JP4294321B2 - Ｍｍｐ阻害剤としての使用のためのアザシクロアルキル置換酢酸誘導体 - Google Patents

Description

【０００１】
発明の要約
本発明は、マトリクス分解性メタロプロテイナーゼの阻害剤としての、以下に記載のα−(アザシクロアルキル)−置換されたビアリールスルフォンアミド酢酸誘導体、その製法、当該化合物を含む医薬組成物、マトリクス分解性メタロプロテイナーゼ活性を阻害する方法、および哺乳動物のマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害に応答するマトリクスメタロプロテイナーゼ依存性疾患および状態を、そのような化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を使用して処置する方法に関する。
【０００２】
【背景技術】
本発明の化合物は、マトリクス分解性メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、例えばゼラチナーゼ、ストロメリシンおよびコラゲナーゼ、特にコラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)を阻害する。それ故に、本発明の化合物はマトリクス分解を阻害し、そして特にマトリクス分解性メタロプロテイナーゼ依存性病理学的状態、特に哺乳動物のコラゲナーゼ−３依存性病理学的状態を予防または処置するために有用である。そのような状態は、乳、肺、膀胱、結腸、卵巣、および皮膚癌を含むような悪性および非悪性腫瘍(腫瘍生長、腫瘍転移、腫瘍増殖または侵襲および／または腫瘍血管新生を阻害することによる)；炎症性状態、例えば関節炎(リウマチ様および変形性関節症)、敗血症性ショック、炎症性腸疾患、クローン病等；またミエリンの破壊または喪失に関係する神経系の炎症性脱髄性障害(例えば多発性硬化症)、視神経炎、視神経脊髄炎(Devic病)、びまん性および移行性硬化症(Schilder病)および急性散在性脳脊髄症；また脱髄性末梢性神経症、例えば運動障害についてのLandry-Guillain-Barre-Strohl症候群；また組織潰瘍化(例えば表皮および胃潰瘍)、異常傷治癒、歯周(periodental)疾患および骨疾患(例えばページェット病および骨粗鬆症)を含む。
【０００３】
眼科的適用は、眼炎症、角膜潰瘍、表皮爪膜、黄斑変性症、角膜炎、円錐角膜、開放隅角緑内障、網膜症、およびまた有害な影響を最小化するために屈折矯正手術(レーザーまたは切開)と組み合わせたそれらの使用を含む。ＭＭＰの阻害に加えて、本発明のある種の化合物はまた、ＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)を阻害し得る。本発明の化合物で処置すべき他の状態は、気管支障害(例えば喘息)、アテローム性動脈硬化症性状態(例えばアテローム斑の破裂を阻害することによる)、並びに急性冠状動脈症候群、心臓発作(心臓虚血)、卒中(脳虚血)、血管形成術後の再狭窄、およびまた血管潰瘍形成、心臓拡張症および動脈瘤を含む。
【０００４】
本発明の好ましい化合物、特にＲがＯＨであり、Ｒ１がアシルである以下の式Ｉの化合物が、ＭＭＰ−１３(コラゲナーゼ−３)の強力な選択的阻害剤であり、そしてＭＭＰ−１(コラゲナーゼ−１)阻害、およびＴＮＦ−変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害が実質的にない。選択的ＭＭＰ−１３阻害剤は、ＭＭＰ阻害剤に典型的に付随してきた副作用、例えば筋骨格性効果が実質的にないことが期待される。
【０００５】
発明の詳細な記載
本発明は式Ｉ
【０００６】
【化１】

【０００７】
[式中、Ｒは、ＯＨまたはＮＨＯＨであり；
Ｒ_１は、水素、所望により置換されている低級アルキル、アリール−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、またはカルボン酸から、炭酸から、カルバミン酸からまたはスルホン酸から誘導されるアシルであり；
Ｒ_２は、ビアリールスルホニルまたはアリールオキシアリールスルホニルであり；
Ｒ_３は、水素、所望により置換されている低級アルキル、アリール−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキルまたはカルボン酸から、炭酸からまたはカルバミン酸から誘導されるアシルであり；
【０００８】
Ｒ_４およびＲ_５は、独立的に水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アリール−低級アルキルまたはシクロアルキル−低級アルキルであり；
ｍは、０、１、２または３である]
の化合物、薬学的に許容されるそのプロドラッグ誘導体；薬学的に許容されるその塩；当該化合物を含む医薬組成物；およびマトリクス分解性メタロプロテイナーゼを阻害する、および哺乳動物のマトリクスメタロプロテイナーゼ依存性状態を予防または処置するためのそれらの使用に関する。
【０００９】
本発明の化合物は、置換基の性質に依存して、１または２以上の不斉炭素原子を有する。またシクロヘキサン置換基は、互いにシスまたはトランスである。得られたジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび幾何異性体は、本発明に含まれる。
好ましいのは、α−アミノ酸部分の不斉炭素原子の配置がＤ−アミノ酸前駆体のものに対応し、そして(Ｒ)−配置と指定される本発明の化合物である。
薬学的に許容されるそのプロドラッグ誘導体は、加溶媒分解によってまたは生理学的条件下で本発明の遊離酸に変換され得るものであり、そしてＣＯＯＨ基が、例えば、エステル誘導体に誘導体化されているカルボン酸、またはＣＯＮＨＯＨ基が所望により置換されているＯ−ベンジル誘導体の形態に誘導体化されているヒドロキサム酸を示す。
【００１０】
プロドラッグカルボン酸エステルは、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノまたはジ置換性低級アルキルエステル、例えば、ω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルおよび一般的に当分野で使用される他のものである。
【００１１】
本発明のヒドロキサム酸の所望により置換されているＯ−ベンジル誘導体は、例えば、ベンジルまたは低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル等によって置換されるベンジルである。
本発明の酸性化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわちカチオン性塩例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、並びにアンモニウム塩、例えば、アンモニウム、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス−(ヒドロキシメチル)−メチル−アンモニウム塩である。
【００１２】
同様に、酸付加塩、例えば、鉱酸、有機カルボンおよび有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸の酸付加塩は、塩基性基、例えば、ピリジルが構造の一部を構成する場合、可能である。
ここで使用する一般定義は、特に特定しない限り、本発明の範囲内で以下の意味を有する。
【００１３】
有機ラジカルまたは化合物と各々関連して前記および後記で引用される用語“低級”は、例えば、７を含んで７まで、好ましくは４を含んで４まで、有利には１または２炭素原子の分枝基または非分枝基である。
【００１４】
低級アルキル基は、分枝基または非分枝基であり、そして１ないし７炭素原子、好ましくは１−４炭素原子含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルまたはイソブチルである。
所望により置換されている低級アルキルは、１ないし７炭素原子を有する非置換または置換直鎖または分枝鎖炭化水素基をいう。
置換低級アルキルは、１以上の以下の基によって置換される低級アルキル基をいう：ハロ、トリハロメチル、例えば、ＣＣｌ_３またはＣＦ_３、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換性アミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルアルコキシまたはヘテロシクリル。置換アミノは、例えば、アルキル、アルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルアルキルによって、モノ−または、独立的に、ジ置換されたアミノ、または低級アルキレン、またはＯ、Ｓ、Ｎ−(Ｈ、アルキル、アシルまたはアルアルキル)が挿入されてヘテロシクリル基を形成する低級アルキレンによってジ置換されたアミノ等をいう。
【００１５】
所望により置換されている低級アルコキシ(またはアルキルオキシ)基は、好ましくは１−４炭素原子を含み、そして例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、トリフルオロエトキシ、ビス−トリフルオロイソプロポキシ、パーフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシまたは２−メトキシエトキシである。
ハロゲン(またはハロ)は好ましくは、クロロまたはフルオロであるが、またブロモまたはヨードであってもよい。
【００１６】
アリールは、炭素環式および／または複素環式アリールである。
炭素環式アリールは、単環式または二環式炭素環式アリール、例えば、フェニル、または所望により置換されている低級アルキル、所望により置換されている低級アルコキシ、低級アルキル−(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノおよびヘテロシクリル(cycyl)から選択されるラジカルによってモノ−、ジ−、またはトリ−置換され；または低級アルキレンジオキシによってモノ置換されたフェニル；または１−または２−ナフチルである。
単環式炭素環式アリールは、好ましくはフェニルまたは、上記で定義の基によってモノ−またはジ−置換されたフェニルである。
複素環式アリールは、単環式または二環式ヘテロアリール、例えば、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または置換された、特に例えば、所望により置換されている低級アルキル、所望により置換されている低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、アシル、トリフルオロ−低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンによってモノ−またはジ−置換された任意の当該ラジカルである。ピリジニル(ピリジル)は、２−、３−または４−ピリジル、有利には３−または４−ピリジルである。チエニルは、２−または３−チエニル、有利には２−チエニルである。キノリニルは、例えば、２−、３−または４−キノリニル、有利には２−キノリニルである。イソキノリニルは、例えば、１−、３−または４−イソキノリニルである。ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニルは、例えば、それぞれ３−ベンゾピラニルまたは３−ベンゾチオピラニルである。チアゾリルは、例えば、２−または４−チアゾリルである。トリアゾリルは、１−、２−または５−(１,２,４−トリアゾリル)である。テトラゾリルは、５−テトラゾリルである。イミダゾリルは、例えば、４−イミダゾリルである。フラニルは、２−または３−フラニル、有利には２−フラニルである。イソチアゾリルは、例えば、３−イソチアゾリルである。チアジアゾリルは、例えば、２−チアジアゾリル、例えば、２−[１,３,４]−チアジアゾリルである。オキサジアゾリルは、２−オキサジアゾリル、例えば、２−[１,３,４]−オキサジアゾリルである。ピリミジニルは、例えば、２−ピリミジニルである。ピリダジニルは、例えば、３−ピリダジニルである。
【００１７】
ビアリール(Ｒ_２についてのビアリールスルホニルにおけるように)は、２つの共有結合されたアリール基であって、ここで、該アリール基のそれぞれが、単環式炭素環式アリールまたは単環式複素環式アリールであるものである。より特に、ビアリールは、５または６員複素環式アリールによって置換される単環式炭素環式アリール、単環式炭素環式アリールによって置換された５または６員複素環式アリール、または５または６員複素環式アリールによって置換された５または６員複素環式アリールである。
【００１８】
好ましいビアリール基は：(ｉ)所望により置換されている低級アルキル、所望により置換されている低級アルコキシ、低級アルキル−(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、ヘテロシクリル、および低級アルキレンジオキシから選択されるラジカルによって所望により置換されたフェニルによって置換されたフェニル；(ii)低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、ヘテロシクリルおよび低級アルキレンジオキシから選択されたラジカルによって所望により置換されているフェニルによって置換されたチエニルまたはフラニル；または(iii)低級アルコキシによって所望により置換されているピリジルによって置換されたフェニル、チエニルまたはフラニルである。
【００１９】
前記ビアリール基において、フェニルは、好ましくはパラ位で置換され、そしてチエニルおよびフラニル(例えば、２−または３−チエニルおよび２−または３−フラニル)は、好ましくは４−または５−位で置換される。
特定のビアリール基は、例えば、４−ビフェニリル、５−フェニル−２−チエニル、５−ピリジル−２−チエニル、５−フェニル−２−フラニル、５−イソオキサゾリル−２−チエニル、２−フェニル−５−チアゾリル、２−フェニル−５−[１,３,４]−チアジアゾリル、５−チアジアゾリル−２−チエニル、５−イソオキサゾリル−２−チエニルおよび６−フェニル−３−ピリダジニルであって、それはすべてはここに示される通り所望により置換されている。
【００２０】
アリールオキシアリールは、好ましくは炭素環式または複素環式アリールオキシ、好ましくは単環式炭素環式アリールオキシで、有利にはパラ位で置換されるフェニルである。
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１または２以上の複素原子を含む５ないし７員飽和環、例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、(Ｎ−低級アルキルまたはアリール−低級−アルキル)−ピペラジニル、ペルヒドロフラニル、ペルヒドロピラニル等；また、例えば、テトラヒドロイソキノリニルである。
【００２１】
シクロアルキル−低級アルキルは、例えば、(シクロペンチル−またはシクロヘキシル)−(メチルまたはエチル)である。
アシルは、カルボン酸、炭酸、カルバミン酸または有機スルホン酸から誘導されるアシルである。
カルボン酸から誘導されるアシルは、例えば、低級アルカノイル、アロイル、アリール−低級アルカノイル、シクロアルキルカルボニル；または例えば、低級アルコキシ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アミノまたはモノ−またはジ−(低級アルキルまたはアリール−低級アルキル)−アミノ、またはアリール−低級アルコキシによって置換された低級アルカノイルである。
有機炭酸から誘導されるアシルは、例えば、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−低級アルコキシカルボニルまたはシクロアルキルオキシカルボニルである。
【００２２】
カルバミン酸から誘導されるアシルは、例えば、低級アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリール−低級アルキルから独立的に選択される１または２置換基によって所望により窒素位置で置換されるアミノカルボニル；またはヘテロシクリル(cylcyl)カルボニルであって、ここで、該ヘテロシクリルは、窒素を含むヘテロシクリル、例えば、ピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノまたは２−テトラヒドロイソキノリニルである。
有機スルホン酸から誘導されるアシルは、例えば、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルまたはシクロアルキル−低級アルキルスルホニルである。
低級アルカノイルは、例えば、ホルミルを含むＣ_１−Ｃ_７−アルカノイル、そして好ましくはＣ_２−Ｃ_４−アルカノイル、例えば、アセチルまたはプロピオニル(priopionyl)である。
アロイルは、炭素環式または複素環式アロイル、例えば、ペンゾイルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される１または２ラジカルによってモノ−またはジ−置換されたベンゾイル；または１−または２−ナフトイル；およびまた、例えば、ピリジルカルボニルである。
【００２３】
低級アルコキシカルボニルは、好ましくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、例えば、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等である。
低級アルキレンは、１ないし７炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキレン、好ましくは１ないし４炭素原子の直鎖アルキレン、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン鎖、またはＣ_１−Ｃ_３−アルキル(有利にはメチル)によってモノ−置換された、またはＣ_１−Ｃ_３−アルキル(有利にはメチル)によって同じまたは異なる炭素原子上でジ置換された、当該メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン鎖であって、炭素原子の総数が７を含んで７までであるものである。
低級アルキレンジオキシは、好ましくはエチレンジオキシまたはメチレンジオキシである。
【００２４】
本発明の特定の実施態様は、αアミノ酸部分の不斉炭素が(Ｒ)−配置である式Ｉの化合物、すなわち、式II
【００２５】
【化２】

(式中、Ｒ、Ｒ_１−Ｒ_５およびｍは、上記で定義の意味である)
の化合物、薬学的に許容されるそのプロドラッグ誘導体および薬学的に許容されるその塩から成る。
本発明のさらなる特定の実施態様は、
(ａ)Ｒ_１が水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルである；
(ｂ)Ｒ_１がカルボン酸から誘導されるアシル(アミド)である；
(ｃ)Ｒ_１が炭酸から誘導されるアシル(ウレタン)である；
(ｄ)Ｒ_１がカルバミン酸から誘導されるアシル(尿素)である；
(ｅ)Ｒ_１がスルホン酸から誘導されるアシル(スルホンアミド)である；
式ＩまたはIIの化合物および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体；および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２６】
好ましいのは、Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；さらに、ここで、ｍは、１；さらに、ここで、Ｒは、ヒドロキシである上記化合物である。
また好ましいのは、Ｒがヒドロキシ(ＯＨ)であり、そしてＲ_１が上記で定義のアシルである本発明の化合物であり、これは特に、ＭＭＰ−１３の有力な選択的阻害剤として有用である(実質的にＭＭＰ−１またはＴＡＣＥを阻害することなく)。
【００２７】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒがヒドロキシであり；Ｒ_２がビアリールスルホニルであって、ここで、該ビアリールが単環式炭素環式または複素環式アリールによって置換された単環式炭素環式アリールであるか；またはビアリールが単環式炭素環式または複素環式アリールによって置換された５−または６−員複素環式アリールであり；Ｒ_１がカルボン酸、炭酸、カルバミン酸またはスルホン酸から誘導されるアシルであり；Ｒ_３が水素または低級アルキルであり；Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；ｍが１である式ＩまたはIIの化合物；薬学的に許容されるそのプロドラッグ誘導体；および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２８】
好ましいのは、Ｒ_２がラジカルＡｒ_２−Ａｒ_１−ＳＯ_２−であって、ここで、Ａｒ_１がフェニレン、フラニレンまたはチエニレンであるか；またはＡｒ_１がチアゾリレン、チアジアゾリレンまたはピリダジニレンであり；そしてＡｒ_２が単環式炭素環式アリールであるか；またはＡｒ_２が所望により置換されているピリジルであるか；またはＡｒ_２が所望により置換されているイソオキサゾリルもしくは所望により置換されているチアジアゾリルである、前記化合物である。
【００２９】
さらに好ましいのは、Ａｒ_１が１,４−フェニレン、２,５−フラニレンまたは２,５−チエニレンであるか；またはＡｒ_１が２,５−[１,３,４]−チアジアゾリレンまたは３,６−ピリダジニレンであり；Ａｒ_２が単環式炭素環式アリールであるか；またはＡｒ_２が低級アルキル、低級アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメトキシによって所望により置換されているピリジルであるか；またはＡｒ_２がトリフルオロメチルによって所望により置換されている３−イソオキサゾリルであるか；またはＡｒ_２が４−[１,２,３]−チアジアゾリルである、当該化合物である。
【００３０】
さらに好ましいのは、Ｒ_２がラジカルＡｒ_２−Ａｒ_１−ＳＯ_２−であって、ここで、Ａｒ_１がフェニレン、フラニレンまたはチエニレンであり；そしてＡｒ_２が単環式炭素環式アリールであるか；またはＡｒ_２が所望により置換されているピリジルであるものである前記化合物である。さらに好ましいのは、Ａｒ_１が１,４−フェニレン、２,５−フラニレンまたは２,５−チエニレンであるか；またはＡｒ_２が単環式炭素環式アリールであるか；またはＡｒ_２が低級アルキル、低級アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメトキシによって所望により置換されているピリジルである、当該化合物である。
【００３１】
さらなる本発明の特定の実施態様は、式III
【００３２】
【化３】

［式中、ｍは、１；Ｒ_３は、水素または低級アルキルであり；Ａｒ_１は、フェニレン、フラニレンまたはチエニレンであるか；またはＡｒ_１は、チアゾリレン、チアジアゾリレンまたはピリダジニレンであり；Ａｒ_２は、単環式炭素環式アリール、または所望により置換されているピリジルであるか；またはＡｒ_２は、所望により置換されているイソオキサゾリルまたは所望により置換されているチアジアゾリルであり；そしてＲ_ａは、低級アルキルまたはシクロアルキルである］
のウレタン化合物；薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体；および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３３】
好ましいのは、ｍが１であり；Ｒ_３が水素または低級アルキルであり；Ａｒ_１がフェニレン、フラニレンまたはチエニレンであり；Ａｒ_２が単環式炭素環式アリール、または所望により置換されているピリジルであり；そしてＲ_ａが低級アルキルまたはシクロアルキルである式IIIの化合物；薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体；および薬学的に許容されるその塩である。
好ましいは、式IIIａ
【化４】

［式中、ｍ、Ｒ_３、Ｒ_ａ、Ａｒ_１およびＡｒ_２は上記で定義のとおりの意味である］
の(Ｒ)−異性体、薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体、および薬学的に許容されるその塩である。
【００３４】
さらなる本発明の特定の実施態様は、式
【化５】

［式中、ｍは、１であり；Ｒ_３は、水素または低級アルキルであり；Ａｒ_１は、フェニレン、フラニレンまたはチエニレンであり；Ａｒ_２は、単環式炭素環式アリールまたは所望により置換されているピリジルであり；そしてＲ_ｂは、低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールであるか；またはＲ_ｂは、低級アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−低級アルコキシによって置換されているまたはアミノまたは(モノ−もしくはジ−低級アルキルもしくはアリール−低級アルキル)−アミノによって置換されている低級アルキルである］
のアミド型化合物；薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体；および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３５】
好ましいのは、式IVａ
【化６】

［式中、ｍ、Ｒ_３、Ａｒ_１、Ａｒ_２およびＲ_ｂは上記で定義の意味である］
の(Ｒ)−異性体；薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体；および薬学的に許容されるその塩である。
【００３６】
さらなる本発明の特定の実施態様は式Ｖ
【化７】

［式中、ｍは、１であり；Ｒ_３は、水素または低級アルキルであり；Ａｒ_１は、フェニレン、フラニレンまたはチエニレンであり；Ａｒ_２は、モノ炭素環式アリールまたは所望により置換されているピリジルであり；Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、独立的に水素、低級アルキルまたはアリールであるか；またはＲ_ｃおよびＲ_ｄはそれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−(低級アルキルまたはアリール−低級アルキル)−ピペラジニルまたはテトラヒドロ−イソキノリニル環を形成する］
の尿素型化合物；薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体；および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３７】
好ましいのは、式Ｖａ
【化８】

［式中、ｍ、Ｒ_３、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ａｒ_１およびＡｒ_２は上記で定義の意味である］
の対応する(Ｒ)−異性体；薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体；および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３８】
さらなる本発明の特定の実施態様は、式VI
【化９】

［式中、ｍは、１であり；Ｒ_３は、水素または低級アルキルであり；Ａｒ_１は、フェニレン、フラニレンまたはチエニレンであり；Ａｒ_２は、単環式炭素環式アリールまたは所望により置換されているピリジルであり；Ｒ_ｅは、低級アルキル、シクロアルキル、アリール−低級アルキルまたはアリールである］
のスルホニル誘導体；薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体；および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３９】
好ましいのは、式VIａ
【化１０】

［式中、ｍ、Ｒ_３、Ｒ_ｅ、Ａｒ_１およびＡｒ_２は上記で定義の意味である］
の対応する(Ｒ)−異性体、薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体；および薬学的に許容されるその塩に関する。
好ましいのは、Ａｒ_１が１,４−フェニレン、２,５−フラニレンまたは２,５−チエニレンであり；Ａｒ_２がフェニルまたは低級アルキレンジオキシによって置換されたフェニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロによって独立的にモノ−またはジ−置換されたフェニルである、前記式III−VIａの化合物；薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体；および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００４０】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物において、特にマトリクス分解性マタロプロテイナーゼ(matalloproteinase)酵素としての有益な薬理学的特性を示す。
該化合物は、従って、例えば、炎症性状態例えばリウマチ様関節炎、変形性関節症、腫瘍および他のメタロプロテイナーゼ依存性状態、例えば前記のものの処置のため特に有用である。
【００４１】
有益な効果は、当分野で一般に既知の、およびここに例示のような薬理学的試験で評価される。
前記引用特性を、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えばラット、モルモット、イヌ、ウサギ、または単離臓器および組織、並びに哺乳動物酵素調製品を使用して実証可能である。当該化合物を、溶液、例えば好ましくは水性溶液の形態でインビトロで、および経腸または非経腸、有利には経口、たとえば懸濁液または水性溶液でインビボで適用できる。インビトロの用量は、約１０^−５モル〜１０^−１０モル濃度の範囲であり得る。インビボの用量は、投与の経路に依存して約０.１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
【００４２】
標準的試験の例を以下に例示する。
組変え体ヒトＭＭＰ−１３に対する試験化合物の活性を、Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＣＯＮＨ_２の加水分解から生じる加水分解産物Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＣＯＯＨの蛍光強度の増加をモニタリングすることによって測定する。ＩＣ_５０は、阻害剤濃度に対する活性の％阻害をプロットすることによって推算する。
【００４３】
組み換え体ヒトＭＭＰ(ＭＭＰ−１、３および９)に対する試験化合物の活性を、消光蛍光ペプチド基質である、ＮＦＦ２を使用して測定する。ＩＣ_５０は、４−パラメーター対数あてはめを使用して算出する。血清の、該化合物の阻害活性に及ぼす影響を、また測定できる。
試験化合物の、組変え体ヒトＭＭＰ−７に対する活性を、消光された蛍光基質ＦＳ−６(Ｍｃａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ_２)を使用して測定する。該ＩＣ_５０は、阻害剤濃度に対する％阻害活性をプロットすることによって推算する。
加えて、ウシ血清アルブミンが、試験化合物の阻害力を減じる能力を、１％ＢＳＡの存在下のアッセイを実施することによって試験する。
【００４４】
組変え体ヒトＭＴ１−ＭＭＰに対する試験化合物の活性を、蛍光発生性ペプチド基質、２−Ｎ−メチルアミノ安息香酸(Ｎｍａ)−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｎ^ε−(２,４−ジニトロフェニル)(Ｄｎｐ)−ＮＨ_２を使用して測定する。反応を、０.５ｎＭの酵素の添加によって開始させる。阻害結果は、コントロール(非阻害反応)の活性の５０％阻害(ＩＣ_５０)を生産する阻害剤濃度として表す。
【００４５】
試験化合物の、軟骨分解をブロックする能力を決定するためのインビトロアッセイを、以下のように実施する。ウシ鼻外植体を、種々の濃度の阻害剤の存在下または不存在下で、培地中ｒｈ−１Ｌ−１αおよびｒｈ−ＯＳＭで５または６日にわたり刺激する。インキュベーション後、培地を収集し、そして新しい刺激剤および阻害剤に交換する。第１１日に、実験を培地を収集することおよびパパインで軟骨の残りを消化することによって終結する。次いで収集した液体およびパパイン消化した軟骨をＨｙＰｒｏ分析の対象とし、そしてＭＭＰ阻害によるII型コラーゲン分解のパーセント阻害を計算する。
【００４６】
インビボで、絶食したラットに試験化合物を投与し、そして４時間後、ｒｈ−ｔＭＭＰ−１３の関節内注射でチャレンジする。さらに２時間後、膝を洗浄し、滑液を収集する。滑液に放出されたコンドロイチン硫酸(ＣＳ)の量を、ＥＬＩＳＡによって測定し、そしてＣＳ放出の％阻害を計算する。
【００４７】
ＴＮＦ−αの生産または分泌の阻害(ＴＮＦ−αコンベルターゼの阻害による)を、例えばNature, Vol. 370, pp. 555, 558 (1994)に記載されるようにして決定できる。
抗炎症性活性を、当分野で周知の標準的炎症および関節炎動物モデル、例えばラットのアジュバント関節炎モデルおよびマウスのコラーゲンII誘導性関節炎モデル(Mediators of Inflam.,Vol. 1,pp. 273-279 (1992))で決定できる。
【００４８】
本発明の化合物の、インビボ軟骨分解への影響を、ウサギで決定できる。典型的には、４匹のウサギに化合物を経口的に投与し、その後４時間以内に２０mM トリス、１０mM ＣａＣｌ_２、および０.１５Ｍ ＮａＣｌ ｐＨ ７.５に溶解した、４０単位のヒト組変え体ストロメリシンを両膝(Ｎ−８)に関節内注射する。２時間後ウサギを殺し、滑洗浄液を収集し、そして関節内に放出された硫酸ケラタン(ＫＳ)および硫酸化グリコサミノグリカン(Ｓ−ＧＡＧ)フラグメントを定量する。硫酸ケラタンを、Thonarの方法(Thonar et al., “Quantitation of Keratan Sulfate in Blood As a Marker of Cartilage Catabolism”, Arth. Rheum., Vol. 28, pp. 1367-1376 (1985))を使用して阻害ＥＬＩＳＡによって測定する。硫酸化グリコサミノグリカンを、最初に滑洗浄液を、ストレプトマイセスヒアルロニダーゼで消化し、それからGoldbergの方法(Goldberg et al., “An Improved Method For Determining Proteoglycan Synthesized by Chondrocytes in Culture”, Connect Tis. Res., Vol. 24, pp. 265-275 (1990))を使用してＤＭＢ色素結合を測定することによって測定する。静脈内(ｉ.ｖ.)実験のため、化合物を１mLのＰＥＧ−４００中に可溶化し、そしてｐ.ｏ.実験のため、化合物を、体重キログラムあたり５mLの強化コーンスターチ中で投与した。アッセイを、他のＭＭＰ、例えば組変え体ヒトＭＭＰ−１３で同様に実施できる。
【００４９】
関節障害で軟骨分解に対する保護の効果は、例えばArthritis and Rheumatism, Vol. 26, pp. 875-886 (1983)に記載される変形性関節症の外科モデルにおいて決定できる。
抗関節炎効果をまた、Laboratory Animal Science, Vol. 39, p. 115 (1989), Journal of Rheumatology, Vol. 30, Suppl.1, pp. 5-9 (1991), Journal of Pharmacology and Toxicology “Methods”, Vol. 30, pp. 19-25 (1993), and Brit. J. Pharmacol., Vol. 121, pp. 540-546 (1997), Toxicol. Pathol., Vol. 27, pp. 134-142 (1999)に記載される他の関節炎モデルで決定できる。
潰瘍形成、例えば眼潰瘍形成への影響を、角膜へのアルカリ熱傷後の角膜潰瘍形成の減少を測定することによって、ウサギにおいて決定できる。
【００５０】
本発明の化合物の抗腫瘍効果を、例えば当分野周知方法論に従う、プラセボ処置マウスに対する、Ｂａｌｂ／ｃヌード処置マウスにおける皮下に埋め込まれたヒト腫瘍の成長を測定することによって、決定できる。例示的腫瘍は、例えばエストロゲン依存性ヒト乳癌腫ＢＴ２０およびＭＣＦ７、ヒト膀胱癌腫Ｔ２４、ヒト結腸癌腫Ｃｏｌｏ２０５、ヒト肺アデノ癌腫Ａ５４９およびヒト卵巣癌腫ＮＩＨ−ＯＶＣＡＲ３である。
【００５１】
腫瘍血管新生への影響を、例えば辺縁の血管からの血管新生を刺激するためペレットのＷａｌｋｅｒ２５６癌腫を埋め込まれたラットで、Galardy et al., Cancer Res., Vol. 54, p. 4715 (1994)に記載されるように決定できる。
【００５２】
本発明の化合物の、アテローム性動脈硬化症性状態へ及ぼす影響を、活性化されたマトリクスメタロプロテイナーゼを含むコレステロール給餌ウサギからのアテローム斑を使用して評価でき、Sukhova et al., Circulation 90, Vol. I, p. 404 (1994)に記載されるとおりである。ウサギアテローム斑におけるマトリクスメタロプロテイナーゼ酵素の阻害効果をインサイチュザイモグラフィーによって決定でき、Galis et al., J. Clin. Invest., Vol. 94, p. 2493 (1994)によって記載されるとおりであり、そして斑安定化を示す。再狭窄および血管再モデル化への影響を、ウサギバルーン化頸動脈モデルにおいて評価できる。
【００５３】
血管動脈瘤への影響、例えば動脈瘤形成の阻害を、実験的モデル、例えばＡＰＯ−Ｅトランスジェニックマウスおよび／またはＬＤＬレセプターノックアウトマウスで決定できる。
神経系の脱髄性障害、例えば多発性硬化症への影響を、マウスの実験的抗免疫脳脊髄炎の回復を測定することによってGijbels et al., J. Clin. Invest., Vol. 94, p. 2177 (1994)によって記載されるように評価し得る。
マトリクスメタロプロテイナーゼ、第１にＭＭＰ−１３の阻害剤として、本発明の化合物は特に、例えば変形性関節炎、リウマチ様関節炎の処置のための抗炎症性剤として、腫瘍成長、腫瘍転移、腫瘍侵襲または進行の処置または予防のための抗腫瘍剤として、およびアテローム斑の破裂の処置または予防のための抗アテローム性動脈硬化症性剤として哺乳動物において有用である。
【００５４】
筋骨格性副作用を誘導する可能性を、以下のようなラット腱炎モデルで決定できる：
ミニポンプを、無菌的技法を使用して雌Ｌｅｗｉｓラット(１６０−１８０ｇ)の背中に皮下に埋め込む。傷を、９mm傷クリップによって閉じ、そして感染を防止するため抗敗血症性フィルムを噴霧する。試験化合物を、ＤＭＳＯ：ＰＥＧ４００ ５０：５０(ｖ／ｖ)に溶解し、そして溶液を無菌性を維持するため層流フード中のポンプに負荷する。ラットに、定常点滴を介して投与し、コントロール動物はＤＭＳＯ：ＰＥＧ４００ビヒクル充填ミニポンプを投与される。筋骨格変化を、研究の間中後足の体積を測定することによって、および第２１日に後足を視覚的にスコアー化することによって評価する。後足体積の変化の欠如は、筋骨格副作用の欠如を示す。
【００５５】
典型的には、本発明の化合物は、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)を、約０.１−１００ｎＭの範囲のＩＣ_５０で阻害し；そして有効なＭＭＰ−１３阻害濃度でのコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)阻害が実質的にない。ＭＭＰ−１阻害についてのＩＣ_５０の、ＭＭＰ−１３阻害についてのＩＣ_５０に対する比率は、典型的には約１００−１０,０００の範囲内である。
【００５６】
式Ｉの化合物を、以下の方法で製造できる：(ａ)式VII
【化１１】

[式中、Ｒ’_１は、アミノ保護基、例えば、ｔ−ＢＯＣであり、ｍ、Ｒ_４およびＲ_５は上記で定義の意味を有し、そしてＲ_６は水素またはカルボキシル保護基、例えば、低級アルキルまたはベンジルである]
のアミノ酸エステルを、式VIII
【化１２】

[式中、Ｒ’_２は、ビアリールまたはアリールオキシアリールである]
の適当なスルホン酸の反応性官能性誘導体、例えば、対応するスルホニルクロリドと、好適な塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で、極性溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルを使用して、縮合させ、そして要すれば、アミノ保護基を選択的に除去し、式IX
【化１３】

[ここで、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ’_２およびｍは上記で定義の意味を有する]
の化合物を取得し；
【００５７】
そして要すれば
(ａ)式Ｉ中のＲ_１置換基に対応する反応性誘導体で、式IXの得られた中間体をＮ−置換する、そして要すれば
(ｂ)得られたエステルを、対応する酸に、標準的方法によって、例えば加水分解または脱ベンジル化によって変換する、そして要すれば
(ｃ)当該酸中間体を、所望により保護形態のヒドロキシルアミン、例えば、(Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｏ−トリチルまたはＯ−ｔ−ブチル)−ヒドロキシルアミンのようなヒドロキシルアミンと縮合させ、ＲがＮＨＯＨである式Ｉの化合物を取得する。
式IXの化合物のピペリジル環のＮ−置換を、以下のように実施できる：
(ａ)式IXの中間体を、Ｒが炭酸から誘導されるアシルである式Ｉの化合物(式IIIのウレタン)に変換するために、
(ｉ)式IXの化合物、好ましくはＮ,Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミドのブランチで、式Ｘ
【化１４】

[式中、Ｒ_ａ上記で定義の意味を有し、そしてＸは、脱離基、例えば、ハロ、好ましくはクロロである]
の化合物で、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で処理する；または
(ii)式IXの化合物を、炭酸の反応性誘導体、例えば、ホスゲンまたはジ(２−ピリジル)炭酸エステルと、次いで式XI
【化１５】

[式中、Ｒ_ａは前記の意味である]
のアルコールと不活性溶媒中かつ塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させる；
【００５８】
(ｂ)式IXの中間体を、Ｒがカルボン酸から誘導されるアシルである式Ｉの化合物(式IVのアミド)に変換するために、
(ｉ)式IXの化合物を、所望によりＮ,Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミドの存在下、式XII
【化１６】

[式中、Ｒ_ｂは上記で定義の意味である]
のカルボン酸の反応性官能性誘導体と、例えば酸無水物または酸塩化物と、塩基、例えば、トリルアミンの存在下反応させる、または
(ii)式IXの化合物を、式XIIのカルボン酸と、縮合剤、例えば、カルボジイミド例えば、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、および例えば、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、および塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリンの存在下で反応させる；または
(iii)式IXの化合物を、例えば、クロロアセチルクロリドと、塩基の存在下で反応させ、クロロアセトアミド誘導体を得て、これを種々の求核原子、例えば第一級または第二級アミンで置換してよく、Ｒが例えば、モノ−またはジ−置換アミノアルカノイルである式Ｉの化合物を得る；
【００５９】
(ｃ)式IXの中間体を、Ｒがカルバミン酸から誘導されるアシルである式Ｉの化合物(式Ｖの尿素)に変換するために、
(ｉ)式IXの化合物を、式XIII
【化１７】

のイソシアネート化合物で処理し、Ｒ_ｃは水素以外の上記で定義の意味を有し、そしてＲ_ｄが水素である式Ｖの化合物を得て、要すればさらに得られた中間体をアルキル化またはアシル化する、または
(ii)式IXの化合物を、例えば、ホスゲンと、次いで式XIV
【化１８】

[式中、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは上記で定義の意味である]
のアミンと、不活性溶媒の存在下かつ塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下反応させる；または
(iii)式IXの化合物を、反応性カルバミン酸誘導体、例えば式XV
【化１９】

[式中、Ｒ_ｃもＲ_ｄも水素でない]
のカルバモイルクロリドと、塩基の存在下反応させる；
【００６０】
(ｄ)式IXの中間体の、Ｒが置換性スルホニルである式Ｉの化合物、例えば、式VIの化合物への変換のために、式IXの化合物を、式XVI
【化２０】

[式中、Ｒ_ｅは上記で定義の意味である]
のスルホン酸の反応性官能性誘導体で、例えばスルホン酸ハライド例えば(例えば塩基、
例えばトリエチルアミンの存在下の、アリールスルホニルクロリド)で処理する；
【００６１】
(ｅ)式IXの中間体を、Ｒ_１が例えば、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルである式Ｉの化合物に変換するために、
(ｉ)式IXの化合物を、対応するアルコールの反応性エステル化誘導体、例えばそのブロミド、またはヨージドで、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で処置する、または
(ii)式IXの化合物の、対応するアルデヒドでの、還元剤、例えばボロヒドリド、例えばトリアセトキシボロヒドリドナトリウムの存在下で、還元的アルキル化する；
そしてそのエステル中間体のいずれかを、式Ｉの対応するカルボン酸へ、水素添加分解またはエステル加水分解の標準的な温和な方法を使用して好ましくは酸性条件下で変換し、該方法は、エステル化基の性質による。
【００６２】
前記反応のため、Ｒ_６が水素である式IXのカルボン酸を、溶媒としてＴＨＦを使用して、ビス−トリメチルシリルアセトアミドでインサイチュ保護することができる。
式VII、VIIIおよびＸ−XVIの出発材料は、当分野で既知であり、そして当分野で既知のまたはここに記載の方法によって製造できる。
式VIIのアミノ酸において、(Ｒ)−エナンチオマー(Ｄ−アミノ酸)を、米国特許５８１７８２２およびそこの引用文献に記載されるような当分野で既知の方法論を介して製造できる。
(Ｒ)−α−(ピペリジル)グリシンメチルエステルの製造のための別の方法は、以下のとおりである：
【化２１】

該方法は、水素化条件下、キラルホスホランロジウム錯体、例えば(Ｒ,Ｒ)−Ｍｅ−ＢＰＥ−Ｒｈ触媒(米国特許５００８４５７)を利用する、前記のようなHorner-Emmons縮合生成物の不斉水素化に関係する。ＣＢＺ保護基は、標準的条件(すなわち水素添加分解)下で除去でき、そしてエステル基を、標準的条件下、例えば塩基、例えば水酸化リチウムでの処理によって除去できる。
【００６３】
式VIII(ここでＲ’_２はビアリールである)のスルホン酸に対応するスルホニルクロリド出発物質は、当分野で既知の方法によって製造でき、例えば、
(ａ)アリールボロン酸の、ハロ置換アリール−スルホン酸との、例えばＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)触媒の存在下でのパラジウム触媒Suzukiカップリング、次いで例えばオキサリルクロリドとの反応、または
(ｂ)例えば５−(アリール)−(チオフェンまたはフラン)−２−スルホニルクロリドの製造のための、ビアリール化合物の、Ｎ−ＢｕＬｉ／ＳＯ_２での処理、次いでＮ−クロロスクシンイミドとの反応である。
【００６４】
該ビアリール出発材料をまた、アリールボロン酸の、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)触媒の存在下Suzuki型カップリングによって、または例えばトリブチルスタニル−アリール試薬の、例えばＰｄ(ＰＰｈ_３)_４の存在下の、アリールハライドとのStille型縮合によって製造できる。
アリールオキシアリールスルホニルクロリドの製造は、当分野で、例えばＷＯ９８／４３９６３に記載される。
【００６５】
本発明の化合物、例えば、Ｒ_３が水素であり、Ｒ_１がアシルであり、ここで、ＣＯＯＨが保護された形態(例えば、ベンジルエステルとして)である式Ｉの化合物を、Ｒ_３が例えば低級アルキルである化合物へ、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下でアルキルハライドでの処理によって変換でき、そして保護基をその後に除去する(ベンジル基の除去のための水素化)。
本発明の化合物または中間体を、当分野周知の方法論を使用して関連する本発明の化合物または中間体に変換できる。例えばアルコキシ置換ビアリールまたはアリール誘導体を、例えば臭化水素酸での処理によって、対応するヒドロキシ置換化合物へ脱アルキル化できる。
【００６６】
前記反応のための、好ましい溶媒、触媒、試薬および反応条件は、添付の例示的実施例で示す。
出発材料および方法の選択に依存して、新規化合物は可能な異性体またはその混合物、例えば実質的に純粋な光学異性体(アンチポード)、ラセミ体、またはそれらの混合物のいずれかの形態であり得る。前記の可能な異性体またはその混合物は、本発明の範囲内である。
【００６７】
任意の異性体の得られる混合物は、構成要素の物理化学的相違に基づき、純粋幾何または光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分画結晶化によって分離できる。
任意の得られる最終生成物または中間体のラセミ体を、既知方法によって、例えば光学的活性酸または塩基により得て、光学的化性酸性または塩基性化合物を遊離させる、そのジアステレオ異性体塩の分離によって光学的アンチポードに分解できる。ヒドロキサム酸またはカルボン酸中間体を、それ故に、それらの光学的アンチポードに、例えばｄ−または１−(α−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン(dehydroabietylamine)、ブルシンまたはストリクニン)−塩の分画結晶化によって；またはエナンチオ選択性クロマトグラフィーによって分解できる。
【００６８】
最終的に、本発明の酸性化合物を、遊離形態でまたはその塩形態として取得する。
本発明の酸性化合物を、薬学的に許容される塩基、例えば水性アルカリ金属ヒドロキシドで、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば低級アルカノールの存在下で塩に変換し得る。後者の溶液から塩を、エーテル、例えばジエチルエーテルで沈殿させ得る。得られた塩を、酸との処理によって遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩を、取得された化合物の精製のためにもまた使用できる。
【００６９】
遊離化合物とそれらの塩の形態の化合物の間の緊密な関連性の観点から、化合物がこの文脈で言及されるときはいつでも、対応する塩をまた意図する。ただしその状況下でそれが可能または適当であることを条件とする。
化合物の塩を含む化合物をまた、それらの水和物の形態で取得でき、またはこれらの結晶化のため使用される他の溶媒を含むことができる。
【００７０】
本発明に従う医薬組成物は、マトリクス分解性メタロプロテイナーゼ、特にＭＭＰ−１３(コラゲナーゼ−３)を阻害するための、およびそれに原因のある障害の処置のための、ヒトを含む哺乳動物への、経腸、例えば経口または経直腸、経皮、および非経腸投与に好適なものであって、本発明の薬学的活性化合物の有効量を単独でまたは、１以上の薬学的許容担体と共に含むものである。
【００７１】
本発明の薬理学的活性化合物は、経腸または非経腸適用のため好適な賦形剤または担体との組み合わせまたは混合としてその有効量を含む医薬組成物の製造において有用である。好ましいのは、錠剤またはゼラチンカプセルであって、活性成分を、(ａ)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；(ｂ)滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤のためにまた(ｃ)結合剤、例えば珪酸マグネシウムアルミニウム、スターチペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；要すれば(ｄ)崩壊剤、例えばスターチ、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または(ｅ)吸収剤、着色料、香味料および甘味料とともに含む。注射可能組成物は好ましくは、水性等張性溶液または懸濁液であり、そして坐薬は有利には油脂乳化液または懸濁液から製造する。当該化合物は滅菌しおよび／またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを含み得る。加えて、これらはまた、他の治療的に価値ある物質を含み得る。当該組成物をそれぞれ慣行の混合、顆粒化、または被覆方法にしたがって製造し、そして約０.１ないし７５％、好ましくは約１ないし５０％の活性成分を含む。
【００７２】
経皮適用のために好適な製剤は、担体と本発明の化合物の有効量を含む。有利な担体は、宿主の皮膚の通過を援助する吸収可能薬理学的許容可能溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、バッキングメンバー、所望により担体と化合物を含むリザーバー、所望により宿主の皮膚の化合物を制御されかつ予め決定された速度で時間の延長された期間にわたり送達するための速度制御障壁、および皮膚へデバイスを固定するための手段を含む包帯の形態である。例えば皮膚および眼への局所適用のための好適な製剤は、好ましくは当分野で周知の水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。
【００７３】
有効なマトリクス分解性メタロプロテイナーゼ阻害量の、上記で定義した本発明の化合物を含む医薬製剤は、単独でまたは他の治療的剤と組み合わせて、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害活性のある抗炎症性／鎮痛性剤、または他の抗リウマチ剤、例えばメトトレキセートと、それぞれ当分野で報告の有効治療用量で組み合わせて含む。そのような治療的剤は、当分野で周知である。
【００７４】
シクロオキシゲナーゼ阻害活性を有する抗炎症性／鎮痛性剤の例は、ジクロフェナック、ナプロキセン、イブプロフェン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ティラコキシブ、ＣＯＸ−１８９およびＡＢＴ−９６３である。
他の有効成分と組み合わせて、本発明の化合物を、他の活性成分と同時、前、後に、同じまたは異なる経路で別個に、または同じ医薬組成物で一緒に投与し得る。
【００７５】
活性化合物の用量は、温血動物(哺乳動物)の種、体重、年齢および個体条件に、および投与の形態に依存する。約５０ないし７０kgの哺乳動物ヘの経口投与単位用量は、約１０〜１０００mg、有利には約２５〜２５０mgの活性成分を含む。
本発明はまた、哺乳動物においてマトリクス分解性メタロプロテイナーゼ、特にコラゲナーゼ−３を阻害するために、組織マトリクス分解を阻害するために、およびここに記載のマトリクス分解性メタロプロテイナーゼ依存性状態、例えば炎症、リウマチ様関節炎、骨粗鬆症、また腫瘍(腫瘍成長、転移、発達または侵襲)、ここに記載の肺障害、アテローム性動脈硬化症などを処置するために、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を使用する方法、その医薬組成物に関する。腫瘍(癌腫)は、哺乳動物乳、肺、膀胱、結腸、前立腺および卵巣癌および黒色腫およびカポジ肉腫を含む皮膚癌を含む。
【００７６】
以下の例は、本発明を例示し、そしてそれを限定しない。温度は、摂氏度で示す。もし特に述べないならば、すべての蒸発は減圧下、好ましくは約１５〜１００mmＨｇ(＝２０−１３３mbar)で行なう。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的分析的方法、例えば微量分析および分光学的特性(例えば微量分析および分光学的特性(例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ))によって確認する。使用した省略形は、当分野で慣行のものである。[α]_Ｄ決定のための濃度はmg／mlで表す。
【００７７】
出願で使用した省略形のいくつかを記載する：
ＮＭＭはＮ−メチルモルホリン
ＣＢＺはベンジルオキシカルボニル
ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニル
ｔ−ＭＭＰ−１３は途切れ(truncated)ＭＭＰ−１３
Ｍｃａは(７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル
ＮＦＦ２はＭｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ(Ｄｎｐ)−ＮＨ_２
Ｎｖａはノルバリン
ＮＭＡは２−Ｎ−メチルアミノ安息香酸
Ｄｎｐは２,４−ジニトロフェニル
Ｄｐｐｆは(ジフェニルフォスフィノ(phospino))フェロセン
ＤＭＦはジメチルホルムアミド
ＴＨＦはテトラヒドロフラン
ＩＰＡはイソプロピルアルコール
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸
ＯＳＭはオンコスタチンＭ
Ｒｈ−ＩＬ−１−αは組み換えヒトインターロイキン１−α
ＨｙＰｒｏはヒドロキシプロリン
ＥＤＣｌは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
(Ｒ,Ｒ)−Ｍｅ−ＢＰＥ−Ｒｈは(１,２−ビス(Ｒ,Ｒ)−２,５−ジメチル−１−フォスフォリジニル)エタン)(１,５−シクロオクタジエン)ロジウム(１＋)トリフルオロメタンスルホネート
実施例化合物を列記する表中、基Ｒ_１およびＲ_２の結合点は、アステリスク(＊)で終わる線によって示す。
【００７８】
実施例
出発材料の製造の典型的手法
(ａ)２−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル)−チオフェン
５.４４ｇ(４２.５mmol)のチオフェン−２−ボロン酸、４.２５ｇ(２１.２mmol)の４−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンおよび２２.４２ｇ(２１２mmol)のＮａ_２ＣＯ_３の、無水エタノール中の混合物に、１.２２ｇ(１.０５mmol)のＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)を添加する。混合物を５５℃に終夜加熱し、室温に冷却し、ろ過し、そして炭酸ナトリウムを除去する。溶媒を減圧で除去し、そしてＥｔＯＡｃ(１００mL)を得られた残さに添加する。混合物をシリカゲル(１００ｇ)の短いカラムを通して、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(４：１)を使用して溶出させる。溶媒を、減圧で除去し、黄色固体を得て、これをヘキサンで磨砕し、黄色固体として表題化合物を得る。
２−[４−(１−ピロリジニル)−フェニル]チオフェンは、同様の方法でチオフェン−２−ボロン酸および４−ブロモ−１−(１−ピロリジニル)ベンゼンから出発して製造する。
【００７９】
(ｂ)５−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル)−２−チエニルスルホニルクロリド
２５０mg(１.２３mmol)の２−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル)−チオフェンを、アイスバスで０℃に冷却されたストレート(neat)のクロロスルホン酸(０.８１mL)にゆっくり添加する。反応混合物を、０℃で５分撹拌し、その後バスを除去し、そして混合物を追加的１０分撹拌し、それから氷上(１５ｇ)に注ぐ。黄色−オレンジ色沈殿物を減圧ろ過によって収集し、水で洗浄し、そして空気乾燥し、表題化合物を得る。
５−[４−(１−ピロリジニル)−フェニル]−２−チエニルスルホニルクロリドは、同様の方法で２−[４−(１−ピロリジニル)−フェニル]チオフェンから出発して製造する。
【００８０】
(ｃ)４−(４’−メトキシフェニル)フェニルスルホニルクロリド
７.６ｇ(５０mmol)の４−メトキシフェニルボロン酸、１１.８５ｇ(５０mmol)の４−ブロモフェニルスルホン酸、１３.８ｇ(１００mmol)の炭酸カリウムおよび３.６６ｇ(５mmol)のＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)の、３００mLのジメトキシエタンおよび水の１：１混合物の中の溶液を、窒素雰囲気下で、８０℃に３.５時間加熱する。反応混合物を、室温に冷却し、そして１３００mLの水および５００mLのジエチルエーテルの混合物に添加する。不溶性沈殿物をろ別する。この固体材料を、次いでアセトンでスラリー化し、そしてろ過し、灰色固体を得、これをジエチルエーテルで洗浄し、減圧で乾燥し、４−(４’−メトキシルフェニル)フェニルスルホン酸を得る。１８.２mL(２０８mmol)のオキサリルクロリドを、２０分にわたり１１ｇ(４１.６mmol)４−(４’−メトキシフェニル)フェニルスルホン酸の１０００mL ＴＨＦ中懸濁液に滴加する。混合物をさらに１５分撹拌し、次いで０℃に冷却し、次いで１６.１mL(２０８mmol)のＤＭＦを滴加する。混合物を、室温で１８時間撹拌する。反応物を、０℃に冷却し、そしてＨＣｌ(４Ｎ)を注意深く、発熱反応が観察されなくなるまで添加する。塩水およびジエチルエーテルを添加し、層分離する。有機層を塩水で抽出し、そして合わせた水性層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過する。溶液をシリカの非常に短いパッドを通してろ過することによって部分的に精製する。溶媒を減圧で除去し、そして残さをヘキサン：ジエチルエーテル１：１で磨砕し固体を得、これを濾別し、そしてジエチルエーテルから再結晶化し、４−(４’−メトキシフェニル)フェニルスルホニルクロリドを得る。
【００８１】
(ｄ)５−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−チオフェン−２−スルホニルクロリド
８.３ｇ(５０mmol)の３,４−メチレンジオキシフェニルボロン酸、２.４mL(２５mmol)の２−ブロモチオフェン、および１ｇ(１.４mmol)のＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)の２００mLのジメトキシエタン中の溶液を、窒素雰囲気下で、６５℃に１８時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトを経由してろ過する。濾液は飽和塩水(１００mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を、ろ過し、そして溶媒を減圧蒸発させ、暗シロップを得て、これをカラムクロマトグラフィーによって(シリカゲル、５％酢酸エチル／ヘキサン)精製し、２−(３,４−メチレンジオキシフェニル)チオフェンを得る。
【００８２】
２.０４ｇ(１０mmol)の２−(３,４−メチレンジオキシフェニル)チオフェンの、−７８℃に冷却された８０mlのＴＨＦ中の溶液に、６.９mLのｎ−ＢｕＬｉの１.６Ｍの、ヘキサン中の溶液を滴加する。混合物を窒素雰囲気下で４５分撹拌する。二酸化硫黄を、２５分間反応混合物にバブリングする。混合物を０℃それから室温に温め、それから溶媒を減圧で除去する。残さをヘキサン中に懸濁し、そしてろ過する。黄色固体をヘキサンで洗浄し、そして乾燥し、リチウム５−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−チオフェン２−スルフィネートを得る。
【００８３】
０.１２ｇ(０.４３mmol)のリチウム５−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−チオフェン−２−スルフィネートの、０℃に冷却された塩化メチレン中の懸濁液に、０.０５７ｇ(０.４３mmol)のＮ−クロロスクシンイミドを添加する。混合物を１５分撹拌し、それから室温に温め、そしてさらに１５分撹拌する。反応混合物を、セライトのパッドを経由してろ過し、そして溶媒を減圧で蒸発させ、５−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−チオフェン−２−スルホニルクロリドを得る。
【００８４】
以下のスルホニルクロリドを、同様の方法で製造できる：
５−(４−メトキシフェニル)−チオフェン−２−スルホニルクロリド；
５−(４−エトキシフェニル)−チオフェン−２−スルホニルクロリド；
５−(３,４−ジメトキシフェニル)−チオフェン−２−スルホニルクロリド；
５−(４−トリフルオロメチルフェニル)−チオフェン−２−スルホニルクロリド；
５−(４−メチルフェニル)−チオフェン−２−スルホニルクロリド；および
５−フェニル−チオフェン−２−スルホニルクロリド
【００８５】
(ｅ)２−(４−イソプロポキシフェニル)チオフェン−２−スルホニルクロリド
２−(４−イソプロポキシフェニル)−チオフェンを、Mitsunobu反応(J. Org. Chem., Vol. 55, p. 2244(1990))を使用して製造する。２−(４−ヒドロキシフェニル)チオフェン(２.０ｇ、１１.３mmol、１eq.)およびトリフェニルフォスフィン(３.２７ｇ、１２.５mmol、１.１eq.)のＴＨＦ(５５mL)中の溶液に、それぞれ１.０mLのイソプロピルアルコール(０.７８ｇ、１３.１mmol、１.１５eq.)および２.０mLのジエチルアゾジカルボキシレート(ＤＥＡＤ)(２.１７ｇ、１２.５mmol、１.１eq.)を添加する。反応物を、終夜１８時間撹拌する。溶液を濃縮し、そして残さを２５mLのヘキサンで処理し、沈殿の形成をもたらす。ヘキサンをデカントし、そして固体を、さらにヘキサン(４ｘ２５mL)で洗浄する。合わせたヘキサン洗液をシリカのプラグを経由してろ過し、そして濃縮し、２−(４−イソプロポキシフェニル)−チオフェンを得る。これを、前記(ｄ)のように４−(イソプロポキシフェニル)−チオフェン−２−スルホニルクロリドに変換する。
【００８６】
以下の化合物を、同様の方法で製造できる：
５−(４−エトキシフェニル)−チオフェン−２−スルホニルクロリド；
５−(４−プロポキシフェニル)−チオフェン−２−スルホニルクロリド；および
５−(４−メトキシエトキシフェニル)−チオフェン−２−スルホニルクロリド。
【００８７】
(ｆ)５−(４−トリフルオロメチルフェニル)−フラン−２−スルホニルクロリド
６.３mL(２０.０mmol)の２−トリ−ｎ−ブチルスタニルフランおよび２.９５mL(２１.０mmol)の４−ブロモベンゾトリフルオリドの、１００mLのトルエン中の混合物に、５０mgのＰｄ(ＰＰｈ_３)_４を添加する。混合物を、還流で窒素雰囲気下で１時間加熱する。２回目の５０mg分のＰｄ(ＰＰｈ_３)_４を添加し、そして混合物をさらに４時間加熱する。反応物を室温に冷却し、そしてセライトのパッドおよびシリカゲルのパッドを経由してろ過する。トルエンを減圧で蒸発させ、黄色油を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル、５％酢酸エチル／ヘキサン)、黄色油を得、これを次いで、ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化させ、２−(４−トリフルオロメチルフェニル)フランを得る。これを５−(４−トリフルオロメチルフェニル)−フラン−２−スルホニルクロリドに、前記(ｄ)のように変換する。
同様に、５−(３,４−ジフルオロフェニル)−フラン−２−スルホニルクロリドおよび５−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−フラン−２−スルホニルクロリドを製造する。
【００８８】
(ｇ)５−(４−エトキシフェニル)−チオフェン−２−スルホニルクロリド
４−エトキシフェニルボロン酸(３００mmol)、５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸(３００mmol)、炭酸カリウム(６００mmol)およびＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)(３０mmol)の、１５００mlの、ジメトキシエタンおよび水の１：１混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃に４時間加熱する。反応混合物を、室温に冷却し、そして３０００mLの水および１５００mLのジエチルエーテルの混合物に添加する。不溶性沈殿物をろ別する。この固体材料を、次いで１０００mLのアセトンおよびジエチルエーテルの１：１混合物でスラリー化し、そしてろ過し固体を得、これをジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧で乾燥し、５−(４−エトキシフェニル)チオフェン−２−スルホン酸を得る。
【００８９】
塩化オキサリル(１４５６mmol)を、２０分にわたり、５−(４−エトキシフェニル)チオフェンスルホン酸(２９０mmol)の１６００mL ＴＨＦ中の懸濁液に滴加する。混合物をさらに１５分撹拌し、次いで０℃に冷却し、次いでＤＭＦ(１４５６mmol)を滴加する。混合物を室温で１８時間撹拌する。反応物を０℃に冷却し、そしてＨＣｌ(４Ｎ)を注意深く、発熱反応が観察されなくなるまで添加する。塩水およびジエチルエーテルを添加し、そして層分離する。有機層を塩水で抽出し、そして合わせた水性層を、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてろ過する。溶液を、シリカの非常に短いパッドを経由してろ過して部分的に精製する。溶媒を減圧で除去し、そして残さをヘキサン／ジエチルエーテル(１：１)で磨砕し、そして固体を得、これを濾別し、そしてジエチルエーテルから、５−(４−エトキシフェニル)チオフェン−２−スルホニルクロリドを得る。
【００９０】
(ｈ)５−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−チオフェン−２−スルホニルクロリド
４−(トリフルオロメトキシ)ブロモベンゼン(４.５４ｇ、１８.８mmole)、チオフェン−２−ボロン酸(４.８２ｇ、３７.６mmol)およびＮａ_２ＣＯ_３(１２ｇ、１１２.８mmol)の、ＥｔＯＨ(１５０mL)中の混合物を、室温で撹拌する。次いで、ジクロロメタンと共に[１,１’−ビス(ジフェニルフォスフニオ(diphenylphosphnio))−フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)錯体(１：１)(１.１ｇ、０.９４mmol)を添加し、そして、反応混合物を６５℃で１８時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、そして減圧で濃縮する。残さをＥｔＯＡｃに溶解し、そしてシリカゲルを添加する。ＥｔＯＡｃを減圧で蒸発させ、そしてゲルをシリカゲルのカラムに置き、そしてヘキサンで、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：９)で溶出させ、２−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−チオフェンを固体として得る。
【００９１】
２−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−チオフェン(２.１５ｇ、８.８mmol)のＴＨＦ(１１０mL)中の溶液を、−７８℃で撹拌し、そしてｎ−ＢｕＬｉ(６.０６mL、１.６Ｍヘキサン中)を添加する。混合物を−７８℃で４５分撹拌し、次いでＳＯ_２ガスを、溶液を経由して１５分間バブリングし、−７８℃で１時間撹拌し、室温に暖め、そしてさらに１５分間撹拌する。ヘキサンを混合物に添加し、そして生成物をろ過する。沈殿物をヘキサンで洗浄し、リチウム５−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−チオフェン−２−スルフィネートを得る。
【００９２】
リチウム５−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−チオフェン−２−スルフィネート(９６０mg、３.０６mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_{２ (}３０mL)中の懸濁液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(４０８mg、３.０６mmol)を添加し、そして混合物を０℃１５分撹拌し、次いで室温に暖め、そしてさらに１５分撹拌する。反応混合物をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２ですすぎ、そして減圧で濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：１)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって５−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−チオフェン−２−スルホニルクロリドを得る。
【００９３】
(ｉ)(Ｒ)−α−Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジニル)−グリシン
工程１
【化２２】

９.９４ｇ(０.０３０mmol)のＮ−ＣＢＺ−α−フォスフォノグリシントリメチルエステルの、２０mLのテトラヒドロフラン中の溶液に、窒素下で、テトラメチルグアニジン(４.５ｇ、０.０３９mmol)を添加し、そして溶液を１５分撹拌する。Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリドン(１６.７４ｇ、０.０８４mmol)のテトラヒドロフラン中の溶液を、添加ろうとを介して、５分にわたり添加し、そして溶液を、室温で２１時間撹拌する。テトラヒドロフランを、ロータリーエバポレーターを介して除去し、そして酢酸エチル(１００mL)を添加する。有機溶液を５％水性クエン酸溶液(１５０mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(５０mL)、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させ油を得、これを酢酸エチル(１２mL)に溶解する。ヘキサン(５０mL)を添加し、粗生成物を沈殿させ、これを濾別し、そして酢酸エチル／ヘキサン(１：４比率)から再結晶化させ、４−[ＣＢＺ−アミノ]−(メトキシカルボニル)−メチレン]−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色固体として得る；ｍ.ｐ. １０１.５−１０２.６℃.
【００９４】
工程２
【化２３】

Parrボトルに、工程１の生成物(０.３７ｇ、０.９mmol)および脱気ＭｅＯＨ(４０mL)を窒素パージ下で負荷する。この無色溶液に、(Ｒ,Ｒ)−Ｍｅ−ＢＰＥ−Ｒｈ触媒(１０mg)を速やかに添加する。得られた溶液を抜き取り、それから窒素で満たし、これを３サイクル履行する。溶液を９０psiの水素ガス下、室温で７２時間撹拌する。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、ＭｅＯＨを除去する。残査を酢酸エチル(２０mL)に溶解し、そしてシリカゲル(３ｇ)のパッドを通してろ過し、触媒を除去し、そしてろ過固形物を酢酸エチル(２０mL)ですすぐ。合わせた濾液を濃縮し、Ｎ−ＣＢＺ−(Ｒ)−α−(Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジニル)−グリシンメチルエステルを油として得る：Ｒｆ＝０.３６(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１)；[α]^２５ _Ｄ−２０.７(ｃ＝１.０５、ＣＨＣｌ_３)；キラルＨＰＬＣ ９４％ｅ.ｅ.：(＋)−エナンチオマー、３％、Ｒｔ ７.２１分、(−)−エナンチオマー、９７％、Ｒｔ １０.０４分(Chiralcel ODカラム、ヘキサン／ＩＰＡ／ＴＦＡ ９／１／０.１％,流速 １.５mL／分)。
【００９５】
工程３
工程２からの生成物(２.８ｇ、６.９mmol)およびＭｅＯＨ(１０３mL)の溶液をアイスバスで５℃に冷却する。１Ｎ ＬｉＯＨの溶液(３５mL、３５mmol、３３.５mLのＨ_２Ｏ中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏの１.５ｇから製造)を添加し、そして混合物を室温に温め、そしてさらに２０時間撹拌する。反応混合物を、１Ｎ ＫＨＳＯ_４溶液で中和し、減圧で濃縮し、ＭｅＯＨを除去し、そして酢酸エチルに再溶解する。水層のｐＨを２Ｎ ＫＨＳＯ_４で２に調節し、そして有機層を分離する。水層をさらに酢酸エチル(２ｘ５０mL)で抽出する。合わせた酢酸エチル層を５０mLの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、セライトを通してろ過し、そして減圧で濃縮し(Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジニル)−グリシンを白色泡状固体として得る：[α]^２５ _Ｄ−１８.６(ｃ＝１.０７、ＣＨＣｌ_３) キラルＨＰＬＣ ９０％ｅ.ｅ.：(＋)−エナンチオマー、５％、Ｒｔ ５.７２分、(−)−エナンチオマー、９５％、Ｒｔ ８.５４分(Chiralcel OD ヘキサン／ＩＰＡ／ＴＦＡ ９／１.０.１％、流速 １.５mL／分)。
【００９６】
工程４
Parrボトルに、５％Ｐｄ／Ｃ(０.２７ｇ)を、窒素雰囲気下で負荷する。工程３の生成物(１.２５ｇ、３.２mmol)のＭｅＯＨ(１４mL)中の溶液およびＨ_２Ｏ(８mL)を、窒素パージ下で添加する。混合物を抜きそれから窒素を３回再充填し、次いで抜き、そして水素をさらに３回再充填する。混合物を、５２psi水素ガス下室温で３時間水素化する。混合物をろ過し、そして触媒固形物をＥｔＯＨ(１００mL)ですすぐ。濾液を減圧で濃縮し、Ｈ_２Ｏを共沸的に除去する。灰色固体残さをＭｅＯＨ(２０mL)中に懸濁し、６０℃で２時間撹拌し、０℃に冷却し；そしてさらに１次間撹拌する。混合物をろ過し、そして固体固形物を冷ＭｅＯＨ(１０mL)ですすぐ。固体を減圧で乾燥し、(Ｒ)−α−(Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジニル)−グリシンを得る。
【００９７】
実施例１
ＣＨ_２Ｃｌ_２(３０mL)中の(Ｒ)−α−(Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジニル)−グリシン(２.７７mmol)および５−(トリフルオロメチルフェニル)−チオフェン−２−スルホニルクロリド(２.７７mmol)に、Ｅｔ_３Ｎ(６.９３mmol)を添加する。反応混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を、室温で終夜撹拌する。反応混合物を、１０％クエン酸でクエンチし、そして水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２(ｘ２)で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして減圧で濃縮する。残さをフラッシュクロマトグラフィーによって、２％ないし５％ないし１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配溶媒系を使用して、精製し(αＲ)−１−ＢＯＣ−α−[[[５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−２−チエニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン酢酸の溶液を得る；ＭＳ(Ｍ−１)：５４７.１。
【００９８】
実施例２
(αＲ)−１−ＢＯＣ−α−[[[５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−２−チエニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン酢酸(１.４９mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を、０℃に冷却する。次いでＨＣｌ(ｇ)を１５分バブリングし、そして反応物を、さらに１時間撹拌する。溶媒を減圧で除去し、(αＲ)−α−[[[５−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２−チエニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン酢酸ヒドロクロリドを得る。
【００９９】
同様に例えば、以下を製造する：
【化２４】

【表１】

【０１００】
実施例３
【化２５】

０.０６７ｇ(０.１５mmol)の(αＲ)−α−[[[５−(４−エトキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン酢酸ヒドロクロリドの１０mLのＴＨＦ中の溶液に、０.０１５mL(０.１６mmol)のイソブチルアルデヒド(isobutyraldehyde)を添加する。これに０.０４６ｇ(０.２２mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの添加が続く。反応物を１４時間室温で撹拌する。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、１０mLのＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出する。合わせた有機層を１０mLの飽和水性塩水で洗浄し、それから硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧で除去し油を得、これをカラムクロマトグラフィー(LiChroprep(登録商標)ＤＩＯＬ、ＣＨ_２Ｃｌ_２)によって精製し、(αＲ)−１−(２−メチルプロピル)−α−[[[５−(４−エトキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン酢酸を得る(ｍ.ｐ. ２２０−２２５℃(ｄ))；ＭＳ(Ｍ−１)：４７９.２。
【０１０１】
同様に以下を製造する：
【化２６】

【表２】

【表３】

【０１０２】
実施例４
(ａ)Ｒ_１が水素である式Ｉのピペリジン化合物の、酸塩化物、クロロホルメート、イソシアネート、カルバモイルクロリドおよびスルホニルクロリドでの直接的アシル化のための典型的手法。これはAutoChem法を使用して自動化できる(Tommasi, et. al., J. Combi., Chem., Vol. 2, No. 5, pp. 447-449(2000))。
Ｒ_１が水素である式Ｉのピペリジン化合物の溶液(０.５mL ＤＭＦ中０.０５mmol)に、ＮＭＭ(０.１mmol、ストレート)、それからアシル化剤(０.０５mmol、ストレート)を添加する。反応混合物を、室温で１２時間撹拌する。ＴＦＡ(５０μL)を添加し、混合物をクエンチおよび酸性化し、そして生成物を、逆相クロマトグラフィー(ＹＭＣ Ｃ−８カラム、５mm、２０ｘ５０mm、１０−９０％ ＭｅＣＮ／水の直線勾配で１５分にわたり溶出する)によって単離させる。溶媒を減圧で除去し、生成物を提供する。
【０１０３】
(ｂ)Ｒ_１が水素である式Ｉのピペリジン化合物の、Ｎ,Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミドを使用する、インサイチュ保護を伴う酸塩化物、クロロホルメート、イソシアネート、カルバモイルクロリドおよびスルホニルクロリドでの、アシル化のための典型的手法。
【化２７】

０.２４ｇ(０.５mmol)の(αＲ)−α−[[[５−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２−チエニル]−スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン酢酸ヒドロクロリドの、１０mLのＴＨＦ中溶液に、０.４９mL(２.０mmol)のＮ,Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミド(ＢＴＭＳＡ)を添加する。反応物を窒素雰囲気下で０.５時間室温で撹拌する。次いで０.１３mL(１.０mmol)のイソブチルクロロホルメートを添加し、そして反応物をさらに１４時間撹拌する。溶媒を減圧で除去し、そして残さに１０mLの水を添加する。混合物を飽和重炭酸ナトリウムを添加することによって塩基性とし、それから１０mLのジエチルエーテルで抽出する。水性層を１０％水性クエン酸溶液でｐＨ３に酸性化し、そして１０mLの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧で除去し、油を得これをＥｔ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃ(１０：１)での磨砕によってまたはカラムクロマトグラフィーによって(LiChroprep(登録商標)ＤＩＯＬ、５０％ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン次いで１００％ ＣＨ_２Ｃｌ_２)精製し、(αＲ)−１−[(２−メチルプロポキシ)カルボニル]−α−[[[５−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２−チエニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン酢酸(acetic)を黄色固体として得る；ｍ.ｐ. １９０−１９２℃；ＭＳ(Ｍ−１)： ５４７.１。
【０１０４】
(ｃ)Ｒ_１が水素である式Ｉの化合物のクロロアセチル化および続く求核性置換のための典型的手法
室温の(αＲ)−α−[[[５−(４−メトキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン酢酸(５００mg、１.１２mmol)のＴＨＦ(１０mL)中の溶液に、ビス−トリメチルシリルアセトアミド(９０９mg、４.４８mmol)を添加する。混合物を、４時間撹拌し、次いでクロロアセチルクロリド(２５３mg、２.２４mmol)を添加し、そして反応物を、終夜撹拌する。溶媒を減圧で除去し、そして残さをＥｔＯＡｃに溶解し、そして１Ｎ ＨＣｌで抽出する。有機層を、飽和ＮａＣｌで洗浄しそれからＮａ_２ＳＯ_４で乾燥する。溶媒の減圧除去で、(αＲ)−１−(クロロアセチル)−α−[[[５−(４−メトキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン酢酸を、白色泡状物として得る。
【０１０５】
(αＲ)−１−(クロロアセチル)−α−[[[５−(４−メトキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]−アミノ]−４−ピペリジン酢酸(１４０mg、０.２９mmol)の、室温のアセトニトリル(５mL)中の溶液に、４−メチルピペラジン(８６mg、０.８６mmol)を添加する。混合物を終夜撹拌し、それから減圧で濃縮する。エタノール(５mL)を残さに添加し、そして混合物を２時間撹拌する。白色沈殿物を減圧ろ過によって単離し、エタノールで洗浄し、そして減圧で乾燥し、(αＲ)−１−(４−メチルピペラジノアセチル)−α−[[[５−(４−メトキシフェニル)−２−チエニル]−スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン酢酸を得る；ＭＳ(Ｍ＋１)：５５１.３。
【０１０６】
実施例５
以下のアミドを、適当な酸塩化物または無水物を使用して、またはクロロアセチルクロリド、次いで求核性置換を使用して、先の実施例に記載のものと同様の手法によって製造する。
【化２８】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【０１０７】
実施例６
先に記載したものと同様の手法によって、以下のカルバメートを、適当に置換されたクロロホルメートを使用して製造する
【化２９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【表１９】

【表２０】

【０１０８】
実施例７
先の実施例に記載のものと同様の手法によって、以下のＮ−スルホニルピペリジル誘導体を、適当なスルホニルクロリドを使用して製造する。
【化３０】

【表２１】

【表２２】

【表２３】

【表２４】

【０１０９】
実施例８
実施例４に記載のものと同様の手法によって、以下の領域を、適当なイソシアネートまたはカルバモイルクロリドを使用して、製造する。
【化３１】

【表２５】

【表２６】

【表２７】

【表２８】

【０１１０】
実施例９
(αＲ)−Ｎ−ＢＯＣ−α−[[[５−(４−エトキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]−アミノ]−４−ピペリジン酢酸(１５０mg、０.２９mmol)を、炭酸セシウム(４８mg、０.１５mmol)の、室温の乾燥ＤＭＦ(１０mL)中の懸濁液に添加する。ベンジルブロミド(４９mg、０.２９mmol)を、混合物に添加し、そして反応物を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をＬｉＣｌ(飽和水溶液)、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧で蒸発させ(αＲ)−１−ＢＯＣ−α−[[[５−(４−エトキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]−アミノ]−４−ピペリジン酢酸ベンジルエステルを得る。
Ｋ_２ＣＯ_３の室温の乾燥ＤＭＦ(１５mL)中の懸濁液に、(αＲ)−１−ＢＯＣ−α−[[[５−(４−エトキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン酢酸ベンジルエステル(０.５８mmol)およびメチルヨージド(０.６１mmol)を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を合わせ、そして１Ｎ ＬｉＣｌ(水溶液)および塩水で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧で蒸発させ(αＲ)−１−ＢＯＣ−α−[[[５−(４−エトキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]−Ｎ−メチル−アミノ]−４−ピペリジン酢酸ベンジルエステルを黄色油として得る。
【０１１１】
(αＲ)−１−ＢＯＣ−α−[[[５−(４−エトキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]−Ｎ−メチル−アミノ]−４−ピペリジン酢酸ベンジルエステル(３３０mg)および１０％ Ｐｄ／Ｃ(１６０mg)の、ＥｔＯＨ(２０mL)中の混合物を、５０psi圧力のＨ_２(ｇ)下、Parr装置中１８時間置く。反応混合物を次いでセライトを経由してろ過し、そして濾液を減圧で濃縮する。生成物を、２−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配溶出を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。溶媒の蒸発により(αＲ)−１−ＢＯＣ−α−[[[５−(４−エトキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]−Ｎ−メチル−アミノ]−４−ピペリジン酢酸を、白色泡状物として得、ＭＳ(Ｍ−１：５１７.３)、以下の構造を有する：
【化３２】

【０１１２】
同様に
(ａ)(αＲ)−１−[(１−メチルエトキシ)カルボニル]−α−[[[５−(４−エトキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]−Ｎ−メチル−アミノ]−４−ピペリジン酢酸；ＭＳ(Ｍ＋１)：５２５.３、(Ｍ−１)：５２３.３
(ｂ)(αＲ)−１−[(１−メチルエトキシ)カルボニル]−α−[[[５−(４−エトキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]−Ｎ−(プロピル)−アミノ]−４−ピペリジン酢酸；ＭＳ(Ｍ＋１)：５５３.１、(Ｍ−１)：５５１.０
(ｃ)(αＲ)−１−[(シクロペンチルオキシ)カルボニル]−α−[[[５−(４−エトキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]−Ｎ−メチル−アミノ]−４−ピペリジン酢酸；ＭＳ(Ｍ＋１)：５５１.３、(Ｍ−１)：５４９.３
(ｄ)(αＲ)−１−ＢＯＣ−α−[[[４−(４−メトキシフェニル)−フェニル]スルホニル]−Ｎ−メチル−アミノ]−４−ピペリジン酢酸；ＭＳ(Ｍ＋１)５１９.４：(Ｍ−１)：５１７.４
を製造する。
【０１１３】
実施例１０
０.２６ｇ(０.５mmol)の(αＲ−１−ＢＯＣ−α−[[[５−(４−エトキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン酢酸の、１mLの４８％ ＨＢｒ中の、窒素雰囲気下の混合物を、１００℃に５時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、そして終夜撹拌する。溶媒を減圧で蒸発させ、(αＲ)−α−[[[５−(４−ヒドロキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン酢酸を固体として得る。
【０１１４】
実施例１１
０.２５ｇ(０.５２mmol) αＲ)−α−[[[５−(４−ヒドロキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン酢酸の、０℃に冷却された１５mLのＴＨＦ中の溶液に、０.７８mL(３.１４mmol)のＮ,Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミドを添加する。これに１.０５mL(１.０５mmol)の、イソプロピルクロロホルメートの１Ｍ トルエン溶液の添加が続く。混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、そして終夜室温に暖める。混合物を５mLのＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で処理し、それから２回２０mLのジエチルエーテルで抽出する。水層をｐＨ４に１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして３０mLの酢酸エチルで３回抽出する。
有機層を、飽和塩水(３０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてろ過する。溶媒を減圧で除去し、そして残さをカラムクロマトグラフィーによって(LiChroprep(登録商標)ＤＩＯＬ、３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)精製し、(αＲ)−１−[(１−メチルエトキシ)カルボニル]−α[[[５−(４−ヒドロキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]アミノ−４−ピペリジン酢酸、ｍ.ｐ. １１３−１１５℃を得る。
【０１１５】
実施例１２
(αＲ)−１−ＢＯＣ−α−[[[５−(４−メトキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン酢酸(１mmol)、ＨＯＡＴ(１mmol)、ＥＤＣｌ(１.３mmol)、Ｏ−(２−テトラヒドロピラニル)−ヒドロキシルアミン(５mmol)および過剰のＮ−メチルモルホリン(２mL)の、ＣＨ_２Ｃｌ_２(１５mL)中の溶液を、終夜室温で撹拌する。水を添加し、そして層分離する。水層をさらに、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過および溶媒の減圧での除去により、次工程で使用のための材料を得る。材料を酢酸(１０mL)、水(３mL)およびＴＨＦ(４mL)と合わせ、そして７時間７５℃に加熱する。混合物を減圧で濃縮し、水および酢酸エチルを添加し層分離する。水層を合わせそして酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過し、そして減圧溶媒除去する。粗残さをカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン、２：１、次いで酢酸エチルのシリカ上)。生成物分画を合わせそして減圧溶媒除去する。得られた白色泡状物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサンから再結晶し、白色結晶の(αＲ)−１−ＢＯＣ−α−[[[５−(４−メトキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン−(Ｎ−ヒドロキシ)−アセトアミドを得る。
【０１１６】
同様に、
(ａ)(αＲ)−１−ＢＯＣ−α−[[[４−(４−メトキシフェニル)−フェニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン−(Ｎ−ヒドロキシ)−アセトアミド
(ｂ)(αＲ)−１−ＢＯＣ−α−[[[５−(４−メトキシフェニル))−２−チエニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン−(Ｎ−ヒドロキシ)−アセトアミド
(ｃ)(αＲ)−１−[(シクロペンチルオキシ)カルボニル]−α−[[[５−(４−エトキシフェニル)−２−チエニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン−(Ｎ−ヒドロキシ)−アセトアミド
を製造する。
【０１１７】
実施例１３
(ａ)(αＲ)−１−[(２−フェニルエトキシ)−カルボニル]−α−[[[４−(４−クロロフェニル)フェニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン酢酸(９１mg、０.１６mmol)の、塩化メチレン(３mL)中の溶液に、Ｏ−トリチルヒドロキシルアミン(１３５mg、０.４９mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(０.０５３mL、０.４９mmol)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(４０mg、０.１６mmol)および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドヒドロクロリドを添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄する。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を１Ｎ 水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で濃縮する。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン中の１０％ないし４０％酢酸エチル)、(αＲ)−１−[(２−フェニルエトキシ)カルボニル]−α−[[[４−(４−クロロフェニル)−フェニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン−(Ｎ−トリチルオキシ)−アセトアミドを提供する。
(αＲ)−１−[(２−フェニルエトキシ)カルボニル]−α−[[[４−(４−クロロフェニル)フェニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン−(Ｎ−トリチルオキシ)−アセトアミド(８６mg、０.１０５mmol)の、０℃に冷却された塩化メチレン(５mL)中の溶液に、トリエチルシラン(０；０３３mL、０.２１mmol)を添加し、次いでトリフルオロ酢酸(０.０３２mL、０.４２３mmol)をゆっくり添加する。０℃で５分撹拌後、溶媒を室温で減圧除去する。得られた固体を高真空下で乾燥し、そして最小量の塩化メチレン(約２.５mL)中に溶解する。ジエチルエーテル(約５mL)およびペンタン(約２.５mL)の混合物をゆっくり添加し、そして得られた白色沈殿物を磨砕し、ろ過し、そしてペンタンで洗浄し(注：もし高純度が最初の試み後に得られないならば、この沈殿工程の第二回目を繰り返す)、(αＲ)−１−[(２−フェニルエトキシ)カルボニル]−α−[[[４−(４−クロロフェニル)フェニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン−(Ｎ−ヒドロキシ)−アセトアミドを得る；ｍ.ｐ. ２００℃；[Ｍ＋１]＝５７２.
【０１１８】
酸を前記と同様に；およびまた米国特許５,８１７,８２２の実施例１と同様に、すなわち以下のように４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−(４−クロロフェニル)ベンゼンスルホニルクロリドを使用することにより製造できる：
(Ｒ)−(１−ＢＯＣ−４−ピペリジニル)−グリシン(米国特許５,８１７,８２２参照)は、４−(４−クロロフェニル)−ベンゼンスルホニルクロリドで濃縮し、(αＲ)−１−ＢＯＣ−α−[[[４−(４−クロロフェニル)フェニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン酢酸を得、これを次いでベンジル(αＲ)−１−ＢＯＣ−α−[[[４−(４−クロロフェニル)−フェニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジンアセテートに変換する。(２−ピリジル)(フェニルエチル)−カルボネート(Ghosh, Tetrahedron Letters, Vol. 32, pp. 4251-4254(1991)にしたがってインサイチュで製造)との反応によりベンジル(αＲ)−１−[(２−フェニルエトキシ)−カルボニル]−α−[[[４−(４−クロロフェニル)−フェニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジンアセテートを得、これを次いで水素化し(αＲ)−１−[(２−フェニルエトキシ)−カルボニル]−α−[[[[４−(４−クロロフェニル)フェニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン酢酸を得る。
【０１１９】
(ｂ)同様に、(αＲ)−１−[[２−(１−ナフチル)エトキシ]−カルボニル]−α−[[[４−(４−クロロフェニル)フェニル]スルホニル]アミノ]−４−ピペリジン−(Ｎ−ヒドロキシ)−アセトアミドを製造する；ｍ.ｐ. １８０−１８２℃；[Ｍ＋ＮＨ_４]＝６３９。

Claims (2)

1. 遊離形または薬学的に許容される塩形の、式
   

   

   ［式中、ＲはＯＨであり；
   Ｒ_１は低級アルコキシカルボニルであり；
   Ｒ_２はＡｒ _２ −Ａｒ _１ −ＳＯ _２ −であって、Ａｒ _１ はチアゾリレン、チアジアゾリレンまたはピリダジニレンであり、Ａｒ _２ は低級アルコキシで置換されていることもある単環式炭素環式アリールであり；
   Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５ は、水素であり；
   ｍは１である；
   ただし、用語「低級」は炭素数７までの基を意味する。］
   で表される、化合物。
2. 式IIIａ
   

   

   ［式中、ｍ、Ｒ_３、Ｒ_ａ、Ａｒ_１およびＡｒ_２ は請求項１で定義の意味である。］
   で表される、請求項１の化合物。