)，6.13(s，1H)，5.14(s，2H)，3.75(m，br，7H)，2.92(m，2H)，2.43-2.40(t，2H，J＝11Hz)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)：δ165.1，154.9，146.9，136.0，128.5，128.3，128.1，119.5，68.2，67.9，67.3，51.9，32.0，31.2.

元素分析：C₁₆H₁₉NO₅计算值：C，62.94；H，6.27；N，4.59，实测值：C，62.77；H，6.20；N，4.47。

实施例28

对CBZ-氨基酯(4)的不对称氢化

将CBZ-烯酰胺3(5.00g，16.4mmol)溶于MeOH(180mL，喷射N₂以除去氧)并脱气(真空/N₂充气循环)。在N₂气氛下添加催化剂，即(+)-l，2-双((2R，5R)-2，5-二甲基phospholano)乙烷(环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐(100mg，0.16mmol，Strem编号#45-0171)。混合物在Parr仪器内在45psi的H₂下振摇15小时。过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到5.0克(＞95％的未校正收率)的CBZ-氨基酯4，为无色油状物。在90psi的H₂下进行100克的大规模上述操作，得到＞99％ee。

注：需要使用纯的CBZ-烯酰胺酯3用于成功的氢化。

¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)：δ1.47(m，3H)，1.55(m，1H)，2.03(m，1H)，3.36(m，2H)，3.76(s，3H)，3.98(m，2H)，4.35(m，1H)，5.11(s，2H)，5.32(d，J＝9Hz，1H)，7.4(m，5H).

实施例29

氨基酯盐(5)的氢解

氨基酯4在甲醇中在Pd/C下氢化，并且氨基酯以其结晶盐酸盐5的形式被分离。

mp＝143℃.¹H-NMR(d₆ DMSO，400MHz)：δ8.81(s，3H)，3.83(m，3H)，3.73(s，3H)，3.22(t，J＝11Hz，2H)，2.10(m，1H)，1.57(t，J＝14Hz，2H)，1.45(dq，J＝4,12Hz，1H)，1.26(dq，J＝4,12Hz，1H).¹³C-NMR(d₆ DMSO，100MHz)：δ28.2，28.7，36.4，52.9，56.5，66.8，66.9，169.2.

元素分析：C₈H₁₆ClNO₃计算值：C，45.83；H，7.69；N，6.68，实测值：C，45.38；H，7.84；N，6.47。

实施例30

磺酰氯/一级磺酰胺合成

步骤1：磺酰化得到磺酸钠(7)

在室温下将浓硫酸(80mL，1.47mol)添加到含有邻氟甲苯6(55.07g，0.500mol)的烧瓶中。将混合物在30分钟内在搅拌下慢慢地加热到～80℃(反应放热，推荐逐渐升温以防止升温＞80℃，得到有色产物)。得到的油状物在80℃搅拌3小时，直到保持＜0.7A％的SM 6。将反应混合物用冷水(500mL，内部温度仅在添加开始时暂时升高到110℃，然后在添加所有水后迅速地下降到50℃)淬灭。添加乙腈(55mL)，然后添加固体NaCl(135g，2.31mol)。混合物加热到75℃直到所有固体溶解，然后冷却到72℃，在该温度放入晶种(100mg的7)。在70℃逐渐形成固体。在2小时内将淤浆冷却到室温，然后冷却到＜4℃历时0.5小时，固体过滤，用20％的NaCl水溶液(165mL)漂洗，在50℃的真空炉中干燥，得到111.3克(85％，99.8A％，80.6wt％纯)的磺酸钠7。

注：在HPLC分析中，区域异构体7a以1.5％存在并与7共同被洗脱。

mp＝370℃(分解)

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ2.23(s，3H)，7.10(t，J＝9.2Hz，1H)，7.54～7.63(m，2H).¹³C-NMR(100MHz，D₂O)：δ13.6(d，J＝1.9Hz)，115.2(d，J＝23.4Hz)，125.0(d，J＝9.4Hz)，126.0(d，J＝18.5Hz)，128.8(d，J＝6.1Hz)，138.0(d，J＝3.2Hz)，162.5(d，J＝248Hz).

步骤2：氯化得到磺酰氯(8)

在室温下将磺酸钠7(79.0g，80.6wt％纯，300mmol)添加到MTBE(474mL)和DMF(7.9mL)中，向淤浆中添加SOCl₂(53.8g，450mmol)，将混合物温热到40℃，并搅拌3小时直到保持＜1.7A％的SM7。反应用冷水(237mL)淬灭，并搅拌5分钟，然后静置。除去水层，有机层用10％NaCl(2×237mL)洗涤，然后浓缩，得到磺酰氯8，为浅黄色油状物(63.6g，1.5％的区域异构体8a)。将其在庚烷(90mL)中稀释，在室温用8种晶，得到淤浆。(注：或者，可将在MTBE中的8的溶液的溶剂转换成庚烷(具有＜2％残余MTBE)，并浓缩到90毫升体积)。将淤浆在2小时内冷却到＜3℃(注：急速冷却在烧瓶壁上产生固体沉淀)。过滤固体，在真空下在室温干燥，得到55.4克(88％收率，＞99.9A％，98.9wt％纯)的磺酰氯8。母液损失为9％。

mp＝36℃.¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.40(d，J＝2.0Hz，3H)，7.22(t，J＝8.7Hz，1H)，7.87～7.94(m，2H).¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)：δ14.5(d，J＝3.2Hz)，116.4(d，J＝24.6Hz)，127.2(d，J＝9.8Hz)，127.5(d，J＝19.2Hz)，130.7(d，J＝6.8Hz)，139.7(d，J＝3.2Hz)，165.0(d，J＝258Hz).

元素分析：C₇H₆ClFO₂S计算值：C，40.30；H，2.90；S，15.37，实测值：C，40.41；H，2.71；S，15.48。

步骤3：从磺酰氯(8)制备磺酰胺(11)

将得自上述慢反向加成过程的油状物磺酰氯2(19.70g，94.2wt％纯，88.9mmol)溶于125mL的MTBE中，添加氢氧化铵溶液(28％，16mL)和水(16mL)。混合物搅拌1.5小时直到HPLC显示没有2。添加H₂SO₄(1M，40mL)，除去水层。有机层用50毫升的10％的KHCO₃洗涤，然后用50毫升的10％盐水洗涤，有机溶液浓缩到50毫升，浓缩物加热到45℃，在45℃添加庚烷(20mL)。将溶液放入晶种并形成淤浆，在2小时内在45℃添加更多的庚烷(80mL)，得到的淤浆在1小时内冷却到室温，然后冷却到＜5℃，并在＜5℃放置20分钟。过滤得到一些结晶固体，滤饼用30毫升的1∶2的MTBE/庚烷漂洗，在真空炉中干燥后，得到16.06克的磺酰胺7，为白色结晶固体。通过HPLC分析，固体为99.6A％和～100wt％(对比文献)的纯度。在产物中没有区域异构体7a。7的收率为95％(从2计算)。

实施例31

生成磺酰胺酯(9)的偶联

将氨基酯盐5(50g，238mmol)悬浮在THF(300mL)中，添加DIEA(87.2mL，501mmol)，然后在10分钟内添加磺酰氯8(49.8g，238mmol)的THF(170mL)溶液(放热反应，从室温升温到37℃)。混合物在40℃搅拌13小时，然后使其冷却并放置过夜。得到的混合物用IPAc(300mL)和水(200mL)稀释，用1N HCl(30mL)调整pH到3-4。除去水层，有机层用水(200mL)洗涤。有机层浓缩到400毫升并与IPAc(3×300mL)共同蒸发。得到的淤浆(420mL)加热到82℃以溶解固体，冷却到75℃，在该温度观察到结晶。将淤浆以13℃/小时冷却到室温，然后在～2小时内添加庚烷(840mL)，淤浆搅拌过夜。固体过滤，并用2∶1的庚烷/IPAc(60mL)漂洗，在40℃烘箱中干燥后得到75.9克(92％收率，99.7A％纯，＞99％ee)的磺酰胺酯9。

mp＝145℃.¹H-NMR(d₆ DMSO，400MHz)：δ8.31(d，J＝9Hz，1H)，7.68(d，J＝7Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.33(t，J＝9Hz，1H)，3.79(m，2H)，3.63(t，J＝9Hz，1H)，3.37(s，3H)，3.17(m，2H)，2.28(s，3H)，1.80(m，1H)，1.48(d，J＝13Hz，1H)，1.26(m，2H)，1.16(dq，J＝4，12Hz，1H).¹³C-NMR(d₆ DMSO，100MHz)：δ14.4(d，J＝3.2Hz)，28.8，29.1，37.3，51.9，60.6，66.7，67.0，116.0(d，J＝23.8Hz)，125.8(d，J＝18.6Hz)，127.1(d，J＝9.5Hz)，130.5(d，J＝6.3Hz)，137.1(d，J＝3.2Hz)，162.9(d，J＝250Hz)，171.1.

元素分析：C₁₅H₂₀FNO₅S计算值：C，52.16；H，5.84；N，4.06，实测值：C，52.21；H，5.78；N，4.00。

Claims

1.制备式I或Ia的化合物的方法：

式I 式Ia

或其可药用的盐、对映体、非对映体、或体内可水解酯或混合物，其中：

R^a表示C_1-6烷基、卤素、OH、芳基(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_1-6)烷氧基(C_1-6)烷基、卤代(C_1-6)烷基、硝基、氨基、单-或二-N-(C_1-6)烷基氨基、酰基氨基、酰氧基、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、单-或-二-N-(C_1-6)烷基氨基甲酰基、(C_1-6)烷氧基羰基、芳基氧基羰基、脲基、胍基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C_1-6)烷硫基、(C_1-6)烷基亚磺酰基、(C_1-6)烷基磺酰基、杂环基、杂环基(C_1-6)烷基；和

Z表示C(O)或S(O)₂；

Y表示OR₄或NHOH；

R₄表示H或C_1-4烷基；

n为0-4；

式II。

2.权利要求1的方法，其中金属催化剂是铱、钌或铑且配体是膦配体。

3.权利要求2的方法，其中膦配体选自：TetraMe-BITIOP(TMBTP)，(S)-BINAP，(S)-Me-f-Ketalphos和(R，R)-Et-ferrotane，(R)-xylBINAP，(R)-phanephos，(S)-Binaphane，(R)-xylPhanephos，(R，S)-Tangphos，(S)-Me-BoPhoz，(S，S)-Norphos，(R，R)-Me-DuPhos，(R，S)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二环己基膦)，((R)-(S)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦))，(R)-(S)-((二叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-3，5-二甲基苯基膦)，(S)-(R)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二环己基膦)，((S)-(R)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦))，和(S)-(R)-((二叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-3，5-二甲基苯基膦)。

4.权利要求2的方法，其中金属催化剂选自：[(对甲基异丙基苯)RuX₂]₂，RuCl₂(DMF)_X，[Rh(COD)Cl]₂，[Rh(NBD)Cl]₂，[Rh(COD)₂]_X，Rh(acac)(CO)₂，Rh(乙烯)₂(acac)，Rh(CO)₂Cl₂，Ru(RCOO)₂(双膦-R＝烷基或芳基)，Ru(2-甲代-1-烯丙基)₂(双膦)，Ru(COD)(2-甲代-1-烯丙基)₂，RuCl₂(COD)，RuX₂(双膦)，Ru(芳烃)X₂，[Ir(COD)Cl]₂，[Ir(COD)₂]_X；其中X＝卤素、BF₄、CIO₄、SbF₆、CF₃SO₃、PF₆。

5.权利要求1的方法：其中金属催化剂和配体以选自以下的络合物的形式被添加：((R)-(S)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦)(COD)RhBF₄，((R，R)-Me-BPE)Rh(COD)OTf，[((R)-(S)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl，[((-)-TMBTP)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl，((S)-(R)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl，[((+)-TMBTP)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl，((R)-BINAP)Ru(对甲基异丙基苯)Cl]Cl，[(s)-Tol-BINAP)RuCl₂*Et₃N]₂，((S)-BINAP)RuCl₂和((R，R)-Me-DuPhos)Rh(COD)BF₄。

6.权利要求5的方法，其中金属催化剂-配体络合物是[((R)-(S)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl，[(S)-(R)-((二苯膦基)二茂铁基-乙基二叔丁基膦)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl，[((-)-TMBTP)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl，或[((+)-TMBTP)RuCl(对甲基异丙基苯)]Cl。

7.权利要求1的方法，其中氢化任选在选自三乙胺、三甲胺、二环己基甲基胺和三-正丁基胺的碱的存在下，使用H₂、D₂或T₂，并且金属催化剂对式II化合物的摩尔比为约0.1％到约5％以及温度为约0℃到约60℃的条件下进行。

8.权利要求1的方法，其用于制备式III或式IIIa的化合物

式III 式IIIa

或其可药用的盐或混合物，包括：

(1)使式IV的化合物

式IV

与式V的化合物

在选自甲磺酸、pTsOH、CSA、PhSO₃H、磷酸类、TFA、AcOH、H₂SO₄、HCl和POCl₃的酸的存在下反应；

(2)加热到约100℃到约125℃的温度，历时约1到约30个小时，生成式VI的化合物：

式VI；

(3)在金属催化剂和配体的存在下不对称地氢化式VI的化合物，生成式III或IIIa的化合物，其中

R₃表示(CH₂)_nC_6-10芳基、(CH₂)_nC_5-10杂芳基或(CH₂)_nC_5-10杂环基、O(CH₂)_nC_5-10杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被1-3个R^a基团取代；

Y表示OR₄或NHOH；

n为0-4；

R^a表示C_1-6烷基、卤素、OH、芳基(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_1-6)烷氧基(C_1-6)烷基、卤代(C_1-6)烷基、硝基、氨基、单-或二-N-(C_1-6)烷基氨基、酰基氨基、酰氧基、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、单-或二-N-(C_1-6)烷基氨基甲酰基、(C_1-6)烷氧基羰基、芳基氧基羰基、脲基、胍基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C_1-6)烷硫基、(C_1-6)烷基亚磺酰基、(C_1-6)烷基磺酰基、杂环基、杂环基(C_1-6)烷基；

R_4a表示H、C_1-4烷基、镁、锂或钠；和

R₄表示H或C_1-4烷基。

9.制备式IV的化合物的方法：

式IV

包括(1)使含有式VII的化合物或其盐的溶液：

式VII

与强碱接触；

(2)添加草酸二烷基酯；和

(3)添加酸同时保持温度在大约或低于10℃以生成酯形式的式IV的化合物，或添加第二碱以生成酸形式的式IV的化合物，其中R₄表示H、C_1-4烷基，R_4a表示H、C_1-4烷基、镁、锂、钾或钠。

10.权利要求8的方法，其中R₄是氢，强碱选自iPrMgCl、PrMgCl、EtMgCl、MeMgCl、LDA、二异丙基氨基镁，以及氢化钠、氢化钾或氢化锂，所述强碱的添加温度为约-20℃到约5℃；草酸酯是草酸二甲酯、草酸二乙酯并且其添加温度为约-30℃到约-0℃，所述酸选自TFA、HCl和H₂SO₄，并且第二碱选自NaOH、LiOH和KOH。

11.制备式III、式IIIa的化合物或其混合物、或其可药用的盐或混合物的方法，

式III 式IIIa

包括：

式IX

生成式IXa、IXb的化合物或其混合物：

式IXa 式IXb

(2)在钯催化剂的存在下进行式IXa、IXb的化合物或其混合物的氢解，生成式VIII、VIIIa的化合物，或其可药用的盐，或其混合物，其中P^*为酸；

式VIII 式VIIa

式X

所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、三-正丁基胺、NaOH、LiOH、KOH、NaHCO₃、Na₂CO₃；

(4)水解和纯化偶联的化合物，生成式III或IIIa的化合物，

其中R₃表示(CH₂)_nC_6-10芳基、(CH₂)_nC_5-10杂芳基或(CH₂)_nC_5-10杂环基、O(CH₂)_nC_5-10杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被1-3个R^a基团取代；

Y表示OR₄或NHOH；

n表示0-4；

R^a表示C_1-6烷基、卤素、OH、芳基(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_1-6)烷氧基(C_1-6)烷基、卤代(C_1-6)烷基、硝基、氨基、单-或二-N-(C_1-6)烷基氨基、酰基氨基、酰氧基、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、单-或二-N-(C_1-6)烷基氨基甲酰基、(C_1-6)烷氧基羰基、芳基氧基羰基、脲基、胍基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C_1-6)烷硫基、(C_1-6)烷基亚磺酰基、(C_1-6)烷基磺酰基、杂环基、杂环基(C_1-6)烷基；和

R_4a表示H、C_1-4烷基、镁、锂或钠；和

R₄表示H或C_1-4烷基。

12.权利要求11的方法，其中酸选自HCl、醋酸、HI、HBr、TFA、PTSA和HBF₄。